Istituto Nazionale per le malattie Infettive L. Spallanzani
Roma, Italy
Infezione tubercolare latente:
definizione, diagnosi e indicazioni alla profilassi
secondo le linee guida
Delia Goletti, MD, PhD
Roma 26 novembre, 2011
Infezione tubercolare latente
Definizione
Diagnosi
Indicazioni alla profilassi
Infezione tubercolare latente
Definizione
Diagnosi
Indicazioni alla profilassi
Latent infection with M. tuberculosis
Direct identification of M. tuberculosis in
individuals who are latently infected is not
possible.
LTBI is a status characterized by the absence of
clinical, and radiological evidence of TB disease
and the diagnosis is performed by an immune test
that ascertains M. tuberculosis-specific immune
responses (positive TST or an IGRA) due to:
a recall antigen response due to a presumptive
infection with M. tuberculosis without the presence of
living bacteria (Mack et al, ERJ 2009)
a condition where human tissues contain living
M. tuberculosis that persists in a state of altered
metabolism that potentially may later reactivate
(Opie and Aronson, 1927; Ulrichs et al, JID 2005)
Evidence for the existence of LTBI?
TST+ contacts have a higher risk for
developing TB that is reduced by INH
treatment (Ferebee et al, 1962; Veening et al,
1968; Egsmose et al, 1965)
Treatment regimen
Efficacy/effectiveness
Evidence
12 mo INH
93-75%
A
9 mo INH
90%
C
6 mo INH
69-65%
A
4 mo RIF
unknown (>3 mo INH/RIF)
C
3 mo INH/RIF
equivalent to 6 mo INH
A
Erkens C et al. Eur Respir J 2010
Different stages of tuberculosis
Bacterial load ?
Infection eliminated with or without T cell
priming
Infection (latent tuberculosis infection, LTBI)
Recent
(with half of the total risk to progress to active disease within 2
years)
Latent
(with half of the risk to progress to active disease during the
whole life time)
Active disease
Adapted from:
Young et al, Trends in Immunol, 2009
Barry et al, Nature Reviews Microbiol, 2009
Infezione tubercolare latente
Definizione
Diagnosi
Indicazioni alla profilassi
Tuberculin skin test (TST)
Reagent:
Variability:
Purified protein derivative
(PPD) commonly shared
among different Mycobacteria
(M.tuberculosis, BCG and
atypical mycobacteria)
Reproducibility in giving the
test
Subjectivity in reading the
test
Logistics
Repeat visit needed
3 days before result
Tuberculin skin test (TST)
Active TB disease
M. tuberculosis
Latent TB infection
NTM
Exposure to environmental
mycobacteria or disease
BCG-vaccination
BCG-vaccination
Positive TST
TST does not distinguish
among all these different clinical situations
Species specificities of ESAT-6 and
CFP-10
Tuberculosis
complex
M tuberculosis
M africanum
M bovis
BCG substrain
gothenburg
moreau
tice
tokyo
danish
glaxo
montreal
pasteur
Antigens
ESAT
CFP
+
+
+
+
+
+
-
-
Environmental
strains
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
abcessus
avium
branderi
celatum
chelonae
fortuitum
gordonii
intracellulare
kansasii
malmoense
marinum
oenavense
scrofulaceum
smegmatis
szulgai
terrae
vaccae
xenopi
Antigens
ESAT
CFP
+
+
+
-
+
+
+
-
IGRA
IFN-γ
TB7.7
RD1
PBMC
T SPOT.TB
Whole Blood
QuantiFERON TB Gold In tube
Comparison TST vs IGRA
TST
ELISPOT
(T-SPOT TB)
ELISA
(QuantiFERON-TB
Gold IT)
no
yes
yes
Antigens
PPD
Peptides from CFP-10,
ESAT-6
Peptides from CFP-10,
ESAT-6 and TB7.7
Tests’ substrate
Skin
PBMC
Whole Blood
Time required for
the results
72 h
24 h
24h
Internal control
Cells involved
Cytokines
involved
Neutrophils, CD4, CD8
that transmigrate out of
capillaries into the skin.
Treg
(CD4+CD25highFoxP3+).
IFN-γ, TNF-α, TNF-β
CD4 T cells in vitro
IFN-γ
CD4 T cells in vitro
IFN-γ
Comparison TST vs IGRA
TST
ELISPOT
ELISA
(QuantiFERON-TB
Gold IT)
(T-SPOT TB)
Read-out
Measure of diameter of
dermal induration
Enumeration of IFN-γ
spots
Measure of optical
density values of IFN-γ
production
Outcomes
measure
Level of induration
Number of IFN-γ
producing T cells
Plasma concentration of
IFN-γ produced by T cells
Read-out units
mm
IFN-γ spot forming cells
IU/ml
Modified from Mack et al, ERJ 2009
Comparison TST vs IGRA
TST
ELISPOT
(T-SPOT TB)
ELISA
(QuantiFERON-TB
Gold IT)
Technical
expertise
required
Medium high
Medium high
Low medium
Cost of reader
machine
-
Medium high
Low medium
Cost of the assay
2-3 euros
30-35 euros?
30-35 euros?
Modified from Mack et al, ERJ 2009
Accuracy of IGRA: sensitivity and
specificity
Summary of pooled values from the
metanalysis performed by Pai et al,
and by Sester and Sotgiu et al
Sensitivity
for active
TB
Test
Specificity
for TB
infection
Specificity
for active
TB
Percentage
TST
QFT-IT
TSPOT.TB
Pai et al,
2008
77
Sester et
Sotgiu et al,
2010
65
Pai et al,
2008
70
96
-
Sester et
Sotgiu et al,
2010
80
-
79
Pai et al,
2008
90
93
-
Sester et
Sotgiu et al,
2010
81
-
59/97
75
59
Predictive value of IGRA: HIV-negative
subjects
1414 contacts followed in Hamburg, Germany
Diel et al, AJRCCM 2010
Rate of progression to active TB for those QFT+
or TST+ at various induration cutoffs among the
903 INH-untreated contact persons
Diel et al, AJRCCM 2010
Negative predictive value for progression
in QuantiFERON-TB Gold In-Tube or TSPOT.TB assay negative subjects
Diel , Goletti et al, ERJ 2011
Predictive value of IGRA for incident
active tuberculosis
Neither IGRAs nor the TST have high accuracy
for the prediction of active tuberculosis,
although use of IGRAs in some populations
might reduce the number of people considered
for preventive treatment.
Until more predictive biomarkers are
identified, existing tests for LTBI should be
chosen on the basis of relative specificity in
different populations, logistics, cost, and
patients’ preferences rather than on predictive
ability alone.
Rangaka et l, TLID 2011
Vantaggi e svantaggi dell’IGRA
rispetto al test della tubercolina
Vantaggi
Svantaggi
Il risultato
Non è condizionato nè dalla
vaccinazione con BCG, nè
da infezioni da micobatteri
non tubercolari
nessuna reazione booster
in caso di test ripetuti
limitazione temporale in caso
di ulteriore lavorazione dei
campioni di sangue, logistica
del trasporto
non è conosciuto:
prelievo di sangue venoso
minore predisposizione agli
errori sistematici di lettura
valore predittivo del test per
lo sviluppo di TB attiva
impatto del trattamento
Infezione tubercolare latente
Definizione
Diagnosi
Indicazioni alla profilassi
Profilassi
Trattamento dell’infezione tubercolare
latente (LTBI)
Il trattamento della LTBI ha come scopo
l’eliminazione dei micobatteri che potrebbero
sopravvivere inosservati nell’organismo dopo
un’infezione
Nelle persone infette, un trattamento corretto
impedisce in circa il 90% dei casi lo sviluppo di
una tubercolosi attiva. Rimane, però possibile
una reinfezione in caso di una nuova
esposizione
Indicazioni per il trattamento della
LTBI
Persone contagiate di recente (che sono a
maggior rischio di riattivazione nei primi anni
dopo l’infezione)
Persone che presentano un rischio più elevato
di sviluppare una tubercolosi a causa della
coesistenza di altre malattie
Portatori di focolai tubercolari residui
(radiografia del torace)
Nelle persone con un focolaio polmonare,
compatibile con una vecchia tubercolosi non
trattata, sussiste un elevato rischio di
riattivazione della malattia
Un trattamento della LTBI può nel loro caso
ridurre il rischio di sviluppare la malattia
Condizioni con rischio elevato per lo
sviluppo di una tubercolosi
Condizione
Immunosoppressione
Tumore maligno
Gastrectomia
Bypass digiunale
Silicosi
OR
HIV+ e TST+
50-110
AIDS
110-70
Trapianto di organi
20-74
Terapia anti-TNF-α
1.5-17
Steroidi (>15 mg equivalente di
prednisolone /die >2-4 settimane)
4.9
Ematologico (leucemia linfoma)
Carcinoma ORL o carcinoma polmoni
16
2.5-6.3
2.5
27-63
30
Insufficienza renale
cronica/dialisi
10-25
Diabete mellito
2-3.6
Tabagismo
Abuso di alcool
Sottopeso
Età < 5 anni
2-3
3
2-2.6
2-5
Erkens et al,
ERJ 2010
Prima del trattamento è consigliabile
anamnesi: storia di abuso alcolico, utilizzo di
farmaci epatotossici
determinare il valore iniziale delle
transaminasi per escludere un problema
epatico non ancora riconosciuto
sierologia per HBV e HCV per escludere
epatopatie croniche
conoscere se il ceppo di Mtb del caso indice è
sensibile ai farmaci di prima linea
Xpert MTB/RIF, an automated
molecular test for M. tuberculosis
diagnosis
Boheme C, N Engl J Medicine, 2010
Schemi terapeutici dell’infezione
tubercolare latente
Isoniazide , 5 mg/kg al dì (> 300 mg al dì
per sei mesi). La contemporanea
somministrazione di vitamina B6 viene
raccomandata
Isoniazide e rifampicina per tre mesi:
proposto nelle raccomandazioni britanniche
(www.nice.org)
Nei casi di resistenza a INH: Rifampicina,
10 mg/kg al dì (> 600 mg al dì per quattro
mesi. Possibili controindicazioni e interazioni
con altri farmaci (es: contraccettivi orali,
metadone o anticoagulanti).
Schema del trattamento della LTBI per
contatto con un caso di tubercolosi
multiresistente
tali soggetti dovranno essere sottoposti a
sorveglianza clinica per almeno due anni
alcune linee guida propongono un trattamento
empirico (no studi disponibili)
Es:
l’etambutolo e la pirazinamide per sei mesi
l’etambutolo e un chinolonico per sei mesi
Interazioni ed effetti collaterali
una visita clinica di controllo mensile
assicurarsi che i farmaci siano assunti regolarmente
identificare possibili effetti collaterali (inappetenza,
nausea, vomito, urine scure, ittero, disturbi
neurologici)
epatite indotta da farmaci e la neuropatia periferica
sono effetti collaterali noti ma rari
il rischio di complicanze aumenta con l’età del
paziente e con la durata del trattamento, ma
sembra essersi ridotto nel corso degli ultimi 30 anni
Osservanza terapeutica del
trattamento della LTBI
Motivare il paziente ad assumere la terapia
Controlli mensili
Secondo le linee guida italiane
IGRAEducazione
BCG-vaccinato
IGRA
xRay-
Profilassi
IGRA+
xRay+
Screening /terapia
per TB attiva
TSTBCG-NON-vaccinato
Educazione
TST
xRay-
Profilassi
TST +
xRay +
Se disponibile, conferma con IGRA
Screening /terapia
per TB attiva
Linee guida italiane-2
Nelle persone con infezione da HIV+ e bassa
conta dei linfociti CD4+ e negli altri pazienti
con grave compromissione del sistema
immunitario l’utilizzo dei test IGRA è
raccomandato in tutti i soggetti TST negativi.
C
L’uso del test IGRA in alternativa al TST non è
attualmente supportato dalle evidenze
disponibili. C
Infezione tubercolare latente
Definizione
Diagnosi
Indicazioni alla profilassi
Outpatient Clinic of Pneumology, INMI
Translational Research Unit, INMI
Organizzazione
Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto
Sorveglianza periodica
Sorveglianza post-esposizione
Organizzazione
Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto
Sorveglianza periodica
Sorveglianza post-esposizione
Lo screening per TB dovrebbe
includere
valutazione della storia personale o familiare di TB
valutazione di segni e sintomi compatibili con TB o
malattie che rendano il lavoratore suscettibile
all’infezione tubercolare
evidenza documentata dei risultati dei test per
infezione tubercolare (TST, IGRA) e della
pregressa vaccinazione con BCG o, in assenza di
quest’ultima, della cicatrice vaccinale
esecuzione di test per infezione tubercolare se non
disponibili precedenti risultati documentati positivi
(TST: diametro dell’infiltrato ≥ 10 mm e/o IGRA
positivo), o negativi nei 12 mesi precedenti
Neo-assunto: cosa fare all’inizio
IGRA-
Sorveglianza periodica
Educazione
BCG-vaccinato
IGRA
xRay-
Profilassi
IGRA+
Screening /terapia
per TB attiva
xRay+
TSTBCG-NON-vaccinato
Sorveglianza periodica
Educazione
TST
xRay-
Profilassi
TST +
xRay +
Se disponibile, conferma con IGRA
Screening /terapia
per TB attiva
Educazione dell’operatore sanitario,
soprattutto nel caso di rifiuto della
profilassi
Ricordare all’operatore sanitario i segni ed i
sintomi della malattia tubercolare: tosse
prolungata, astenia, febbricola, perdita i peso,
sudorazione notturna
Istruire l’operatore sanitario che, se sono
presenti segni e sintomi, è bene rivolgersi
rapidamente ad una struttura sanitaria
Organizzazione
Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto
Sorveglianza periodica
Sorveglianza post-esposizione
Screening nel tempo
Nel tempo (< 2 anni)
Sorveglianza periodica
IGRA-
Educazione
BCG-vaccinato IGRA-neg
xRay-
IGRA+
Infezione recente!!!!
TSTBCG-NON-vaccinato
TST-negativo
TST +:
Profilassi
xRay+
Screening /terapia
per TB attiva
Sorveglianza periodica
Educazione
xRay-
Profilassi
>10 mm in <2 anni. Seguire protocollo post-esposizione
Infezione recente!!!!
xRay+
Screening /terapia
per TB attiva
Organizzazione
Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto
Sorveglianza periodica
Sorveglianza post-esposizione
Cosa fare nel caso di post-esposizione
nei soggetti noti per essere QFT+
baseline
IGRA+
sorveglianza
after 12 weeks
xRay
Educazione e
sorveglianza per almeno 2 anni
xRay-
xRay+
Profilassi
Screening /terapia
per TB attiva
Cosa fare nel caso di post-esposizione
nei soggetti noti per essere TSTnegativi
baseline
after 12 weeks
TST-
TST-
xRayTST-
sorveglianza
Educazione e sorveglianza
per almeno 2 anni
Profilassi
TST+
(>5 mm if baseline was 0 mm; >10 mm if baseline was 1-10 mm ): infezione recente!!!
xRay+
Screening /terapia
per TB attiva
Educazione
xRayTST+
Profilassi
(>5 mm if baseline was 0 mm; >10 mm if baseline was 1-10 mm ) : infezione recente!!!
xRay+
Screening /terapia per TB attiva