SS pp aa zz ii M Gruppo SIFO Malattie Rare Regione Lombardia 2015 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Gruppo SIFO Malattie Rare Regione Lombardia Prima edizione: luglio 2015 © 2015 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma Tel. (+39) 06 862821 - Fax: (+39) 06 86282250 [email protected] - www.pensiero.it www.facebook.com/PensieroScientifico Tutti i diritti sono riservati per tutti i Paesi Stampato in Italia da Ti Printing s.r.l. via delle Case Rosse 23, 00131 Roma Progetto grafico e copertina: Studio Rosa Pantone s.n.c., Roma Illustrazione di copertina: © 2015 Photos.com Coordinamento redazionale: Alessio Malta ISBN 978-88-490-0539-4 Con il supporto non condizionato di AUTORI Coordinatore del Gruppo di Lavoro Daria Bettoni AO Spedali Civili di Brescia A cura di Daria Bettoni AO Spedali Civili di Brescia Cristina Darvini Casa di Cura Domus Salutis di Brescia Erica Daina Centro di Coordimento Rete Regionale Malattie Rare della Lombardia, IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” Mirosa Dellagiovanna ASL di Pavia Michela Franzin Ospedale San Raffaele di Milano Ester Guarnone Policlinico IRCCS San Matteo di Pavia Enrica Mondini ASL di Brescia VI FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Carmela Nisticò Asl di Varese Arrigo Paciello ASL di Brescia Rita Padoan AO Spedali Civili di Brescia Daniela Paganotti AO Spedali Civili di Brescia Walter Emilio Passeri Casa di Cura Domus Salutis di Brescia Maurizia Punginelli Asl di Varese Maria Pia Raffaelli AO Papa Giovanni XXIII di Bergamo Elide Spinelli AO Mellino Mellini di Chiari Adriana Turco ASL di Cremona Sergio Valenti AO Spedali Civili di Brescia Valeria Valentini Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese Serena Verdi AO Spedali Civili di Brescia Davide Zenoni AO Bolognini di Seriate Con la collaborazione di Margherita Candido, Camilla Grumi, Giuliano Loardi Un ringraziamento particolare a Patrizio Piacentini, Referente relazioni istituzionali SIFO sezione Lombardia, e a Tullio Elia Testa, Segretario Regionale SIFO Lombardia Indice Presentazione IX Introduzione XI Sergio Pecorelli 1 • Note introduttive 1 2 • Farmaci orfani 19 3 • FONTI DI INFORMAZIONI EUROPEE: ORPHANET 51 4 • Organizzazione e competenze a livello centrale 55 5 • REGIONE LOMBARDIA 83 6 • Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 111 7 • Preparazione di farmaci galenici 171 8 • Cosmetici, integratori e dispositivi medici 181 9 • Alimenti 183 10 •casi particolari 185 11 •Proposte 225 231 Termini, definizioni, abbreviazioni Linkografia 235 237 contatti Presentazione L’Aifa si è da sempre impegnata per chi soffre di malattie rare, sia in ambito nazionale che europeo, promuovendo la ricerca sui farmaci “orfani”, rendendo disponibili nel tempo più breve possibile terapie efficaci e sicure, diffondendo l’informazione anche per favorire la diagnosi precoce. È importante parlare delle malattie rare nella loro totalità, ponendo il malato al centro, per riconoscere e risolvere le problematiche assistenziali comuni e per progettare interventi mirati, condivisi e coordinati che coinvolgano pazienti e sanitari. Le malattie rare sono molte e diverse e i pazienti hanno spesso difficoltà ad accedere alle terapie, perché non sono ancora disponibili farmaci adeguati, per problemi organizzativi, per la difficile reperibilità di alcuni farmaci o per la complessità della normativa, che a volte si presta ad interpretazioni non univoche. I farmacisti ospedalieri e delle ASL, anche nell’ambito delle malattie rare, danno un contributo essenziale, perché hanno un ruolo professionale che comprende competenze scientifiche, la conoscenza della normativa e la sua costante applicazione. Questo documento, che è il risultato di un lungo lavoro multidisciplinare di farmacisti e medici della Lombardia, affronta i problemi della prescrizione e dispensazione dei farmaci, aiuta ad interpretare la normativa nazionale e regionale, dà risposte sui casi concreti e, quando le risposte non sono oggi disponibili, pone domande sui problemi aperti. X FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA La collaborazione fra istituzioni e chi opera sul campo è infatti indispensabile per adottare le soluzioni migliori e per l’armonizzazione degli iter operativi anche in contesti diversi, promuovendo l’uso appropriato dei farmaci e delle risorse disponibili. L’equità e l’appropriatezza delle scelte, l’universalità dell’assistenza, la diffusione dell’informazione, la trasparenza e la condivisione dei criteri sono principi fondamentali del nostro Servizio Sanitario Nazionale. Le leggi e i loro regolamenti applicativi sono uno strumento in continuo sviluppo al servizio del cittadino e del suo diritto alla salute, e il confronto costruttivo con i pazienti e tutte le figure professionali coinvolte è fondamentale per questo processo di miglioramento. Qualche anno fa con un’analoga guida operativa, sull’importazione dei farmaci dall’estero, promossa sempre dal Gruppo Sifo Lombardia e patrocinata da AIFA, è iniziata una costruttiva collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco, che ha sviluppato sul portale istituzionale il link “Carenze dei medicinali” in cui sono facilmente accessibili tutte le informazioni in tema. Questo lavoro può essere la premessa per promuovere altre iniziative fra Aifa, ISS, Ministero della Salute, Società Scientifiche e Associazioni dei Pazienti nel campo delle malattie rare e dei farmaci orfani. Professor Sergio Pecorelli Presidente dell’Agenzia Italiana del Farmaco Introduzione L’idea di questa Guida nasce ad ottobre 2013 dall’esigenza di chi opera in campo sanitario, farmacisti ospedalieri e delle ASL e medici, di dare delle risposte concrete e condivise alle esigenze terapeutiche dei pazienti affetti da Malattie Rare. Spesso i quesiti sono difficili e le soluzioni, anche quando possibili, risultano problematiche, non facilmente attuabili, spesso perché la normativa è complessa e le interpretazioni possono essere diverse. Questo documento rappresenta un primo passo per un confronto multidisciplinare che ha come obiettivo un più facile accesso alle terapie farmacologiche nel rispetto delle leggi, uniformandone le interpretazioni applicative, spesso differenti quando non contrastanti, e riconducendole alle necessità dei pazienti. Avvertenza Le normative nazionale e regionale sono in costante aggiornamento, per cui si chiede di far riferimento alla data di stesura e di segnalare agli autori, i cui indirizzi sono riportati nell’ultima pagina, eventuali lacune ed inesattezze. Chiusura redazionale 24 luglio 2015 Ringraziamenti Ringraziamo Genzyme e Novartis per il supporto alla pubblicazione. Il libro e la normativa richiamata nel testo sono disponibili per il download all’indirizzo http://pensiero.it/malattie_rare/testo_e_normativa.zip 1•Note introduttive MALATTIE RARE Elide Spinelli Definizione ed epidemiologia Una malattia è definita rara quando colpisce una minima parte della popolazione generale, interessando meno di 5 individui su 10.000. Si stima che ad oggi siano riconosciute come Malattie Rare più di 8000 patologie, che colpiscono in Europa circa 30 milioni di persone (pari al 6-8% della popolazione).1 L’80% delle patologie ha una causa genetica riconosciuta. Il 50% delle Malattie Rare esordisce in età pediatrica. D.M. 279/2001: la Rete Nazionale per le Malattie Rare in Italia Per tutelare i pazienti affetti da Malattie Rare e i loro familiari, i paesi dell’Unione Europea hanno adottato negli anni dei provvedimenti di politica sanitaria mirata. Altri paesi adottano parametri diversi, negli Usa, ad esempio, una malattia è considerata rara quando non supera la soglia dello 0,08% (8 persone ogni 10.000 abitanti). La legge giapponese, invece, definisce rara una patologia che comprende meno di 4 casi su 10.000 abitanti. 1 2 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA In Italia è in vigore il D.M. 279/2001, che definisce quali, tra le numerosissime Malattie Rare note, godono di tutela normativa e come queste forme di tutela si esplicano. Oltre a comprendere l’elenco delle Malattie Rare esenti (allegato 1 del D.M. 279/2001), la legge prevede l’istituzione delle Rete Nazionale per le Malattie Rare, organizzata in Reti Regionali (che coprono un territorio regionale o un territorio corrispondente a quello di più regioni associate). La Rete della Lombardia è costituita da Presidi (Aziende Ospedaliere, IRCCS, Fondazioni, ecc.), che svolgono le attività cliniche correlate alle diverse Malattie Rare di loro competenza, da un Centro di Coordinamento e dalle 15 Aziende Sanitarie Locali (ASL) presenti sul territorio. Il ruolo di coordinamento è stato affidato al Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Ranica, in provincia di Bergamo (http://malattierare.marionegri.it/). La Rete regionale si avvale, inoltre, di un organismo trasversale con funzioni di coordinamento operativo, discussione e condivisione di strategie comuni denominato Gruppo di Coordinamento Regionale ai cui lavori partecipano i rappresentati di Regione, Centro di Coordinamento, Presidi, ASL e delle Associazioni di pazienti. A coordinare la Rete Nazionale è il Centro Nazionale Malattie Rare (CNMR), afferente all’Istituto Superiore di Sanità (ISS) (http:// www.iss.it/cnmr/). I Presidi della Rete sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica e terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di Malattie Rare, nonché di idonea dotazione di Strutture di supporto e di servizi complementari, ivi inclusi, per le malattie che lo richiedono, servizi per l’emergenza e per la diagnostica biochimica e genetico-molecolare. Ciascun Presidio costituisce riferimento solo per alcune delle Malattie Rare esenti. Si intende che è riferimento per la patologia tutto l’ospedale e non unicamente i reparti in cui operano gli specialisti di riferimento, ciò al fine di garantire un’assistenza completa. Note introduttive 3 Il percorso clinico-diagnostico-terapeutico dei pazienti Un paziente per cui si sospetti una Malattia Rara potrà rivolgersi al Presidio della propria Regione (o di altre Regioni) che è in grado di offrire un percorso diagnostico-terapeutico adeguato per la patologia. Il medico specialista che si occupa della Malattia Rara in questione è definito Referente del Presidio della Rete. In seguito ad un primo accesso presso il Presidio di riferimento, la legge stabilisce che tutte le prestazioni sanitarie correlate alla Malattia Rara siano esenti dalla partecipazione al costo già in fase diagnostica, compresi gli accertamenti sui familiari. Una volta definita la diagnosi di Malattia Rara il paziente riceverà un certificato di malattia, utile per il rilascio del tesserino di esenzione ticket correlato alla patologia specifica, e, se necessario, un Piano Terapeutico in cui siano riportati i farmaci necessari alla cura della Malattia Rara. Qualora la Malattia Rara richieda di essere curata mediante terapia riabilitativa, dovrà essere compilato il Progetto Riabilitativo. Il Piano Terapeutico ed il Progetto Riabilitativo hanno validità massima di un anno, dovranno essere dunque rinnovati alla scadenza o modificati, qualora necessari nuovi e diversi interventi terapeutici, e vanno inviati alle ASL di residenza dei pazienti per l’immediato rilascio dell’esenzione ed il conseguente accesso ai rimborsi a carico del Servizio Sanitario Regionale (SSR) per tutte le prestazioni sanitarie, compresi i farmaci. Il Registro Nazionale per le Malattie Rare Ciascun medico Referente del Presidio è tenuto a segnalare all’Istituto Superiore di Sanità (ISS) l’avvenuta diagnosi di un nuovo caso di Malattia Rara, attraverso l’inserimento di dati inerenti al paziente e alla sua patologia nel Registro Lombardo Malattie Rare (ReLMaR). Questo Registro consente la periodica rielaborazione statistica dei dati raccolti ad opera del Centro Regionale di Coordina- 4 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA mento, che li invia all’ISS che ha il compito di raccogliere i dati nel Registro Nazionale per le Malattie Rare. I dati qui contenuti e resi anonimi sono raccolti con finalità epidemiologiche e statistiche nazionali e internazionali. Si riportano i moduli citati. 5 Note introduttive CERTIFICAZIONE DI DIAGNOSI DI MALATTIA RARA AI FINI DEL RICONOSCIMENTO DEL DIRITTO ALL’ESENZIONE (Rilasciata dal Presidio di rete di cui all’ art. 2, comma 2, e art. 5, commi 1, 2, 3, 4 del Decreto Ministero Sanità 18 maggio 2001, n. 279 “ Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, ai sensi dell’art.5, comma 1, lettera b) del Decreto Legislativo 29 aprile 1998, n. 124”, individuato con D. G. Regione Lombardia, ai sensi e per gli effetti di cui all’art.5, comma 4, del Decreto medesimo) ……………………………………. (Intestazione dell’Ente) Si certifica che Cognome…………………………………….. Nome…………………………………….……….. Data di nascita ..…./……/…… Luogo di nascita…..……………………………………………… Indirizzo………………………………………………………………………………………………….. N. tessera sanitaria…………………………………………………………………………………….. è affetto dalla seguente patologia (Descrivere la patologia come riportato nell’elenco di cui all’Allegato n.1 del D. M. 279/01). ……………………………………………………………………………………………………… contraddistinta dal seguente Codice di esenzione (riportare il Codice di cui all’Allegato n.1 del D. M. 279/01). ……………………………………………………………………..……………….. Luogo …………………………………….., data ..…./….../…… Timbro e firma del Medico ……………………………………………… 6 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA MALATTIE RARE SCHEDA PER LA PRESCRIZIONE DEI FARMACI Numero tessera sanitaria dell’assistito: Età: Sesso M ASL di appartenenza dell’assistito: F Provincia: Regione: Medico Curante (1) : Diagnosi: Codice esenzione: Formulata in data: Medico specialista (allegato n. 1 al Decreto n. 279 del 18 Maggio 2001) Dr./Prof. Centro: Programma terapeutico Farmaco Forma farmaceutica Posologia Durata prevista del trattamento(2): Prima prescrizione: Prosecuzione della cura: Data: Timbro e firma del medico prescrittore(3) Timbro del Centro (1) Medico di Medicina Generale o Pediatra di libera Scelta (2) Non oltre 1 anno. Per eventuale proseguimento della terapia redigere una nuova scheda (3) I dati identificati del medico devono essere tali da poter permettere eventuali tempestive comunicazioni. 7 Note introduttive Allegato 4 della DGR n. del MALATTIE RARE SCHEDA PER LA STESURA DEL PROGETTO RIABILITATIVO INDIVIDUALE Sub Allegato C Cognome………………………………………………………Nome……………………………………………………….. Numero tessera sanitaria dell’assistito (C.F.): Età: Sesso ASL di appartenenza dell’assistito: M F Regione: Diagnosi: Codice esenzione: Formulata in data: Medico specialista (allegato n. 1 al Decreto n. 279 del 18 Maggio 2001) Dr./Prof. Centro: Progetto Riabilitativo individuale (in riferimento alla D.G.R. VIII/3111, modificata dalla D.G.R. VIII/7292) Durata prevista del trattamento(1): Prima prescrizione: Prosecuzione della cura: Data: Timbro, codice e firma del medico prescrittore(2) 1 2 Timbro e codice HSP del Presidio Rete Malattie Rare Non oltre 1 anno. Per eventuale proseguimento della terapia redigere una nuova scheda I dati identificati del medico devono essere tali da poter permettere eventuali tempestive comunicazioni. 3 8 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Ruolo del Centro di Coordinamento Erica Daina Il Centro di Coordinamento svolge una serie di compiti attribuiti dalla normativa regionale che possono essere così riassunti: 1.gestione del Registro regionale delle Malattie Rare, coordinata con il Registro nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità; 2.coordinamento dei Presidi della rete, al fine di garantire la tempestiva diagnosi e l’appropriata terapia, qualora esistente, anche mediante l’adozione di specifici protocolli concordati; 3.consulenza e supporto ai medici del Servizio Sanitario Nazionale in ordine alle Malattie Rare ed alla disponibilità di farmaci appropriati per il loro trattamento; 4.collaborazione alle attività formative degli operatori sanitari e del volontariato e alle iniziative preventive; 5.informazione alle Associazioni dei malati e dei loro familiari e ai cittadini in generale in ordine alle Malattie Rare e alla disponibilità dei farmaci. Provvede inoltre allo scambio delle informazioni e della documentazione sulle Malattie Rare con gli organismi nazionali e internazionali competenti. ➤Centro di Coordinamento Rete Regionale Malattie Rare Via G.B. Camozzi 3 24020 Ranica (BG) tel. 035 4535304 fax 035 4535373 [email protected] Orario: dal lunedì al venerdì dalle 9.00 alle 13.00 e dalle 14.00 alle 18.00 Note introduttive 9 Le Associazioni di pazienti Non si può dimenticare che un ruolo fondamentale nella diffusione dell’informazione, nella promozione dei diritti civili e nelle iniziative di assistenza sociale e infine nello stimolo a incrementare la ricerca scientifica sulle Malattie Rare sia svolto dalle Associazioni di pazienti e dei loro familiari. Da molti anni esiste negli Stati Uniti la National Organization for Rare Disorders (NORD – www.rarediseases.org), nata originariamente per dare ai pazienti informazioni sulle Malattie Rare. Ora questa organizzazione riunisce in una federazione moltissime Associazioni di pazienti, che insieme si battono per promuovere i diritti dei malati e per favorire la ricerca sulle Malattie Rare. Fondata nel settembre 1997 per iniziativa di quattro Associazioni francesi, la European Organisation for Rare Disorders (EURORDIS – www.eurordis.org) è una federazione che raggruppa oltre 600 Associazioni operanti in 59 paesi. EURORDIS ha avuto un ruolo significativo nel promuovere l’adozione di un regolamento europeo per i farmaci necessari alla cura di Malattie Rare e si propone di incentivare lo scambio di informazioni tra gruppi di ricercatori e le indagini volte a chiarire i bisogni dei pazienti e delle loro famiglie. In Italia operano diverse Associazioni di pazienti; alcune note al pubblico e attive da molti anni, altre di più recente fondazione o meno conosciute, proprio perché si occupano di problemi che coinvolgono poche persone. Dal 1999 è attiva la Federazione Italiana Malattie Rare (UNIAMO – www.uniamo.org) che pure aderisce ad EURORDIS. Un’Associazione può rappresentare per il paziente affetto da una Malattia Rara e per la sua famiglia un importante punto di riferimento per il confronto e lo scambio di esperienze. Il Centro di Coordinamento ha costituito negli anni un DATABASE a disposizione degli utenti sul sito della rete regionale in cui è possibile reperire facilmente i riferimenti delle Associazioni dedicate alle Malattie Rare che si sono organizzate sul territorio per supportare i malati e le loro famiglie. 10 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Linee di sviluppo della Rete Regionale Malattie Rare Le linee di sviluppo della Rete per le Malattie Rare in Lombardia dettate dalla Delibera della Giunta Regionale N. VIII/8884 (Seduta del 20/01/2009) prevedevano il concentrarsi degli sforzi in tre direzioni principali: 1.potenziamento del Registro Regionale, in collegamento con il Registro Nazionale istituito presso l’Istituto Superiore di Sanità; 2.redazione di Percorsi Diagnostici, Terapeutici e Assistenziali (PDTA) per oltre 80 Malattie Rare (circa l’80% dei casi censiti tra gli esenti in Regione); 3.maggiore coinvolgimento delle ASL e delle Strutture territoriali. Per quanto riguarda le attività del Registro si fa riferimento ai rapporti periodici disponibili sul sito della Rete Regionale (http://malattierare.marionegri.it). L’andamento generale evidenzia un significativo incremento del numero di casi inseriti dall’inizio del Progetto (1/7/2009). I percorsi diagnostici, terapeutici e assistenziali – PDTA Il PDTA è una descrizione dettagliata degli interventi medico-sanitari messi in atto per una determinata patologia nella loro sequenza cronologica, necessari per conseguire il massimo livello di qualità con i minori costi e ritardi, nel rispetto del contesto organizzativo in cui si opera. Tale descrizione, condivisa dagli operatori identificati a livello regionale per ciascuna Malattia Rara considerata, è stata redatta con lo scopo di: • adottare comuni criteri di sospetto della malattia; • adottare comuni criteri di diagnosi, terapia e follow-up; • applicare il protocollo clinico in modo omogeneo in tutto il territorio regionale; • fornire strumenti di monitoraggio del processo. Note introduttive 11 Le attività volte alla stesura e alla condivisione di PDTA sono formalmente iniziate nel luglio 2009 e terminate nel dicembre 2012. Le patologie per le quali sviluppare i percorsi sono state selezionate tra le Malattie Rare esenti tenendo conto dei seguenti aspetti: numero degli assistiti (dati amministrativi relativi agli attestati di esenzione rilasciati in Lombardia); grado di complessità della patologia; espressioni di interesse da parte degli specialisti; numero di Presidi coinvolti; carico di lavoro necessario per lo svolgimento del progetto. Per ogni malattia oggetto di PDTA sono stati in particolare esplicitati: • Definizione. • Criteri d’ingresso, ovvero i criteri per l’individuazione dei pazienti potenzialmente affetti dalla patologia. In altre parole, le condizioni da rispettare per l’applicazione del codice R99 previsto per l’esenzione in fase diagnostica. • Criteri di diagnosi che si ritiene debbano essere soddisfatti per effettuare un’esenzione per Malattia Rara, suddivisi in elementi clinici, dati laboratoristici, elementi strumentali, elementi genetici/ biologia molecolare. • Terapie mediche con l’indicazione, laddove possibile, dei criteri di inizio e di interruzione del trattamento; eventuali interventi chirurgici e piano riabilitativo. • Aspetti assistenziali. • Elenco degli esami e delle visite specialistiche da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up. • Puntualizzazione, laddove indicato, di un data set minimo da raccogliere al fine di sviluppare programmi di ricerca e controllo dedicati, oltre al monitoraggio dell’efficacia clinica del PDTA proposto. Ad ogni gruppo di lavoro (GDL) hanno aderito 1 o 2 specialisti di ciascun Presidio accreditato in Lombardia per la specifica Malattia Rara e, qualora disponibili, i rappresentanti delle Associazioni di pazienti e famiglie. Per ogni GDL è stato identificato un Presidio “capofila” con il compito di assicurare il coinvolgimento di tutti gli specialisti, individuare e comunicare la metodologia di lavoro, predi- 12 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA sporre un testo-base per la discussione e consegnare il testo definitivo dopo avere ottenuto la sottoscrizione da parte di tutti i componenti del gruppo stesso. Con l’obiettivo di rendere il più completo e uniforme possibile ogni contributo, è stato fornito a tutti i GDL un formato condiviso per la stesura dei documenti. Il Centro di Coordinamento si è occupato della revisione e dell’inserimento dei PDTA in un database relazionale e della successiva pubblicazione sul sito della Rete Regionale in una sezione dedicata. Oltre 500 operatori, appartenenti ai Presidi regionali, sono stati coinvolti in almeno uno dei GDL che hanno complessivamente realizzato 110 PDTA (73 in una prima fase e 37 nella seconda fase del progetto). Tenendo conto dei dati amministrativi relativi alle esenzioni attive in Lombardia al 30/06/2012, è possibile stimare che i PDTA attualmente disponibili si rivolgano ad una popolazione superiore all’80% dei pazienti affetti da Malattie Rare. Rilevante il ruolo svolto dalle Associazioni di pazienti e familiari che, grazie anche al supporto dalle Federazioni Lombarda (FLMR) e Italiana (UNIAMO-FIMR) per le Malattie Rare, sono state attivamente coinvolte. Facendosi portavoce delle esigenze dei malati e delle loro dirette esperienze, le Associazioni hanno apportato un contributo originale al lavoro degli specialisti regionali. Nell’ambito del progetto sono stati inoltre redatti i seguenti due documenti che affrontano gli aspetti comuni e trasversali a tutte le Malattie Rare, fornendo indicazioni preziose per i malati, le loro famiglie e gli operatori sanitari: • le tutele sociali per i pazienti affetti da Malattia Rara; • l’attività di genetica medica e la diagnosi di Malattia Rara. Tutte le informazioni relative, così come i PDTA e i documenti integrativi sono disponibili all’indirizzo: http://malattierare.marionegri. it/content/view/111 Si prevede che i documenti realizzati possano diventare uno strumento utile per rafforzare la collaborazione tra specialisti dei Presidi, Note introduttive 13 pediatri di libera scelta, medici di medicina generale e tutti gli operatori sanitari coinvolti nell’assistenza ai pazienti con Malattie Rare. La metodologia di lavoro sviluppata ha permesso di evidenziare eventuali differenze fra le varie realtà clinico-assistenziali e di considerare l’importanza di un approccio specifico nelle diverse fasce di età, favorendo l’analisi dei comportamenti clinici adottati. Dal punto di vista pratico, l’implementazione di specifici PDTA ha contribuito a migliorare la sensibilità degli operatori nei confronti delle malattie considerate e a facilitare l’utilizzo dei codici di esenzione in modo univoco. L’applicazione omogenea a livello regionale delle indicazioni inserite nei documenti PDTA permetterà inoltre agli operatori di utilizzare comuni e riconosciuti criteri di diagnosi, terapia e percorsi di follow-up. I PDTA potranno quindi rappresentare per i malati e le loro famiglie uno strumento di rafforzamento del rapporto di fiducia nei confronti dei professionisti ai quali si sono rivolti, oltre che contribuire ad una migliore percezione della qualità di tutto il percorso diagnostico, clinico e assistenziale. I PDTA contengono inoltre una rivalutazione delle possibilità di presa in carico multidisciplinare dei pazienti differenziando, quando indicato, le esigenze legate alle varie fasce di età. È un aspetto importante per quelle condizioni che insorgono in epoca neonatale/pediatrica e necessitano della transizione del piano di cura complessivo da specialisti pediatri a specialisti dell’età adulta. I criteri individuati in modo condiviso per ogni singola malattia oggetto di PDTA potranno essere utilizzati come indici di un corretto inserimento dei casi e del loro monitoraggio all’interno del Registro Regionale per le Malattie Rare. Quale evoluzione del progetto potrà essere interessante valutare se e in che modo si sia diffusa, fra gli specialisti regionali, l’aderenza a quanto indicato e condiviso negli specifici PDTA. L’indagine potrà essere condotta attraverso un’analisi comparativa dei criteri di diagnosi e dei Piani Terapeutici inseriti dagli specialisti nel Registro Regionale, valutando eventuali differenze rispetto al periodo antecedente lo sviluppo di questi percorsi. 14 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Per quanto riguarda il potenziamento della Rete territoriale, le diverse ASL hanno attivato al proprio interno nuclei operativi e servizi dedicati agli assistiti colpiti da Malattie Rare. ➤Presidio ASL Bergamo Nucleo Informativo Malattie Rare N. Verde Malattie Rare 800702191 (lun-ven ore 14-17) tel. 035 385237/0 (lun-ven ore 14-17) fax 035 385036 e-mail: [email protected] http://www.asl.bergamo.it (http://www.asl.bergamo.it settori malattie rare) ➤ Presidio ASL Brescia Centro Territoriale per le Malattie Rare Viale Duca degli Abruzzi, 15 tel. 030 3839256 (lun-ven ore 9:30-12:30) fax 030 3839208 e-mail: [email protected] http://www.aslbrescia.it (http://www.aslbrescia.it centro territoriale per le malattie rare) ➤ Presidio ASL Como Servizio Assistenza Farmaceutica Via Castelnuovo, 1 22100 Como tel. 031 370808 - 370925 fax 031 370654 (9-12:30-14-16, mercoledì orario continuato salvo festivi) e-mail: [email protected] (http://www.asl.como.it assistenza farmaceutica) ➤ Presidio ASL Cremona Nucleo Malattie Rare N. Verde Malattie Rare 800896945 (lun e mer ore 13-16, gio e ven ore 9-12) e-mail: [email protected] http://www.aslcremona.it (http://www.aslcremona.it servizi ai cittadini nucleo malattie rare) Note introduttive 15 ➤ Presidio ASL Lecco Nucleo Malattie Rare tel. 0341 482217/35 e-mail: [email protected] http://www.asl.lecco.it (http://www.asl.lecco.it come e dove malattie rare) ➤ Presidio ASL Lodi Sportello Malattie Rare tel. 0371 5874402/65 (lun-ven ore 9-12 e 14-16) fax 0371 5874408 e-mail: [email protected] http://www.asl.lodi.it (http://www.asl.lodi.it per il cittadino malattie rare) ➤ Presidio ASL Mantova Nucleo Malattie Rare N. Verde Malattie Rare 800-370-088 (lun e mer ore 14-17, gio e ven ore 10-13) fax 0376 334776 e-mail: [email protected] e-mail: [email protected] http://www.aslmn.it (http://www.aslmn.it tematiche malattie rare) ➤ Presidio ASL Milano Nucleo Malattie Rare e-mail: [email protected] http://www.asl.milano.it (http://www.asl.milano.it dipartimenti e uffici dipartimento cure primarie malattie rare) ➤ Presidio ASL Milano 1 Ufficio Malattie Rare tel. 02 99429300 http://www.aslmi1.mi.it (http://www.aslmi1.mi.it cittadini malattie rare) 16 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤ Presidio ASL Milano 2 Nucleo Malattie Rare N. Verde Malattie Rare 848800507 (lun-ven ore 9-17) fax 02 98115020 e-mail [email protected] http://www.aslmi2.it (www.aslmi2.it malattie rare) ➤ Presidio ASL Monza e Brianza tel. 039 2384872/303 e-mail [email protected], http://www.aslmonzabrianza.it (http://www.aslmonzabrianza.it prestazioni ai cittadini malattie rare info) ➤ Presidio ASL Pavia Nucleo Informativo per i pazienti con Malattia Rara tel. 0382 431215 fax 0382 431360 http://www.asl.pavia.it (http://www.asl.pavia.it cittadini info malattie rare) ➤ Presidio ASL Sondrio Nucleo Malattie Rare N. Verde Malattie Rare 800185015 http://www.asl.sondrio.it (http://www.asl.sondrio.it aree tematiche malattie rare) ➤ Presidio ASL Varese Sportello Malattie Rare tel. 0332 277267 e-mail [email protected] http://www.asl.varese.it (http://www.asl.varese.it malattie rare) 17 Note introduttive ➤ Presidio ASL Vallecamonica Sebino Nucleo Malattie Rare tel. 0364 369980 (lun-ven ore 9-12 e 14-16) e-mail [email protected] http://www.aslvallecamonicasebino.it (http://www.aslvallecamonicasebino.it malattie rare) NORMATIVA 1. Decreto Legislativo n. 124 del 29 aprile 1998, “Ridefinizione del sistema di partecipazione al costo delle prestazioni sanitarie e del regime delle esenzioni, a norma dell’articolo 59, comma 50, della legge 27 dicembre 1997, n. 449”, G.U. n. 99 del 30 aprile1998. 2. D.M. 279/2001 18 maggio 2001, “Regolamento di istituzione della rete nazionale delle Malattie Rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie”, G.U. n. 160, 12 aprile 2001 Supplemento Ordinario n. 180/L. 3. Allegato 1 al D.M. n. 279/2001, (elenco Malattie Rare esentate dalla partecipazione al costo), G.U. Supplemento Ordinario, serie generale n. 160 del 12 luglio 2001. 4. Ultimo aggiornamento dell’elenco delle Malattie Rare esenti (documento del Centro di Coordinamento delle Malattie Rare di Regione Lombardia), 16 aprile 2014 http://malattierare.marionegri.it 5. M odulo di esenzione della Regione Lombardia. 6. Scheda di prescrizione farmaci per Malattie Rare della Regione Lombardia (Piano Terapeutico). 7. Scheda per la stesura del progetto riabilitativo individuale per Malattie Rare della Regione Lombardia. 2• Farmaci orfani Arrigo Paciello Si definiscono orfani i farmaci potenzialmente utili per trattare una Malattia Rara, senza un mercato sufficiente, per cui l’industria farmaceutica non ha interesse economico e si rende necessario un incentivo. La ricerca clinica e di base per accrescere le conoscenze sulle Malattie Rare incontra ostacoli legati alla limitatezza delle risorse dedicate, alla scarsa numerosità dei pazienti, che richiede lo sviluppo di disegni sperimentali specifici a un mercato di nicchia. Questi limiti rendono la ricerca poco attrattiva per l’industria farmaceutica. Perciò si consente che i farmaci per le Malattie Rare, in fase di sviluppo, sulla base di determinati criteri, possano essere definiti “farmaci orfani”. Il Parlamento e il Consiglio Europeo, ispirandosi alla regolamentazione presente negli Stati Uniti, il 16 dicembre 1999, hanno infatti adottato il Regolamento CE N. 141/2000 riguardante i farmaci orfani. Solo i farmaci per uso umano possono essere designati “farmaci orfani”. Sono esclusi i farmaci veterinari, i dispositivi medici, gli additivi alimentari e i prodotti dietetici. Scopo principale è: • incoraggiare le industrie farmaceutiche e biotecnologiche a sviluppare e commercializzare i farmaci orfani; 20 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • creare un Comitato per i Farmaci Orfani (COMP) all’interno dell’Agenzia Europea per la valutazione dei prodotti medicinali (EMA), con l’incarico di esaminare le richieste di designazione e di consigliare e assistere la Commissione nelle discussioni in merito ai farmaci orfani. In questo modo le autorità comunitarie hanno introdotto una normativa ad hoc, per incentivare lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci orfani, stabilendone i criteri di designazione e le disposizioni per l’applicazione, definendo i concetti di “prodotto medicinale simile” e di “superiorità clinica”, prevedendo l’adozione di procedure autorizzative e di politiche di prezzo dedicate e l’esclusiva commerciale per 10 anni volte a premiare le imprese che rispondono a questa importante esigenza etica (CE N. 847/2000). È possibile ottenere la designazione di medicinale orfano in qualunque fase di sviluppo del farmaco, a condizione che venga dimostrata un’esatta giustificazione scientifica della plausibilità medica del prodotto per l’indicazione richiesta. La ricerca può essere pre-clinica o può aver raggiunto la fase di sperimentazione clinica sull’uomo. La designazione di medicinale orfano non indica però un’approvazione per l’uso del farmaco per la condizione designata, in quanto, come per la registrazione di qualsiasi farmaco, i criteri di efficacia, sicurezza e qualità devono essere soddisfatti per la concessione di un’autorizzazione all’immissione in commercio. I farmaci orfani sono inseriti nel Registro Comunitario dei Farmaci Orfani. Criteri di designazione: • medicinale per la diagnosi, la profilassi o la terapia di un’affezione che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e che colpisce non più di cinque individui su diecimila nella UE; • medicinale per la diagnosi, la profilassi o la terapia di una affezione che comporta una minaccia per la vita, seriamente debilitante, o di un’affezione grave e cronica, che è poco probabile per cui, senza Farmaci orfani 21 agevolazioni specifiche, la commercializzazione nella UE sia tanto redditizia da giustificare l’investimento necessario. Ai farmaci orfani sono garantiti l’esclusività di mercato per 10 anni e altri incentivi. In questo contesto “Malattia Rara” è quindi inteso nel senso più ampio del termine, non ci si riferisce solo a malattie riconosciute come rare, ma anche a farmaci oncologici per pazienti recidivanti o refrattari ai trattamenti standard (ad esempio, particolari forme di leucemia), ad antidoti per particolari avvelenamenti. L’elenco dei farmaci orfani è periodicamente aggiornato, l’ultimo è stato pubblicato nel luglio 2013 sul sito dell’ISS ed include i farmaci autorizzati in Italia, un elenco dei farmaci autorizzati in Europa è stato pubblicato da Orphanet ad ottobre 2014. Aifa ha pubblicato il 31 dicembre 2014 l’elenco dei farmaci orfani suddiviso in classe A e classe H.1 Il Consiglio di Amministrazione dell’AIFA (n. 10 del 27 febbraio 2014) ha deliberato anche i criteri adottati in attuazione della Legge, per l’accesso ai benefici previsti dalla legge sulla spesa farmaceutica ospedaliera 2013: 1.Medicinali con qualifica di orfano ai sensi del regolamento (CE) N. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 dicembre 1999, indipendentemente dal possesso dell’esclusività di mercato prevista ai sensi dell’art. 8 del medesimo regolamento alla data del 31 dicembre 2013. 2.I medicinali di cui al punto 1 sono inseriti solo se in possesso di autorizzazione ad immissione in commercio in Italia; sono esclusi: a. i medicinali orfani non rimborsati dal SSN e di cui alle lettere c) e c-bis) dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni; b. le confezioni di medicinali orfani con AIC rimborsati dal SSN, di cui alle lettere c) e c-bis) dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni; Redatto in applicazione della nuova disciplina (art. 15, comma 8, lettera i, e i-bis del D.L. n. 95/2012, convertito, con modificazioni, nella L. 135/2012, successivamente novellato dall’art. 1, comma 228, della L. 27 dicembre 2013, n. 14). 1 22 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Confronto tra le diverse politiche sui farmaci orfani nel mondo USA Giappone Australia UE Quadro legale Orphan Drug Act (1983) Regolamento sui farmaci orfani (1993) Politica sui farmaci orfani (1998) Regolamento (CE) N. 141/2000 (2000) Autorità FDA/OOPD MHLW/OPSR (Divisione (Orphan Drug farmaci orfani) Division) TGA EMEA/COMP 7,5 4 1,1 5 20 milioni 7,3 Nessuna informazione Nessuna informazione 25-30 milioni 6, 6-8 Esclusiva 7 anni 10 anni 5 anni (simile ad altri farmaci) 10 anni Credito di imposta Sì: 50 % per gli studi clinici Sì: 6 % per qualsiasi altro tipo di studio + limitato al 10 % dell’imposta sul reddito d’impresa No Gestito dai paesi membri Fondi per la Programmi dell’NIH e altri Fondi del governo No FP6 + incentivi nazionali amministrative coinvolte Prevalenza della malattia (per 10.000 individui), che giustifica la designazione orfana Stima della popolazione affetta, prevalenza (per 10.000 individui) commerciale ricerca Segue 23 Farmaci orfani Confronto tra le diverse politiche sui farmaci orfani nel mondo - Segue Riconsiderazione USA Giappone Australia UE No Sì Sì (ogni 12 mesi) Sì (ogni 6 anni) Sì Sì No Sì Sì Sì Sì Sì (attraverso la procedura centralizzata) delle domande per le designazioni orfane Assistenza tecnica per l’elaborazione della richiesta Procedura commerciale accelerata Fonti: Orphanet da Parlamento Europeo 1999 – STOA PUBLICATIONS – Farmaci orfani – PE 167 780/ Fin.St. Presentazione del Prof. Josep Torrent-Farnell (presidente del COMP) all’EuroMeeting annuale del 2001, Barcellona, 6-9 marzo 2001. COMP: Comitato per i medicinali orfani; EMEA: Agenzia Europea per la valutazione dei prodotti medicinali, ora EMA; FDA: Food and Drug Administration; MHLW: Ministry of Health, Labour and Welfare; NIH: Istituto Nazionale della Salute; OOPD: Office of Orphan Products and Development; TGA: Therapeutic Good Administration. c. ogni medicinale o confezione di medicinale orfano in precedenza autorizzato/a che risulta al 31 dicembre 2013 sospeso/a o revocato/a; d. ogni medicinale che, pur essendo stato inizialmente inserito nel registro comunitario dei medicinali orfani ai sensi del regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 dicembre 1999, abbia successivamente perso tale designazione, sia su richiesta del titolare dell’autorizzazione stessa, sia quando ad esito della rivalutazione da parte del Comitato per i medicinali orfani dell’Agenzia europea dei medicinali. 3.Ogni medicinale che, ai sensi dell’art. 15, comma 8, lettera i-bis) del D.L. 95/2012, convertito, con modificazioni, nella L. 135/2012, successivamente novellato dall’art. 1, comma 228, della L. 27 dicembre 2013, n. 147 è inserito nell’elenco della circolare dell’Agenzia Europea per i medicinali EMEA/7381/01/en del 30 marzo 24 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA 2001, sempre che non risultino da escludere sulla base dei criteri descritti al precedente punto 2, dalla lettera a) alla d). 4.Ogni medicinale con autorizzazione ad immissione in commercio in Italia esclusivamente per indicazioni terapeutiche finalizzate al trattamento di malattie o condizioni rare, presenti nel registro Orphanet (http://www.orpha.net/), anche se non inserito nel registro comunitario dei medicinali orfani ai sensi del regolamento (CE) N. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 dicembre 1999, ovvero sono esclusi: a. i farmaci autorizzati anche per malattie non rare; b. farmaci che, pur essendo stati autorizzati per indicazioni relative al trattamento di malattie o condizioni cliniche esclusivamente rare, non abbiano al 31 dicembre 2013 avanzato istanza di accesso ai benefici previsti dalla legge nell’ambito delle procedure di governo della spesa farmaceutica ospedaliera 2013, disposti dall’art.15, comma 8, lettera i) del D.L. n. 95/2012, convertito, con modificazioni, nella L. n. 135/2012, successivamente novellato dall’art.1, comma 228, della L. 27 dicembre 2013, n. 147. Non tutti i medicinali utilizzati nella cura delle Malattie Rare rientrano fra i farmaci “orfani”. Sul sito dell’EMA sono disponibili schede sui farmaci orfani, sono riportati: produttore del principio attivo, titolare dell’autorizzazione alla produzione, responsabile del rilascio dei lotti, condizioni dell’AIC, obblighi per il titolare, dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione. Anche negli Stati Uniti, all’interno della FDA è stato creato l’Office of Orphan Products Development (OOPD). Le informazioni sui farmaci orfani qui riportate sono disponibili sul sito dell’ISS http://www.iss.it/cnmr/orfa/index.php?lang=1, per ulteriori informazioni o chiarimenti è possibile inviare una e-mail all’indirizzo [email protected] Farmaci orfani 25 Ditte che producono farmaci orfani, riferimenti Daria Bettoni, Daniela Paganotti, Sergio Valenti Note: i farmaci sono quelli inclusi nel documento Orphanet citato, quelli in corsivo non risultano commercializzati in Italia ➤ ACTELION REGISTRATION LTD Actelion Pharmaceuticals Italia s.r.l. Via Lasie, 10/L/via Provinciale Selice, 50, 40026 Imola (BO) - Italy tel. (+39) 0542 648711, diretto (+39) 0542 648726 fax (+39) 0542 648745, (+39) 0542 648734, mobile (+39) 346 0635797 e-mail www.actelion.com, [email protected] Depositario Chiapparoli Livagra Sede Legale: v. Autosole n. 7, Cerro Al Lambro, MI 20070 tel. (+39) 0377 9861 fax (+39) 0377 986465 Farmacovigilanza tel. (+39) 0542 648742, mobile (+39) 340 9383080 fax (+39) 0542 648745 e-mail [email protected] Farmaci Opsumit® Tracleer® Zavesca® ➤ ADDMEDICA 101 rue Saint-Lazare, F-75009 PARIS tel. +33 1 72 69 01 86 fax +33 1 73 72 94 13 e-mail [email protected] 26 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Il contatto in Italia è Nordic Pharma S.r.l. Sede operativa: Strada Anulare Torre 10 20090 San Felice (Mi) tel. (+39) 02 7532629 fax (+39) 02 70301430 e-mail [email protected], [email protected] Farmacovigilanza e-mail [email protected] Farmaci Siklos ➤ ADIENNE SRL Via Galileo Galilei, 19, 20867 Caponago (MB) tel. (+39) 02 40700445, (+39) 02 95748118 (diretto) fax (+39) 02 95745179 Via Broseta, 64/B, 24128 Bergamo tel. (+39) 035 19964047 fax (+39) 035 258672 website www.adienne.com Customer Service tel. (+39) 035 19964047 fax (+39) 02 95745179 Farmaci Tepadina® ➤ ALEXION EUROPE SAS Largo Corsia dei Servi 3, 20122 Milano tel. (+39) 02 77 679 211, tel. verde 800.915921 fax (+39) 02 77 679 212 e-mail [email protected] Farmaci Soliris® Farmaci orfani 27 ➤ AMGEN EUROPE B.V. Via E. Tazzoli, 6, 20154 Milano tel. (+39) 02 6241121 fax (+39) 02 29005596 e-mail www.amgen.com Customer Service da lunedì al venerdì dalle 8.30 alle 17:30 tel. verde 800784858 fax 800784867 specificare se l’ordine è urgente Direzione medica tel. (+39) 02 624112424 fax (+39) 02 624112425 Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi • Alessandro Furno [email protected] 02 624112217 - 334 6033230 • Nicoletta Pupillo [email protected] 02 624112224 - 346 4282202 Farmacovigilanza tel. (+39) 02 624112203, mobile (+39) 340 6811371 fax (+39) 02 624112370 e-mail [email protected] Farmaci Nplate® 28 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤ ARIAD PHARMA LTD Largo Richini 6, 20122 Milano tel. (+39) 02 58215516, mobile: (+39) 342 8677398 Medical Information Numbers Local Toll Free tel. verde 800148268 Local Toll Paid tel. (+39) 02 36049221 Direzione medica Dottoressa Elena Gianmartini e-mail [email protected] Ordini tel. (+39) 02 58215326 fax (+39) 02 58215729 specificare se urgente I dati di fatturazione sono: • Intestatario fattura: ARIAD PHARMACEUTICALS GMBH • Indirizzo: KASTOR & POLLUX, Platz der Einheit 1, 60327 Frankfurt Germany • P. iva: DE288409968 • Coordinate bancarie: JP Morgan AG, Kontonr.: 6161510711, BLZ: 501 108 00 IBAN: DE41501108006161510711 SWIFT: CHASDEFX Farmaci Iclusig® Farmaci orfani 29 ➤ BAYER PHARMA AG V.le Certosa, 210 20156 Milano centralino: (+39) 02 39781, tel. verde 800532999 e-mail http://www.bayer.it Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi • Loretta Zubani [email protected] 02 39781 • Riccardo Vailati [email protected] Farmacovigilanza tel. (+39) 02 3978.3344 fax (+39) 02 3978.2304 e-mail [email protected] Farmaci Adempas® Nexavar® ➤ BIOCODEX 7, Avenue Gallieni, 94257 Gentilly Cedex-France Contact: Samuel Buxson tel. +33 1 41 24 30 26 fax +33 1 41 24 30 07 e-mail [email protected] Farmaci Diacomit® Diacomit è registrato in Italia, ma da ordinare in Francia (vedi nota AIFA e modulo d’ordine per l’Europa nelle pagine seguenti) 30 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA 31 Farmaci orfani BIOCODEX 7,Avenue Gallieni 94257 GENTILLY Cedex-France Contact :Samuel BUXSON Telephone:+ 33 1 41 24 30 26 Fax:+ 33 1 41 24 30 07 e-mail: [email protected] DIACOMIT ORDER FORM EUROPE Order Date: Order Number: Contact name: Tel N°: Fax N°: E-mail : SHIP TO ADDRESS Contact name: Tel N°: Fax N°: E-mail: BILL TO ADDRESS (VAT N°) REQUESTED DELIVERY DATE: These prices are quoted on a DDP basis (including freight expenses,customs and taxes at destination Item no: Description Order quantity (pack of 60 units) Price in Euros Diacomit 250 mg Capsules: Diacomit 250 mg Sachets: Diacomit 500 mg Capsules: Diacomit 500 mg Sachets: TOTAL AMOUNT EUR: Payment: At 60 days invoice date: Comments Siège social : 7 avenue Gallieni, 94257 Gentilly cedex, France. Tel: 33 (0)1 41 24 30 00 Fax: 33 (0)1 41 24 30 01 Société Anonyme au capital 4 200 000 € 562 064 600 R.C.S. Créteil. A.P.E. 244C www.biocodex.fr 32 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤ BIOMARIN EUROPE LTD Via Silvio Pellico, 40 20056 Trezzo sull’Adda (MI) tel. (+39) 02 90964551 fax (+39) 035 19967503 e-mail [email protected] Farmaci Firdapse® Naglazyme® Vimizim Si riporta la procedura ordini completa Biomarin BIOMARIN EUROPE LTD Per ordinare i farmaci Naglazyme, Firdapse e Vimizim contattare l’ufficio italiano di BioMarin sito in Via Silvio Pellico, 40 – 20056 Trezzo sull’Adda (MI). Contatti Dr.ssa Maira Facheris / Dr.ssa Marta Mapelli BioMarin Europe Ltd tel. 02 90964551 fax 035 19967503 (anche per invio ordini) e-mail [email protected] / [email protected] Si segnala che l’azienda BioMarin Europe Ltd (titolare AIC dei farmaci) ha incaricato l’azienda Healthcare at Home di fornire il farmaco in tutta Europa con fatturazione diretta ai clienti. Di seguito si riportano i dettagli relativi alla ditta fornitrice: Healthcare at Home Ltd Fifth Avenue Centrum 100 Burton on Trent Staffordshire DE14 2WS VAT N°: GB 873342418 Passaggi necessari ad attivare la procedura ordini: • La Farmacia ospedaliera invia una richiesta d’offerta agli indirizzi e-mail sopra riportati. Farmaci orfani 33 •U na volta ricevuta l’offerta da parte del fornitore HealthCare at Home la Farmacia dovrà compilare il Modulo di Registrazione Clienti ricevuto insieme all’offerta. •U na volta inviato il Modulo di Registrazione Clienti firmato agli indirizzi e-mail sopra riportati, la Farmacia potrà inoltrare l’ordine al numero di fax italiano 035 19967503 o direttamente a Healthcare at Home tramite fax al numero 00 44 8701313380 o tramite posta elettronica agli indirizzi [email protected], [email protected] o [email protected] (a seconda del farmaco che si desidera ordinare). Il primo ordine è evaso entro dieci giorni lavorativi mentre il tempo medio di consegna per gli ordini successivi è di 2-3 giorni lavorativi. Vimizim è un farmaco estero, pertanto, a differenza di Naglazyme e Firdapse, richiede la compilazione del Modulo Importazione Farmaci Esteri. Tale modulo può essere richiesto via e-mail ai contatti di BioMarin Italia e dev’essere inviato insieme a ogni singolo ordine di Vimizim. ➤ BRISTOL MYERS SQUIBB EEIG Via Virgilio Maroso 50, 00142 Roma (RM) tel. (+39) 06 503961 e-mail http://www.bms.it, [email protected] Medical Information Linea dedicata a medici e farmacisti tel. verde 800864184 Customer service Linea dedicata ad ospedali, case di cura, farmacie e grossisti Lun-ven 09:00-12:30 – 13:30-17:30 Invio ordini di acquisto tel. verde 800515152 fax dedicato 800867188 (si preferisce l’e-mail) e-mail [email protected] 34 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi • Cristina Chiaventi [email protected] 06 50396398 • Lorenzo Amoroso [email protected] 06 50396608 Farmacovigilanza e-mail [email protected] Farmaci Sprycel® ➤CELGENE EUROPE LTD Viale della Liberazione 13, 20124 Milano tel. (+39) 02 91434 259, mobile +393 387996600 fax (+39) 02 91434 235, tel. verde 800472678 e-mail [email protected] Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi Maria Elena Soffientini [email protected] 335 1300087 Tiziana Anzelmi [email protected] 348 6679055 Farmacovigilanza tel. (+39) 02 91434342, mobile (+39) 366 7857351 PhV fax (+39) 02 63471119 e-mail [email protected], [email protected] Farmaci orfani Farmaci Imnovid® Revlimid® Thalidomide Celgene® Vidaza® ➤CHIESI FARMACEUTICI SPA Via Palermo, 26/A (ingresso Via G. Chiesi n. 1) - 43122 Parma tel. (+39) 0521 2791, tel. verde 800977930 fax (+39) 0521 774468, (+39) 0521 279986 website [email protected], http://www.chiesigroup.com Research Centre Largo F.Belloli, 11/a, 43122 Parma tel. (+39) 0521 2791 fax (+39) 0521 774468 Corporate Industrial Operations Via San Leonardo, 96, 43122 Parma tel. (+39) 0521 2791 fax (+39) 0521 279870 Divisione Farmaceutica Italia Via Palermo, 26/A - 43122 Parma tel. (+39) 0521 2791 fax (+39) 0521 279300 Farmacovigilanza e-mail [email protected] Farmaci Peyona® 35 36 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤ EISAI LTD Via dell’Unione Europea 6/B, 20097 San Donato Milanese (MI) tel. (+39) 02 5181401 fax (+39) 02 51814020 website www.eisai.it Farmacovigilanza tel. (+39) 039 9416900 e-mail [email protected] Farmaci Inovelon® Prialt® ➤FGK REPRESENTATIVE GMBH FGK Representative Service GmbH Legal Representative Heimeranstrasse 35 80339 Munich, Germany tel. +49 (0) 89 893 119-22, mobile +49 (0) 172 673 8556 fax +49 (0) 89 893 119-20 e-mail [email protected] 2032 Corte del Nogal, Suite 120, Carlsbad, CA 92011, USA tel. +1 (760) 930-0500, mobile +1 (760) 809-3415 fax +1 (760) 930-0520 e-mail [email protected] Farmaci Kolbam ➤GENTIUM SPA e EUSAPHARMA (JAZZ PHARMACEUTICALS) • Gentium Piazza XX Settembre, 2, 22079 Villa Guardia (CO) tel. (+39) 031 5373200 fax (+39) 031 481784 e-mail [email protected] Farmaci orfani •E usapharma mobile (+39) 338 3693631 fax (+39) 0444 8068333 e-mail [email protected] Farmaci Defitelio® ➤GENZYME EUROPE B.V. Uffici di Modena: Strada Scaglia Est 136, 41126 Modena tel. (+39) 059 349844 fax (+39) 059 359846 Sede legale: Sanofi-Aventis S.p.A.: Viale Luigi Bodio 37/b, 20158 Milano tel (+39) 02 39391 fax (+39) 02 39394200 Farmacovigilanza Andrea Chiarenza, M.D. Ph.D. Local Safety Manager Genzyme – Italy Medical Safety Officer – APH Deputy sanofi-aventis c/o sanofi | Viale Luigi Bodio, 37/b | I-20158 Milano tel. (+39) 02 39394716 fax (+39) 02 39327209, tel. verde 800019804 e-mail [email protected] Farmaci Evoltra® Mozobil® Myozyme® ➤GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL LTD Via Marostica 1, 20146 Milano tel. (+39) 02 439201, (+39) 02 43920333 fax (+39) 02 48022578, (+39) 02 48021540 e-mail [email protected] Farmaci Cayston® 37 38 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤GLAXO GROUP LTD Via Fleming 2, 37135 Verona Medical Information Medical Information Manager: Dott.ssa Chiara Andreoli Riferimenti della Struttura: tel. (+39) 045 9219889 fax (+39) 045 9218173 e-mail [email protected] Customer Service Responsabile: Sig.ra Claudia Rabacchi Riferimenti della Struttura: tel. 800950020 (linea verde attiva dal 01.12.2014); in alternativa: 045 9218399 fax 800016064 e-mail [email protected] (attiva dal 01.12.2014) Hospital Strategy Commercial Management (Ufficio Gare) Responsabile: Dott. Massimo Giarelli Riferimenti della Struttura: tel. 045 9219306 fax 045 9218169 e-mail [email protected], PEC [email protected] Farmacovigilanza Responsabile: Dott. Matteo Peru Riferimenti della Struttura: tel. 045 9218222 fax 045 9218066 e-mail [email protected] Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi Paolo Chiapperi [email protected] 347 9669697 - 045 9218205 Farmaci orfani Farmaci Arzerra® Atriance® Volibris® ➤INTERMUNE UK LTD InterMune srl Viale Achille Papa 30, 20149 Milano website www.intermune.it tel. (+39) 02 36737055, mobile (+39) 345 4871109 Ordini tel. (+39) 02 957531 fax (+39) 02 95753215 e-mail Orphan Pulmonary Disease Specialist [email protected] Farmaci Esbriet® ➤IPSEN PHARMA Via del Bosco Rinnovato, 8, Milanofiori Nord, Palazzo U7, 20090 Assago (MI) tel. (+39) 02 392241 fax (+39) 02 33007272 Farmacovigilanza tel. (+39) 02 39224291 Farmaci Increlex® ➤JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Via M. Buonarroti,23, 20093 Cologno Monzese (MI) tel. (+39) 02 25101 fax (+39) 02 2546490 - (+39) 02 26708196 39 40 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi • Paola Babic [email protected] 02 2510379 - 348 0815403 • D.ssa Paola Burlini [email protected] 02 2510428 - 348 1513495 Farmaci Dacogen® Sirturo® Sylvant® ➤LABORATOIRES CTRS Laboratoire CTRS 63, rue de l’Est 92100 Boulogne-Billancourt, Francia tel. +33 1 41 22 09 70 fax +33 1 41 22 02 36 e-mail [email protected] Farmaci Orphacol® ➤LUCANE PHARMA Immeuble Le Dorian Bâtiment B1 172 rue de Charonne, FR - 75011 Paris tel. +33 1 53 86 87 50 fax +33 1 43 71 14 96 e-mail [email protected] e-mail [email protected] Farmaci Para aminoacid lucane Farmaci orfani ➤MEDA AB Viale Brenta, 18, 20139 Milano tel. (+39) 02 574161 fax (+39) 02 56807406, (+39) 02 52209400 e-mail [email protected] Direzione medica e-mail [email protected] Farmaci Ceplene® ➤MEDAC GMBH Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germania tel. +44 (0)1786 458086 fax +44 (0)1786 458032 e-mail [email protected] Italia: tel. +039(06)5159121 Farmaci Gliolan® ➤MEDIWOUND GERMANY GMBH MediWound Ltd 42 Hayarkon Street, Yavne, Israel 8122745 tel. +972 77 9714100, 009728324010 fax +972 77 9714111 e-mail [email protected] Farmaci Nexobrid® ➤MERCK SERONO EUROPE LTD Via Casilina, 125, 00176 Roma tel. (+39) 06 703841 fax (+39) 06 70384643 Farmaci Kuvan® 41 42 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤NORGINE B.V. (SpePharm Itala S.r.l.) Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Clinigen Healthcare Ltd Italia: tel. (+39) 02 67977211, tel. verde 800977669 fax 800977686 Farmaci Savene® ➤NOVA LABORATORIES LTD Nova Laboratories Ltd Martin House, Gloucester Crescent, Wigston, Leicestershire LE18 4YF United Kingdom tel. +44 (0) 116 223 01 00 fax +44 (0) 116 223 01 01 e-mail [email protected] Customer service tel. +44 (0) 800 975 48 40 fax +44 (0) 800 975 48 41 e-mail [email protected] Farmaci Xaluprine® ➤NOVARTIS FARMA SPA Largo Umberto Boccioni 1, 21040 Origgio (VA) tel. (+39) 02 96541 fax (+39) 02 96542910 Novartis Farma Spa, Hospital Customer Service tel. (+39) 02 96543279, -3278, -3169, -2751 fax (+39) 02 96542280 e-mail [email protected] Farmacovigilanza e-mail [email protected] Farmaci orfani 43 Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/ contabile dei rimborsi • Ilenia Tognoni [email protected] 02 96543191 •G iambattista Osio [email protected] 02 96543166 Farmaci Exjade® Ilaris® Jakavi® Signifor® Tasigna® Tobi Podhaler® Votubia® ➤NPS PHARMA HOLDINGS LIMITED NPS Pharma (Global Headquarters), 550 Hills Drive Bedminster, NJ 07921 USA tel. +1 908 450 5300 Europa • NPS Pharma France SAS Tour Egée 9-11, allée de l’Arche 92671 Courbevoie Cedex, France tel. +33 6 64 05 43 33 • NPS Pharma Germany GmbH The Squaire 12, Am Flughafen 60549, Frankfurt am Main Germany tel. +49 69 959 325 208 e-mail www.npsp.de • NPS Pharma International Ltd. Alexandra House The Sweepstakes Ballsbridge Dublin 4, Republic of Ireland tel. +353 1 631 9285 • NPS Pharma Sweden AB Regus Gårda Fabriksgatan 7 412 50 Göteborg Sweden tel. +46 (0) 31 40 40 09 44 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • NPS Pharma UK Ltd. 1 Bell Street Maidenhead, SL6 1BU UK tel. + 44 (0) 1628 42 1755 Farmaci Revestive ➤ORPHAN EUROPE S.A.R.L Orphan Europe Italy Srl Via Marostica 1, 20146 Milano tel. (+39) 02 48787173 fax (+39) 02 48787174 e-mail [email protected] website www.orphan-europe.com Farmaci Carbaglu® Cystadane® Pedea® Wilzin® ➤PFIZER LTD Pfizer Italia S.r.l. Via Valbondione 113, 00188 Roma tel. (+39) 06 33626019 Via Isonzo 71, 04100 Latina (LT) tel. verde 800053053 fax 800901453 Farmacovigilanza e-mail [email protected] Farmaci Bosulif® Revatio® Torisel® Vyndaqel® Farmaci orfani 45 ➤PHARMA MAR SRL Via Giorgio Stephenson 29, 20157 Milano tel. +(+39) 02 49752069 fax +(+39) 02 49752070 Farmaci Yondelis® ➤PHARMAXIS PHARMACEUTICALS LTD Pharmaxis Pharmaceuticals Limited The Priory, Stomp Road, Burnham, Buckinghamshire, SL1 7LW, UK tel. +44 (0) 1628 902 121 fax +44 (0) 1628 669 355 e-mail [email protected] Customer Information e-mail [email protected] Farmacovigilanza fax +61 2 9454 7255 e-mail [email protected] Farmaci Bronchitol ➤RAPTOR PHARMACEUTICALS EUROPE B.V. Naritaweg 165 1043 BW Amsterdam, Netherlands tel. +31 20 572 6516 Farmacovigilanza Reporting: [email protected] Medical Information: [email protected], tel. +31 20 572 6516 Farmaci Procysbi 46 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤ROCHE REGISTRATION LIMITED Farmaci Gazyvaro® ➤SHIRE SPA Viale della Liberazione 13, 20124 Milano tel. (+39) 02 65535001 fax (+39) 02 65535002 website www.shire.com General Manager Dr. Francesco Scopesi, e-mail [email protected] Sezione acquisti Dr. Giovanni Bartolini, e-mail [email protected], tel. 02 65535006 Direzione medica Dr.ssa Cristina Iaru, e-mail [email protected] Farmacovigilanza Dr.ssa Cristina Porta Puglia e-mail [email protected] (riferimento in primis a questo indirizzo e-mail) [email protected] tel. 02 65535027, mobile 366 6719725 Farmaci Firazyr® Xagrid® Vpriv® Elaprase® Foznol® Equasym® Resolor® Replagal® Farmaci orfani ➤SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM INTERNATIONAL AB Strada Quarta 6/1d, 43123 Parma tel. (+39) 0521 2119111, mobile (+39) 345 5551067 fax (+39) 0521 030752 Farmaci Orfadin® ➤TAKEDA A/S Via Elio Vittorini, 129, 00144 ROMA tel. (+39) 06 502601 fax (+39) 06 5011709 e-mail [email protected] Farmacovigilanza tel. (+39) 06 502601 fax (+39) 06 50260777 Farmaci Adcetris® ➤TAKEDA FRANCE SAS (IDM Pharma S.a.s.) Vedi Takeda A/S Farmaci Mepact® ➤TMC PHARMA SERVICES LTD Lodge Farm Barn, Elvetham Park Estate, Fleet Road, Hartley Wintney Hampshire, RG27 8AS United Kingdom tel. +44 (0) 1252 842255 fax +44 (0) 1252 842277 e-mail [email protected] Farmaci Cometriq® 47 48 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤UNIQURE BIOPHARMA B.V. vedi Vertex Farmaci Glybera ➤VERTEX PHARMACEUTICALS (U.K.) LTD Meibergdreef 61 1105 BA Amsterdam, Netherlands Tafelbergweg 51 1105 BD Amsterdam, Netherlands P.O. Box 22506 1100 DA Amsterdam, Netherlands tel. +31 20 240 6000 fax +31 20 566 9272 e-mail [email protected] Italia: tel. (+39) 06 42272218 Farmaci Kalydeco® ➤VIROPHARMA SPRL vedi Shire, inoltre Dr Federico Calvaruso: tel. (+39) 02 72546246, e-mail [email protected], Farmaci Plenadren® NORMATIVA 1. Regolamento CE n. 141/2000 sui Farmaci Orfani. 2. Regolamento CE n. 847/2000 del 27 aprile 2000 che stabilisce le disposizioni di applicazione dei criteri previsti per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti di medicinale «simile» e «clinicamente superiore». Segue 49 Farmaci orfani NORMATIVA - Segue 3. Comunicazione della Commissione Europea 2003/C 178/02: Communication from the Commission on Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council on orphan medicinal products. 4. CE n. 726/2004: che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’EMA. 5. CE n. 2049/2005: che stabilisce, in base al regolamento CE n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, le norme relative al pagamento delle tasse spettanti all’EMA da parte delle microimprese e delle piccole e medie imprese nonché le norme relative all’assistenza amministrativa che queste ricevono dall’Agenzia. 6. CE n. 507/2006: relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dei medicinali per uso umano che rientrano nel campo d’applicazione del regolamento CE n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio. 7. CE n. 1901/2006: che modifica il regolamento 1901/2006 relativo ai medicinali utilizzati in pediatria. 8. Elenco del farmaci orfani e principi attivi autorizzati a livello centralizzato dal l’EMA (fonte Orphanet, aggiornamento ottobre 2014). 9. Elenco dei farmaci orfani immessi in commercio in Italia (fonte ISS, aggiornamento luglio 2013). 10. Elenco dei farmaci orfani immessi in commercio in Italia (fonte AIFA, 31 dicembre 2013). 3•FONTI DI INFORMAZIONI EUROPEE: ORPHANET Daria Bettoni ORPHANET Orphanet (www.orpha.net) è stato fondato ed è gestito dall’Institut National de la Santé e de la Recherche Médicale (INSERM) francese, è fruibile in molte lingue, fra cui l’italiano; gli Stati che partecipano alla rete sono 37. 52 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA 6545 centri esperti 19.544 professionisti presenti nel database 1688 laboratori di diagnosi 35.602 test diagnostici per 3491 malattie 2557 associazioni di pazienti 2857 laboratori di ricerca 4293 progetti di ricerca su 1712 malattie 2107 sperimentazioni cliniche per 618 malattie in 29 paesi 650 registri di pazienti 614 registri di mutazioni Elenco delle risorse specialistiche nei 37 paesi, relazione delle attività 2013 È attivo dal 2001, utilizza risorse della CE e degli Stati Membri, che, dal 2010, hanno identificato referenti nazionali per il progetto Orphanet; in Italia è l’Ospedale Pediatrico Bambin Gesù. Orphanet offre una serie di servizi gratuiti e ad accesso libero: • Elenco delle Malattie Rare e geni-malattia con le classificazioni stabilite sulla base di quelle pubblicate da esperti (ricerca libera, anche con nomi incompleti, sono inclusi sinonimi e parole chiave pertinenti, i geni sono descritti da un nome in inglese e da una o più sigle ed è inclusa la Classificazione Internazionale delle Malattie dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS). • Enciclopedia delle Malattie Rare. • Elenco di articoli sulle Malattie Rare e delle linee guida cliniche (più di 990 articoli). • Elenco dei farmaci orfani con tutte le loro fasi di sviluppo (per nome commerciale,1 sostanza, ATC, sponsor, titolare dell’AIC, possono essere ricercati anche per malattia a cui sono associati); il I nomi delle sostanze comprendono i nomi chimici, i codici della sostanza o i nomi comuni (INN: International Non-proprietary Name). 1 53 Fonti di informazioni europee: Orphanet Epidemiologia: • 4545 malattie con dati sulla prevalenza • 4401 malattie con dati sulla modalità di trasmissione • 4404 malattie con dati sull’età di esordio L’enciclopedia di Orphanet contiene: • 304 abstract in olandese • 4574 in inglese • 4060 in francese • 3736 in tedesco • 4092 in italiano • 3478 in spagnolo • 1085 in portoghese • 293 in finlandese • 40 in greco – nuovo! • 331 in polacco • 103 in slovacco – nuovo! 6283 malattie classificate mediante l’ICD10 4053 malattie con numero OMIM 2132 malattie indicizzate con UMLS 953 malattie indicizzate con MedRA 1673 malattie indicizzate con SNOMED CT 1742 malattie indicizzate con MeSH 3184 geni associati a 3178 malattie, di cui: 3084 geni con link a UniProt KB 3101 geni con riferimenti OMIM 3099 geni con link a Genatias 3154 geni con link a HGNC 5183 link esterni per 2983 malattie 2773 malattie con segni clinici correlati 2323 malattie con link a Pubmed Link ad altre pubblicazioni sulle MR 22 articoli di revisione 560 articoli di genetica clinica 254 linee guida di buona pratica 100 linee guida per i test genetici 33 articoli per il grande pubblico 33 linee guida di emergenza 3154 geni associati con HGNC 131 articoli per il grande pubblico in francese e 151 linee guida di emergenza in francese, tedesco, inglese, spagnolo, italiano portoghese e polacco Il contenuto del database delle malattie al 31 dicembre 2013 database delle sostanze e dei farmaci orfani comprende2 per l’Europa: a. 766 sostanze legate a 974 designazioni orfane (per 393 malattie), Dalla ultima relazione sulle attività pubblicata, 2013. 2 54 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA b. 156 autorizzazioni all’immissione in commercio (68 in seguito a designazione orfana, 88 senza precedente designazione orfana) (per 182 malattie), per gli Stati Uniti: a. 386 sostanze legate a 445 designazioni orfane (per 306 malattie), b. 163 autorizzazioni all’immissione in commercio in seguito a designazione orfana (relative a 157 malattie). • Elenco dei servizi specialistici presenti nei 40 paesi che fanno parte di Orphanet, informazioni su centri specializzati, laboratori di diagnosi, progetti di ricerca, sperimentazioni, registri, network, piattaforme tecnologiche ed Associazioni di pazienti. • Servizio di assistenza alla diagnosi (ricerca per segni e sintomi con l’aiuto di un vocabolario controllato (Thesaurus) per organi e apparati principali). • Enciclopedia sulle raccomandazioni per emergenze. • Newsletter elettronica a cadenza quindicinale, OrphaNews, con notizie di attualità scientifiche e politiche sulle Malattie Rare, farmaci orfani (dal 2005, in italiano dal dicembre 2011). • Studi e articoli tematici, i Quaderni di Orphanet, su argomenti trasversali (Malattie Rare, farmaci orfani), scaricabili dal sito. L’applicazione di Orphanet è disponibile per iPhone, iPad e Android ed è scaricabile gratuitamente nell’Apple Store e nel Google Play Store. Interfaccia in: Italiano, Francese, Inglese, Portoghese, Spagnolo, Tedesco. I dati sono forniti dagli Istituti che collaborano nei singoli paesi. Orphanet, è citato come portale europeo di riferimento per le Malattie Rare (MR) e i farmaci orfani, in alcuni documenti della CE,3 come fonte di dati, anche relativamente alle politiche nazionali sulle MR nell’UE. Rare Diseases: Europès Challenge, 11 novembre 2008; Recommendations of the Piano Nazionale Malattie Rare 2013-16 / Ministero della Salute Council on Rare Diseases, 8 giugno 2009. 3 4•Organizzazione e competenze a livello centrale RUOLO DEL MINISTERO DELLA SALUTE NELLE MALATTIE RARE Michela Franzin Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n. 279, regolamenta l’assistenza sanitaria ai pazienti affetti da Malattie Rare (MR) come previsto dal Decreto Legislativo n. 124/1998. In particolare il D.M. 279/2001 disciplina le modalità di esenzione dalla partecipazione al costo delle MR per le correlate prestazioni di assistenza sanitaria incluse nei livelli essenziali di assistenza e individua un percorso specifico per garantire l’appropriata assistenza sanitaria ai pazienti affetti da MR. A tale scopo istituisce la Rete Nazionale delle Malattie Rare (art. 2) costituita da Presidi accreditati (Centri) appositamente individuati dalle Regioni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia. Nell’ambito di tali Presidi sono individuati i Centri Interregionali di riferimento per le MR. Tale rete ha il compito di gestire il registro interregionale delle MR, di facilitare lo scambio di informazioni, di offrire consulenza ai medici del SSN, ai cittadini e alle Associazioni dei malati al fine di facilitare la diagnosi, la terapia e l’assistenza ai pazienti affetti da MR. Il D.M. istituisce il Registro Nazionale delle Malattie Rare (art. 3) presso l’ISS al fine di consentire la programmazione nazionale e 56 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA regionale degli interventi volti alla tutela dei soggetti affetti da MR e di attuare la sorveglianza delle stesse. Questo registro è funzionalmente collegato con i registri interregionali e territoriali e, se presenti, con quelli internazionali. Il decreto riporta anche l’elenco delle MR, singole e suddivise in gruppi, con uno specifico codice identificativo associato (art. 4). Vengono descritti, inoltre, il percorso dell’assistito, dalla diagnosi al riconoscimento dell’esenzione (art. 5), le modalità di erogazione delle prestazioni (art. 6) e di prescrizione delle prestazioni (art. 7). Infine l’art. 8 prevede che i contenuti del regolamento vengano aggiornati con cadenza almeno triennale. A partire dal 2001 le Regioni hanno iniziato a individuare i Presidi per l’assistenza ai pazienti affetti da MR e attualmente le reti regionali sono indicate su quasi tutto il territorio nazionale (http://www.iss.it/ binary/cnmr/cont/DM279-2001.1205943575.pdf). L’accordo Stato-Regioni del luglio 2002 rappresenta il primo passo all’attuazione del decreto 279/2001. È un accordo tra Ministero della Salute, Regioni e Province Autonome che prevede l’istituzione di un gruppo tecnico interregionale permanente, al quale partecipano il Ministero della Salute e l’ISS, il cui obiettivo è rappresentato dall’ottimizzazione del funzionamento delle reti regionali e dalla salvaguardia del principio di equità dell’assistenza per tutti i cittadini mediante il coordinamento e il monitoraggio delle attività assistenziali per le MR (http://www.iss.it/binary/cnmr/cont/STATOREGIONI2002.1205943700.pdf). Il secondo accordo Stato-Regioni del maggio 2007 prevede il riconoscimento di Centri di coordinamento regionali e/o interregionali, di Presidi assistenziali sovraregionali per le patologie a bassa prevalenza e l’attivazione dei registri regionali ed interregionali per le Malattie Rare. In particolare l’accordo definisce competenze e funzioni del Centro di coordinamento regionale relativamente alla gestione dei registri, lo scambio di informazioni, il coordinamento dei Presidi, consulenza ed informazione. L’accordo prevede, tra le altre cose, che i registri diventino operativi entro il 31 marzo 2008, definisce il set di dati che devono comprendere, prevede l’attivazione di un Tavolo, cui partecipano il Ministero della salute, l’AIFA e le Regioni, per definire 57 Organizzazione e competenze a livello centrale le problematiche connesse all’erogazione di farmaci orfani ai pazienti affetti da MR. Stabilisce inoltre l’importanza di sviluppare protocolli diagnostico-terapeutici che definiscano i percorsi assistenziali del paziente affetto da MR (http://www.iss.it/binary/cnmr/cont/STATO REGIONI2007.1205943700.pdf). Il Decreto Ministeriale del 15 aprile 2008 individua in via transitoria i Centri interregionali per le MR a bassa prevalenza (<1 per milione) nell’attesa siano pienamente operativi i registri regionali ed il registro nazionale istituito presso l’ISS (http://www.iss. it/binary/cnmr/cont/20080929_GU227_bassa%20def.1224694763. pdf). Dal sito del Ministero della Salute (http://www.salute.gov.it/) temi e professioni assistenza ospedale-territorio malattie rare, è possibile effettuare anche una ricerca sempre da temi e professioni indice A-Z, inserendo come parola chiave “malattie rare”. Argomenti trattati: • Malattie Rare e LEA (ultimo aggiornamento 4 marzo 2015); • Rete Malattie Rare (rimando all’ISS) (ultimo aggiornamento 4 marzo 2015); • esenzioni da ticket (ultimo aggiornamento 5 marzo 2015); Indice A-Z 58 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • cosa prevede la legge (ultimo aggiornamento 5 marzo 2015); • FAQ (aggiornate all’11 aprile 2012); • elenco alfabetico delle Malattie Rare esenti (aggiornato al 25 febbraio 2008); • elenco alfabetico delle Malattie Rare esenti incluse nei gruppi (aggiornato al 25 febbraio 2008); • Associazioni e consulta per le Malattie Rare (ultimo aggiornamento al 12 luglio 2013); • Piano Nazionale delle Malattie Rare 2013-2016 (posto anche “in evidenza”), approvato il 16 ottobre 2014, si riporta il testo integrale e la relazione illustrativa; • in evidenza convegni in tema; • documentazione dell’area tematica. Approfondimento sul Piano nazionale delle Malattie Rare 2013-2016 (PNMR) Daria Bettoni, Adriana Turco La Commissione e il Consiglio d’Europa hanno richiesto agli Stati della UE un Piano Nazionale per le Malattie Rare (PNMR) entro il 2013 (Raccomandazione 2009/C 151/02). Obiettivi promossi dal Ministero della salute, ISS, Regioni e aziende del SSN: • sviluppo di una strategia unica a livello europeo;1 È un obiettivo posto da tempo, si riportano i principali documenti comunitari in tema. Già con la Decisione n. 1295/1999/CE del 29 aprile 1999 del Parlamento europeo e del Consiglio, era stato adottato un programma di azione comunitaria 1999-2003 sulle MR per sviluppare la ricerca scientifica, creare una rete europea d’informazione per i pazienti e le loro famiglie, formare i sanitari, migliorare la diagnosi precoce, sviluppare la collaborazione internazionale tra le organizzazioni di volontariato e quelle professionali attive nell’assistenza, promuovere il monitoraggio delle MR nella UE. È stato poi promulgato il Primo Programma Comunitario 2003-2008, in cui si è evidenziata l’importanza delle organizzazioni dei pazienti con MR. Nel 2004 è stata emessa la Decisione della Commissione 2004/192/EC (25 febbraio 2004) su Community action in the field of public health 2003-2008 che ha istituito la Rare Diseases Task Force (RDTF) presso la Direzione generale salute e consumatori dell’Unione Europea (EU-DG Health and Consumer). Il Secondo programma di azione comunitaria sulle MR 2008-2013 pone come prioritario lo scam- 1 Organizzazione e competenze a livello centrale 59 • uniformità delle azioni intraprese sul territorio nazionale (riduzione della variabilità e della qualità dei servizi offerti); • condivisione e finanziamento delle strategie nazionali di pianificazione delle attività; • certezze nei percorsi di intervento e cura (appropriatezza terapeutica, diagnostica e di impiego delle risorse economiche); • partecipazione a consorzi internazionali per gruppi di patologie; • sviluppo di un sistema di tracciamento delle ricerche e di valutazione dei risultati; • prevenzione (screening, consulenze preconcezionali e prenatali, promozione di corretti stili di vita). Il PNMR si occupa di assistenza, ricerca e prevenzione, descrive il contesto nazionale ed europeo ed evidenzia gli aspetti più critici, analizzando l’organizzazione della rete dei Presidi, il sistema di monitoraggio (Registro nazionale e Registri regionali), i problemi di codifica delle MR, le banche dati, il percorso diagnostico e assistenziale, gli strumenti per l’innovazione terapeutica (tra cui i farmaci non solo “orfani”) e il ruolo delle Associazioni, essenziali per il miglioramento dell’assistenza. Viene evidenziata l’importanza della prevenzione e della diagnosi precoce, della formazione, della qualificazione professionale e del l’informazione, per i sanitari, i malati ed i loro familiari. Sono previste iniziative a livello regionale per l’accreditamento e la certificazione dei laboratori di genetica e per il potenziamento di interventi efficaci per la diagnosi precoce. Lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare (SCFM) è coinvolto per garantire la disponibilità a costi ridotti di farmaci e altri bio di informazioni mediante le reti sulle MR e lo sviluppo di strategie per migliorare la cooperazione ed il coordinamento delle attività. La Comunicazione della Commissione al Parlamento europeo al Consiglio, al Comitato economico e sociale europeo e al Comitato delle Regioni “Le Malattie Rare: una sfida per l’Europa” 11 novembre 2008 stabilisce la strategia comunitaria di supporto agli Stati Membri nella diagnosi, nel trattamento e nella cura delle MR, individuando tre aree principali: miglioramento del riconoscimento e della visibilità di queste malattie; sostegno ai piani o alle strategie nazionali; rafforzamento della cooperazione e del coordinamento a livello europeo. Per approfondimenti e per la normativa europea successiva si rimanda al Piano Nazionale delle Malattie Rare 2013-2016 pp. 5-7. 60 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA trattamenti. Il Piano stabilisce anche l’aggiornamento dei LEA, per rendere disponibili le cure necessarie nel luogo di residenza e lo sviluppo della gestione del passaggio del paziente dall’età pediatrica all’età adulta. L’aggiornamento dell’elenco delle Malattie Rare, con l’inserimento di 109 nuove MR riconosciute, ma non ancora incluse ufficialmente, è previsto, ma non ancora attuato. Per accogliere suggerimenti utili a migliorare il documento e chiarire aspetti specifici la bozza del Piano nazionale è stata sottoposta a consultazione pubblica (conclusa l’8 febbraio 2013). I soggetti coinvolti sono stati: • Associazioni di malati; • Presidi della rete nazionale delle Malattie Rare; • Società Scientifiche. NORMATIVA 1. Decreto Legislativo n. 124 del 29 aprile 1998, “Ridefinizione del sistema di partecipazione al costo delle prestazioni sanitarie e del regime delle esenzioni, a norma dell’articolo 59, comma 50, della legge 27 dicembre 1997, n. 449”, G.U. n. 99 del 30 aprile 1998 (già citato Malattie Rare punto 1). 2. D.M. 279/2001 18 maggio 2001, “Regolamento di istituzione della rete nazionale delle Malattie Rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie”, G.U. n. 160, 12 aprile 2001 Supplemento Ordinario n. 180/L (già citato Malattie Rare punto 2). 3. Accordo Stato – Regioni del luglio 2002, Repertorio Atti n. 1488 dell’11 luglio 2002. 4. Accordo Stato – Regioni del maggio 2007, Repertorio Atti n. 103 del 10 maggio 2007. 5. A ccordo Stato – Regioni D.M. 15 aprile 2008, G.U. 227 del 27 settembre 2008. 6. P iano Nazionale delle Malattie Rare 2013-2016. Organizzazione e competenze a livello centrale 61 Ruolo dell’ISS Daria Bettoni, Michela Franzin Centro Nazionale Malattie Rare (CNMR) Dalla fine degli anni ‘90 l’ISS ha svolto ricerca in tema di MR, il CNMR (www.iss.it/cnmr) è stato istituito con Decreto (G.U. n. 157 del 7 luglio 2008): “La missione del Centro Nazionale Malattie Rare è: ricerca, consulenza e documentazione sulle Malattie Rare e farmaci orfani finalizzata a prevenzione, trattamento e sorveglianza”. Il CNMR parte della Rete Nazionale Malattie Rare, svolge, in collaborazione con centri di eccellenza, ricerca sperimentale ed epidemiologica ed attua attività di sanità pubblica a livello italiano e internazionale. Il CNMR si occupa dei Registri Nazionali delle Malattie Rare e dei Farmaci Orfani (vedi parte dedicata). La Struttura si articola nei reparti illustrati nella Figura 4.1. 62 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Centro Nazionale Malattie Rare Test genetici Marcatori molecolari e modelli biologici Prevenzione, sorveglianza, formazione e informazione Farmaci orfani Reti europee ed internazionali per le malattie rare Figura 4.1 • Reparti del CNMR Test genetici diagnostici Dal 2001 il CNMR svolge attività di controllo esterno di qualità di test genetici, per assicurarne la validità, l’accuratezza, la precisione e la riproducibilità. Ad oggi sono coinvolti 80 laboratori pubblici. Collaborazione con le Associazioni Il CNMR sviluppa con le Associazioni collaborazioni e progetti, in particolare per la valutazione dell’accessibilità ai servizi sociosanitari, la qualità dell’assistenza e della vita dei pazienti e delle loro famiglie. La parte dedicata alle Associazioni dei pazienti contiene un database delle Associazioni attive in Italia (più di 300) ed in Europa. È possibile, oltre alla consultazione dell’elenco completo, una visualizzazione anche su mappa con suddivisione per Regione italiana (aggiornamento al 25 febbraio 2015) o per Paese europeo per: Austria, Belgio, Danimarca, Francia, Irlanda, Germania, Paesi Bassi, Regno Unito, Russia, Spagna e Svizzera (aggiornamento al 23 febbraio 2015). Organizzazione e competenze a livello centrale 63 Promozione dell’acido folico L’assunzione periconcezionale di acido folico riduce i difetti congeniti, in particolare i difetti del tubo neurale, ed è una delle modalità di prevenzione primaria nel campo delle Malattie Rare. Attività europee La Responsabile del CNMR, Dottoressa Domenica Taruscio, rappresenta l’Italia nel COMP, dell’EMA, istituito dal Regolamento CE N. 141/2000, per esaminare le domande di assegnazione della qualifica di medicinale orfano. Il CNMR partecipa a progetti europei quali EUROPLAN,2 E-RARE (http://erare.eu) e TEDDY (Task force in Europe for Drug Development for the Young).3 Sono riportate Linee Guida4 per alcune Malattie Rare: • gestione dell’aniridia congenita; • epidermolisi bollose ereditarie; • emiplegia alternante a cura del CNMR. Ed è possibile trovare molti altri documenti nazionali ed internazionali in tema. Il CNMR pubblica un notiziario, disponibile on line. Sono accessibili i rapporti dell’ISS in tema, in particolare sul rapporto genetica e Malattie Rare, malformazioni congenite, Malattie Rare in ambito pediatrico, efficacia dell’acido folico. Sono riportati link ad istituzioni nazionali ed internazionali, siti, portali ed informazioni su convegni relativi alle Malattie Rare, anche a livello internazionale. EUROPLAN www.europlanproject.eu è il progetto europeo per lo sviluppo dei piani nazionali per le MR, coordinato dal CNMR e finanziato dalla Commissione europea. 3 Ultimo aggiornamento al 3 novembre 2014. 4 Ultimo aggiornamento al 9 febbraio 2015. 2 64 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Riferimenti ➤Centro Nazionale Malattie Rare Direttore Domenica Taruscio Dirigente di ricerca tel. (+39) 06 49904016 Via Giano Della Bella 34 00162 - Roma (I) [email protected] Telefono verde Malattie Rare 800896949 (dalle 9 alle 13) Il servizio è anonimo e gratuito, dà informazioni personalizzate, fornisce indicazioni sui Presidi di diagnosi e cura della Rete nazionale Malattie Rare, le Associazioni dei pazienti e la possibilità di esenzione. Servizio “Cerca contatti” rivolto a persone con Malattia Rara e/o loro familiari per cui non c’è un’Associazione specifica di riferimento in Italia, che desiderano condividere la propria esperienza. Per usufruire del servizio è sufficiente compilare il modulo “Cerca contatti”, scaricabile in PDF, ed inviarlo al Centro Nazionale Malattie Rare. Il Centro Nazionale Malattie Rare fornirà, se disponibili o non appena disponibili, i contatti di persone con la stessa Malattia Rara e/o loro familiari. Il modulo è inviabile tramite: • fax 06 49904411 • e-mail [email protected] • posta ordinaria intestata a: Dr.ssa Domenica Taruscio Centro Nazionale Malattie Rare Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena, 299 00161 - Roma Organizzazione e competenze a livello centrale 65 66 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Organizzazione e competenze a livello centrale 67 68 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Organizzazione e competenze a livello centrale 69 Consulta Nazionale Malattie Rare (CNDMR) Nasce nel giugno 2007, è collegata al Centro Nazionale Malattie Rare dell’Iss e comprende i rappresentanti delle Associazioni. Scopo della Consulta è lo sviluppo dei legami tra le organizzazioni che collaborano alla rete delle Malattie Rare, per orientare pazienti e familiari all’interno del SSN ed individuare le priorità delle scelte di politica sanitaria elaborando proposte per soluzioni concrete. Obiettivi: • • • • • • semplificazione delle procedure di accertamento dell’invalidità; presa in carico e continuità dell’assistenza; rafforzamento della rete dei centri per le Malattie Rare; investimenti nella ricerca; formazione dei medici di medicina generale; riduzione dei tempi di accesso alla prima diagnosi. Riferimenti http://www.cndmr-insieme.it via Volta 291 Senago, Milano tel. 02 99502203, fax 02 99487057 e-mail [email protected] 70 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Registro delle Malattie Rare • • • • • • • • • • • • L’ISS ha attivi 14 registri: Registro italiano ArtroProtesi (RIAP); Registro nazionale AIDS (RAIDS); Registro italiano della Sindrome Emolitico-Uremica; Registro nazionale della legionellosi (3 allegati); Registro nazionale degli assuntori di ormone della crescita; Registro nazionale gemelli Registro nazionale della Procreazione Medicalmente Assistita; Registro nazionale degli ipotiroidei congeniti; Registro nazionale delle Malattie Rare; Registro nazionale della malattia di Creutzfeldt-Jakob e sindromi correlate; Registro nazionale e regionale del sangue e del plasma (4 allegati); Registro nazionale dell’ADHD (sindrome da iperattività con deficit di attenzione); Registro nazionale Coagulopatie Congenite (5 allegati). Il registro è uno strumento di sorveglianza, per l’analisi continua della diffusione delle patologie nel tempo, rileva il numero di casi e la loro distribuzione sul territorio italiano, costituisce il raccordo centrale della rete clinica-epidemiologica nazionale. Gli obiettivi del registro delle Malattie Rare, istituito presso l’ISS in attuazione dell’articolo 3 del D.M. 279/2001, ed implementato dagli Accordi Stato-Regioni del 2002 e 2007, sono: la conoscenza dell’epidemiologia (incidenza e prevalenza) delle Malattie Rare (e la loro distribuzione territoriale) per la definizione e l’aggiornamento dei LEA, l’indirizzo delle politiche e della programmazione sanitarie, in particolare per ridurre la migrazione dei pazienti ed il ritardo diagnostico. Il monitoraggio è di tipo area-based, i registri di popolazione regionali ed interregionali5 afferiscono al registro nazionale che consente di stimare l’epidemiologia delle Malattie Rare. Con l’Accordo Stato-Regioni del 10 maggio 2007 le Regioni si sono impegnate a istituire i registri regionali o interregionali che alimentano il RNMR. 5 71 Organizzazione e competenze a livello centrale I dati sono relativi alle malattie esenti e comprendono: • • • • • • identificazione univoca dell’utente; diagnosi della patologia; Regione, ente struttura che ha posto diagnosi; data esordio; data diagnosi; farmaco orfano erogato. L’accesso è riservato: ID e password per accedere al RNMR sono assegnate dall’ISS, dopo la ricezione del modulo di adesione raccolto dal Referente Regionale e inviato all’ISS. Pertinenti al CNMR sono i registri per l’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) e per le malformazioni congenite. Afferente al Centro per le Malattie Rare dell’ISS è attivo dal 1 gennaio 1988, un registro specifico per la fibrosi cistica, che epidemiologicamente è una Malattia Rara, ma non è inclusa nell’elenco italiano delle Malattie Rare ed è tutelata da una specifica normativa (L. 23 dicembre 1993 n. 548, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993). Per la normativa regionale si rimanda alla parte dedicata nel testo. Registro delle Malattie Rare ISS Referente regionale Referente del presidio Figura 4.2 • Sistema di accesso al Registro delle Malattie Rare 72 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Reparto Farmaci Orfani6 Promuove, in collaborazione con le altre istituzioni di riferimento, l’accessibilità ai farmaci per la cura delle Malattie Rare e verifica l’appropriatezza d’uso corretto dei farmaci orfani disponibili. Il Reparto svolge un servizio di consulenza ai sanitari, alle Associazioni di pazienti ed ai singoli cittadini, ha anche l’obiettivo di rendere disponibili farmaci per le Malattie Rare non commercializzati in Italia. Supporta e promuove progetti dedicati alla scoperta e allo sviluppo di nuove terapie per le patologie rare, svolge ricerca scientifica, per l’individuazione dei meccanismi molecolari alla base di alcune di queste patologie. 6 Sito aggiornato al 24 ottobre 2014. Organizzazione e competenze a livello centrale 73 Reparto Farmaci Orfani Direttore del Reparto: Claudio Frank Primo ricercatore tel. 06 49903046 e-mail [email protected] Viale Regina Elena 299 00161 Roma Numero verde 800.89.69.49 (dalle 9 alle 13) Anche in modo anonimo e indiretto, indirizza le richieste dei pazienti ai Centri di cura specializzati ed alle Associazioni di pazienti. Registro Nazionale Farmaci Orfani Il Registro Nazionale Farmaci Orfani ha come fine l’attivazione di un sistema di sorveglianza per i farmaci orfani rimborsati dal SSN. Dal 1° gennaio 2013 i farmaci orfani rientrano all’interno di un sistema unico di monitoraggio dei farmaci gestito direttamente da AIFA: http://www.agenziafarmaco.gov.it/registri Per informazioni [email protected] http://www.iss.it/cnmr NORMATIVA 1. Istituzione del CNMR G.U. n. 157 del 7 luglio 2008. 2. Disposizioni per la cura e la prevenzione della fibrosi cistica, L. n. 548 del 23 dicembre 1993, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993 (vedi fibrosi cistica). 74 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Ruolo dell’AIFA Daria Bettoni, Michela Franzin L’Agenzia Italiana del Farmaco, istituita nel 2004 (Decreto Legge 30 settembre 2003 n. 269, art. 48, Legge istitutiva dell’Agenzia Italiana del Farmaco, accordo Stato Regioni G.U. n. 229 del 2 ottobre 2003), ha un ruolo fondamentale, perché ha competenza su tutto quanto attiene al farmaco (normativa, farmacovigilanza, importazione e gestione dei farmaci carenti, ad eccezione degli stupefacenti, per cui il riferimento è il Ministero della Salute). In particolare è il riferimento per: • • • • il Registro Nazionale dei Farmaci Orfani AIFA; la sperimentazione clinica; la Legge 648/96; l’off-label consolidato (L. 648/96). Il Registro Nazionale dei Farmaci Orfani AIFA Dall’1 gennaio 2013 i vari registri AIFA di monitoraggio dei farmaci sono stati unificati e comprendono quindi anche i farmaci per le Malattie Rare precedentemente inclusi nello specifico registro, che era diversamente attivo nelle differenti regioni. I farmaci per Malattie Rare inclusi nell’attuale registro sono sotto riportati, il sistema è in evoluzione continua e quindi il dato potrebbe essere a breve superato. In corsivo sono indicati i registri non ancora operativi dei farmaci per Malattie Rare. Elaprase® (idursulfase), per la sindrome di Hunter, Mucopolisaccaridosi II (MPS II). IgEv®, Venital® (immunoglobuline umane e.v.), limitatamente all’indicazione di immunomodulazione in adulti, bambini e adole- Organizzazione e competenze a livello centrale 75 scenti (0-18 anni) in Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP).7, 8 L’AIFA, con Determina dell’11 novembre 2014, ha stabilito l’inserimento della immunoglobulina sottocutanea nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN, ai sensi della Legge 648/96, per i pazienti affetti da polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) nei quali sia opportuno proseguire il trattamento già iniziato per via sottocutanea (Determina n. 1334/2014, G.U. n. 267 del 17 novembre 2014). Imukin® (interferone gamma1b umano ricombinante), quando utilizzato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti con osteopetrosi grave maligna. Ilaris® (canakinumab), per le sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni con peso corporeo superiore a 7,5 kg,9 comprese: AIFA con Determina 11 novembre 2014 ha inserito anche la immunoglobulina sottocutanea nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN nella L. 648/96, per i pazienti affetti da polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) nei quali sia opportuno proseguire il trattamento già iniziato per via sottocutanea. (Determina n. 1334/2014). Dal verbale n. 33 della CTS di AIFA, 19, 20 e 21 gennaio 2015, sulla richiesta di chiarimenti da parte della CIDP Italia ONLUS sulla determina di inserimento nella L. 648/96 di immunoglobulina sottocutanea. La CTS ha chiarito che “con il termine già iniziato intendeva i trattamenti autorizzati con Piano Terapeutico, qualunque fosse la data di inizio. Coglie, peraltro, l’occasione per specificare che la somministrazione sottocutanea deve avvenire con i preparati autorizzati per questa via di somministrazione”. 8 Si tratta dell’unico monitoraggio previsto per le IG e.v., per la neuropatia motoria multifocale, per cui Kiovig® ha indicazione, non è invece previsto un registro AIFA. 9 L’indicazione terapeutica è stata modificata dal 29 dicembre 2014, G.U. n. 300 del 29 dicembre 2014, prima era dai 4 anni e con peso superiore ai 15 kg, contestualmente è stata annunciata l’attuazione del registro di monitoraggio web-based. Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio, le prescrizioni, relative unicamente alle indicazioni rimborsate dal SSN, dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione che sarà consultabile sul portale istituzionale dell’Agenzia. I dati inerenti ai trattamenti effettuati dalla data di entrata in vigore della determinazione, 29 dicembre 2014, dovranno essere successivamente riportati nella piattaforma web, secondo le modalità che saranno indicate nel sito. I referenti regionali procedono all’abilitazione dei Centri sanitari autorizzati accedendo al sistema. I medici possono anticipare la registrazione della scheda Anagrafica dei pazienti sulla piattaforma web. Una volta compilata la scheda Anagrafica, il sistema genererà un codice identificativo univoco con il quale sarà possibile rintracciare il paziente, al momento dell’attivazione del registro web per l’inserimento dei dati raccolti in modalità cartacea. 7 76 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • sindrome di Muckle-Wells (MWS); • malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID)/sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare (CINCA); • gravi forme di sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo (FCAS) e orticaria familiare da freddo (FCU) che si manifestano con segni e sintomi oltre a rash cutaneo orticarioide indotto da freddo. Kuvan® (sapropterina dicloridrato), indicato nella: • iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici (>4 anni) affetti da fenilchetonuria che hanno mostrato una risposta a tale trattamento; • iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici con carenza di tetraidrobiopterina (BH4) che hanno mostrato una risposta al trattamento. Mnesis® (idebenone), per la miocardiopatia nei pazienti affetti da atassia di Friedrich. Orfadin® (nitisinone), per la tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1), in associazione con ridotto apporto alimentare di tirosina e fenilalanina. • • • • • Soliris® (eculizumab) che ha indicazione per la: sindrome emolitica uremica atipica (aSEU), eleggibili anche bambini, senza vincoli di età (L. 648/96);10 prevenzione delle recidive nei pazienti affetti da aSEU;11 emoglobinuria parossistica notturna (EPN) classica; emoglobinuria parossistica notturna associata ad altra patologia ematologica; trattamento della EPN nella popolazione pediatrica.12 G.U. 20 giugno 2011 n. 141. G.U. 5 febbraio 2015 n. 29. 12 Con il Comunicato pubblicato sulla G.U. n. 6 del 9 gennaio) 2015 a seguito del parere favorevole della Commissione Tecnica Scientifica (CTS). 10 11 Organizzazione e competenze a livello centrale 77 La Regione Lombardia ha emanato una specifica nota con i centri di riferimento per Soliris. Per i farmaci orfani evidenziati in corsivo (Imukin, Kuvan), per cui è previsto il registro, ma non ancora attivo, sono disponibili sul sito AIFA le schede cartacee. NORMATIVA 1. Decreto Legge 30 settembre 2003 n. 269, art.48, Legge istitutiva dell’Agenzia Italiana del Farmaco, accordo Stato Regioni G.U. n. 229 del 2 ottobre 2003. 2. Schede cartacee dei farmaci orfani, per cui non è attivo il registro informatizzato: a. Imukin® (interferone gamma1b umano ricombinante); b. Ilaris® (canakinumab); c. Kuvan® (sapropterina dicloridrato); d. Soliris® (eculizumab). 3. Comunicato relativo al medicinale per uso umano «Ilaris» (G.U. n. 300 del 29 dicembre 2014). 4. Comunicato per la nuova indicazione del medicinale per uso umano «Soliris». (G.U. n. 6 del 9 gennaio 2015). 5. Nota Regione Lombardia su Soliris con indicazione dei centri di riferimento (13/1/2015). 6. Determina AIFA 11 novembre 2014 inserimento della immunoglobulina sottocutanea nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN nella 648/96, per i pazienti affetti da polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) nei quali sia opportuno proseguire il trattamento già iniziato per via sottocutanea (Determina n. 1334/2014). 7. Nota Regione Lombardia sulla possibilità di gestione separata della fase di prescrizione e della fase di erogazione nota prot. n. H1.2014.0037684 del 21 novembre 2014. In base alla Nota Regione Lombardia del 21 novembre 2014 per i farmaci inseriti nei registri di monitoraggio AIFA, è prevista la possibilità di gestione separata della fase di prescrizione e della fase di erogazione, viene esplicitata in particolare per i pazienti affetti da Malattie Rare, per ridurre i disagi relativi agli spostamenti, qualora il centro di riferimento sia lontano dal luogo di residenza. 78 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Nei registri sono iscritti farmaci orfani, ma non indicati per Malattie Rare (Adcetris®, Arzerra®, Atriance®, Esbriet®, Evoltra®, Iclusig®, Mepact®, Mozobil®, Nexavar®, Nplate®, Revlimid®, Soliris®, Sprycel®, Tasigna®, Thalidomide®, Torisel®, Vidaza®). Sperimentazioni cliniche e ricerca indipendente È un aspetto particolarmente rilevante nell’ambito delle Malattie Rare, per cui spesso non sono disponibili terapie note. In quest’ambito l’AIFA svolge un ruolo fondamentale come autorità competente, di raccordo e di indirizzo.13 AIFA e ISS sono coinvolti per la valutazione degli studi/emendamenti di Fase I, i Comitati Etici per i pareri nelle Strutture sanitarie presso cui si svolgono gli studi clinici, il network Eudravigilance per la segnalazione di reazioni avverse serie durante le sperimentazioni, con responsabilità e funzioni distinte, per una gestione corretta della ricerca, nel rispetto della normativa. Seguono le attività principali: • normativa di settore; • autorizzazioni delle sperimentazioni cliniche dei medicinali comprese nell’ambito del DLgs 211/2003, dalla Fase I alla Fase IV; • relazioni con le commissioni istituzionali specifiche; • gestione delle richieste di ispezioni da parte degli uffici competenti; • ricognizione e analisi dell’uso terapeutico di farmaci sottoposti a sperimentazione clinica nell’ambito dell’“uso compassionevole” (D.M. 8 maggio 2003) e degli usi speciali dei farmaci ai sensi della L. 648/96; • ricognizione e analisi degli studi osservazionali; • gestione di “alert” particolari in collaborazione con Eudravigilance; • organizzazione di convegni ed attività formative in tema; • gestione e coordinamento delle attività del Registro dei Farmaci sottoposti a Monitoraggio; • partecipazione a gruppi di lavoro di Commissioni EMA ed UE; 13 Legge n.189 dell’8 novembre 2012. Organizzazione e competenze a livello centrale 79 • coordinamento e gestione dell’Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche (OsSC); • promozione della ricerca indipendente sui farmaci, in aree per cui, come per le Malattie Rare, manca un sufficiente interesse di tipo commerciale. FARMACI SPERIMENTALI, COMMENTO Michela Franzin L’accesso precoce per i pazienti ad un farmaco orfano ancora in fase sperimentale nell’ambito del SSN è possibile attraverso: • La Legge 648/96. Consente di erogare a carico del SSN, quando non sia disponibile un’alternativa terapeutica valida, medicinali innovativi in commercio in altri Stati, ma non sul territorio nazionale; medicinali ancora non autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica; medicinali utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata (uso off-label). Questa possibilità è limitata ai principi attivi e agli usi indicati in un elenco allegato ed aggiornato dal Commissione Tecnica Scientifica (CTS) dell’AIFA. L’aggiornamento avviene tenendo conto delle richieste che enti, istituzioni, clinici e Associazioni dei pazienti rivolgono all’AIFA. • La Legge 326/2003. Stabilisce che il 50% del fondo AIFA, alimentato dal 5% delle spese annuali per la promozione delle Aziende Farmaceutiche, sia destinato all’acquisto di farmaci orfani per le Malattie Rare e di farmaci non ancora autorizzati, che rappresentano una speranza di cura per patologie gravi. • La Legge 94/1998 (Di Bella). Consente al medico, che se ne assume la responsabilità, di impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata. È necessario il consenso informato, si può applicare solo se il paziente non può essere efficacemente trattato con medicinali autorizzati. 80 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • Il Decreto Ministeriale 8 maggio 2003 “Uso terapeutico di medicinali sottoposti a sperimentazione clinica” (il cosiddetto uso “compassionevole”). Definisce le modalità della richiesta all’impresa produttrice di farmaci sottoposti a sperimentazione clinica per uso al di fuori della sperimentazione quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi o di Malattie Rare o di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita. Successivamente, la Legge n. 296/2006, art. 1, c. 796, lettera z (finanziaria 2007) ha limitato gli usi dei farmaci al di fuori delle indicazioni non autorizzate consentendoli solo nell’ambito delle sperimentazioni, vietandoli quando la prescrizione “assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), quale alternativa terapeutica rivolta ai pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento”. La Legge 244 del 24 dicembre 2007 (finanziaria 2008 art. 82) ha posto ulteriori limiti in quanto in nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale senza AIC quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. NORMATIVA La normativa di riferimento è reperibile sul sito dell’AIFA: http://www.agenziafarmaco. gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica. Di seguito i principali decreti: 1. D .M. 8 maggio 2003 (vedi uso compassionevole). 2. DLgs 211/2003, 24 giugno 2003: Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico. 3. Legge n. 326, 24 novembre 2003: Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell’andamento dei conti pubblici (G.U. n. 274 del 25 novembre 2003, Suppl. Ordinario n. 181/L). Segue Organizzazione e competenze a livello centrale 81 NORMATIVA - Segue 4. D.M. 17 dicembre 2004: Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria. 5. D.L. n. 200 6 novembre 2007: Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali. 6. D.M. 21 dicembre 2007: Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico. 7. L egge n. 189 dell’8 novembre 2012. Legge 648/96 La competenza e l’informazione in tema sono dell’AIFA, per i dettagli sulla legge ed il suo contesto applicativo si rimanda al capitolo dedicato. Visualizzazione normativa e farmaci inclusi nella L. 648/96 dal sito AIFA: http://www.agenziafarmaco.gov.it/ Attività Sperimentazione e ricerca Normativa Uso speciale dei farmaci ai sensi della Legge 648/96 È disponibile un elenco riepilogativo dei medicinali con le relative indicazioni terapeutiche e i riferimenti della G.U., compresi i provvedimenti/determinazioni di inclusione completi. Due modalità: • file PDF; • file CSV rilasciato con licenza IODL 2.0. 82 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Nel file PDF sono evidenziati in rosso i farmaci orfani e i farmaci utilizzati per le Malattie Rare (aggiornamento: marzo 2015). Commento: un sito dedicato sarebbe utile, le informazioni ora, a causa delle diverse competenze, sono infatti frammentate e quindi non facilmente accessibili. Per i dettagli e la normativa di riferimento sulla L. 648/96 si rimanda al capitolo dedicato. 5•REGIONE LOMBARDIA NORMATIVA REGIONALE Daria Bettoni La Regione Lombardia ha emesso il 28 gennaio 2014 la DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso condiviso ASL/AO di presa in carico per evidenziare quali sono a livello periferico i diversi ruoli dei Presidi di Rete Malattie Rare (RMR), degli Ospedali Territoriali e delle ASL. È stato inoltre stabilito che, nel corso del 2014, ASL, Strutture sanitarie e Centri di Riferimento della Rete Malattie Rare debbano attivarsi per rendere attuativa la procedura, con l’adozione di un protocollo d’intesa da sottoscrivere congiuntamente dall’ASL, dalle Strutture sanitarie di competenza territoriale e dai suoi Presidi di Rete, da inviare al Centro di Coordinamento della Rete Regionale delle Malattie Rare e alla D.G. Salute per la relativa pubblicazione sul sito regionale. Si tratta di un primo passo per un approccio condiviso dai diversi “attori” istituzionali ed operativi per migliorare l’accessibilità alle terapie. Al momento si sono presi in considerazione i rapporti in ambito regionale, riservando ad un secondo tempo l’approfondimento sui percorsi dei pazienti lombardi seguiti da Centri di riferimento extraregionali. Data l’importanza del documento lo si riporta integralmente nel testo. 84 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Regole di sistema 2014: territorio e cronicità Malattie Rare: definizione di un percorso condiviso asl/ao di presa in carico Background La Delibera della Giunta Regionale Lombarda n° VII/7328 del 2001 ha stabilito che i pazienti affetti dalle Malattie Rare esenti incluse nell’apposito elenco ministeriale hanno diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo per i farmaci necessari alla cura della malattia. In particolare, possono essere forniti gratuitamente tutti i farmaci registrati sul territorio nazionale (classe A, H e classe C), i farmaci inseriti negli elenchi speciali predisposti dall’AIFA (Legge 648/96 e relativi allegati) e i farmaci registrati all’estero (Decreto 11 febbraio 1997, “Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero”). La terapia farmacologica deve essere prescritta dallo specialista che opera nel Presidio della Rete Malattie Rare identificato per la specifica malattia, per mezzo della Scheda per la Prescrizione dei Farmaci. Tale scheda, conosciuta anche come Piano Terapeutico, ha validità massima di un anno ed è rinnovabile dal medico specialista del Presidio. Ai fini dell’erogazione dei farmaci in regime di esenzione copie di detta scheda devono essere fatte pervenire al medico curante (Medico di Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta) e alla ASL di residenza dell’assistito. Il presente documento vuole definire perciò il percorso del paziente al fine di facilitare l’accesso alle terapie appropriate, superare un percorso “ad ostacoli” ed uniformare il processo sul territorio regionale. Infatti, nonostante siano trascorsi ormai 10 anni dalla delibera succitata, l’attuale situazione presenta alcune criticità correlate alle varie difficoltà incontrate dal paziente per ottenere un accesso veloce alle terapie, per la complessità della normativa, la diversità delle situazioni organizzative a livello territoriale ed ospedaliero e la molteplicità di esigenze assistenziali. Regione Lombardia 85 La gestione del trattamento delle Malattie Rare è strettamente connessa alle caratteristiche di complessità della specifica malattia e dei farmaci prescritti, pertanto il raggiungimento del risultato implica il superamento degli ostacoli che si frappongono alla conoscenza ed alla capacità organizzativa delle Strutture coinvolte. Il documento vuole definire i ruoli delle ASL e delle Aziende Ospedaliere, evidenziando le competenze dei Presidi di Rete Malattie Rare (RMR) e delle Strutture presenti nel luogo di residenza dell’assistito. Premessa È necessario evidenziare che sia a livello nazionale che regionale i farmaci orfani non sono ad oggi inclusi in un “fondo specifico” ma partecipano alla spesa farmaceutica e alla definizione del tetto nazionale e regionale; la spesa per tali farmaci dovrebbe essere intesa come una “dote” che segue il paziente e non una spesa attribuibile solo alla singola Struttura. I fondi per i farmaci prescritti per le Malattie Rare non sono extrabudget, ma hanno un “tetto di sistema” a livello regionale in quanto ricompresi nel finanziamento sanitario nazionale. Si specifica che il presente documento si applica a livello regionale per gli assistiti lombardi, ma che è interesse della DG Salute sottoporlo anche al tavolo della mobilità interregionale al fine di facilitare i percorsi degli assistiti in cura presso centri extraregione, la loro eventuale presa in carico per la cura e/o per l’erogazione delle terapie prescritte presso i Presidi ospedalieri dell’ambito territoriale del paziente, sulla base di documentazione clinica esaustiva per la ASL di residenza. Ruoli Il Presidio di Rete Malattie Rare (RMR) 1.Dopo l’accertamento diagnostico il Presidio di Rete Malattie Rare (RMR) provvede a dispensare la terapia prescritta, così da valutar- 86 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ne l’efficacia e la tollerabilità. Il mancato inizio di terapia presso il Presidio di RMR può esporre l’assistito al rischio di rimanere privo della necessaria assistenza specialistica. Essere in grado di garantire l’erogazione di terapie per le Malattie Rare individuate è quindi requisito fondamentale per ciascun Presidio di RMR. 2.Successivamente, per ottimizzare l’eventuale trasferimento e presa in carico del paziente presso la Struttura ospedaliera territoriale più vicina al domicilio, il Presidio di RMR prende contatti con i clinici di competenza della Struttura e concorda le modalità di accesso, garantendo la continuità di cura ed informando il nucleo RMR dell’ASL di residenza. Tale iniziativa potrà essere intrapresa solo nel caso di esplicita richiesta da parte del paziente o del legale rappresentante, e sarà subordinata al parere favorevole dello specialista di riferimento del Presidio di RMR. 3.Il Presidio di RMR si fa carico della fornitura delle terapie in fascia H e dei farmaci registrati all’estero che si possono somministrare a domicilio (orali e sottocutanee), dei farmaci caratterizzati da particolari difficoltà di reperimento e/o di gestione e di quelli inseriti nei Registri Farmaci sottoposti a Monitoraggio predisposti da AIFA. Per ridurre gli accessi del paziente si deroga dai 60 giorni previsti per la rendicontazione in File F, secondo quanto disposto dalla DGR n. X/1185 del 20 dicembre 2013, consentendo anche la copertura sino a 90 giorni, al fine di far coincidere la visita di controllo con la fornitura/erogazione della terapia. 4.Va garantita l’integrazione delle informazioni sul paziente affetto da Malattia Rara, pertanto il Medico di Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta devono ricevere puntuale ed adeguata informazione circa la diagnosi e i trattamenti prescritti dal Presidio di RMR e/o gestiti dall’AO e ASL. 5.Farmaci inseriti nella L. 648/96 (Tipologia 3 del File F): l’erogazione dei farmaci inclusi nella L. 648/96 relativamente alle Malattie Rare, anche se classificati in fascia A, è unicamente di competenza del Presidio di RMR. 6.Si evidenzia inoltre che, nel caso di farmaci off-label (per quanto previsto dai PDTA o nell’ambito di un utilizzo off-label individuale), la prescrizione deve rispettare quanto disposto dalla legge Regione Lombardia 87 94/98 “Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”, G.U. n. 86 del 14 aprile 1998. 7.I farmaci esteri possono essere forniti solo per le indicazioni registrate nei paesi di provenienza (ai sensi del D.M. 31 gennaio 2006 “Modificazioni al decreto 11 febbraio 1997, Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero”) . L’ospedale territoriale/periferico/vicino alla residenza La Struttura territoriale, individuata dal Presidio di RMR regionale ed in collegamento funzionale con esso, provvede all’infusione di terapie complesse che comportano assistenza ospedaliera, qualora venga richiesto dal paziente l’accesso alla terapia nel luogo più vicino alla residenza. Tale possibilità si applica anche per pazienti presi in carico da Presidi di RMR extraregione, qualora si verifichino le condizioni suddette. Si evitano così spostamenti che possono risultare economicamente onerosi e/o gravosi in termine di tempo necessario, con conseguente peggioramento della qualità della vita, in accordo con la normativa vigente (DGR 20 gennaio 2009 n. VIII/8884, art.3 Burl.,1° suppl. straord. al n. 5 3 febbraio 2009). L’ASL di competenza territoriale 1.L’ASL ha competenza e predispone, anche per il tramite delle farmacie territoriali, l’erogazione dei farmaci in fascia A e C e dei galenici prescritti (ricetta rossa) e di tutto quanto non richiede assistenza specialistica. 2.Per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, l’ASL assicura l’erogazione delle terapie non disponibili presso le farmacie al pubblico e l’importazione dei farmaci esteri eventualmente prescritti, sia non registrati che carenti sul territorio nazionale, anche per tramite dei Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni. L’allocazione presso Strutture ospedaliere regionali va riservata alle terapie infusionali e/o che richiedono un complesso monitoraggio. L’ASL garantisce la 88 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA continuità assistenziale tramite farmaci disponibili in commercio, a bassa criticità di utilizzo, evitando duplicazioni di visite e controlli ospedalieri che si traducono in un aumento ingiustificato dei costi complessivi per il SSR. Va sempre attentamente valutata e condivisa la necessità di indirizzare il paziente seguito da un centro extraregionale ad un centro di RMR regionale, ospedale territoriale, IRCCS o Fondazione, la scelta deve essere fatta tenendo conto delle necessità cliniche e nel rispetto delle scelte del paziente. Qualora sia necessaria una specifica assistenza ospedaliera per l’assistito lombardo seguito da Presidi di RMR fuori regione, l’ASL di competenza esercita un ruolo di coordinamento e di facilitazione all’accesso delle cure, coordina gli interventi, fornisce al clinico di competenza dell’ospedale locale o del Presidio di RMR regionale tutta la documentazione necessaria e gli indispensabili contatti con lo specialista del Centro di riferimento di provenienza. Tempi di adozione Le ASL, le Strutture sanitarie e i Presidi di RMR nel corso dell’anno 2014 dovranno attivarsi per rendere attuativa tale procedura prevedendo l’adozione di un protocollo d’intesa che verrà sottoscritto dall’ASL, dalle Strutture sanitarie di competenza territoriale e dai suoi Presidi di RMR e che dovrà essere inviato al Centro di Coordinamento della Rete Regionale Malattie Rare e alla DG Salute, al fine di pubblicarlo sul sito regionale. Regione Lombardia 89 ➤Documento a cura del gruppo di lavoro “Malattie Rare e farmaci orfani”: Gedeone Baraldo Daria Bettoni Erica Daina Mirosa Dellagiovanna Domenica Dibendetto Federica Maria Falcone Ida Fortino Sara Gamba Carmela Nisticò Maurizia Punginelli Isabella Ruggeri Marcello Sottocorno Giancarlo Taddei Tullio Testa Adriana Turco Claudio Zucchi Utilizzo di farmaci fuori indicazione (off-label) Erica Daina Sulla base di una linea di condotta condivisa a livello regionale, in casi selezionati, quando non siano disponibili o si siano già dimostrati inefficaci farmaci in indicazione, lo specialista, che opera nel Presidio di riferimento per una determinata Malattia Rara, può proporre l’impiego di un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Tale uso off-label può attenere l’impiego del farmaco secondo una diversa indicazione terapeutica, un diverso dosaggio, una diversa modalità di somministrazione, un diverso gruppo di pazienti, rispetto a quelli per cui ha ottenuto l’AIC e riportati in RCP. 90 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Nel considerare le possibilità di impiego off-label di un farmaco è necessario tener conto delle seguenti norme: • Dal 1996 il SSN può erogare a proprie spese farmaci utilizzati offlabel, purché ricompresi nella L. 648/96 o nelle Liste di “farmaci con uso consolidato sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di AIC” predisposte e periodicamente aggiornate da AIFA. • A fronte di tale disposizione generale, la cosiddetta “Legge Di Bella” (art. 3 del Decreto Legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito con modificazioni dalla Legge 8 aprile 1998, n. 94) ha subordinato la prescrivibilità di farmaci off-label – e il loro uso a carico del SSN – alla valutazione del medico curante che il proprio paziente non possa essere trattato con medicinali già approvati (cioè dotati di un’AIC che riporti espressamente l’indicazione terapeutica rilevante), purché di simile impiego off-label sia già stato dato atto nella letteratura scientifica. • La Finanziaria del 2008 (art. 2, comma 348, della Legge 24 dicembre 2007, n. 244), ha quindi introdotto un’ulteriore delimitazione delle prescrizioni di farmaci off-label all’interno del SSN e a suo carico, e ha disposto che in nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. Da quanto esposto si conclude che lo specialista che opera in un Presidio della Rete Malattie Rare può prescrivere un farmaco off-label, inserendolo nel Piano Terapeutico, quando: a.L’impiego proposto è previsto nella L. 648/96 o nelle Liste di “farmaci con uso consolidato sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di AIC” predisposte e periodicamente aggiornate da AIFA. Regione Lombardia 91 b.In casi non contemplati al punto a, se sono comunque soddisfatte tutte le seguenti condizioni: 1. il paziente non può essere trattato con medicinali già approvati; 2. assunzione di responsabilità da parte del medico prescrittore; 3. acquisizione del consenso informato da parte del paziente o del legale rappresentante; 4. disponibilità almeno di dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. In singoli casi, in particolare per quanto riguarda condizioni tanto rare da non rendere realizzabili sperimentazioni cliniche di fase seconda, il Centro di Coordinamento, in accordo con la Direzione Generale Sanità, è disponibile a fornire un parere in merito alla possibilità di una prescrizione a carico del Servizio Sanitario Regionale (SSR). Queste indicazioni sono state ribadite dalla Nota della Regione Lombardia del 9 gennaio 2015, Protocollo H1.2015.0000597, che si richiama alle “Determinazioni in ordine alla gestione del Servizio Socio Sanitario Regionale per l’esercizio 2015”, DGR n. X/2989 del 23 dicembre 2014. Nel documento si evidenzia che le ASL, le Strutture sanitarie e i Presidi di Rete Malattie Rare nel 2015 dovranno attivarsi rendendo attuative le disposizioni date, prevedendo l’aggiornamento dei protocolli sottoscritti dalle ASL, dalle Strutture sanitarie di competenza territoriale e dai Presidi di Rete nel corso del 2014. I protocolli aggiornati dovranno essere inviati al Centro Regionale delle Malattie Rare e alla DG Salute, per pubblicarli sul sito regionale: “Se il paziente risiede fuori regione, riceverà il Piano Terapeutico e farà riferimento alla ASL di competenza. Per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, la ASL assicura l’erogazione delle terapie non disponibili presso le farmacie al pubblico, dei farmaci off-label, e l’importazione dei farmaci esteri eventualmente prescritti, sia non registrati che carenti sul territorio nazionale, direttamente o anche per tramite dei Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni. L’allocazione presso Strutture ospedaliere regionali va riservata alle terapie infusionali e/o che richiedono un complesso monitoraggio. La ASL 92 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA garantisce la continuità assistenziale tramite farmaci disponibili in commercio, a bassa criticità di utilizzo. Per quanto attiene la fornitura, in analogia con quanto previsto per i farmaci inseriti nella Legge 648/96, per gli assistiti dal SSR lombardo l’erogazione deve essere garantita dal Presidio di Rete Malattie Rare e la rendicontazione è in tipologia 10 del File F (se erogata dal Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni), in tipologia 13 del File F (se erogata direttamente dalla ASL)”. Altra normativa regionale DGR Lombarda n. VII/10125, Seduta del 6 agosto 2002. Aggiornamento della Rete dei Presidi e riclassificazione delle patologie trattate dai Presidi precedentemente individuati, sono inserite: • alterazioni congenite del metabolismo del ferro – Emocromatosi ereditaria RCG100; • sprue celiaca RI0060; • sindrome di Down RN0660. DGR Lombarda n. VII/20784, Seduta del 16 febbraio 2005. Aggiornamento della Rete dei Presidi, adozione della Scheda sinottica quale strumento di verifica del possesso dei requisiti dei centri di riferimento e deliberazione di un aggiornamento periodico almeno semestrale. L’aggiornamento è compito della Direzione Generale Sanità sentito il “Centro di riferimento” Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, con sede a Ranica (Bergamo). DGR Lombarda n. VIII/3069, Seduta dell’1 agosto 2006. Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie, mandato alla Direzione Generale Sanità di rinnovare il Gruppo di lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione delle strategie comuni da mettere in atto per le Malattie Rare. Regione Lombardia 93 DGR Lombarda n. VIII/8884, Seduta del 20 gennaio 2009 • Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie. • Approvazione del Registro delle Malattie Rare, secondo il manuale tecnico che è parte integrante del provvedimento (Allegato 3). • Agevolazione dei Percorsi Assistenziali consentendo la somministrazione ambulatoriale di terapie innovative ad alto costo anche nei Presidi Ospedalieri non appartenenti alla Rete delle Malattie Rare, ma di afferenza territoriale degli utenti, purché funzionalmente collegati ai Presidi della RMR, a cui restano in carico per la sorveglianza periodica e la definizione degli specifici PDTA. • Agevolazione dei Percorsi Riabilitativi. • Predisposizione di una Scheda per la Prescrizione del Progetto Riabilitativo Individuale. • Integrazione con i Referenti designati dalle ASL del Gruppo di lavoro che ha funzioni di coordinamento operativo. La DGR Lombarda n. VIII/9459 del 20 maggio 2009, prot. H1.0032004 del 2009, con un progetto cofinanziato ha portato all’istituzione di 15 Nuclei ASL per le MR, con uffici, sportelli, numeri telefonici dedicati, strettamente integrati nella Rete Regionale delle Malattie Rare, in grado di rispondere alle esigenze dei pazienti con Malattie Rare nel proprio ambito territoriale. È previsto un referente amministrativo, un medico, un infermiere ed un farmacista di riferimento durante gli orari di lavoro. Pertanto in ogni ASL lombarda è stato istituito un punto territoriale, il cui indirizzo compare sul sito internet aziendale, con numero verde dedicato, email, nominativi di riferimento delle figure tecniche anzidette e orari. Decreto n. 4978, Seduta dell’1 giugno 2011. Aggiornamento delle patologie rare. DGR Lombarda n. IX/3014, Seduta del 15 febbraio 2012. Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie. DGR Lombarda n. IX/4814, Seduta del 6 febbraio 2013: • Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie. 94 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • Si ribadisce che, per agevolare i percorsi riabilitativi per i cittadini affetti da Malattie Rare, è consentito usufruire di Terapie Riabilitative anche nei Presidi non della rete M.R., ma ad essi collegati per gli aspetti specifici di presa in carico assistenziale (ai sensi della DGR n. VIII/8884 del 20 gennaio 2009, punto 4 del deliberato). • Si stabilisce che dall’anno 2013, l’aggiornamento della rete regionale delle Malattie Rare avverrà con cadenza semestrale, secondo le seguenti modalità: a. candidature a nuovo Presidio o per nuove patologie (per i Presidi già della Rete) vanno trasmesse col modulo già previsto dalla DGR 8884/2009, solo nei mesi di marzo (dal 1 al 31) e settembre (dal 1 al 30); b. eventuali revoche potranno essere comunicate in ogni momento; c. l’aggiornamento della rete regionale delle Malattie Rare avverrà entro la fine di luglio (considerando le candidature di marzo e le revoche intervenute) ed entro la fine di gennaio dell’anno successivo (considerando le candidature di settembre e le revoche intervenute). DGR Lombarda n. X/419, Seduta del 19 luglio 2013. Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie. DGR Lombarda n. x/1399, Seduta del 21 febbraio 2014. Introduzione di indicatori per l’individuazione dei nuovi Presidi, condivisi con il “Sottogruppo per la definizione delle caratteristiche dei Presidi della Rete Regionale per le Malattie Rare” del Gruppo di Lavoro di Coordinamento Regionale sulle malattie Rare (istituito con DDG Sanità 9889 del 30 ottobre 2013): 1.Connessione con il sistema CRS-SISS per gli adempimenti relativi Registro Lombardo Malattie Rare (ReLMaR). 2.Sono individuabili come Presidi esclusivamente: •S trutture che garantiscano la presa in carico globale e multidisciplinare del paziente con MR, incluse la fase di accertamento diagnostico, follow up e trattamento; Regione Lombardia 95 • Strutture dotate, per le malattie che lo richiedono: a.servizio di Emergenza/Urgenza; b.servizio di consulenza genetica; c. Servizi di medicina di Laboratorio (SMeL) specializzato in citogenetica e genetica medica o documentato collegamento funzionale con detto SMeL. 3. Per patologie molto rare si potranno individuare nuovi Presidi, previa verifica delle seguenti condizioni: a. patologie con numero di esenzioni attive a livello regionale ≤10 e numero attuale di Presidi <5; b. patologie con numero di esenzioni attive a livello regionale ≤100 e numero attuale di Presidi <10 (fatta eccezione per eventuali nuovi Presidi localizzati in una Provincia priva di riferimenti); prossimo aggiornamento previsto per dicembre 2014. Si stabilisce che: a. Per garantire che i Presidi già individuati quali centri di riferimento per singole patologie rare siano effettivamente attivi nel follow-up dei pazienti, si ravvisa necessario effettuare una verifica, in termini di casi inseriti nel Registro per singola patologia, in rapporto alla prevalenza della stessa alla data del 30 giugno 2014 (registro regionale e dati amministrativi relativi alle esenzioni attive in Regione). b Dopo la verifica si valuterà la permanenza dei Presidi, per le singole patologie, nella Rete Regionale delle Malattie Rare. c. Le candidature a nuovo Presidio o per nuove patologie (per i Presidi già della Rete) vanno trasmesse col modulo, Allegato 2, che è parte integrante dell’atto, esclusivamente nel mese di settembre (dal 1 al 30). d. Eventuali revoche potranno essere comunicate in ogni momento; e. L’aggiornamento complessivo della Rete Regionale delle Malattie Rare, che riguarderà sia i Presidi già nella RMR (conferma o mancata inclusione nella RMR per la singola patologia), sia le candidature a nuovo Presidio o per nuove patologie, avverrà entro il 31 dicembre 2014. 96 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Costituzione di un Nucleo di Valutazione composto da: • • • • • 4 referenti dei Presidi di Rete; 1 referente dell’ASL; 1 referente delle Associazioni; 2 referenti di RL; 1 referente del Centro di Coordinamento. Si riporta il modulo di candidatura a Presidio della Rete Regionale per le Malattie Rare e, di seguito, il modulo di segnalazione per Malattia Rara afferente. 97 Regione Lombardia ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… □ Il Centro È UN PRESIDIO della Rete Lombarda per le Malattie Rare (D.G.R. n. VII/7328 del 11/12/2001 e successivi aggiornamenti) □ Il Centro NON È UN PRESIDIO della Rete Lombarda per le Malattie Rare 2.1 Codice esenzione Malattia Rara/Gruppo 2.2 Denominazione della Malattia Rara/Gruppo ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 2.3 Malattie afferenti (se codice di Gruppo) ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 3.1 Numero casi trattati nei 5 anni precedenti a quello della candidatura 3.2 Numero di nuove diagnosi nei 5 anni precedenti a quello della candidatura 4.1 Età adulta 4.2 Età pediatrica Unità Operativa ………………………………………………………………………………………………… Nome e Cognome ………………………………………………………………………………………………… Telefono ………………………………………………………………………………………………… Email ………………………………………………………………………………………………… Unità Operativa ………………………………………………………………………………………………… Nome e Cognome ………………………………………………………………………………………………… Telefono ………………………………………………………………………………………………… Email ………………………………………………………………………………………………… Se SI, riportare di seguito i lavori indicizzati nella banca dati PUBMED evidenziando gli Autori che lavorano presso il Centro Pag. 1/4 98 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA 6.1 Se SI, allegare documentazione Accreditata ECM? Se SI, indicare il numero di crediti ottenuti negli ultimi 5 anni 6.2 Partecipazione a “trials clinici”? Se SI, allegare documentazione. Se SI, indicare la DENOMINAZIONE del gruppo collaborativo/Rete ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… Se SI, indicare l’OGGETTO del gruppo collaborativo/Rete ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 8.1 Il percorso diagnosticoterapeutico è garantito nella sua interezza dal Centro candidato □ in parte, per mezzo di una collaborazione esterna □ in Italia 8.2 Esiste una lista d’attesa? Se SI, indicare il tempo di attesa medio per una prima visita □ all’estero giorni 8.3 Presso il Centro è attivo un servizio di emergenza/urgenza? 8.4 Presso il Centro è attivo un servizio di consulenza genetica? 8.5 Presso il Centro è attivo un Servizio di Medicina di Laboratorio (SMeL) specializzato in citogenetica e genetica medica? () () In caso di risposta negativa al punto 8.5: 8.6 Il Centro è in collegamento funzionale con uno SMeL specializzato in citogenetica e genetica medica? Se Si allegare relativa documentazione. Pag. 2/4 99 Regione Lombardia Se SI, indicare di seguito i riferimenti dell’Associazione Indicazioni per la trasmissione delle istanze. E’ necessario compilare un modulo per ciascuna patologia per cui la Struttura sanitaria si candida. Le istanze, a firma del legale rappresentante dell’Ente, con allegato il modulo per la candidatura a Presidio della Rete Regionale per le Malattie Rare ed eventuale ulteriore documentazione, devono essere indirizzate a: REGIONE LOMBARDIA DIREZIONE GENERALE SALUTE U.O. GOVERNO DEI DATI, DELLE STRATEGIE E DEI PIANI DEL SISTEMA SANITARIO PIAZZA CITTÀ DI LOMBARDIA, 1 – 20124 MILANO [email protected] e trasmesse per conoscenza al: CENTRO DI COORDINAMENTO RETE REGIONALE PER LE MALATTIE RARE CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE "ALDO E CELE DACCÒ", VILLA CAMOZZI VIA G.B. CAMOZZI 3, 24020 RANICA (BG) EMAIL: [email protected] Pag. 3/4 100 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA � � 101 Regione Lombardia NORMATIVA 1. Delibera della Giunta Regionale Lombarda n. VII/7328 del 2001. 2. DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso CONDIVISO ASL/AO di presa in carico del 28 gennaio 2014 (nel testo) 3. Nota della Regione Lombardia del 9 gennaio 2015, Protocollo H1.2015.0000597, sull’uso off label dei farmaci nelle Malattie Rare. 4. D GR Lombarda n. VII/10125, Seduta del 6 agosto 2002. 5. D GR Lombarda n. VII/20784, Seduta del 16 febbraio 2005. 6. D GR Lombarda n. VIII/3069, Seduta del 1 agosto 2006. 7. D GR Lombarda n. VIII/8884, Seduta del 20 gennaio 2009. 8. D GR Lombarda n. VIII/9459 Seduta del 20 maggio 2009. 9. D ecreto n. 4978, Seduta dell’1 giugno 2011. 10. D GR Lombarda n. IX/3014, Seduta del 15 febbraio 2012. 11. D RG Lombarda n. IX/4814, Seduta del 6 febbraio 2013. 12. D RG Lombarda n. X/419, Seduta del 19 luglio 2013. 13. D RG Lombarda n. X/1399, Seduta del 21 febbraio 2014. 14. Modulo per la candidatura a Presidio della Rete Regionale per le Malattie Rare. 15. M odulo segnalazione Malattia Rara Afferente. 16. Lista dei Centri individuati per la prescrizione dei farmaci orfani: Elaprase, Kuvan, Orfadin, Soliris e IG-Vena, aggiornamento Centri, Protocollo H1.2015.0005399 del 17 febbraio 2015. 102 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Il punto di vista dell’ospedale Maria Pia Raffaelli, Ester Guarnone Ai pazienti che hanno avuto diagnosi di Malattia Rara dai Presidi autorizzati e ottenuto l’esenzione, potranno essere erogati, secondo le modalità individuate da ogni Regione, i medicinali di classe A, classe H e classe C1 oltre ai farmaci inseriti nell’elenco predisposto dall’AIFA, ai sensi della Legge 648/96, e ai farmaci registrati all’estero. Per la Regione Lombardia si fa riferimento alla Delibera della Giunta Regionale Lombarda N. VII/7328, Seduta del 11 dicembre 2001 “Individuazione della rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle Malattie Rare ai sensi D.M.18 maggio 2001 n. 279 per “L’assistenza farmaceutica”. La fornitura di farmaci prescritti e presenti nel Piano Terapeutico redatto, in rete, dallo specialista del Presidio autorizzato può avvenire: a.Tramite il Presidio di rete nel caso di somministrazione ambulatoriale del farmaco. Il Presidio erogatore chiederà il rimborso con il File F Tipologia-10 (farmaci per Malattie Rare). b.Tramite l’ASL di appartenenza del paziente o, in base a disposizioni di ogni singola ASL, tramite il Presidio di rete nel caso di trattamenti terapeutici domiciliari. Il Presidio erogatore chiederà il rimborso con il File F con le seguenti modalità: • farmaci classe H: Tipologia-10 (farmaci per Malattie Rare); • farmaci classe A-exOSP2: Tipologia-6 (farmaci con doppio canale di distribuzione, vedi Circolare Regionale 11 novembre 2010 n. 37166, relativa alla riclassificazione degli ex OSP 2 in fascia A, di cui alla G.U. 261 dell’8 novembre 2010). Questa tipologia è extrabudget; • farmaci non registrati in Italia compresi quelli previsti dai protocolli clinici concordati dai Presidi di rete con il centro interregionale di riferimento (CIR): Tipologia-9 (farmaci non registrati in Italia per uso domiciliare); 1 Non in tutte le Regioni vengono erogati i farmaci in fascia C. Regione Lombardia 103 • farmaci inclusi nella Legge 648/96 e nelle Liste dei Farmaci offlabel ad uso consolidato: Tipologia-3 (farmaci non registrati comma 4 art. 1 Legge 648/96). c.Tramite le farmacie aperte al pubblico nel caso di farmaci di classe A e classe C con ricetta del SSR. Ogni Regione, con specifiche delibere, definisce linee di indirizzo sull’appropriatezza d’uso del File F, in particolare per quanto riguarda l’assegnazione delle diverse tipologie di medicinali per i quali è previsto il rimborso attraverso il File F (somministrazione e/o erogazione diretta di farmaci a pazienti non ricoverati). Nella Regione Lombardia si applica la Circolare Regione Lombardia Prot. H1.26885 del 4 maggio 2004 e successivi aggiornamenti. I farmaci quindi vengono gestiti in regime di File F ed il Presidio erogatore chiede il rimborso da parte dell’ASL. In analogia con tutti i medicinali, anche quelli per le Malattie Rare devono essere utilizzati secondo le indicazioni previste dal Ministero della Salute: • RCP; • classe di appartenenza del medicinale; • disposizioni/decreti ministeriali e regionali specifici relativi a particolari farmaci/patologie rare. Nella fase d’attivazione del File F devono essere disponibili tutte le informazioni necessarie sia per garantire la sicurezza e l’appropriatezza, nonché per effettuare le opportune valutazioni farmacoeconomiche e farmacoepidemiologiche. In particolare il prescrittore dovrà compilare il Piano Terapeutico in rete, e, se prevista, la scheda di monitoraggio AIFA (è motivo di non rimborso la mancata o incompleta iscrizione del paziente nel registro) e va richiesto (ed inserito nella cartella clinica) il consenso informato del paziente, nel caso di medicinali erogati secondo la Legge 648/96. La quantità di farmaco dispensato non deve eccedere i mesi di terapia previsti (2 di norma, salvo diversa indicazione regionale, sono 3 per farmaci in fascia A e H e registrati all’estero che si possono somministrare a domicilio, orali e 104 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA sottocutanei, per le Malattie Rare,2 al fine di far coincidere la visita di controllo con la fornitura/erogazione della terapia). In caso di dispensazione del medicinale per uso domiciliare, è necessario acquisire la firma del paziente, a riscontro dell’avvenuta consegna. Per chiarezza si riporta uno schema delle diverse tipologie di File F con evidenziate le tipologie di interesse. Solo per l’emofilia è previsto il rimborso anche durante il ricovero dei farmaci specifici (fattori della coagulazione), il provvedimento deriva dalla necessità di rimborsare il costo delle terapie spesso molto rilevante (Circolare Regionale 11 febbraio 2010 H1.2010.0005855). I farmaci oggi erogabili sono suddivisi nelle seguenti tipologie: 1. innovativi di fascia H; 2. ambulatoriali (somministrati e non previsti dalla tariffa ambulatoriale); 3. non registrati (L. 648/96); 4. terapie iposensibilizzanti preparati galenici (dal 26 febbraio 2015 per le immunoterapie iposensibilizzanti (ITS) con altri allergeni che non siano le graminacee); 5. prescritti per terapia domiciliare a soggetti sottoposti a cicli programmati o in Day-Hospital; 6. ex nota CUF 37, duplice via A-PHT; 7. multiterapia Di Bella e antiblastici iniettabili domiciliarmente;3 8. forniti a stranieri con codice individuale STP; 9. esteri per uso domiciliare; 10. destinati alla cura delle Malattie Rare; 11. primo ciclo di terapia alla dimissione e/o dopo visita ambulatoriale; 12. farmaci distribuiti agli istituti penitenziari; 13. farmaci di uso domiciliare acquistati e forniti direttamente dalle ASL non soggetti a rimborso, debito informativo; 14. fattori della coagulazione somministrati ad emofilici ricoverati; DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso condiviso ASL/AO di presa in carico del 28 gennaio 2014. 3 Non attivo. 2 Regione Lombardia 105 15. rimborsi (note di credito esposte Risk Sharing e Payment by result); 16. emocomponenti; 18. farmaci per HCV; 19. note di credito relative ai nuovi farmaci HCV rimborsi AIFA Nuovi antivirali HCV Ogni ASL, anche nell’ambito della stessa Regione, mette in atto proprie procedure per ottimizzare il percorso diagnostico e terapeutico in pazienti affetti da Malattie Rare che necessitano di assistenza continua. Il flusso dei pazienti affetti da Malattia Rara è determinato dalla strutturazione della rete dei Presidi individuati per la diagnosi e il trattamento delle Malattie Rare. Pertanto spesso succede che pazienti appartenenti all’ASL di residenza accedano, in base alla specifica patologia presente nell’Elenco Ministeriale (allegato 1 al D.M. 279/2001), a Presidi autorizzati extra-provincia/extra-regione. Per evitare ai pazienti disagi per i continui trasferimenti presso il Presidio di riferimento, esclusivamente per la sola consegna domiciliare/ somministrazione ambulatoriale, ogni ASL stabilisce dei percorsi per garantire la continuità delle terapie. Lo stesso Presidio di rete continuerà ad essere centro di riferimento per la prescrizione terapeutica e per eventuali controlli che riguardano la patologia del paziente. Ad esempio, per quanto riguarda le terapie prescritte a pazienti residenti in Bergamo e provincia, ma seguiti da centri autorizzati extra-provincia/regione, l’ASL di Bergamo, con Delibera n. 756 del 2 dicembre 2009, assicura ai pazienti residenti in città/provincia, compresi i pazienti affetti da Malattie Rare, le terapie prescritte da Strutture Sanitarie extra-provincia/extra-regione. Con questa Delibera ha individuato nei Presidi ospedalieri la fornitura dei medicinali ex-Osp2 e di quelli della Legge 648/96 a garanzia della continuità terapeutica Ospedale-Territorio. Pertanto, se il clinico condivide la terapia, il paziente viene preso in carico dal Presidio ospedaliero territorialmente afferente (anche se non è centro individuato dalla Regione per diagnosi e Piano Terapeutico) che provvede alla fornitura domiciliare del medicinale; il paziente però continua ad essere seguito dal centro prescrittore di riferimento. 106 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Il punto di vista della ASL: Farmaci in fascia A, H e C Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò Ai fini della erogazione di farmaci per i pazienti affetti da Malattia Rara, la Regione Lombardia, nel rispetto del comma 3 dell’art. 6 del D.M. 279/2001, definisce con la Delibera n. VII/7328, dell’11/12/2001 le modalità per la distribuzione e l’acquisizione dei farmaci specifici necessari. Ai pazienti affetti dalle Malattie Rare di cui al D.M. 18 maggio 2001, n. 279 possono essere forniti gratuitamente tutti i farmaci registrati sul territorio nazionale, di classe A (compresi quelli di fascia H) B4 e C, oltre ai farmaci inseriti nell’elenco predisposto dalla CUF ai sensi della Legge 648/96 e i farmaci registrati all’estero, previsti dai protocolli clinici concordati dai Presidi di rete col centro interregionale di riferimento. Allo scopo, il competente medico specialista del Presidio di rete predisporrà il Piano Terapeutico attraverso la compilazione della scheda per la prescrizione dei farmaci. Copie di detta scheda dovranno essere fatte pervenire al medico curante dell’assistito (MMG o PLS) e alla ASL di residenza dello stesso. Il medico di assistenza primaria generale e/o pediatra di famiglia, utilizzando i moduli del SSN, prescriverà le terapie indicate, nelle quantità consentite dalla normativa vigente. Sono previste una o due prescrizioni per ricetta per un numero complessivo di pezzi non superiore a 3 (secondo le raccomandazioni già fornite in materia di multiprescrizione), indicando sulla ricetta il numero di esenzione relativo alla patologia. La prescrizione potrà essere fatta anche dal medico specialista del Presidio di rete, purché in possesso del ricettario del SSN. La DGR X/1185 del 20 dicembre 2013 (regole 2014) richiede la condivisione tra le AA.OO. e le ASL della Regione Lombardia di un percorso per il paziente affetto da Malattia Rara. Detto percorso è stato elaborato dal gruppo di lavoro regionale con lo scopo di definire ruoli delle ASL e degli Ospedali, evidenziare le competenze dei Presi4 Ora abolita. Regione Lombardia 107 Figura 5.1 • Riepilogo esenzioni per Malattie Rare di di Rete Malattie Rare (RMR) e delle Strutture presenti nel luogo di residenza dell’assistito nell’intento di facilitare l’accesso alle terapie appropriate, superare un percorso spesso “ad ostacoli” ed uniformare il processo sul territorio regionale. Per quanto riguarda l’erogazione dei farmaci, il gruppo regionale ha individuato i diversi attori che garantiscono la dispensazione delle terapie prescritte. Il Presidio di Rete Malattie Rare (RMR) ha competenza per la fornitura dei farmaci in fascia H e dei farmaci registrati all’estero che si possono somministrare a domicilio (terapie orali e sottocutanee), dei farmaci caratterizzati da particolari difficoltà di reperimento e/o di gestione e di quelli inseriti nei Registri Farmaci sottoposti a Monitoraggio predisposti da AIFA. Per ridurre gli accessi del paziente si deroga dai 60 giorni previsti per la rendicontazione in File F, secondo quanto disposto dalla DGR n. X/1185 del 20 dicembre 2013, consentendo anche la copertura sino a 90 giorni, al fine di far coincidere la 108 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA visita di controllo con la fornitura/erogazione della terapia. Compito dei Presidi è anche l’erogazione dei farmaci inseriti nella Legge 648/96 (Tipologia 3 del File F) anche se classificati in fascia A (per altre indicazioni terapeutiche). Nel caso di farmaci off-label (per quanto previsto dai PDTA o nell’ambito di un utilizzo off-label individuale), la prescrizione deve rispettare quanto disposto dalla Legge 94/98 “Conversione in legge, con modificazioni, del D.L. 17 febbraio 1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”, G.U. n. 86 del 14 aprile 1998. I farmaci esteri possono essere forniti solo per le indicazioni registrate nei paesi di provenienza (ai sensi del D.M. 31 gennaio 2006 “Modificazioni al decreto 11 febbraio 1997, Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero”). L’ospedale territoriale/periferico/vicino alla residenza La Struttura territoriale, individuata dal Presidio di RMR regionale ed in collegamento funzionale con esso, provvede all’infusione di terapie complesse che comportano assistenza ospedaliera, qualora venga richiesto dal paziente l’accesso alla terapia nel luogo più vicino alla residenza. Tale possibilità si applica anche per pazienti presi in carico da Presidi di RMR extraregione, qualora si verifichino le condizioni suddette. Si evitano così spostamenti che possono risultare economicamente onerosi e/o gravosi in termine di tempo necessario, con conseguente peggioramento della qualità della vita, in accordo con la normativa vigente (DGR 20 gennaio 2009 n. VIII/8884, art. 3 Burl., 1° suppl. straord. al n. 5 3 febbraio 2009). L’ASL di competenza territoriale 1.Ha competenza e predispone, anche per il tramite delle farmacie territoriali, l’erogazione dei farmaci in fascia A e C e dei galenici Regione Lombardia 109 prescritti (ricetta rossa) e di tutto quanto non richiede assistenza specialistica. 2.Per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, assicura l’erogazione delle terapie non disponibili presso le farmacie al pubblico e l’importazione dei farmaci esteri eventualmente prescritti, sia non registrati che carenti sul territorio nazionale, anche per tramite dei Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni. L’allocazione presso Strutture ospedaliere regionali va riservata alle terapie infusionali e/o che richiedono un complesso monitoraggio. La ASL garantisce la continuità assistenziale tramite farmaci disponibili in commercio, a bassa criticità di utilizzo, evitando duplicazioni di visite e controlli ospedalieri che si traducono in un aumento ingiustificato dei costi complessivi per il SSR. Autocertificazione delle esenzioni E30 e E40 La Regione Lombardia ha introdotto due nuovi codici di esenzione per gli assistiti affetti da patologie croniche o Malattie Rare ed appartenenti ad un nucleo familiare con reddito complessivo non superiore a € 46.600 incrementato in funzione della composizione del nucleo stesso. Gli assistiti aventi diritto possono autocertificare questa condizione al Distretto ASL di appartenenza che provvederà al rilascio e alla contestuale registrazione a sistema NAR dei codici di esenzione E30 (esenzione per patologia cronica reddito correlata) ed E40 (esenzione per Malattia Rara reddito correlata). Questi nuovi codici permetteranno l’utilizzo della Ricetta Dematerializzata anche per questi cittadini (senza necessità della firma autografa sulla ricetta) e potranno essere utilizzati dai medici sulle prescrizioni di assistenza farmaceutica redatte dal 15 gennaio 2015. Fino al 30 settembre 2015 (periodo probabilmente prorogabile), possono coesistere le due modalità di prescrizione/fruizione delle prestazioni in esenzione: 110 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • con Ricetta Rossa = codice esenzione per patologia (o Malattia Rara) e firma autografa del cittadino; • con Ricetta Dematerializzata = codice esenzione E30 o E40. Con l’introduzione dei nuovi codici, in analogia con quanto già previsto per le esenzioni per reddito di cui ai codici EXX, cade la necessità di autocertificare con firma autografa la condizione socioreddituale del cittadino. NORMATIVA 1. Circolare regionale n. 37166 dell’11 novembre 2010, relativa alla G.U. 261 dell’8 novembre 2010 (allegata). 2. Prot. H1.26885 del 04 maggio 2004. 3. Circolare regionale 11 febbraio 2010 H1.2010.0005855 (emofilia). 4. DGR n. X/1185 del 20 dicembre 2013 (file F 60 giorni). 5. ASL di Bergamo, Delibera n. 756 del 2 dicembre 2009. 6. Protocollo n. 0061733/2014, Autocertificazione delle esenzioni E30 e E40 Trasmissione nota Protocollo n. H1.2014.0038417 dell’1 dicembre 2014. 6•Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili Daria Bettoni UNA FLOW-CHART Si riporta una flow chart per evidenziare il percorso suggerito: la L. 648/96 o l’off-label consolidato sono le opzioni migliori, quando possibili, perché includono “a monte” una validazione della prescrizione da parte di AIFA, e, di conseguenza, non è richiesta al medico l’assunzione di responsabilità. L’expanded access ha il vantaggio di inserire il paziente in uno studio clinico già in corso e di non gravare per i costi sul SSN, ma richiede il parere favorevole del Comitato Etico locale e che siano soddisfatti precisi vincoli (vedi capitolo di riferimento), mentre l’importazione dei farmaci dall’estero riguarda sempre medicinali autorizzati, e quindi sperimentati nei paesi di provenienza per l’indicazione terapeutica registrata. La prescrizione off-label è la soluzione da percorrere quando tutte le altre alternative non siano praticabili, perché dà meno garanzie al paziente e al prescrittore (Figura 6.1). Nella pagina successiva è rappresentato un quadro riassuntivo della normativa, dei corrispondenti vincoli; la parte riguardante il File F è relativa alla Regione Lombardia. 112 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili L. 648/96 ed off-label consolidato Expanded access Importazione dall’estero Off-label Figura 6.1 • Flow-chart per terapie difficilmente reperibili Quadro riassuntivo della normativa Requisito L. 94/98 off-label L. 648/96 Mancanza di valida alternativa terapeutica Sì Sì Consenso informato del paziente Sì Documentazione scientifica a supporto off-label D.M. 11/2/97 D.M. 8/5/03 Sì, valutazione AIFA Sì Sì Sì Sì Sì Sì Pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale Studi di fase II Sì, aut. AIFA, determina No, già registrato all’estero Studi di fase III, o di fase II in casi particolari Assunzione di responsabilità del medico Sì Non esplicitato Non esplicitato Sì Sì + parere Comitato Etico favorevole Invio dati di monitoraggio No Ministero e Regione No ASL (Regione)+ AIFA Ministero e Regione File F Solo per pazienti non ricoverati Solo per Malattia Rara tipologia 10 Sì, sempre tipologia 3 Sì, sempre tipologia 3 Sì, sempre tipologia 9 No, il farmaco è gratuito, paga la ditta farmaceutica consolidato esteri Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 113 Legge 648/96 ED OFF-LABEL CONSOLIDATO Quando un farmaco per il trattamento di una Malattia Rara non ha le indicazioni registrate per quella patologia o non è incluso fra quelli in commercio, è opportuno verificare se sia inserito nella L. 648/96. Sono disponibili diversi elenchi (L. 648/96 ed off-label consolidato), consultabili nel sito dell’AIFA (http://www.agenziafarmaco.gov.it). Il link diretto è http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativadi-riferimento-sperimentazione-clinica Se il farmaco è compreso nella L. 648/96, è indispensabile consultare il singolo provvedimento per conoscere i criteri di inclusione ed esclusione. Se è riportato in una delle liste dell’off-label consolidato ci si riferisce alla parte riguardante l’estensione di indicazione relativa ad usi consolidati sulla base di evidenze scientifiche presenti in letteratura. In questi casi il farmaco è a carico del SSN, è erogato esclusivamente a livello ospedaliero e si può rendicontare in File F tipologia 3. Se un farmaco non è in commercio e non è presente nella L. 648/96, cittadini e operatori sanitari possono richiederne l’inclusione, con una richiesta specifica e dettagliata corredata dalla documentazione di supporto che soddisfi i criteri stabiliti dalla legge (provvedimento CUF del 20 luglio 2000): www.agenziafarmaco.gov.it 114 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Farmaci off label (L.648/96) Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 115 Farmaci off-label (L. 648/96) • medicinali innovativi in commercio in altri Stati, ma non sul territorio nazionale; • medicinali ancora non autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica; • medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. Devono essere disponibili risultati di studi clinici di fase seconda. La documentazione presentata per l’inserimento deve comprendere: • la relazione scientifica sulla patologia (gravità e assenza di valida alternativa terapeutica); • la descrizione del Piano Terapeutico proposto; • i dati sul costo del trattamento per paziente (mensile o per ciclo di terapia); • lo stato autorizzativo del medicinale in Italia e all’estero con indicazioni dell’azienda produttrice/fornitrice; • la documentazione disponibile: pubblicazioni scientifiche; risultati di studi clinici di fase prima e seconda, con riferimento anche alla qualità e sicurezza del medicinale; informazioni su sperimentazioni cliniche ancora in corso. Se la CTS esprime parere favorevole, il farmaco viene incluso nella L. 648/96. Nei singoli provvedimenti sono riportati: il nome del medicinale, l’indicazione terapeutica, i criteri di inclusione e di esclusione, 116 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA il Piano Terapeutico, eventuali condizioni particolari relative a prezzo, fornitura, ecc. È previsto, dal provvedimento del 31 gennaio 2001, l’invio dei dati clinici alla CTS ed all’Assessorato alla Sanità della regione di riferimento per i differenti farmaci. I parametri clinici, sono da trasmettere ogni 3 mesi a cura dei prescrittori, anche in regime di ricovero, mediante gli appositi registri inclusi nei singoli provvedimenti, alla CTS all’indirizzo sperimentazione. [email protected] e in cc. a [email protected] Il format relativo ai parametri clinici è riportato nel provvedimento citato a pag. 2 ed è poi inserito in ogni provvedimento con gli specifici indicatori. I medicinali restano iscritti nell’elenco fino al permanere delle esigenze che ne hanno determinato l’inserimento e, comunque, fino a nuovo provvedimento della CTS. L’esclusione, che è sempre emessa con provvedimento ufficiale, pubblicato in G.U., può verificarsi per successiva registrazione del farmaco, per rivalutazione della sicurezza, efficacia e costi, per la successiva disponibilità di alternative terapeutiche, per la mancata recezione dei dati clinici o di spesa. Per quanto attiene la fornitura dei farmaci, si stabilisce che siano le Strutture ospedaliere o le ASL di residenza (in Regione Lombardia solo gli ospedali (DGR n. 1185/2013 Malattie Rare: percorso condiviso asl/ao di presa in carico del 28 gennaio 2014). L’obbligo relativo all’invio dei dati di spesa è previsto dal provvedimento 20 luglio 2000, i dati vanno inviati mediante il modello A (vedi pagina seguente). La Regione Lombardia dal 20 luglio 2014 ha istituito un flusso alternativo e sostitutivo semestrale tramite Sistema Modulare Acquisizione Flussi (SMAF) (ora annuale dal 18 giugno 2015, la nota prot. H1.2015.0018304) dei farmaci utilizzati nella L. 648/96, che prevede la notifica del numero dei pazienti, con la differenziazione delle diverse indicazioni e non comprende gli usi consolidati (Protocollo H1.2014.0019502 del 30 maggio 2014). I requisiti del consenso informato, da redigere in duplice copia su carta intestata della Struttura presso la quale il paziente è in terapia, sono illustrati nell’allegato al provvedimento del 20 luglio 2000. 117 Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili MOD. A SCHEDA DI RILEVAZIONE SPESA MEDICINALI EROGABILI AI SENSI DELLA LEGGE 648/96 REGIONE MEDICINALE ANNO INDICAZIONE TERAPEUTICA TRIM. 1 2 N° PAZ N° PAZ IN TOTALI TRATTAMENTO 3 4 SPESA IVA INCLUSA SPESA TOTALE Il testo da sottoporre al paziente, in termini chiari e facilmente comprensibili, deve contenere: • generalità del paziente; • nome e qualifica del medico prescrittore; • recapito cui fare riferimento in caso di emergenza; • impegno da parte del medico ad informare il paziente di eventuali nuovi dati relativi alla terapia; • nome del medicinale o della specialità medicinale, le modalità di somministrazione; • dosaggio, durata del trattamento; • l’indicazione se il medicinale è autorizzato alla commercializzazione all’estero od autorizzato in Italia per indicazione terapeutica diversa o in sperimentazione; • l’incompletezza dei dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale per l’indicazione terapeutica corrispondente alla patologia del paziente; • i potenziali benefici ed i rischi prevedibili. 118 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Il modulo del consenso informato deve inoltre essere: a.datato e firmato personalmente dal paziente, b.datato e firmato personalmente dal medico prescrittore, o, in casi particolari: 1.datato e firmato dal rappresentante legalmente valido, per minori o pazienti non in grado di intendere e di volere, 2.datato e firmato da un testimone imparziale, se il paziente, pur in grado di intendere e volere, è impossibilitato a firmare, ma capace di manifestare la propria volontà. Con la firma, il testimone attesta il consenso del paziente. Una copia del modulo così redatto e firmato rimarrà allegata alla documentazione clinica del paziente, mentre l’altra verrà consegnata al paziente stesso o, se del caso, al suo rappresentante legale. Nelle liste di farmaci con uso consolidato sono invece autorizzate, sulla base dei dati della letteratura scientifica, indicazioni differenti da quelle previste dal provvedimento di AIC. L’elenco dei farmaci inclusi è presente sul sito dell’AIFA in formato pdf (evidenziati in rosso i farmaci orfani e i farmaci utilizzati per le Malattie Rare) ed in file CSV; questo elenco è periodicamente aggiornato (ultimo aggiornamento marzo 2015). FARMACI INCLUSI NELL’OFF-LABEL CONSOLIDATO Nelle liste di farmaci con uso consolidato sotto riportate è stata autorizzata un’estensione di indicazione, sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di AIC, anche se solo alcune delle patologie indicate sono Malattie Rare, per completezza si riportano tutti i provvedimenti. • Comunicazione AIFA del 4 luglio 2013 - Prescrivibilità antipsicotici atipici e pazienti trattati secondo Legge 648/96. • Determina AIFA 29 maggio 2007. • Determina AIFA 16 ottobre 2007. • Determina AIFA 9 dicembre 2008. Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 119 • Determina AIFA 18 maggio 2011. • Determina AIFA 27 luglio 2011, rettifica Determinazione 18 maggio 2011. • Determina AIFA 26 novembre 2014 (inserimento atazanavir). • Determina AIFA 20 maggio 2013 (Creazione lista n. 7). • Determina AIFA 22 gennaio 2014 (bendamustina). • Determina AIFA 17 febbraio 2014 (basiliximab). • Determina AIFA 6 marzo 2014 (Sonovue). • Determina AIFA 6 marzo 2014 (Concentrati FVIII e FIX). • Determina AIFA 14 marzo 2014 (Creazione lista n. 8). • Determina AIFA 30 giugno 2014 (Allegato n. 5). • Determina AIFA 17 luglio 2014 (Allegato n. 4). • Determina AIFA 13 agosto 2014 (bendamustina x MM). • Determina AIFA 3 settembre 2014 (Rettifica Allegato n. 4). • Determina AIFA 19 settembre 2014 (inserimento verde indocianina). • Determina AIFA 25 settembre 2014 (esclusione lenalidomide). • Determina AIFA 25 settembre 2014 (modifica everolimus). • Lista farmaci Oncologia adulti (Allegato 1, aggiornamento luglio 2011). • Lista farmaci Oncologia pediatrica (Allegato 2 - aggiornamento aprile 2011). • Lista farmaci Ematologia (Allegato 3 – aggiornamento aprile 2011). • Lista farmaci Neurologia (Allegato 4 – aggiornamento settembre 2014). • Lista farmaci Trapiantologia (Allegato 5 – aggiornamento settembre 2014). • Lista radiofarmaci e diagnostici (Allegato 6 – aggiornamento settembre 2014). • Lista farmaci antivirali (Allegato 7 – aggiornamento dicembre 2014). • Lista farmaci patologie cardiache (Allegato 8 – aggiornamento febbraio 2014). Dopo la lista di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle 120 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA previste dal provvedimento di autorizzazione all’immissione in commercio, nel trattamento di patologie cardiache pediatriche e nel trattamento di patologie infettive pediatriche, sono ora disponibili nuove liste di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all’immissione in commercio, nel trattamento di 7 ulteriori patologie pediatriche. • • • • • • • • • • • • • • Determina AIFA 20 gennaio 2010. Determina AIFA 18 gennaio 2011. Determina AIFA 27 luglio 2012. Determina AIFA 28 aprile 2014 (Morfina). Determina AIFA 14 maggio 2014 (Surfattante). Lista farmaci pediatrici cardiovascolari (aggiornata a gennaio 2010). Lista farmaci pediatrici antinfettivi (aggiornata a dicembre 2010). Lista farmaci pediatrici anestetici (aggiornata a luglio 2012). Lista farmaci pediatrici gastrointestinali (aggiornata a luglio 2012). Lista farmaci pediatrici sangue e organi eritropoietici (aggiornata a luglio 2012). Lista farmaci pediatrici dermatologici (aggiornata a luglio 2012). Lista farmaci pediatrici apparato genito-urinario e ormoni sessuali (aggiornata a luglio 2012). Lista farmaci pediatrici sistema nervoso e apparato muscolo-scheletrico (aggiornata a luglio 2012). Lista farmaci pediatrici apparato respiratorio (aggiornata a luglio 2012). Commento: la consultazione delle diverse liste (L. 648/96 ed off-label consolidato) è complessa, sarebbe opportuno un documento riassuntivo con i diversi riferimenti, aggiornato e facilmente accessibile. A completamento della normativa nazionale, a livello regionale, a cura del Centro di Coordinamento per le Malattie Rare di Ranica è stata redatta una tabella delle evidenze ad integrazione dell’offlabel consolidato e della L. 648/96, (ultimo aggiornamento 1 giu- Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 121 gno 2012). Questo documento (disponibile online nella normativa) costituisce un importante riferimento per una corretta prescrizione a livello lombardo. FARMACOVIGILANZA AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013, marzo e maggio 2014) che il medico segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato nell’ambito della L. 648/96 al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato Etico competente. A questo proposito si rileva che la notifica al CE non è congruente con la normativa di impiego dei farmaci nella L. 648/96, per cui non è prevista alcuna richiesta di autorizzazione al CE. Per la segnalazione va utilizzata la scheda ministeriale “scheda cartacea” o, preferibilmente, il modello elettronico (“scheda elettronica”). NORMATIVA 1. Provvedimento CUF del 20 luglio 2000, G.U. n. 219 19 settembre 2000 con errata-corrige nella G.U. n. 232 del 4 ottobre 2000. 2. P rovvedimento del 31 gennaio 2001, G.U. n. 70, del 24 marzo 2001. 3. P rotocollo Regione Lombardia H1.2014.0019502 del 30 maggio 2014. 4. Elenco farmaci erogabili a totale carico del S.S.N. ai sensi della Legge 23 dicembre 1996, n. 648 e relative indicazioni terapeutiche. 5. Liste dell’off-label consolidato, ad integrazione della L. 648/96, Determina AIFA 29 maggio 2007 e successive. 6. Prescrizione off-label per Malattie Rare, tabella delle evidenze, Centro Regionale delle Malattie Rare Regione Lombardia (ultimo aggiornamento 1 giugno 2012). 7. Nota Regionale Protocollo H1.2015.0018304 del 18/06/2015 122 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA EXPANDED ACCESS (USO COMPASSIONEVOLE) Se un farmaco è utilizzato in una sperimentazione clinica in Italia o all’estero, è possibile somministrare tale farmaco al di fuori della sperimentazione come da D.M. 8 maggio 2003. In questo caso i costi del farmaco sono a carico della ditta farmaceutica e non del SSN, è necessaria l’approvazione del CE dell’Ospedale/ASL. Si riporta la documentazione da trasmettere all’Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica dell’AIFA come notifica: 1.richiesta del medicinale formulata dal medico con assunzione di responsabilità al trattamento secondo protocollo ai sensi dell’art. 4 comma 2 lettera a) del D.M. 8 maggio 2003; 2.notifica del/dei paziente/i candidati al trattamento accompagnata da breve motivazione clinica; 3.protocollo d’uso del medicinale; 4.documentazione di informazione al paziente accompagnata dal modulo per l’acquisizione del consenso informato; 5.dichiarazione di disponibilità della ditta alla fornitura del medicinale; 6.parere espresso dal Comitato Etico; 7.documentazione attestante la produzione del medicinale secondo GMP in accordo con la normativa nazionale e comunitaria; 8.altra documentazione ritenuta utile fornita a supporto della richiesta. In via transitoria, essendo in corso il trasferimento e la riorganizzazione dei documenti, dati e servizi dell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (OsSC), ripristinato dal 15 luglio 2014, ma al momento con accesso solo per utenti registrati, per una ricerca libera degli studi clinici condotti in Italia è possibile consultare il Registro Europeo delle Sperimentazioni Cliniche al link www.clinicaltrialsregister.eu cliccando su Click to search for Clinical Trials. La ricerca, solo in inglese, può essere effettuata: • con una o più parole chiave e cliccando su Search (Cerca); Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 123 • cliccando su Advanced Search (Ricerca avanzata) e selezionando i criteri per la ricerca: - Country (Nazione); - Age Range (Età); - Gender (Genere); - Date Range (Data di inserimento); - Disease (Malattia); - IMP with Orphan designation in the indication (designazione di farmaco orfano); - Principio attivo. La ricerca consente la visualizzazione dei dati delle sperimentazioni cliniche in Italia, a partire dal 1 maggio 2004, con l’esclusione degli studi di fase I sugli adulti. Gli studi di fase I sugli adulti sono pubblicati solo se fanno parte di un Piano di Indagine Pediatrica (PIP) e/o includono anche minori (www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/it/ricercaStudiClinici). Per chiarimenti sulla disponibilità o la richiesta di inserimento dei farmaci, è possibile contattare il numero verde del servizio Farmaciline dell’AIFA. ➤Contatti Numero verde: 80051661 Il numero è attivo dal lunedì al venerdì (escluse le festività) dalle 9:00 alle 13:00 e dalle 14:00 alle 16:00 fax 06 59784807 e-mail [email protected] Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica Coordinatore Area e Direttore Ufficio: Sandra Petraglia e-mail [email protected] 124 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Approfondimento sull’uso “compassionevole” dei farmaci Arrigo Paciello In Italia il cosiddetto “uso compassionevole” dei farmaci è regolamentato dal Decreto Ministeriale 8 maggio 2003 “Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica” (G.U. n. 173, 28 luglio 2003, Serie Generale). Il D.M. 8 maggio 2003 prevede che farmaci sottoposti a sperimentazione nel territorio italiano o in un Paese estero, privi dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), possano essere richiesti direttamente all’impresa produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica e che la stessa impresa li debba fornire a titolo gratuito. Tale decreto richiede l’acquisizione del consenso informato del paziente da parte del curante e dispone che il medicinale debba essere in fase avanzata di sperimentazione. L’uso terapeutico di farmaci disciplinato dal D.M. 8 maggio 2003 è volto, pertanto, ad assicurare ai pazienti l’accesso a terapie farmacologiche ancora sottoposte a sperimentazione clinica in fase pre-autorizzativa (al cui supporto, tuttavia, siano stati portati a termine almeno studi di fase II) con oneri a carico dell’azienda produttrice. L’autorizzazione all’uso compassionevole può essere rilasciata solo nei seguenti casi: • il medicinale è sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in Paese estero; • non esiste una valida alternativa terapeutica; • il trattamento dev’essere destinato a patologia grave o rara ovvero a condizione di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita; • il medicinale è già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, solo in casi inerenti condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda; • i dati disponibili sulle sperimentazioni sono sufficienti per formulare un giudizio sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto. Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 125 L’azienda produttrice può fornire il farmaco sulla base di un protocollo, compilato dal medico richiedente e approvato dal CE di competenza, previa notifica all’Autorità Competente (AIFA) che ha la facoltà di formulare un eventuale giudizio sospensivo della procedura. Molti autorevoli autori hanno sottolineato come il termine “uso compassionevole” risulti del tutto fuorviante, perché ogni uso terapeutico di medicinali è, in ultima analisi, definibile come compassionevole in quanto volto ad alleviare le sofferenze dei pazienti trattati e, pertanto, tale termine non può ridursi a contraddistinguere lo specifico ricorso a trattamenti con farmaci ancora in fase di sviluppo clinico, ma merita sicuramente un’accezione più ampia. Più appropriato è invece il termine expanded access o “accesso allargato”, che invece fa riferimento al fatto che l’accesso a farmaci destinati esclusivamente al setting sperimentale viene invece ampliato al di fuori di tale contesto. In particolare il termine expanded access si utilizza in riferimento a programmi che coinvolgono gruppi di pazienti (Expanded Access Programmes – EAPs). Questi coprono solitamente coorti di pazienti trattate nel corso di trial clinici al cui termine rischiano di rimanere senza il farmaco sperimentale da cui magari hanno tratto beneficio. Il loro primo scopo, quindi, è quello di garantire ai pazienti già trattati nel corso di trial clinici la continuità terapeutica in attesa delle lunghe procedure di valutazione del dossier di registrazione e di autorizzazione all’immissione in commercio (le procedure di registrazione sia centralizzata, sia MRP/DP durano almeno 210 giorni). Inoltre i criteri di inclusione nei programmi expanded access risultano molto meno selettivi rispetto ai precedenti trial e pertanto l’accesso al farmaco sperimentale viene allargato anche ai pazienti che non era stato possibile arruolare nei trial. Non tutte le case farmaceutiche cercano di attivare EAPs, e, quelle che lo fanno, lo fanno solamente per alcuni dei propri farmaci per cui è stato già depositato il dossier di registrazione (Marketing Authorization Application), tipicamente in Fase IIIb di sperimentazione. Tali programmi expanded access possono essere usati anche per raccogliere informazioni aggiuntive sul farmaco. 126 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Esiste poi la richiesta su base individuale – named-patient use – secondo la quale un medico può contattare la casa farmaceutica richiedendo di fornire il farmaco ad un suo determinato paziente. Se la ditta approva, il medico deve poi sottoporre uno specifico protocollo al parere del CE di competenza e procedere alla notifica all’Autorità Competente (AIFA per l’Italia). A livello europeo, secondo i dati di una recente survey dell’European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN), il panorama normativo riguardante l’“uso compassionevole” risulta ancora molto eterogeneo. Nonostante l’art. 83 del Regolamento CE 726/2004 evidenzi l’importanza di un’armonizzazione normativa e di un approccio comune in merito al compassionate use di farmaci, in ultima analisi demanda ai singoli Stati Membri la regolamentazione di tale materia. In particolare, in alcuni paesi come l’Ungheria non è stata ancora introdotta alcuna legislazione specifica e nella maggior parte degli Stati Membri è tuttora prevista esclusivamente la richiesta su base individuale – named-patient use (Germania, Austria, Spagna, Danimarca), mentre solo in pochi Stati Membri, come Francia e UK, esiste una legislazione specifica riguardante l’autorizzazione all’“uso compassionevole” per gruppi di pazienti. In Francia è prevista un’autorizzazione per uso temporaneo personalizzato (ATU) per singolo paziente e anche un’autorizzazione per gruppi di pazienti: la Cohort ATU che riguarda coorti di pazienti trattati e monitorati secondo criteri ben definiti in un protocollo per uso terapeutico e per la raccolta di dati. Nella maggior parte degli Stati Membri le richieste di “uso compassionevole” sono valutate e autorizzate direttamente dalle Agenzie regolatorie, mentre l’Italia è uno dei pochi paesi in cui è necessario il parere preventivo favorevole del CE. Anche l’FDA ha recentemente pubblicato linee guida sull’expanded access che prevedono il consenso informato del paziente, la valutazione di un Comitato Etico e la necessità di riportare gli outcome del programma all’FDA. Per i farmaci eleggibili a ricevere l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio attraverso procedura centralizzata, l’art. 83 del Regolamento CE 726/2004 ha introdotto la possibilità da parte dell’Autorità competenti dei singoli Stati Membri di richiedere un parere del CHMP (Committee of Human Medical Procedures) come precisato Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 127 nella “Guideline on compassionate use of medical products, pursuant to article 83 of Regulation (EC) n. 726/2004” del 2007. Nella maggior parte dei contesti normativi dei vari Stati membri, rimane poco chiaro il ruolo dell’Azienda produttrice nell’iter autorizzativo. In Italia, un passaggio cruciale per l’accesso a farmaci ancora in fase di sviluppo al di fuori di trial clinici è ottenere l’approvazione alla fornitura da parte della ditta produttrice. La priorità per l’industria farmaceutica è quella di far giungere il proprio farmaco sul mercato con quanta più rapidità ed efficienza possibile ed esiste un certo timore legato alla possibilità che il primo uso diffuso del farmaco al di fuori del setting sperimentale avvenga tra pazienti molto malati, affetti spesso da più patologie coesistenti con quella primaria e che, facilmente, risultano i meno adatti a rispondere al farmaco. Tuttavia, il problema più grosso per le ditte farmaceutiche sta nel costo e nella organizzazione di produzione di un farmaco per uso compassionevole assai diffuso, in particolare per programmi di accesso allargato che riguardano numerosi pazienti: le industrie farmaceutiche, comprensibilmente, sono restie ad investire in attività di scale-up del processo produttivo (passaggio dalla scala di produzione di laboratorio a quella industriale) prima di essere certe che il loro farmaco avrà l’approvazione per l’immissione sul mercato. Per quanto concerne medicinali per terapia genica e per terapia cellulare somatica (terapie avanzate di cui al Reg. EC 1394/2007), è in vigore un altro decreto ministeriale che regolamenta l’utilizzazione al di fuori delle sperimentazioni cliniche: il Decreto 5 dicembre 2006. Tale norma stabilisce che l’impiego di medicinali per terapie avanzate, ancora senza AIC e al di fuori di trial clinici, è consentito su singoli pazienti in mancanza di valida alternativa terapeutica, in casi di emergenza, di grave patologia e sotto la responsabilità del prescrittore e, per quanto concerne la qualità del medicinale, sotto la responsabilità del direttore del laboratorio di produzione di tali medicinali. Inoltre, per giustificare l’impiego di tali medicinali è necessario che: • siano disponibili dati scientifici pubblicati su riviste internazionali; 128 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • sia stato acquisito il consenso informato del paziente; • sia stato acquisito il parere favorevole del Comitato etico; • siano utilizzati, non a fini di lucro, soltanto prodotti preparati secondo GMP (Good Manufacturing Practices) in laboratori in possesso di autorizzazione dell’AIFA di cui all’art. 50 del 219/2006 (autorizzazione alla produzione); • il trattamento sia eseguito in Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico o in Struttura pubblica ad essa equiparata. Inoltre il D.M. 5 dicembre 2006 consente l’impiego al di fuori di sperimentazione clinica di preparazioni per terapia genica e cellulare somatica considerati clinicamente e scientificamente consolidati, il cui elenco, riportato nella Determina AIFA del 21/06/2007 viene periodicamente aggiornato. Fra questi usi consolidati ricordiamo: • • • • • pelle espansa in vitro; cartilagini artificiali per ricostruzione dopo traumi; prodotti per la rigenerazione dei tessuti ossei; prodotti per la ricostruzione della cornea; immunoterapie antitumorali a base di cellule somatiche, a base di cellule NK e cellule dendritiche (vaccini terapeutici antitumorali). È auspicabile un’armonizzazione della normativa riguardante l’accesso ai farmaci per “uso compassionevole” applicabile a tutti i medicinali, quindi anche alle terapie avanzate (cellulari somatiche, geniche, ingegneria tessutale), in linea con i più elevati standard internazionali. Per quanto l’uso compassionevole per terapie avanzate (terapia genica, terapia cellulare, ingegneria tessutale) il D.M. del 2006 (Turco/Fazio) è stato recentemente superato dal Decreto Ministeriale 16 gennaio 2015 concernente “Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva”. Le principali novità del decreto rispetto al D.M. 05/12/2006: Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 129 • i preparati dovranno essere prodotti in laboratori che rispettino le norme europee di buona fabbricazione (EU-GMP) dei medicinali autorizzati preventivamente dall’AIFA; • le medicine potranno essere somministrate solo in ospedali pubblici, cliniche universitarie o negli IRCCS sotto responsabilità diretta del medico; • non sarà possibile fare donazioni “anonime” di cellule. I donatori ed i pazienti dovranno essere tracciabili per trent’anni, ovviamente nel rispetto della legislazione vigente sul diritto alla privacy. La domanda di autorizzazione da inoltrare all’AIFA dovrà esplicitare “tutti i dati di sicurezza ed efficacia provenienti da sperimentazioni cliniche eventualmente disponibili” ma anche indicare obbligatoriamente “il fondamento razionale proposto” che ne dimostri – anche in assenza di una sperimentazione – l’efficacia del trattamento. L’AIFA dovrà poi consentire la somministrazione di farmaci o terapie cellulari non sperimentate solo “caso per caso, in mancanza di alternativa terapeutica, nei casi di urgenza ed emergenza che pongono il paziente in pericolo di vita”. Normativa della Regione Lombardia sull’uso compassionevole Daria Bettoni La Regione Lombardia ha emesso un Modello di percorso “regionale” unificato per accesso all’uso compassionevole di medicinali, con l’obiettivo di fornire idonei strumenti per una gestione omogenea sul territorio per garantire un accesso equo alle terapie. Si prevede che le richieste siano valutate anche per via informatica, senza obbligo di riunioni formali e al di fuori delle sedute del CE, in via preliminare, entro 72 ore circa dalla ricezione. Un gruppo ristretto del CE emette un parere urgente, che verrà poi ratificato nella prima seduta successiva. Il gruppo ristretto deve comprendere: 130 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA 1.il Farmacologo (sempre); 2.lo Specialista del settore (un membro del CE se è presente lo specialista di riferimento o, come seconda opzione, uno specialista del settore individuato dalla Segreteria CE); 3.il Bioeticista (sempre). Devono essere sempre rispettati i vincoli espressi nella normativa nazionale di riferimento (D.M. 8 maggio 2003): 1.per la stessa indicazione terapeutica presenza di studi clinici sperimentali in corso o conclusi di fase III o solo nei casi particolari di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase II; 2.dati disponibili di tali studi sufficienti per esprimere un parere favorevole sia sull’efficacia sia sulla tollerabilità del medicinale. La richiesta può riguardare: 1.un singolo paziente NON compreso in studi clinici; 2.pazienti precedentemente inclusi in una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da richiederne il proseguimento del trattamento. La richiesta può essere proposta da un medico singolo o da più medici afferenti a differenti centri, senza un limite numerico e fino alla disponibilità commerciale del farmaco. Sono riportati, in dettaglio, i documenti richiesti, specificando per quali è possibile far riferimento a documentazione già presentata, in precedenza, dallo sperimentatore. L’Azienda farmaceutica deve specificare, nella dichiarazione di fornitura, la tipologia: • cicli di terapia “definiti” nel tempo (l’impresa si impegna a fornire il farmaco per tutta la durata della terapia prevista, indipendentemente dall’immissione nel mercato del farmaco); • cicli di terapia “definiti” nel tempo (l’impresa si impegna a fornire il farmaco solo fino all’immissione nel mercato); Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 131 • cicli di terapia “cronica” (l’impresa si impegna a fornire il farmaco fino all’immissione nel mercato). Sono anche indicate le modalità di notifica all’AIFA: 1.richiesta contestuale ad AIFA e al CE di riferimento; 2.all’ottenimento del Parere Preliminare del Gruppo Ristretto del CE. 3.all’ottenimento del Parere Definitivo del CE (modalità consigliata, perché evita trasmissione di documenti “temporanei”). Si lascia ai singoli ospedali l’individuazione della competenza della notifica, consigliando di centralizzarla (CE), per garantire uniformità. Per quanto riguarda la Farmacovigilanza AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013 e successive, marzo e maggio 2014) che il medico segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato per “uso compassionevole” al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato Etico competente. Va utilizzata la scheda ministeriale “scheda cartacea” o, preferibilmente, il modello elettronico (“scheda elettronica”). Il RFV inserisce la reazione avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), specificando, nell’apposito campo che si tratta di “uso compassionevole”, e così trasmette la segnalazione all’AIFA ed all’Azienda Farmaceutica (notifica automatica). Se il principio attivo non è incluso nella banca dati, non è possibile l’inserimento nella RNFV, perciò la notifica all’AIFA viene effettuata con l’invio della segnalazione per fax allo 06 59784142 specificando che si tratta di un “uso compassionevole”, oppure, ed è preferibile, si può chiedere l’inserimento del principio attivo contattando l’AIFA. Copia della segnalazione va inoltrata dal RFV all’Azienda Farmaceutica specificando che la segnalazione è già stata trasmessa all’AIFA. Si riporta a pagina seguentela modulistica di riferimento: 1.assunzione di responsabilità all’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica; 2.richiesta di autorizzazione all’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica. 132 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA DA STAMPARE SU CARTA INTESTATA DELLA STRUTTURA DI APPARTENENZA ASSUNZIONE DI RESPONSABILITÀ –USO COMPASSIONEVOLE- USO TERAPEUTICO DI MEDICINALE SOTTOPOSTO A SPERIMENTAZIONE CLINICA (D.M. 8 maggio 2003) Protocollo : ..................................................................................................................................................... .......................................................................................................... Farmaco ................................................................Ditta:................................................................ Il sottoscritto ................................................................, secondo quanto previsto dalla normativa, DICHIARA, in particolare, CHE il medicinale viene utilizzato in una situazione clinica (patologia grave, malattia rara o condizione di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita) per la quale non esiste valida alternativa terapeutica; per il medicinale esistono studi clinici sperimentali conclusi o in corso di fase III, o studi conclusi di fase II solo nel caso si tratti di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita; i dati disponibili di cui al punto 2) sono sufficienti per formulare un giudizio favorevole sull'efficacia e la tollerabilità del medicinale; al suo impiego partecipano esclusivamente pazienti comparabili a quelli arruolati negli studi clinici di cui al p.to 2), comprese l'indicazione terapeutica e lo stadio di malattia; si assume la responsabilità del trattamento secondo protocollo; si impegna a comunicare tempestivamente il nominativo di successivi pazienti che riceveranno il farmaco nell'ambito dello stesso protocollo al fine che possa essere autorizzato dal CE; il/i paziente/i verranno adeguatamente informati su potenziali benefici e rischi del trattamento; il farmaco verrà fornito gratuitamente dalla ditta produttrice Si allega la scheda informativa che verrà fornita al paziente e il relativo modulo di consenso Firma ……………………………… Data ..................................... Mod09IO01PSp01CERicerca- data 1/8/2014 Rev. 00 “Assunzione Responsabilità U.C.” Pag. 4 di 1 133 Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili DA STAMPARE SU CARTA INTESTATA DELLA STRUTTURA DI APPARTENENZA RICHIESTA DI AUTORIZZAZIONE ALL'USO TERAPEUTICO DI MEDICINALE SOTTOPOSTO A SPERIMENTAZIONE CLINICA Io sottoscritto/a...............................................Direttore della USC .................................................. dell’Ente .................................................. chiedo l'autorizzazione all'utilizzo al di fuori della sperimentazione clinica del medicinale ..........................per il/dei paziente/i ............................... nato/i il ............................... affetto/i da ................................................................................................................................................... ............................................................................................................ Dichiaro che: 1) il medicinale è già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali (indicare quali o allegare) in corso o conclusi di fase III .............................................................................. .............................................................................. già conclusi di fase II ( solo nei casi particolari di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita) .............................................................................. .............................................................................. 2) non esiste valida alternativa terapeutica; 3) la terapia avrà la durata di .............................................................................. e avverrà sotto la responsabilità del Dott. .............................................................................. (se diverso dal richiedente) Si allegano alla seguente domanda: a. Modulo di Assunzione di Responsabilità – Uso compassionevole-(Mod09IO01PSp01CERicerca); b. Foglio informativo e consenso informato versione c. Dichiarazione della fornitura gratuita del farmaco da parte dell’impresa autorizzata; d. Protocollo d’uso; e. Relazione clinica del paziente; f. Lettera informativa Medico curante g. Dati di letteratura a supporto h. altro (specificare) ; luogo e data, .................................................... Il Direttore USC/ USSD .................................................... Il Medico Responsabile del trattamento del paziente .................................................... Mod08IO01PSp01CERicerca- data 1/8/2014 Rev. 00 “Domanda U.C” Pag. 5 di 1 134 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA NORMATIVA 1. D .M. 8 maggio 2003. 2. D .M. 5 dicembre 2006. 3. D.M. 7 novembre 2008 pubblicato in G.U. n. 80 del 6 aprile 2009, modifica del D.M. 8 maggio 2003. 4. Committee for medicinal products for human use, European Medicines Agency: Guideline on compassionate use of medicinal products 2007 (http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library). 5. Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004075.pdf 6. R egione Lombardia, Protocollo H1.2014.0028055 del 5 agosto 2014. Importazione di farmaci dall’estero Daria Bettoni, Daniela Paganotti Se il farmaco è commercializzato in un paese estero, le farmacie ospedaliere o delle ASL possono importarlo come da D.M. 11 febbraio 1997 e successive modificazioni e integrazioni; esistono differenti normative regionali, in Lombardia i costi sostenuti sono a carico del SSN e rendicontabili in File F, tipologia 9. La Farmacia ospedaliera e l’ASL, in condizioni eccezionali e per motivate esigenze, possono importare medicinali non registrati in Italia; non sono indicate specifiche patologie, per cui le Malattie Rare rientrano nelle disposizioni generali, senza una regolamentazione particolare. L’importazione può essere effettuata su richiesta del medico curante, e redatta secondo due modalità: • per acquisti destinati a pazienti già individuati (il consenso informato va chiesto a priori e inserito nella cartella clinica);1 Non è indispensabile allegare alla richiesta d’importazione il consenso informato, il medico, può dichiarare che lo ha chiesto e che il documento è in cartella clinica, come peraltro accade sempre nel caso di farmaco per scorta di Reparto, situazione in cui non è possibile acquisire il consenso informato al momento dell’importazione; ciò non vale ovviamente per importazioni fatte da medici che non si appoggiano a Strutture ospedaliere. 1 Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 135 • per acquisti destinati a costituire scorta di reparto (il consenso informato è chiesto a posteriori); • in entrambi i casi i quantitativi non devono essere superiori al trattamento terapeutico di novanta giorni per singolo paziente. Il medico è responsabile dell’acquisizione e conservazione del consenso informato scritto nella cartella clinica del paziente. Per effettuare in modo corretto la richiesta si precisa che il medico prescrivente deve sempre indicare se il farmaco serve per scorta o per pazienti già individuati; in quest’ultimo caso vanno sempre riportate le iniziali2 e la data di nascita del/i paziente/i e la patologia. Inoltre su ogni modulo dev’essere sempre apposto il timbro dell’ospedale o della ASL richiedente. Nella richiesta d’importazione il medico deve dichiarare: 1.nome del medicinale, forma farmaceutica, dosaggio, quantitativo di cui si chiede l’importazione, per una durata massima della terapia di novanta giorni (vedi il modulo a pagina seguente); 2.ditta produttrice, titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio con specifica, chiaramente indicata, che il farmaco è regolarmente registrato nel paese di provenienza, precisandone il nome; 3.che tale farmaco è indispensabile e non è sostituibile per la cura del paziente e per il successo terapeutico, da altri farmaci già registrati in Italia; 4.che il farmaco non contiene sostanze stupefacenti o psicotrope, non è sangue umano e/o suo derivato; 5.che il medico curante utilizzerà il medicinale sotto la propria diretta responsabilità avendo ottenuto il consenso informato del paziente. È raccomandata la compilazione di un modulo per ciascun paziente ai fini della rintracciabilità della specialità importata; la richiesta ad Per tutelare la privacy del paziente si indicano sempre solo le iniziali del nome e del cognome, oltre ovviamente alla data di nascita. 2 136 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 137 personam diventa un obbligo quando, anche se il farmaco e la patologia sono gli stessi, cambia la posologia del singolo paziente. Nel consenso informato devono essere riportate: 1.la descrizione del farmaco che si vuole importare; 2.le generalità del paziente che dichiara il carattere volontario della sua partecipazione al trattamento terapeutico per la stessa indicazione terapeutica per la quale il farmaco stesso è registrato nel Paese di origine; 3.il timbro e la firma del medico responsabile; 4.la firma del paziente o di chi ne ha la tutela o patria potestà. Avvertenze (D.M. 31 gennaio 2006 “Modificazioni al decreto 11 febbraio 1997, recante “Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” G.U. n. 61 del 14 marzo 2006). L’importazione è giustificata da oggettivi caratteri di eccezionalità. L’impiego del farmaco deve avvenire nel rispetto, oltre che della normativa in vigore in Italia, delle condizioni di uso autorizzate nel paese di provenienza, cioè il medicinale deve essere utilizzato solo per le indicazioni terapeutiche per le quali risulta registrato all’estero. Questa di fatto può essere una limitazione importante per indicazioni particolari, tra cui le Malattie Rare per cui non è detto che esistano farmaci registrati nemmeno in paesi esteri, la normativa a tal proposito è chiara: non può essere fatto l’off-label di un farmaco non autorizzato nel nostro Paese. Si riporta di seguito un esempio di consenso informato. A cura dell’importatore devono essere riportate in modo schematico le seguenti indicazioni relative all’importazione: • numero di AWB/lettera di vettura della spedizione;3 • eventuale modalità di conservazione all’arrivo con eventuale indicazione di deperibilità e temperatura di conservazione. Il documento riguardante il trasporto aereo è la lettera di vettura aerea, denominata, comunemente, in inglese Air Way Bill (AWB), che attesta l’esistenza del contratto di trasporto stipulato tra il mittente/caricatore e il vettore aereo e descrive le merci oggetto del contratto stesso. 3 138 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA CONSENSO INFORMATO ALL’IMPIEGO DI FARMACI NON REGISTRATI IN ITALIA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 139 Allegati: riferimento alla fattura/pro-forma invoice.4 Nota 13 febbraio 2000 del Ministero della Salute. Prevede che la possibilità di fornitura gratuita dei medicinali esteri non sia preclusa per i pazienti che iniziano la terapia in una Struttura ospedaliera e necessitino di continuarla domiciliarmente. Si trascrive di seguito la nota anziché riprodurla anastaticamente per la scarsa qualità della copia che non la rende leggibile. Oggetto: Farmaci importati – utilizzo domiciliare Si fa seguito alla corrispondenza concernente l’oggetto per dare comunicazione del parere espresso al riguardo dall’Ufficio Legislativo opportunamente interpellato in merito all’onere di spesa derivante dall’impiego di farmaci non autorizzati alla commercializzazione in Italia. L’ufficio competente, nel ribadire il contenuto di cui all’art. 5 del D.M. 11/02/1997 che individua chiaramente i soggetti cui imputare l’onere della spesa per l’acquisto delle specialità medicinali importate dall’estero, ritiene che la possibilità della fornitura gratuita di tali farmaci non sia preclusa per i pazienti che iniziano la terapia in una struttura ospedaliera e che necessitano, quindi, di continuarla domiciliarmente nell’ambito dei cicli di cura programmati al fine di promuovere ed assicurare quella che viene definita “la continuità assistenziale degli interventi nella ottemperanza delle disposizioni introdotte sia nel Piano Sanitario Nazionale che nello stesso Decreto Legge 229/99”. Peraltro il medesimo Ufficio precisa che “in considerazione di quanto disposto nel Decreto Legge 21 ottobre 1996, n° 536, convertito nella legge 23 dicembre 1998 n° 48 sono erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale anche i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio Nazionale ed inseriti nell’apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla commissione unica del farmaco, il cui impiego è ritenuto indispensabile in assenza di una valida alternativa terapeutica”. Il Direttore del Dipartimento Dottor Nello Martini 4 La fattura, invoice in inglese, è un documento che il venditore rilascia al compratore, contiene la distinta delle merci volute o la descrizione del servizio prestato ed il corrispondente importo. 140 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Regione Lombardia: farmaci registrati all’estero, obblighi previsti dalle regole di sistema 2006 In Regione Lombardia è previsto l’obbligo per gli ospedali di inviare alla Regione, tramite le ASL, un’informativa preventiva sui farmaci che intendono importare, per avere un controllo sulle prescrizioni ed un uso ottimale delle risorse. Allegato 5 “In riferimento a quanto previsto dal D.M. 11 febbraio ‘97, ‘Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero’, come poi modificato dal D.M. 20 aprile 2005, ed in particolare ai sensi di quanto previsto dall’art. 5, al fine di monitorare in modo puntuale l’uso appropriato delle risorse, si dispone che le Strutture inviino un’informativa preventiva alla Regione per il tramite della ASL di competenza territoriale sui farmaci che intendono importare, indicando il farmaco e l’indicazione per cui se ne ritiene necessario l’utilizzo”. La prassi consolidata è l’invio all’ASL di riferimento di un riepilogo riassuntivo mensile delle importazioni effettuate a titolo oneroso. Importazioni dall’estero: tipologie 1. Specialità medicinali carenti. 2. Importazione ai sensi del D.M. 11 febbraio ’97. Tipologie specifiche nell’ambito dei medicinali non registrati in Italia: • medicinali inseriti nell’elenco della Legge 648/96; • sostanze stupefacenti e psicotrope; • vaccini ed emoderivati; • galenici; • radiofarmaci. 3. Medicinali per sperimentazione clinica. Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 141 4. Medicinali per uso compassionevole ai sensi del D.M. 8 maggio 2003 (expanded access). 5. Prodotti per uso di laboratorio. Di fatto i farmaci per le Malattie Rare possono potenzialmente essere comprese in tutte queste tipologie, sono evidenziate quelle oggi a nostra conoscenza interessate. Competenza autorizzativa La competenza spetta all’AIFA per: • specialità medicinali carenti; • vaccini ed emoderivati. Spetta al Ministero della Salute per: • stupefacenti e sostanze psicotrope. All’USMAF per: • tutto il resto. In ogni caso viene rilasciato dall’Ufficio di competenza un Nulla Osta all’importazione; il titolare dell’importazione dovrebbe sempre avere agli atti l’originale del provvedimento o almeno sua copia conforme all’originale (vedi pagina seguente).5 Specialità medicinali carenti Definizione: “medicinale non disponibile o reperibile in commercio su tutto il territorio nazionale in quanto il titolare AIC non ne assicura la fornitura appropriata e continua in modo da soddisfare le esigenze dei pazienti”. Il nulla osta in originale dev’essere allegato dallo spedizioniere al pacco e quindi pervenire al titolare. Per titolare si intende l’ospedale o la ASL che importa. Questo documento è indispensabile anche per segnalare all’USMAF di competenza eventuali non conformità qualitative e/o quantitative. 5 142 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Ministero della Salute USMAF………….……... Unità territoriale.…….. Ufficio di………………. Data………………….… Protocollo…………………. Data provvedimento…….. NULLA OSTA SANITARIO per l’importazione dei sottoscritti prodotti spediti dalla ditta: ………………………………………………………………………..……………………………………. Paese di origine:………………………… A mezzo ALTRO VEICOLO STRADALE identificativo CAMION TNT………………………. E diretti alla ditta: A.O. di…………………………………………………………………………….. (nome e indirizzo) Merce …………. Codice Doganale ……………. Descrizione Aggiuntiva Nome del farmaco, principio attivo, forma farmaceutica e numero Quantità …….KG Presentazione N°…. colli Identificativi: ORD……… Lotto N° Utilizzo richiesto:FARMACEUTICO LA MERCE E’ STATA SOTTOPOSTA A CONTROLLO DOCUMENTALE Il peso e la presentazione della merce sono quelli dichiarati dal richiedente. I suddetti prodotti sono corredati dai certificati di origine e di sanità. n° ORDINE N……….rilasciato da A.O. ……………….in data………………. n. RICHIESTA D.M. 11/02/97 rilasciato da Dottor………….in data………. Osservazioni SI RILASCIA N.O.S. ai sensi del D.M. 11/02/97 Presentazione della domanda: Ditta…………………………………….. Medico di porto/aeroporto _____________________ (timbro e firma) USMAF DI …………………..DIREZIONE CIRCOSCRIZIONALE……………………………………… AEROPORTO……………………..tel……………………..fax………………….. Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 143 Mittente straniero Spedizione estero Arrivo del materiale Presa in carico spedizioniere italiano Rilascio Nulla Osta Sanitario Operazioni doganali Spedizione a destino Figura 6.2 • Fasi relative all’importazione Le caratteristiche fondamentali della specialità medicinale carente sono: 1.specialità medicinale con AIC italiano; 2.commercializzata in Italia; 3.mancanza di analogo terapeutico in commercio in Italia. La competenza autorizzativa spetta all’AIFA che rilascia il Nulla Osta all’importazione. Sul sito dell’AIFA è presente una parte dedicata alla tematica, con la normativa ed i moduli di riferimento unitamente all’elenco, che viene tempestivamente aggiornato dei farmaci attualmente carenti (http:// www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/carenze-dei-medicinali). 144 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Gestione carenze da parte di AIFA6 AIFA attua un attento monitoraggio per ridurre al minimo i tempi tecnici ed assicurare nuovamente al più presto la reperibilità dei medicinali. L’Ufficio Qualità dei Prodotti dell’AIFA: 1.Esamina le segnalazioni di carenza dei medicinali inviate da operatori sanitari, assessorati alla sanità, aziende titolari di AIC, pazienti/ cittadini e loro Associazioni, altre Autorità e altri Uffici AIFA. 2.Accerta la carenza. 3.Valuta: a. se la carenza è periodica, ricorrente, cronica o di nuova segnalazione; b. la disponibilità di medicinali alternativi disponibili in Italia o all’estero o se si tratta di farmaci “unici”. 4.Contatta le aziende titolari dell’AIC, degli analoghi, i produttori, gli intermediari, i distributori, gli importatori, le Strutture e le Autorità sanitarie, ecc. 5.L’Ufficio Qualità dei Prodotti adotta i provvedimenti necessari: • autorizzazione all’importazione all’Azienda titolare dell’AIC del farmaco carente (importazione a carico del produttore); • autorizzazione (Nulla Osta) all’importazione per le singole Strutture sanitarie richiedenti (Ospedali ed ASL); • altri provvedimenti specifici (ad esempio, determinazioni, razionalizzazione d’uso per determinate categorie di pazienti, ecc.). Il modulo, che è unico per l’importazione di medicinali carenti, vaccini, emoderivati e plasma-derivati è scaricabile dal sito dell’AIFA e dev’essere inoltrato al numero di fax 06 59784313 o, in alternativa, qualora il richiedente abbia una casella di posta certificata, all’indirizzo di posta certificata [email protected] 6 Informazioni disponibili sul sito dell’AIFA, sezione Carenze. 145 Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili All’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO Ufficio Qualità dei Prodotti Fax 06 5978 4313 Modulo di richiesta per l’autorizzazione all’importazione di medicinali regolarmente registrati in Italia e temporaneamente carenti sul territorio nazionale (D.M. 11/05/2001) o di vaccini o medicinali emo o plasma derivati (D.M. 12/04/2012). Mod.040/08 – Modulo richiesta per l’autorizzazione all’importazione da parte delle strutture sanitarie - Rev1.2 Data 08/03/13 Il sottoscritto Medico curante Dr. ____________________ operante presso il Reparto/Divisione di ________________________ dell’Ospedale/ASL: ______________________________________; considerato che il medicinale __________________________ risulta: regolarmente registrato in Italia, ma temporaneamente carente sul territorio nazionale *; non registrato in Italia, ma legalmente in commercio nel Paese di provenienza (solo per vaccini o medicinali emo o plasma derivati)*; CHIEDE l’autorizzazione ad importare dall’estero il seguente medicinale: Principio attivo Nome commerciale Forma farmaceutica Dosaggio e via di somministrazione Quantità: _________________(numero) / _____________________________________(lettere) per n. pazienti* ____________ ovvero per scorta reparto* Indicazione terapeutica/diagnostica per la quale verrà utilizzato il medicinale: _________________________________________________________________ Paese di provenienza del medicinale (in cui è regolarmente autorizzato alla immissione in commercio): _____________________________________ n. AIC nel Paese di provenienza __________________ Titolare estero Ditta estera produttrice ___________________________________ Eventuali intermediari ____________________________________ A tal fine dichiara che non sono disponibili al momento in Italia valide alternative terapeutiche e che tale medicinale: 1) verrà utilizzato esclusivamente per le indicazioni approvate nel paese di provenienza e in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2) verrà impiegato sotto la diretta responsabilità dello scrivente medico curante dopo aver ottenuto, ai sensi della normativa vigente, il consenso informato dei pazienti o, in caso di minori o incapaci, di chi ne esercita la tutela o curatela. A cura del responsabile dell’importazione viene assicurato che il prodotto è preparato secondo i requisiti di qualità e sicurezza equivalenti a quelli previsti dalla normativa vigente e che, in caso di prodotti per i quali è previsto in Italia l’obbligo di controllo di stato (medicinali immunologici e emo o plasma derivati) i lotti importati saranno accettati solo se corredati di copia del Certificato del controllo di Stato rilasciato dalle autorità competenti. Data _________________ * (barrare la voce applicabile) Recapiti della struttura sanitaria Regione: _____________ A.S.L. /A.O. __________________ Tel: ____________________ Fax: _____________________ e‐mail: ___________________________________________ Il Medico Curante (firma per esteso e timbro) Il Dirigente del Servizio Farmaceutico (firma per esteso e timbro) 146 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Il modulo va firmato dal medico che è responsabile della richiesta e dal farmacista in quanto responsabile delle procedure di importazione. I motivi di carenza sono: • problemi di produzione (ad esempio, difficoltà di approvvigionamento dei principi attivi); • problemi di distribuzione;7 • cessata commercializzazione per motivi commerciali; • provvedimenti a carattere regolatorio; • imprevista aumentata richiesta del medicinale; • emergenze sanitarie nei paesi di produzione o in altri paesi. Elenco delle segnalazioni di medicinali carenti L’Elenco è liberamente disponibile, facilmente consultabile e tempestivamente aggiornato e include: a.nome commerciale del farmaco carente, principio attivo, forma farmaceutica, confezione e nominativo dell’Azienda titolare dell’AIC; b.data di inizio della carenza e data di presunta conclusione; c.esistenza o meno di alternativa terapeutica; d.motivi della carenza; e.suggerimenti e/o provvedimenti adottati dall’AIFA. È anche pubblicato ed aggiornato l’“Elenco dei medicinali non registrati in Italia per i quali l’AIFA ha adottato specifici provvedimenti”, che comprende vaccini ed emoderivati privi di AIC in Italia e medicinali già autorizzati sul territorio nazionale e la cui AIC La carenza di un medicinale va distinta dalla momentanea indisponibilità correlata a distorsioni delle dinamiche distributive dovute ad attività di esportazione parallela. Il DLgs 19 febbraio 2014, n. 17, che modifica e integra il DLgs 24 aprile 2006 n. 219 – “Attuazione della direttiva 2011/62/UE, che modifica la direttiva 2001/83/CE”, pubblicato sulla G.U. Serie Generale n.55 del 7 marzo 2014 e in vigore dal 8 marzo 2014, dà disposizioni specifiche in materia, per un approfondimento in tema si rimanda a sito AIFA, www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/carenze-dei-medicinali 7 Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 147 è stata revocata o decaduta per mancato rinnovo o mancata commercializzazione. Regione Lombardia La Regione Lombardia ha recentemente istituito (Protocollo H1.2014.0020266 del 6 giugno 2014), in ottemperanza al Decreto Legislativo n. 17 del 19 febbraio 2014, le modalità di segnalazione della carenza farmaci. Per unificare le procedure di segnalazione disposte dall’articolo 105 c. 3 bis, del Decreto Legislativo 219/2006, come modificato dal Decreto Legislativo 17/2014, si è previsto, per le farmacie aperte al pubblico, che: • il farmacista compili il modulo (riportato nella pagina seguente) e lo trasmetta alla sua Federfarma provinciale, secondo le modalità indicate dalle rispettive Federfarma; • le Federfarma provinciali provvedano poi a trasmettere, nel modo più opportuno, le segnalazioni a Federfarma Lombardia; • Federfarma Lombardia, dopo avere valutato la congruenza della segnalazioni, invierà con cadenza mensile (l’ultimo giorno del mese) un file excel riassuntivo delle segnalazioni ricevute alla DG Salute all’indirizzo [email protected], con titolo “Rilevazione carenze medicinali del mese … anno …”; • la DG Salute, entro 10 giorni dal ricevimento del file, provvederà a inviarlo alle ASL interessate, affinché possano procedere con quanto disposto dai commi 3 ter e 3 quater dell’art. 105. Eventuali casi particolari e urgenti dovranno essere gestiti dalle Federfarma locali in accordo con l’ASL di riferimento. Si verifica obbligo di servizio pubblico per i grossisti di garantire in permanenza un assortimento di medicinali sufficiente a rispondere alle esigenze di un territorio geograficamente determinato e di provvedere alla consegna delle forniture richieste in tempi brevissimi (articolo 1, comma 1, lettera s). In caso di violazione si applica la 148 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 149 sanzione amministrativa da tremila euro a diciottomila euro, senza pregiudizio di sanzioni penali (articolo 148, comma 13), nonché la sospensione, non inferiore a 30 giorni dell’autorizzazione, nell’ipotesi di reiterazione della violazione, l’autorizzazione può essere revocata. NSIS Serena Verdi L’importazione delle materie prime, per l’utilizzo in ambito ospedaliero, nel rispetto delle Norme di Buona Preparazione, prevede il ricorso al Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), peraltro impiegabile anche per l’importazione di farmaci (registrati in altri paesi, in sperimentazione e per uso compassionevole). È necessaria la registrazione del Farmacista del SSN nel NSIS per l’inserimento della richiesta di Nulla Osta Sanitario (NOS) in modalità elettronica all’USMAF di competenza (Ufficio Sanità Marittima Aerea e di Frontiera). È necessario collegarsi al sito Internet nsis.sanita.it/NACC/ accountprovisioningnsis, compilare tutti i campi, ponendo particolare attenzione alla finestra “Unità Organizzativa di appartenenza”, cliccare su “Enti Esterni”, quindi su “Ditte” e successivamente su “Con- 150 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 151 ferma”; dopo aver confermato i dati attraverso l’apposito pulsante “Conferma Dati”, si accede alla maschera per l’accettazione del trattamento dei dati personali, si clicca su “Accetto” e la prima fase della procedura di registrazione è terminata con una e-mail inviata all’utente all’indirizzo indicato nel modulo di registrazione, contenente un collegamento ipertestuale (link) da utilizzare per completare la registrazione. Cliccando sul link appare il seguente messaggio: “Registrazione avvenuta con successo. Una e-mail comunicherà USER ID e PASSWORD”. Il codice utente rappresenta l’identificativo personale nel sistema NSIS e non verrà mai modificato. La password va modificata al primo accesso al sistema e ad ogni scadenza temporale (90 giorni). Inoltre viene fornito un codice segreto da utilizzare in caso di smarrimento della password. A questo punto si deve contattare l’Amministratore del sistema per l’applicativo USMAF (Sig. Stefano Venegoni per USMAF di Malpensa, Linate, Bergamo Orio al Serio), per attivare definitivamente il proprio profilo. Si è così pronti per inserire una richiesta di nulla osta. Si compila la richiesta di nulla osta, scegliendo tra le varie opzioni che propone il sistema. È importante farsi anticipare alcuni dati 152 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA dall’importatore, in quanto sono necessari per procedere alla compilazione della richiesta di nulla osta. Con l’avviso Deploy del 12 maggio 2015 e successive integrazioni sono state messe in rete alcune modifiche dell’Applicativo NSIS-USMAF. Al fine di facilitare la scelta delle voci già presenti in anagrafica è stata predisposta la modifica con l’inserimento autocompilativo, ossia inserendo le prime tre lettere del nome commerciale o del principio attivo del farmaco nel campo “descrizione della merce”, il sistema suggerirà tutte le parole composte da tali lettere contenute in anagrafica, proponendole all’utente che potrà scegliere direttamente la parola da inserire. Se compare nel menù a tendina utilizzare la dicitura già inserita in NSIS. Se non presente, digitare la parola “altro” e specificare nel campo successivo la descrizione del farmaco, utilizzando la seguente dicitura “Farmaco: nome commerciale o principio attivo”. Nel campo descrizione della merce non devono essere indicati il numero di pazienti, la posologia ed il numero di confezioni. Non deve neppure essere indicata in tale campo la destinazione d’uso del farmaco FARMACO (D.M. 11 febbraio 1997), FARMACO AD USO COMPASSIONEVOLE (D.M. 8 maggio 2003), FARMACI PER SPERIMENTAZIONE CLINICA), in quanto tale indicazione, nel campo “Destinazione d’uso della merce”, già viene specificato dal “Presentatore domanda”. Le informazioni relative a numero di pazienti e posologia devono essere indicate nel campo NSIS “Lotto/Informazioni logistiche merce”. Per indicare le diciture capsule/compresse/confezioni/fiale/flaconi” è possibile utilizzare il menù a tendina del sotto riportato campo, “Descrizione tipo contenitore/confezionamento”. Il numero di “capsule/compresse/confezioni/fiale/flaconi” deve essere indicato nel successivo campo denominato “in numero di”. È possibile seguire tramite il portale lo stato della pratica. Ad ogni richiesta viene assegnato un codice univoco. Ultimo accesso al sistema NSIS 30 giugno 2015. Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 153 154 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 155 156 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA GLI IMPORTATORI: Recapiti Daniela Paganotti, Sergio Valenti ➤ Farmaceutica Internazionale Italiana Srl Via Pedolazzi, 31 28883 – Gravellona Toce (VB) tel. 0323 865557 (numero principale) tel. 0323 289837 (forniture Aziende Ospedaliere) fax 0323 845267 e-mail [email protected] Codice fiscale/Partita IVA 02130320035 Coordinate bancarie: IT 90 M 05696 Banca Popolare di Sondrio 22400 Agenzia di Intra 000002038X31 conto corrente ➤ Farmacia Sant’Antonio SA Contrada Busi 3, 6816 Bissone-Lugano (Svizzera), tel. 004191 648 80 00 (numero principale) tel. 004191 630 64 14 (forniture Aziende Ospedaliere) fax 004191 648 95 40 e-mail [email protected] sede legale: Bissone – Svizzera Coordinate bancarie: Banca BSI SA Via Magatti 2 – 6900 Lugano (Svizzera) Conto Euro: A343035B IBAN: CH36084650000A343035B Swift: BSILCH22 Clearing bancario: 8465 ➤ Importpharma Srl Via Salvo D’Acquisto, 6 70019 Triggiano (BA) – Italia tel. 080 9025722 fax 080 2145968 e-mail [email protected] Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 157 Codice fiscale/partita IVA 07480650725 Coordinate bancarie: IT 21 U 03015 Fineco Banca ICQ Spa 03200 Salita San Nicola Tolentino - Roma 000003469179 conto corrente ➤ Inter farmaci Italia Dal gruppo svizzero Inter Farmaci, nato nel 1990, è stata fondata nel 1997 la filiale italiana e nel 2008 è stata costituita Inter Farmaci Italia Sede legale: via E. Sonnaz 11 – 10121 Torino Sede Operativa e Deposito: Via Bellezza, 7 28824 Oggebbio (Vb) Lago Maggiore tel. 0323 48104-480845 e fax 0323 48195-491549 Un riferimento è la signora Petrilli tel. 0323 48649 e-mail [email protected] www.interfarmaciitalia.com Partita IVA: 09577370019 ➤ Interlabo SRL Via G. Mazzini, 8 24047 Treviglio (BG) tel. 0363 304757 fax 0363 40849 per i prodotti Medac gli ordini devono essere intestati a: MEDAC GmbH Theaterstrasse, 6 D-22880 Wedel Codice fiscale/partita IVA DE118579535 Coordinate bancarie: c/c n. 7758.006 BERENBERG BANK Hamburg - Germany CODICE IBAN: DE2120 1200000007758006 CODICE SWIFT: BEGODEHH Contatto presso Interlabo: Alberto Boletti e-mail [email protected] 158 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ➤ Komtur Pharmaceuticals Am Flughafen 6 - 79108 Freiburg i. Br. - DE Mob: +49 (0) 176 290 93 856 tel. +49 (0) 761 504 23 37 fax +49 (0) 761 504 23 618 e-mail [email protected] website www.komtur.com ➤ Lombarda H S.r.l. Via Cascina Faustina 20080 Albairate - MI tel. 02 94920654 fax 02 94920515 Sede legale via VOLTERRA 9, 20146 MILANO MI in nome e per conto di Intercompany Pharma Trading Lugano (CH-514.9.009.504-5) Via Serafino Balestra 18, 6900 Lugano Coordinate bancarie: c/o UBS SA conto n° 482.753.60 B partita IVA n°52237 CODICE IBAN: CH1200247.2474827.5360.B Cod=clearing 0247 Cod SWIFT UBSWCHZH69A Ufficio di Roma: Logic Service Communications S.R.L. Via Ronzoni Luigi, 64 00151 Roma tel. 06 53272207 fax 06 53277539 ➤ Multipharma SA Luxembourg 6934 Bioggio (Switzerland) tel. 0041 91 600 21 20 fax 0041 91 600 21 24 [email protected] website www.multipharma.ch Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 159 Coordinate bancarie: CREDIT SUISSE Via G. Vegezzi, 1 Lugano - Switzerland SWIFT: CRESCHZZ69A EUR Account: 0456-717019-72 IBAN EURO: CH15 0483 5071 7019 7200 0 ➤ Unipharma SA via Pian Scairolo 6, 6917 Barbengo-Lugano Svizzera Contabilità, tel. 0041 919856214, fax 0041 919942130 Documentazione, tel. 0041 91 9856125, fax 0041 919856124 Ordini e Gare, tel. 0041 919856211, fax 0041 919856222, e-mail offerte [email protected] Servizio Urgenze, tel. 0041 793393622 Clienti: [email protected] È stato attivato il sistema di consultazione online dei farmaci che Unipharma offre sul mercato, si può richiedere l’attivazione di un account per accedere all’area riservata. NORMATIVA 1. Decreto Ministeriale 11 febbraio 1997 “Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 72 del 27 marzo 1997). 2. Decreto Ministeriale 20 aprile 2005” Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 162 del 14 luglio 2005). 3. Decreto Ministeriale 31 gennaio 2006 “Modificazioni al Decreto 11 febbraio 1997, recante Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 61 del 14 marzo 2006) . 4. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219, “Attuazione della direttiva 2001/83/ CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE”, G.U. n. 142 del 21 giugno 2006 - Supplemento Ordinario n. 153. 5. Decreto Ministeriale 16 novembre 2007 “Modifica del Decreto 11 febbraio 1997, concernente Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 279 del 30 novembre 2007). Segue 160 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA NORMATIVA - Segue 6. Decreto Ministeriale 11 maggio 2001 “Definizione di procedure da applicarsi in caso di temporanea carenza di specialità medicinali”. 7. Decreto 12 aprile 2012 “Disposizioni sull’importazione ed esportazione del sangue umano e dei suoi prodotti”. 8. R egione Lombardia, Protocollo H1.2014.0020266 del 6 giugno 2014. Per informazioni più dettagliate si rimanda al sito dell’AIFA ed alla Guida all’importazione dei farmaci, seconda edizione 2010, redatta a cura del Gruppo di lavoro SIFO Lombardia disponibile in pdf sempre sul sito dell’AIFA da cui è liberamente scaricabile (area servizi on line, oppure al link http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/ guida-operativa-importazione-di-medicinali-dallestero-0). Off-label Daria Bettoni I farmaci devono essere utilizzati rispettando le modalità previste dalla autorizzazione all’immissione in commercio per quanto riguarda le indicazioni terapeutiche, la via di somministrazione, l’età ed eventuali controindicazioni relative a sottogruppi di pazienti. Solo in situazioni particolari la normativa italiana consente al medico di prescrivere medicinali off-label, rispettando specifici requisiti procedurali, come previsto dalla Legge 94/98, art. 3 comma 2: “In singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per una indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata … qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministra- Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 161 zione e purchè tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”. L’uso off-label è quindi effettuato sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, che dev’essere formalizzata per iscritto, utilizzando la modulistica in uso, richiede uno stretto monitoraggio del paziente non solo durante il ricovero o la somministrazione ambulatoriale, ma anche successivamente alla dimissione. Dev’essere attuata un’adeguata informazione preventiva al paziente su rischi e benefici del trattamento e va acquisito il consenso informato. Inoltre l’utilizzo off-label dei farmaci è consentito solo in singoli casi, infatti la Legge 296/06 (Finanziaria 2007) – art. 1, comma 796, lettera Z dispone che “non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Servizio sanitario nazionale, che, … assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione … quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento …”. La prescrizione off-label deve essere poi supportata da evidenza scientifica con dati favorevoli di sperimentazione clinica, di fase seconda. Ciò è disposto dalla Legge 244/07 (Finanziaria 2008) – art. 2 comma 348: “… è fatto divieto al medico curante di impiegare … un medicinale industriale per una indicazione diversa da quella autorizzata … qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda …”. Infine la prescrizione off-label non può essere rimborsata dal SSR ricorrendo al File F, se non per i casi previsti dalla Legge 648/96 o per Malattie Rare, qualora rientri nei protocolli di cura e nel Piano Terapeutico. Infatti, la Legge n. 94/98 - art. 3 comma 4 dispone che: “In nessun caso il ricorso … del medico alla facoltà prevista … (ossia all’uso off-label) può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del Servizio Sanitario Nazionale, al di fuori dell’ipotesi disciplinata dall’articolo 1, comma 4, … della Legge 23 dicembre 1996, n. 648”. Questi indirizzi sono anche ribaditi dal Codice deontologico del medico 2014 (art.13). 162 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA La Regione Lombardia ha ribadito la normativa nazionale nella DGR 5743 del 31 ottobre 2007, precisando però che: “In merito ai farmaci orfani e ai farmaci prescritti per le Malattie Rare (fuori dalle indicazioni autorizzate) si rende obbligatoria la compilazione del Registro delle Malattie Rare di Regione Lombardia, e l’utilizzo del Piano Terapeutico. Tale attività sarà sottoposta a monitoraggio da parte della DG Sanità nel corso del 2008”. Farmacovogilanza ed off-label AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013, marzo e maggio 2014) che l’operatore sanitario segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato off-label al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato Etico competente. Va utilizzata la scheda ministeriale “scheda cartacea” o, preferibilmente, il modello elettronico, “scheda elettronica”. Il RFV inserisce la reazione avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), selezionando nel campo 7, presente anche nella scheda in formato elettronico, “off-label”, e così trasmette la segnalazione all’AIFA e all’Azienda Farmaceutica (notifica automatica). La definizione di off-label riportata nelle citate FAQ è: • Uso off-label: medicinale usato intenzionalmente per finalità mediche non in accordo con le condizioni di autorizzazione. Si distingue pertanto da: • Misuso: medicinale usato intenzionalmente ed in modo inappropriato non in accordo con le condizioni di autorizzazione. • Abuso: intenzionale uso eccessivo del medicinale, sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici o psicologici: Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 163 NORMATIVA 1. Legge 94/98 o Legge di Bella, art. 3 comma 2, “In singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per una indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata … qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purchè tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”. 2. Finanziaria 2007, Legge 27 dicembre 2006, n. 296, art. 1, comma 796, lettera Z: “non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Servizio Sanitario Nazionale, che, … assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione … quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento …”. 3. Finanziaria 2008, legge 244/ art. 2, comma 348: “… è fatto divieto al medico curante di impiegare, …. un medicinale industriale per una indicazione diversa da quella autorizzata … qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda…”. 4. D GR 5743 del 31 ottobre 2007. 5. C odice Deontologico del medico 2014. Stabilimento chimico farmaceutico militare Daria Bettoni, Daniela Paganotti Lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze (SCFM), fondato il 22 dicembre 1832, è una unità produttiva dell’Agenzia Industrie Difesa vigilata dal Ministero della Difesa. Su richiesta delI’ISS e dell’AIFA produce farmaci per patologie rare o poco frequenti, non forniti dall’industria farmaceutica perché non economicamente remunerativi (ad esempio, D-penicillamina, colestiramina e ketoconazolo), e dei galenici la cui preparazione da parte delle farmacie ospedaliere è difficile o non possibile per problemi organizzativi o tecnologici e/o per la difficoltà di reperire, in quantitativi 164 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ridotti, il principio attivo sul mercato italiano. In questo modo sono state risolte situazioni di emergenza8 per esigenze particolari o di improvvisa indisponibilità sul mercato di farmaci essenziali (www.farmaceuticomilitare.it). Da un punto di vista normativo si applica l’art. 5 del DLgs n. 219 del 24 aprile 2006, trattandosi di “medicinali preparati industrialmente su richiesta, scritta e non sollecitata, del medico, … il quale si impegna ad utilizzare i suddetti medicinali su un determinato paziente proprio o della Struttura in cui opera, sotto la sua diretta e personale responsabilità”. Per cui si fa riferimento alle disposizioni previste per Ad esempio nel 1989 (Chernobyl) produsse ingenti quantità di ioduro di potassio; nel 1998 i due principali farmaci della terapia Di Bella: la soluzione ai retinoidi e le compresse di melatonina; nel 2009 l’antivirale oseltamivir, per l’influenza umana A/H1N1. 8 Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 165 le preparazioni magistrali dall’articolo 5 della Legge 8 aprile 1998, n. 94 (Legge Di Bella). Sul sito sono disponibili gli iter operativi, la modulistica ed i costi dei singoli farmaci. Si riportano a titolo esemplificativo l’informativa e il modulo di D-penicillamina, utilizzata anche per il morbo di Wilson, oltre che per intossicazioni da rame, oro, piombo, antimonio, ferro, zinco, cadmio magnesio e mercurio inorganico. 166 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 167 168 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili 169 NORMATIVA 1. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219, “Attuazione della direttiva 2001/83/ CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE”, G.U. n.142 del 21 giugno 2006 - Supplemento Ordinario n. 153 (vedi importazione dei farmaci dall’estero). 2. Legge Di Bella n. 94 del 8 aprile 1998: Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria (vedi off-label). 7• Preparazione di farmaci galenici Davide Zenoni, Valeria Valentini Un grave problema che i pazienti colpiti da Malattia Rara si trovano spesso a dover affrontare è la difficoltà d’accesso ai farmaci. Questo succede: • qualora un’azienda farmaceutica decida di togliere dal mercato un medicinale; • quando esiste in commercio un medicinale con un dosaggio o una formulazione non congrui (questo problema si presenta spesso soprattutto in campo pediatrico); • o ancora quando si verificano utilizzi di un farmaco in modalità cosiddetta “off-label” (non in accordo con le condizioni di registrazione). Nei casi elencati, e non solo, il farmacista con la sua competenza di preparatore può essere d’aiuto. Alcune farmacie ospedaliere e/o territoriali provviste di laboratorio, possono provvedere all’allestimento di una preparazione galenica sia di farmaci non prodotti industrialmente sia di quelli che richiedono dosaggi particolari. I preparati galenici si suddividono in: • Preparato magistrale o formula magistrale: il medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione medica (da qui magister) destinata ad un determinato paziente. 172 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA • Preparato officinale o formula officinale: il medicinale preparato in farmacia in base alle indicazioni di una farmacopea di un paese membro dell’Unione Europea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia. Nella Farmacopea Ufficiale (FU) XII edizione del 2008 si riporta la definizione di Preparato magistrale o Formula magistrale: “Medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente. Sono tecnicamente assimilabili Ospedale o Centro regionale autorizzato ⇒ dimissione con prescrizione galenico magistrale per malattia rara Il paziente si reca al Servizio Farmaceutico della ASL o USSL di residenza Servizio farmaceutico territoriale (riunione della commissione) Preparato magistrale o Formula magistrale: Assistenza farmaceutica Autorizzazione o Convenzione Ospedale/Territorio per l’allestimento delle preparazioni galeniche magistrali di farmaci salvavita non reperibili in commercio Distribuzione diretta al paziente Figura 7.1 • Iter prescrizione e fornitura galenici Preparazione di farmaci galenici 173 ai preparati magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, ecc., eseguite per il singolo paziente su indicazione medica. La prescrizione medica deve tenere conto di quanto previsto dall’articolo 5 del decreto legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito in legge con modificazioni dall’articolo 1, comma 1, legge 8 aprile 1998, n. 94, Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”. Altri riferimenti sono nel Decreto Legislativo n. 124 del 29 aprile 1998 (art. 2) e il D.M. 279/2001 per quanto riguarda l’esenzione (per i riferimenti legislativi vedi Normativa del capitolo sulle Malattie Rare). gestione dei pazienti con Malattia Rara in terapia con Galenici Magistrali: Il modello di varese Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò Scopo La ASL, tramite la UOC Farmaceutica Territoriale, dei Distretti Sanitari e delle Farmacie aperte al Pubblico, fornisce dosaggi personalizzati di farmaci a pazienti pediatrici o a pazienti adulti affetti da particolari patologie tra cui le Malattie Rare, quando i farmaci prescritti non sono disponibili sul mercato per dose o forma farmaceutica, quando il farmaco prescritto sia reperibile sul mercato almeno come materia prima. Sono tecnicamente assimilabili ai preparati magistrali anche le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni e similari eseguite per il singolo paziente e su indicazione medica. 174 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Modalità operative La pratica clinica quotidiana rende evidente la necessità, spesso in ambito pediatrico ma, di fatto, reale anche per numerose patologie rare, di disporre di preparazioni galeniche magistrali estemporanee o di dosaggi personalizzati di medicinali disponibili in commercio in formulazioni destinate all’adulto ma utilizzate anche in campo pediatrico. La normativa in vigore, richiamata in precedenza, consente la presentazione di prescrizione galenica magistrale: • in caso di dosaggi non presenti in commercio in medicinali industriali; • in caso di necessità di associare più principi attivi; • in caso di medicinali non registrati in Italia; • per medicinali orfani in Malattie Rare; • nel caso di principi attivi particolarmente instabili. Possono essere prescritti esclusivamente principi attivi descritti nelle Farmacopee Ufficiali dell’Unione Europea, ovvero contenuti in medicinali industriali registrati nella Comunità Europea, o presenti in medicinali le cui AIC non siano state revocate per motivi di tutela della salute pubblica. Nel caso di prodotti somministrati per os, possono essere usati principi attivi presenti in prodotti non farmaceutici regolarmente in commercio nell’Unione Europea, quando per uso esterno, possono anche essere usati principi attivi presenti in cosmetici. Le farmacie aperte al pubblico allestiscono le preparazioni magistrali di farmaci solo quando il principio attivo del farmaco prescritto è reperibile sul mercato almeno come materia prima. Le preparazioni magistrali di farmaci a base di principi attivi non reperibili sul mercato come materia prima, o presenti in specialità medicinali classificate “H” o da importare dall’estero non possono essere allestite dalle farmacie aperte al pubblico. Esse saranno fornite ai pazienti, direttamente dalla Struttura ospedaliera di ricovero che prescrive o da altra Struttura, sulla base di specifici accordi. Al fine di garantire la continuità terapeutica al paziente in dimissione, i Centri prescrittori forniranno le preparazioni galeniche magistra- Preparazione di farmaci galenici 175 li dei farmaci ritenute indispensabili, limitatamente ad un primo ciclo di terapia della durata di 7 giorni (Legge n. 405 16 novembre 2001). Individuazione delle farmacie che allestiscono il medicamento Le Farmacie aperte al pubblico hanno l’obbligo di allestire una preparazione galenica magistrale nel minor tempo possibile (RD 1938/1706 che è il TULLS “Approvazione regolamento per il servizio farmaceutico”, il Testo unico delle leggi sanitarie). Esse devono disporre di un’area destinata alla preparazione dei medicamenti. Detta area può essere anche in comunicazione diretta con altri locali della Farmacia, in ciò vincolando il Farmacista alla preparazione in momenti di chiusura dell’esercizio (art. 4 D.M. 18 novembre 2003). Il Servizio Farmaceutico (SF) sceglie, per l’allestimento di preparazioni galeniche magistrali oggetto della procedura, le Farmacie aperte al pubblico della Provincia di Varese che dispongono di laboratorio galenico separato dalle altre aree dell’esercizio commerciale. Una volta raccolte le adesioni, il Servizio Farmaceutico Territoriale, dopo aver verificato la presenza dei requisiti sopra citati e la copertura territoriale garantita, stila e/o aggiorna un elenco che viene divulgato presso i Distretti Socio-Sanitari a cui può rivolgersi il cittadino. Le modalità di fornitura Nel caso in cui un paziente abbia necessità di proseguire a domicilio una terapia iniziata in ambiente ospedaliero, il medico specialista dovrà compilare il programma terapeutico per galenico magistrale (PT), che sarà presentato al Distretto Socio-Sanitario di competenza territoriale. La richiesta di fornitura del medicinale dovrà essere corredata di tutta la documentazione ritenuta necessaria al fine di comprovare l’assoluta necessità del medicinale e l’appropriatezza della terapia richiesta, ivi compresa l’eventuale evidenza di inefficacia di terapie disponibili sotto forma di specialità medicinali in commercio. 176 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Il PT avrà validità fino alla data del successivo controllo specialistico, ovvero avrà una validità massima di sei mesi. Nel caso in cui lo specialista ritenga utile variare il dosaggio o parte della preparazione, dovrà essere redatto un nuovo PT. Nel caso in cui si tratti di pazienti pediatrici che spesso hanno delle significative variazioni di peso, lo specialista, se lo riterrà sufficiente, indica la dose pro chilogrammo corporeo della preparazione (dose in mg/kg), sarà quindi il Pediatra di Famiglia a specificare il dosaggio aggiornato sulla ricetta SSN in base al peso reale del bambino. A seguito dell’autorizzazione ricevuta, il Distretto Sanitario metterà a conoscenza, meglio tramite mezzo informatico, della preparazione galenica autorizzata il Medico di Assistenza Primaria /Pediatra di Famiglia in modo che possa formulare la prescrizione galenica utilizzando la ricetta SSN. Nel caso in cui il preparato galenico contenga medicinali industriali di fascia A, il Medico li prescriverà sul ricettario SSN. Allestimento della preparazione magistrale e spedizione della ricetta da parte della Farmacia aperta al pubblico La preparazione del medicinale sarà effettuata dalla farmacia di fiducia del paziente, tra quelle individuate dalla UOC Farmaceutica Territoriale dell’ASL. Il Farmacista preparatore, prima di apprestarsi all’allestimento della preparazione magistrale, deve eseguire, come di consueto, i controlli delle dosi massime pro dose e pro die ai sensi della Tabella VIII della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana ultima edizione. In caso di dosaggi eccedenti dovrà essere raccolto il formalismo prescrittivo da parte del medico prescrittore. Inoltre dovrà rispettare le Norme di Buona Preparazione ed allestire la preparazione magistrale “secondo arte”. Di norma il medico lascerà decidere al farmacista se allestire cartine o, in alternativa, capsule e quali eccipienti utilizzare. La consegna al cittadino viene effettuata tramite la farmacia preparatrice. Preparazione di farmaci galenici 177 Ogni ricetta SSN dev’essere redatta per una terapia di massimo 60 giorni. L’ASL di Varese, ad esempio, si riserva la possibilità di eseguire controlli delle forniture, anche attraverso l’esecuzione di analisi di laboratorio, al fine di garantire la corrispondenza ai requisiti qualitativi espressi dalla Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana (edizione in vigore), per le forme farmaceutiche allestite. Inoltre, analogamente alle ricette SSN, in caso di contestazione, le stesse saranno sottoposte alla valutazione della CFA (Commissione Farmaceutica Aziendale). Rimborso economico alla farmacia L’ASL di Varese si impegna a corrispondere alle Farmacie, per ciascuna preparazione magistrale, l’importo previsto dalla Tariffa Nazionale di cui al DPR 18 agosto 1993. Nel caso in cui il Medico specialista abbia prescritto, quale componente del preparato galenico magistrale, una specialità medicinale, il Farmacista dovrà indicare in etichetta detta specialità nonché il suo lotto e la data di scadenza. Dovrà inoltre indicare la quantità utilizzata ed il relativo prezzo. Eventuali residui saranno conservati dal Farmacista, che segnalerà la confezione con il nome e cognome del paziente. Le ricette spedite su ricettario SSN saranno rimborsate secondo le modalità vigenti per i farmaci di classe A, attraverso DCR. Allestimento di preparazione galenica magistrale sterile In alcuni casi è necessario allestire delle preparazioni magistrali in forma sterile (ad esempio, colliri). Le Farmacie Interne degli ospedali presenti nella Provincia hanno la strumentazione tecnica necessaria. Per questo sono in essere delle convenzioni annuali interaziendali con tali Servizi, al fine di rispondere alle necessità di alcuni pazienti che ne fanno richiesta specifica. 178 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Le modalità di prescrizione da parte del Medico specialista e di autorizzazione da parte del Dipartimento delle Cure Primarie sono le medesime descritte per le preparazioni magistrali non sterili. Il PT ha validità massima di dodici mesi, solo in questo caso non sarà necessario redigere la ricetta SSN. Divulgazione della procedura Tale attività, a causa della sua particolarità, coinvolge diverse figure sanitarie che interagiscono con il paziente: gli operatori di Distretto Socio-Sanitario, i MMG, i PdF, i Farmacisti preparatori della Provincia di Varese, i Farmacisti ospedalieri preparatori delle AA.OO, che insistono sul nostro territorio, i Medici specialisti delle Strutture ospedaliere, che spesso esercitano in AA.OO. fuori Provincia. Per questo è importante la collaborazione tra sanitari, la presa di conoscenza tem- Specialista prescrittore PT PT (eventuale altra documentazione) Scelta Farmacia Preparatrice Distretto di appartenenza Paziente residente in provincia Ricetta SSN MMG/PdF Autorizzazione Farmacia preparatrice PT (eventuale altra documentazione) Servizio farmaceutico ASL Figura 7.2 • Schema della prescrizione e della fornitura dei galenici Preparazione di farmaci galenici 179 pestiva delle necessità del paziente e la risposta ai bisogni nei tempi e nelle modalità più adeguate. Tale procedura quindi viene divulgata a tutti gli operatori sanitari sopra descritti, nel caso vi siano degli aggiornamenti sostanziali della procedura nel tempo verranno resi noti. In particolare, per i Medici specialisti fuori Provincia, vengono informati quelli con cui la UOC Farmaceutica Territoriale ha già avuto dei contatti e, di volta in volta, renderà nota la procedura ai nuovi operatori sanitari con cui, in futuro, verrà in contatto. Si allega a titolo esemplificativo il modulo in uso presso la ASL di Cremona a cura di Adriana Turco (a pagina seguente). NORMATIVA 1. F.U.I.: Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana (edizione in vigore FUI XII, 2008) 2. Art. 4 D.M. 18 novembre 2003: Procedure di allestimento dei preparati magistrali e officinali. 3. R D 1706/38: Approvazione regolamento per il Servizio Farmaceutico. 4. A rt. 122 RD 1265/38. 5. Legge Di Bella n. 94 del 8 aprile 1998: Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria (vedi off-label). 6. Legge n. 376 del 18 agoto 2000: Disciplina della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping. 7. D.M. del 18 agosto 1993: Tariffa Nazionale per la vendita al pubblico di medicinali. 8. Legge n. 405 del 16 novembre 2001: il primo ciclo di terapia in dimissione da parte delle Strutture ospedaliere. 9. Legge n. 648/96: l’erogazione a carico del SSN di alcuni medicinali per una indicazione diversa da quella autorizzata. 10. D.M. 22 giugno 2005: Procedure di allestimento dei preparati magistrali e officinali 11. Risoluzione europea CM/ResAP (2011)1. 180 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA AL SERVIZIO ASSISTENZA FARMACEUTICA-ASL CREMONA Via San Sebastiano 14, 26100 Cremona tel. 0372 497379 Fax 0372 497382 TERAPIA DOMICILIARE Il sottoscritto/a Dr……………………………………Medico presso l’Ospedale………………………………. nell’Unità Operativa/Servizio…………………………………………….tel…………………………………… per il paziente……………………………………………………………nato il ……………………………….. indirizzo ………………………………………………………………… tel………………………………… Richiede la seguente preparazione magistrale (prescrivere principi attivi singoli, non in associazione) ___________________________________________________________________________(fai secondo arte) (descrizione esatta della preparazione medicinale con dosaggio forma e via di somministrazione) indicazione terapeutica:…………………………………………………………………………………………. posologia:………………………………………………………………………………………………………… (dosi e tempi di somministrazione) durata della terapia:……………………………………………………………………………………………. (max sei mesi) note:……………………………………………………………………………………………………………… (indicare particolari intolleranze al lattosio e all’amido di riso) Se l’indicazione terapeutica è diversa da quella del medicinale industriale autorizzato a base dello stesso principio attivo, si dichiara che il ricorso alla preparazione magistrale è giustificato dalla non reperibilità in commercio, che tale impiego, anche se diverso da quelli autorizzati, è comunque consolidato e conforme alle linee guida o lavori pubblicati su riviste scientifiche accreditate in campo internazionale e che non esistono alternative. Dichiara inoltre di aver ottenuto il consenso informato del paziente al trattamento (se minore dai genitori o da chi eserciti a patria podestà) informando che i dati personali desumibili dalla ricetta potranno essere utilizzati presso l’ASL E PRESSO IL Ministero della Salute, ai fini di verifiche amministrative e a scopi epidemiologici. Qualora il principio attivo non fosse disponibile, si chiede di utilizzare una specialità medicinale registrata contenente lo stesso principio attivo, poiché il medicinale è indispensabile ed il paziente è in stato di necessità. Data_____________ Firma e timbro del Medico________________________ Firma leggibile per esteso SPAZIO RISERVATO ALL’ASL DI CREMONA PER AUTORIZZAZIONE Si autorizza la terapia per: _________________________________________________________________ Note: __________________________________________________________________________________ DATA: ____________ TIMBRO E FIRMA DEL DELEGATO ASL ________________________________________________ Inviare una copia al Servizio Assistenza Farmaceutica fax 0372 497382 – TIPOLOGIA 13 File F 8•Cosmetici, integratori e dispositivi medici Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò La normativa vigente non prevede per i pazienti affetti da Malattia Rara l’erogazione di tutti i prodotti destinati alla cura e al controllo delle patologie seppur descritti nei relativi PDTA e prescritti nei Piani Terapeutici (scheda per la prescrizione dei farmaci). Alcuni esempi significativi sono le Malattie Rare dermatologiche (ad esempio, ittiosi) che hanno quali Presidi terapeutici indispensabili numerosi prodotti parafarmaceutici (creme barriera) oppure la cistite interstiziale per le quali sono prescritti soluzioni di acido ialuronico per instillazione vescicale (Dispositivi Medici) oppure soluzioni alcalinizzanti, non concedibili a carico del SSN. L’ASL di Varese attraverso una commissione tecnica valuta la presenza di questi prodotti nei PDTA che Regione Lombardia ha licenziato ed eventualmente concede l’erogabilità attraverso il SSN tramite la distribuzione diretta. 9•Alimenti Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò Per i pazienti affetti da Malattie Rare incluse nel D.M. 8 giugno del 2001, cioè per i pazienti con malattie metaboliche congenite e per il morbo celiaco, è prevista l’assistenza sanitaria integrativa relativa agli alimenti destinati ad alimentazione particolare i cui elenchi sono disponibili sul sito del ministero della salute. In tal caso i prodotti necessari previsti dal Piano Terapeutico redatto da specialisti del Presidio di riferimento, sono forniti dalle farmacie aperte al pubblico previa autorizzazione dell’ASL di residenza dell’assistito e attraverso la redazione di ricetta SSN del MAP/PDF. Solo per i prodotti privi di glutine destinati ai pazienti celiaci è possibile rivolgersi, in Regione Lombardia, anche a negozi specializzati ed alla catena della grande distribuzione organizzata, tutti parte del progetto regionale “nuova celiachia”. 10•casi particolari EMOFILIA Protocolli d’intesa ASL-Ospedale La collaborazione tra ASL ed Ospedale consente di gestire in modo efficace terapie spesso salvavita e garantisce anche una ottimizzazione dell’impiego delle risorse, sia di personale che relative agli elevati costi dei farmaci. Brescia Enrica Mondini, Daria Bettoni A titolo esemplificativo si riporta il protocollo operativo dal 2009 in uso tra ASL ed AO Spedali Civili di Brescia, che ha l’obiettivo di garantire sempre ai pazienti emofilici la disponibilità dei fattori della coagulazione, delegando al Pronto Soccorso Centrale (PSC) ospedaliero il compito di dispensazione dei farmaci ai pazienti che non presentano condizioni cliniche acute (oltre a quello di trattamento delle emergenze, che gli è proprio). La ASL ha dato alla AO, in comodato d’uso gratuito, un frigorifero e provvede alla fornitura dei diversi fattori della coagulazione 186 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA (in quantitativi adeguati agli utilizzi dei pazienti emofilici residenti). I farmaci sono stoccati in PSC e, nel caso in cui i pazienti emofilici abitualmente seguiti dall’ASL, lo richiedano, in quanto temporaneamente sprovvisti, li dispensa risolvendo eventuali problemi di carenza contingente. La Farmacia ospedaliera si occupa della rendicontazione e del ripristino delle scorte e, in accordo con l’Ufficio Farmaceutico dell’ASL, alla eventuale sostituzione di prodotti in scadenza. Restano invece a carico della AO i fattori della coagulazione impiegati per la cura dei pazienti che hanno accessi al PS per urgenze emorragiche o non seguiti dalla ASL di Brescia (non residenti). Il vantaggio, organizzativo e finanziario, per l’AO è la possibilità di utilizzare i farmaci (acquistati dalla ASL e di sua proprietà), senza la necessità di stoccare congrui quantitativi dei diversi fattori della coagulazione, che hanno costi elevati ed il cui impiego non è prevedibile, se non per interventi chirurgici programmati, evitando così anche il rischio di scadenze, dato che l’uso in ospedale non ha un andamento costante e quindi programmabile. Per il PSC non si tratta di un carico di lavoro oneroso, dal momento che la fornitura corrente dei farmaci resta sempre di competenza della ASL. Anche per la ASL questo iter è vantaggioso, perché assicura un servizio al paziente 24 ore al giorno senza necessità di un coinvolgimento diretto del suo personale. Lista farmaci salvavita Inoltre, nell’AO Spedali Civili di Brescia, per consentire a tutte le UU.OO., l’immediata reperibilità di farmaci salvavita, come i fattori della coagulazione, è diffusa e aggiornata dalla Farmacia una lista dei diversi farmaci con i reparti di riferimento. Perciò qualsiasi reparto dell’ospedale sa che può richiedere al PSC, in emergenza, quando la Farmacia è chiusa, i fattori della coagulazione. Si riporta il protocollo d’intesa ASL e AO Spedali Civili di Brescia. Casi particolari 187 Procedure operative per garantire l’assistenza farmaceutica ai pazienti emofilici dell’asl di Brescia in caso di necessità terapeutiche a carattere urgente L’ASL di Brescia: • predispone, con atto formale, la fornitura in comodato d’uso gratuito di un armadio frigorifero di dimensioni opportune e compatibili con lo spazio disponibile. Per il tramite dell’UO Farmaceutica ASL: • trasmette, nel rispetto della vigente normativa in materia di privacy, alla Farmacia AO Spedali Civili (e-mail farmacia.scb@spedalicivili. brescia.it) l’elenco degli assistiti in carico, completo di estremi di riferimento del Piano Terapeutico-Centro di riferimento, fattore assunto e fabbisogno annuale indicativo, Direzione Gestione Distrettuale (DGD) di residenza (allegato 1); • aggiorna l’elenco degli assistiti in carico sulla base dei nuovi Piani Terapeutici e/o integrazioni e/o modifiche provenienti dai Centri Regionali, comunicando tempestivamente alla Farmacia AO Spedali Civili ([email protected]) ogni variazione e ricevendo ogni volta una conferma di lettura; • garantisce una opportuna scorta di fattori della coagulazione, di proprietà dell’ASL, necessaria e sufficiente a coprire le urgenze immediate; • provvede al reintegro delle scorte, relativamente alle dispensazioni/somministrazioni effettuate ai propri assistiti in carico, nel più breve tempo possibile; • verifica le quantità in giacenza e relative scadenze, provvedendo alla rotazione/sostituzione periodica delle scorte secondo necessità (periodicità non superiore a 6 mesi); • predispone e trasmette la modulistica per il prelievo/reintegro delle scorte, comprensivo di foglio aggiuntivo per le fustelle (allegato 2), nonché il tracciato per la rilevazione mensile delle giacenze/ scadenze (allegato 3). 188 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA La AO Spedali Civili di Brescia: • Recepisce, con atto formale, la fornitura in comodato d’uso gratuito di un armadio frigorifero di dimensioni opportune e compatibili con lo spazio disponibile. • Installa l’armadio frigorifero presso la UO di Pronto Soccorso, collegandolo al sistema di allarme aziendale. • Si impegna ad osservare le procedure per la verifica delle condizioni di stoccaggio e dispensazione dei fattori della coagulazione, secondo le procedure aziendali, in conformità a quanto previsto dalle “linee direttrici in materia di buona pratica di distribuzione dei medicinali per uso umano” approvate con D.M. 6 luglio 1999 (G.U. n. 190 del 14-08-1999). Per il tramite dell’UO di Pronto Soccorso Centrale (PSC): • Garantisce la corretta custodia e conservazione dei fattori della coagulazione di proprietà dell’ASL. • Effettua l’accettazione dell’assistito in relazione ai due casi distinti che si possono presentare: - paziente emofilico che accede per patologia acuta medica o traumatica e che necessita dei fattori della coagulazione in relazione al fatto acuto; - paziente emofilico che accede perché rimasto senza farmaco in assenza di condizioni cliniche acute. In entrambi i casi la procedura di accettazione al triage è identica, come per tutti i pazienti, prevedendo, come da Procedura Operativa del Dipartimento Emergenza/Accettazione (DEA-PO-7.505- “Accoglienza e triage nei Pronto Soccorso”), i seguenti passaggi: a. accettazione amministrativa al triage con inserimento dati anagrafici completi dal sistema SISS; b. valutazione del codice di gravità in base alla patologia: codice verde in assenza di patologie acute (in orario diurno il paziente senza patologie acute è assegnato all’ambulatorio 22 “medico”). Alla visita medica, espletata nei tempi e termini stabiliti dal codice di priorità assegnato al triage, il medico di Pronto Soccorso consegna al paziente le dosi di prodotto indispensabili, definite in base alle necessità cliniche e agli accordi e compila la modulistica di Casi particolari 189 seguito dettagliata. In nessun caso i farmaci possono essere ritirati da persone delegate. • Effettua la dispensazione/somministrazione dei fattori della coagulazione di proprietà dell’ASL: - in caso di evento (acuto/non acuto) non seguito da ricovero, garantisce, per conto ASL, la dispensazione/somministrazione di un quantitativo di fattore sufficiente a coprire l’arco temporale necessario all’assistito per contattare la UO Farmaceutica ASL il primo giorno lavorativo utile (in tal caso l’Azienda ASL provvede al reintegro delle scorte); - in caso di evento acuto seguito da ricovero, preleva dalle scorte ASL, a titolo di prestito e qualora sprovvista, il quantitativo minimo indispensabile di fattore per gestire l’emergenza e si impegna al reintegro delle scorte nel più breve tempo possibile. • Ad ogni prelievo compila il modulo per il prelievo/reintegro delle scorte predisposto dalla UO Farmaceutica ASL (allegato 2). • Garantisce la tracciabilità delle dispensazioni: rilevando sul modulo di prelievo/reintegro (allegato 2), il n. di lotto dei farmaci dispensati/somministrati e apponendo le fustelle sul foglio aggiuntivo che va conservato: - in originale: nella cartella clinica; - in fotocopia: allegato al modulo per il prelievo/reintegro delle scorte che va restituito all’ASL. Per il tramite della Struttura semplice a valenza dipartimentale di Pronto Soccorso Pediatrico (PSP): • Effettua l’accettazione del paziente emofilico pediatrico (età <15 anni compiuti) come da procedura specifica PSP. • Garantisce la dispensazione/somministrazione dei fattori della coagulazione di proprietà dell’ASL, secondo le modalità sopra definite; le dosi sono ritirate da un Operatore di Supporto del PSP presso il deposito del PSC, quindi consegnate dal medico del PSP che provvederà anche alla compilazione del modulo di prelievo/ reintegro (allegato 2). 190 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Per il tramite della U.O. di Farmacia: • Riceve dall’ASL, l’elenco dei pazienti emofilici in carico, e restituisce una conferma di lettura per ogni nuova comunicazione e/o aggiornamento. • Riceve dall’ASL, la modulistica per il prelievo/reintegro delle scorte (allegato 2) comprensivo di foglio aggiuntivo per le fustelle, nonché il tracciato per la rilevazione mensile delle giacenze/scadenze (allegato 3). • Garantisce la rendicontazione delle dispensazioni/somministrazioni effettuate, trasmettendo alla UO Farmaceutica ASL (servizio. [email protected], tel. 030 3839307, fax 030 3839327): - ad ogni nuovo prelievo, il modulo per il prelievo/reintegro delle scorte (allegato 2) compilato e corredato da copia del foglio aggiuntivo per le fustelle; - a fine mese, il tracciato con la rilevazione delle giacenze/scadenze (allegato 3). Le presenti procedure saranno attuate da entrambe le Aziende nel rispetto della vigente normativa in materia di tutela della privacy (DLgs 30 giugno 2003 n. 196). Allegati: 1.fac-simile elenco degli assistiti in carico, completo di estremi di riferimento del Piano Terapeutico; 2.modulo per il prelievo/reintegro delle scorte (mod.prel.reint.scorte); 3.tracciato per la rilevazione mensile delle giacenze/scadenze (mod. ril.mens.scorte). Gli allegati, non inclusi per brevità, sono disponibili contattando gli autori. Casi particolari 191 La Riabilitazione: il percorso della Casa di Cura Domus Cristina Darvini, Walter Emilio Passeri La Casa di Cura “Domus Salutis” ha istituito un ambulatorio specifico per i pazienti con artropatia emofilica, il primo ed il terzo giovedì di ogni mese dalle 9:00 alle 11:00. In casi particolari è comunque possibile ottenere la visita al di fuori di tale programmazione, contattando il dottor. Walter Passeri, Responsabile del Servizio di Riabilitazione. Percorso per l’invio e il trattamento riabilitativo degli emofilici presso la “Domus Salutis” di Brescia 1.I pazienti emofilici, sottoposti a chirurgia ortopedica prevalentemente operati presso l’IRCCS dell’Ospedale Maggiore Cà Granda di Milano o presso altri Ospedali, sono preventivamente segnalati dall’Associazione Paracelso con cadenza mensile o dai Centri Emofilia presenti nell’ospedale inviante secondo necessità. 2.La segnalazione avviene mediante prospetto inviato, in contemporanea, all’UO di Riabilitazione Specialistica Polifunzionale e al Servizio di Riabilitazione Funzionale (qui allegato sub. A). 3.Pochi giorni prima dell’invio in “Domus Salutis” il centro Emofilia di Milano dà indicazione di massima relativa al consumo di fattore (VII, IX, VII ecc.) all’UO ove sarà ricoverato il paziente. 4.L’UO segnala alla Farmacia il nominativo e un quantitativo di farmaco, per un fabbisogno di almeno una settimana. 5.La Farmacia si approvvigiona del prodotto necessario presso le Ditte farmaceutiche. 6.Il giorno in cui il paziente giunge in reparto, il farmaco è già disponibile presso la Farmacia. 7.Il Centro Emofilia invia un’ulteriore segnalazione (fax) circa il fabbisogno del paziente, dopo le opportune valutazioni post-chirugiche (dosaggio fattore pre e post). 192 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA 8. La posologia viene ulteriormente modificata in basa alle: - condizioni del paziente; - caratteristiche della ferita; - problematiche insite nel trattamento riabilitativo e in accordo con i medici del Centro Emofilia di riferimento. 9. Il trattamento riabilitativo viene iniziato sempre solo dopo infusione dell’adeguato quantitativo di farmaco. 10. Il giorno del ricovero viene fissata la posologia del farmaco per l’emergenza (oltre l’infusione di routine). Programma ricoveri mesi di … N. Cognome Nome Residenza (Provincia) Cellulare Telefono Tipo Intervento (Ptg, Pta, ecc.) Data prob. interv. Data prob. trasf. Farmaco Ui/Die 01 02 03 04 05 06 È in corso l’elaborazione della procedura per la fornitura in file F, che consenta di fornire un quantitativo idoneo di farmaco alla dimissione del paziente, al fine di tutelare la sua salute al rientro al proprio domicilio (sia per il viaggio sia per la necessaria copertura finché il paziente non venga ripreso in carico dal proprio Centro Emofilia di riferimento o dalla propria ASL). Casi particolari 193 Modello organizzativo di Varese per la gestione dei pazienti emofilici Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò Al fine di garantire l’accesso alle terapie, i pazienti emofilici residenti o domiciliati nel territorio di competenza dell’ASL della Provincia di Varese in dimissione dalle AA.OO. della Provincia di Varese e dalle Strutture ospedaliere private o da AA.OO. che non si trovano nell’ambito di pertinenza dell’ASL, sono presi in carico dalla UOC Farmaceutica Territoriale. Responsabilità • Centro Regionale di Riferimento: rilascia la documentazione necessaria per la successiva autorizzazione da parte del Distretto. • Responsabile del Distretto Socio-Sanitario: riceve il Piano Terapeutico dalla UOC Farmaceutica Territoriale, archivia la documentazione, effettua la richiesta mensile tramite il gestionale informatico e gestisce la consegna ai pazienti • UOC Farmaceutica Territoriale: riceve il Piano Terapeutico dal centro di riferimento, lo trasmette al distretto di residenza dell’assistito, ordina i farmaci e ne predispone allestimento e consegna presso il servizio richiedente. Modalità operative All’inizio dell’anno solare i Centri Prescrittori (Milano, Verona, Pavia) inviano alla UOC Farmaceutica Territoriale un Piano Terapeutico annuale in cui sono indicati i pazienti in trattamento, il fattore della coagulazione prescritto ed il dosaggio espresso in unità. Il Piano Terapeutico viene inviato dal Servizio farmaceutico al distretto di appartenenza del paziente per la presa in carico e la gestione 194 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA degli approvvigionamenti, che vengono effettuati sulla base di gare regionali o consorziate. Il distretto inserisce nel gestionale informatico la richiesta informatizzata: in genere viene richiesto un quantitativo atto a soddisfare il fabbisogno di un mese, fino ad esaurimento delle quantità indicate nel Piano Terapeutico. Nel caso fossero necessarie ulteriori quantità di emoderivato, il Piano Terapeutico è integrato, da parte del centro di riferimento che ha in carico l’assistito, da Piano Terapeutico integrativo, che ne giustifica la prescrizione. La UOC Farmaceutica Territoriale visualizza la richiesta, verifica la coerenza con il Piano Terapeutico e scarica dal gestionale informatico le quantità prescritte. Centro prescrittore emofilia Invio Piano Terapeutico annuale Invio Piano Terapeutico annuale per verifica e richiesta farmaco UOC Farmaceutica Territoriale Distretto sanitario Richiesta farmaco Ordine farmaco/ predisposizione consegna presso magazzino Consegna a distretto per ritiro da parte del paziente Consegna diretta a paziente Figura 10.1 • Schema del modello organizzativo dell’ASL di Varese Casi particolari 195 Consegna a paziente L’allestimento dei fattori della coagulazione è realizzato dal personale sanitario (infermiera professionale di concerto con il farmacista) a livello del magazzino centrale. Successivamente i farmaci sono inviati attraverso un mezzo refrigerato al distretto di appartenenza dell’assistito che li consegnerà al paziente. In caso di motivata urgenza il paziente può effettuare il ritiro presso il magazzino centrale previo accordo con la UOC Farmaceutica Territoriale. In ultimo, gli emoderivati sono rendicontati nel debito mensile regionale file F, tipologia 13. Normativa regionale Daria Bettoni Fornitura di fattore VIII ricombinante La Regione Lombardia, con DGR n. VI/19399 del 18 ottobre 1996 e successiva Direttiva dell’Assessore alla Sanità del 9 dicembre 1996 (prot. N. 343310/G) ha stabilito che il fattore VIII ricombinante venga distribuito dalle ASL del territorio, che attualmente erogano direttamente tutti i fattori della coagulazione necessari ed i farmaci per talassemici, von Willebrand. Inoltre, la Regione Lombardia, col Decreto 437, del 27 gennaio 2014, identificativo atto n. 73, ha approvato le Linee di indirizzo per l’Emofilia e le coagulopatie congenite. Obiettivo primario è l’ottimizzazione delle risorse in un ambito terapeutico, particolarmente rilevante non solo dal punto di vista clinico, ma anche economico, salvaguardando l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti. Lo scambio sangue, che consente alle AO di ottenere emoderivati a titolo gratuito o a costi molto inferiori rispetto a quelli di mercato, è gestito dalla Struttura Regionale di Coordinamento (SCR), su manda- 196 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA to della Agenzia Regionale Emergenza Urgenza (AREU). Oggi questo sistema permette di coprire più di 2/3 delle necessità in plasma-derivati, garantendo la disponibilità di plasma-derivati anche in caso di carenza di prodotti commerciali e assicurando anche l’utilizzo pieno e ottimale della donazione. Fra gli emoderivati prodotti sono disponibili il fattore ottavo emoderivato (Emoclot), per l’Emofilia A, ed il IX (Aimafix), per l’Emofilia B; sono attualmente poco utilizzati, rispetto ai fattori ricombinanti. I fattori ricombinanti, disponibili dagli anni ’90, sono impiegati in terapia accanto a quelli di origine plasmatica, che in passato presentavano rischio per il paziente di contrarre virus come HBV, HCV, HIV. I nuovi processi di purificazione e inattivazione hanno reso disponibili oggi concentrati plasma-derivati con alto livello di sicurezza virale. Inoltre il trattamento “in profilassi” ha sostituito il trattamento “a domanda” e sono state create terapie specifiche per i pazienti che sviluppano alloanticorpi contro il fattore carente (inibitori). Le Linee d’indirizzo sottolineano che non vi è, al momento, evidenza clinica sufficiente per indirizzare la scelta del medico in favore di un prodotto emoderivato o di uno di origine ricombinante che comporta efficacia e sicurezza simili, ma maggiori oneri economici sul Sistema Sanitario (i ricombinanti sono quattro volte economicamente più costosi). Le Linee d’indirizzo illustrano in sintesi le tecniche di purificazione ed inattivazione virale degli emoderivati, che rendono oggi questi farmaci sicuri, precisando, tuttavia, che, come per ogni prodotto biologico, il rischio non si può considerare completamente azzerato. Sono infatti stati rilevati casi di contaminazione di emoderivati da Parvovirus B19, ma, analogamente, casi di contaminazione virale (da vesivirus) si sono osservati con farmaci biotecnologici utilizzati per le malattie di Gaucher e Fabry, con conseguente sospensione temporanea della produzione. Si precisa che, per gli emoderivati, resta un problema tuttora irrisolto il rischio di trasmissione trasfusionale della nuova variante della malattia di Creutzfeld-Jacob (per cui è riportata una casistica limitata e non certa, vedi pagina 12 del documento citato). Comunque viene stimato che la rigida selezione dei donatori, con l’esclusione di chi ha vissuto nel Regno Unito, insieme alle nuove Casi particolari 197 tecniche di frazionamento e purificazione del plasma abbiano ridotto il rischio potenziale da 100.000 ad 1 milione di volte. È inoltre attivo un rigoroso sistema di sorveglianza che, in caso di sospetta infezione del donatore, porta all’immediato ritiro dei lotti che potrebbero essere contaminati. Questa evenienza si è verificata diverse volte, senza, sino ad ora, nessun caso di riscontro positivo. Nel documento sono poi presentate le raccomandazioni ed i principi per la terapia a seconda della casistica (emofilie A e B, con o senza inibitore, malattia di von Willebrand, deficit dei vari Fattori) e le modalità di erogazione dei concentrati. In particolare si evidenzia che non sono, ad oggi, stati rilevati maggiori rischi di sviluppare inibitore cambiando fattore della coagulazione (da plasmaderivato a ricombinante o cambiando ricombinante). In appendice al documento sono riportati il foglio informativo ed il questionario da sottoporre direttamente al paziente o ai genitori, nel caso di paziente minorenne. Il consenso scritto, da conservare in cartella, è raccomandato anche per i prodotti ricombinanti. Infine si precisa che è sempre preferibile l’uso on label dei farmaci; in particolare per l’induzione dell’immunotolleranza nessuno dei fattori VIII e IX ha l’indicazione registrata. Si sottolinea che la scelta dell’agente bypassante – Feiba, complesso protrombinico attivato, e NovoSeven®, eptagog alfa (attivato), il fattore VIIa (rFVIIa) ricombinante, che hanno indicazione registrata – per il trattamento delle emorragie in pazienti con inibitore, dipende da molteplici considerazioni (pagina 15), si indica comunque, nel trattamento precoce, come prima scelta NovoSeven®. Modalità di erogazione dei fattori della coagulazione Avviene tramite SSN (classe A/PHT), mediante duplice via: 1.Strutture pubbliche, ASL e Farmacie ospedaliere; 2.farmacie territoriali (farmacie private aperte al pubblico). 198 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Fa eccezione NovoSeven®, di classe H, ma comunque distribuito per uso domiciliare anche dall’ASL, oltre che dalla Farmacia Ospedaliera). Per tutti i farmaci di classe A/PHT è prevista la prescrizione del medico di medicina generale solo sulla base della diagnosi e del Piano Terapeutico dei centri per l’emofilia riconosciuti a livello regionale. Il Piano Terapeutico per il trattamento domiciliare (redatto sullo stesso modulo delle altre Malattie Rare) ha la durata di almeno 1 mese, ma non può essere superiore all’anno, tenendo conto del consumo medio di fattori della coagulazione documentato dal paziente. Altri Piani Terapeutici possono essere necessari per il trattamento di episodi emorragici acuti, ma integrano e non sostituiscono quello di routine. I Piani Terapeutici vanno inviati all’Asl di residenza e una copia dev’essere conservata presso il Centro per l’emofilia. Il paziente, come previsto dalla normativa dell’autotrasfusione (Legge Regionale del 30/12/2009, n. 33), deve relazionare al Centro la terapia domiciliare effettuata (inclusi i numeri di lotto dei farmaci). Nel caso sia necessario (paziente non autorizzato all’infusione) è attivata un’assistenza infermieristica domiciliare, con la supervisione del medico di medicina generale. Casi particolari Foglio informativo e consenso informato 199 200 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Casi particolari 201 202 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Casi particolari 203 204 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA File F per pazienti ricoverati in ospedale Come già detto (vedi Commento alla normativa regionale) dal 2010 in Regione Lombardia, solo per l’emofilia, è previsto il rimborso dei fattori della coagulazione anche durante il ricovero; il provvedimento nasce dalla necessità di rimborsare terapie di costo molto rilevante (circolare regionale 11/2/2010 H1.2010.0005855). Allo scopo è stata creata un’apposita tipologia, la 14, “fattori della coagulazione somministrati in episodi di ricovero per acuti o in riabilitazione”. Farmaci per l’emofilia inseriti nell’off-label consolidato (Allegato 3 dell’aprile 2011 ed aggiornamenti) Rituximab per emofilia acquisita in pazienti resistenti ai trattamenti standard (pagina 21). Fattori della coagulazione VIII e IX per emofilia con inibitori. Induzione della tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia A o B congenita con anticorpi inibitori (G.U. n. 72 del 27 marzo 2014). Nota sulla rendicontazione per farmaci per l’emofilia nella L. 648/96. Per rituximab (allegato 3 dell’off-label consolidato), si utilizza la tipologia 3. Per i concentrati della coagulazione, inseriti nell’aprile del 2014 nella stessa lista, la Regione ha puntualizzato che la ASL provvede alla dispensazione dei concentrati di FVIII e FIX da tecnologia ricombinante e plasma derivati nelle indicazioni previste dalla L. 648/96 quando il paziente non è ricoverato o è in riabilitazione presso specifica Struttura e la rendicontazione avviene in tipologia 13, quando il paziente è ricoverato è l'ospedale a somministrarlo ed a rendicontarlo in tipologia 3. 205 Casi particolari NORMATIVA 1. DGR n. VI/19399 del 18 ottobre 1996 e successiva Direttiva dell’Assessore alla Sanità del 9 dicembre 1996 (prot. n. 343310/G). 2. “Linee direttrici in materia di buona pratica di distribuzione dei medicinali per uso umano” approvate con D.M. 6 luglio 1999 (G.U. n. 190 del 14 agosto 1999). 3. N ormativa in materia di tutela della Privacy (DLgs 30 giugno 2003 n. 196). 4. C ircolare regionale 11/2/2010 H1.2010.0005855 (emofilia). 5. Regione Lombardia, Decreto 437, del 27 gennaio 2014, identificativo atto n. 73, Linee di indirizzo per l’Emofilia e le coagulopatie congenite. 6. Off-label consolidato lista Ematologia, allegato 3 aprile 2011, rituximab e fattori della coagulazione. 7. Farmaci per l’emofilia inseriti nell’off-label consolidato (aggiornamento 6 marzo 2014 dell’Allegato 3 dell’aprile 2011). NARCOLESSIA Daria Bettoni Xyrem® (sodio oxibato), è un farmaco registrato per il trattamento della cataplessia in pazienti affetti da narcolessia. L’AIFA ha disposto (determinazione del 13 gennaio 2010, sull’Aggiornamento della classificazione, ai fini della fornitura di medicinali rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale”) che: • la classe di rimborsabilità è C; • la classificazione ai fini della fornitura è Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta (non ripetibile), vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (RNRL), neurologo; • il farmaco è incluso in Tabella Medicinali Sezione B – Legge 79/2014. La Regione Lombardia ha emanato un chiarimento sulle modalità erogative, considerando che la narcolessia è una Malattia Rara per cui sono stati individuati Presidi regionali, la prescrizione a carico del 206 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA SSN/SSR dev’essere eseguita dai medici specialisti (neurologi) dei Presidi di Rete individuati: • • • • • • AO Polo Universitario Luigi Sacco Milano; AO Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese AO Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano; AO San Paolo – Polo Universitario, Milano; Fondazione Irccs Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano; Irccs Fondazione Istituto Neurologico Nazionale Casimiro Mondino, Pavia; • Irccs Ospedale San Raffaele, Milano Se l’assistito è in carico presso un Presidio extra-regione, come stabilito dalla nota Protocollo H1.2014.0003501 del 28 gennaio 2014, “DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso condiviso ASL/ AO di presa in carico”, per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, l’ASL assicura l’erogazione delle terapie o direttamente o tramite i Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni. Qualora sia la Struttura ospedaliera (Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni) ad erogare direttamente il farmaco, essendo un medicinale riclassificato exOsp2, la rendicontazione dovrà essere fatta in tipologia 6 del File F. Il farmaco è anche disponibile presso le farmacie territoriali. Nota esplicativa 1.Lo Xyrem® può essere erogato dalle farmacie territoriali solo su prescrizione dei medici specialisti dei Presidi di Rete individuati dalla Regione. 2.Se la prescrizione è fatta da un neurologo non afferente ad un Presidio di rete individuato dalla Regione (di altra Regione) e l’Asl di residenza non ha una farmacia interna, quindi non ha registro per erogare stupefacenti e il bollettario di acquisto per gli stessi, e pertanto non può attivare la distribuzione diretta, è necessaria la distribuzione da parte delle AO del territorio, anche se non sono 207 Casi particolari Presidi di rete (una volta acquisito il PT da parte del centro extraregionale) che poi rendiconteranno in file F la fornitura. NORMATIVA 1. Determinazione AIFA 13 gennaio 2010, “Aggiornamento della classificazione, ai fini della fornitura, di medicinali rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale”, G.U. serie generale n. 25, Supplemento ordinario n. 21, 1 febbraio 2010. 2. R egione Lombardia, Protocollo H1.2014.0021921 del 17 giugno 2014. 3. Legge di conversione 16 maggio 2014, n. 79 recante: “Disposizioni urgenti in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, di cui al decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, nonché di impiego di medicinali”. FIBROSI CISTICA Epidemiologia, storia, clinica Rita Padoan La Fibrosi Cistica (CF, MIM# 219700) è la patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva più frequente nella popolazione caucasica, con un’incidenza teorica di 1:2500 nati vivi. L’incidenza della patologia in Italia è stimata pari a 1:4238.1 Responsabili della malattia sono le mutazioni a carico del gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), localizzato sul cromosoma 7 (7q31.2) che codifica per l’omonima proteina la cui mancanza o il cui malfunzionamento è responsabile delle manifestazioni cliniche. La proteina ha come funzione principale l’essere un canale per il passaggio del cloro, e, a seconda delle diverse mutazioni 1 Bossi A et al. What is the incidence of Cystic Fibrosis in Italy? Data from the national registry 1988-2001. Hum Biol 2004;76:455-467. 208 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Defect Classification Defect Result Types of Mutation Potential Therapy Normal I II III IV V No synthesis Block in Proocessing Block in Regulation Altered Conductance Reduced Synthesis Nonsense Frameshift Missense: Amino Acid Deletion (ΔF508) Missense: Amino Acid Change (G551D) Missense: Amino Acid Change (R117H) (R347P) Missense: Amino Acid Change (A445E) Alternative Splicing Gentamicin Butyrates Genistein Milrinone Gene transfer Gene Transfer Gene Transfer Gene Transfer Gene Transfer Figura 10.2 • Le diverse classi funzionali della proteina CFTR riconosciute a carico del gene, sono state identificate cinque classi funzionali diverse. La I, II e III classe funzionale comprendono le mutazioni cosiddette “severe”, associate a quadro clinico completo, con compromissione polmonare e pancreatica, che provocano o l’assenza della proteina nella sua sede (classe I) o il suo non funzionamento (classe II e III). Le classi funzionali IV e V comprendono le mutazioni che consentono la sintesi di una proteina difettosa, ma capace di svolgere anche se in misura minore la sua funzione (classe IV, diminuzione del tempo di apertura del canale), quelle di classe V permettono la produzione di una quota, anche se piccola, di proteina normale. Queste (classe IV e V) sono mutazioni cosiddette mild, associate a sufficienza pancreatica nella maggior parte dei pazienti in cui vengono identificate, e responsabili in una discreta quota di pazienti di un quadro clinico meno importante. È stata riconosciuta una VI classe funzionale, che comprende mutazioni associate ad una proteina CFTR instabile alla superficie cellulare (Figura 10.2). Casi particolari 209 Questa suddivisione in classi funzionali è molto importante, poiché gli sviluppi della ricerca, nel tentativo di trovare farmaci che correggano il difetto alla base della cascata patogenetica della malattia, hanno portato alla identificazione di farmaci “correttori” della proteina conseguente ad una ben precisa mutazione del gene CFTR: i pazienti con mutazione G551D o con mutazioni gating (che alterano la funzione di canale del cloro della proteina comunque posizionata correttamente) possono attualmente disporre di una terapia. La patologia interessa le vie aeree nella loro interezza, il tratto gastrointestinale, l’apparato genitale in entrambi i sessi, tutte le ghiandole esocrine e, in particolare, le ghiandole sudoripare. Cenni storici Il primo documento storico che sembra far riferimento ad una malattia che potrebbe essere la Fibrosi Cistica (FC) risale al 1595, anno in cui viene descritto il pancreas “bianco, edematoso, di consistenza dura, lucente”, di una bambina cosiddetta “stregata”, deceduta per cause oscure. La tradizione popolare del tempo testimonia la conoscenza, seppur marginale, della malattia: una celebre raccolta di filastrocche e canzoni svizzere per bambini riporta il motto ormai noto “Morirà presto il bambino la cui fronte avrà, quando verrà baciato, il sapore del sale”.2 La prima definizione della malattia si deve alla dott.ssa Dorothy Andersen, americana di origini danesi, medico (laureata nel 1926 alla John Hopkins School of Medicine), specializzata in chirurgia, ricercatrice anatomo-patologa, perché impossibilitata a svolgere la professione di chirurgo in quanto donna. Nel 1938 la dott.ssa Andersen del Children’s Hospital al Columbia Presbyterian Medical Centre di New York descrive dettagliatamente le lesioni degli organi interni, dall’ostruzione intestinale distale alle complicanze pneumologiche, alle caratteristiche del pancreas inte- Rochholtz EL, in Almanacco di canzoni per bambini e giochi dalla Svizzera, 1857. 2 210 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ressato da una “fibrosi cistica”, che caratterizzano pazienti con una comune storia clinica di malassorbimento e bronchiectasie.3 Alla fine degli anni ’40 la Fibrosi Cistica viene riconosciuta come patologia genetica a trasmissione recessiva. Nel 1959 Gibson e Cooke,4 dopo l’identificazione della notevole perdita di elettroliti con il sudore in questi pazienti in seguito ai numerosi decessi durante un’ondata di calore a New York, descrivono la metodica per la determinazione degli elettroliti nel sudore, che ancora adesso porta il loro nome. Questa metodica, nota ai più come “Test del sudore”, è ancora oggi il test gold standard per la diagnosi della malattia. L’acquisizione di sempre nuove nozioni microbiologiche, nutrizionali e fisiatriche, accompagnate dalla disponibilità di nuovi strumenti terapeutici, sostenute dall’esperienza di un giovane pediatra americano, i cui pazienti avevano un’età media di sopravvivenza tre volte più alta degli altri pazienti con FC, fa sì che nel corso degli anni ’60 e ’70 vengano costituiti i primi Centri specializzati per la cura della malattia e si definiscano i programmi standardizzati di follow-up per i pazienti. Alla fine degli anni ’70, inizi ’80, cominciano in Italia (pioniera nel campo) i progetti pilota di screening neonatale per la FC in alcune Regioni (Veneto, Lombardia, Toscana), grazie alla diffusione del dosaggio del tripsinogeno immunoreattivo su goccia di sangue raccolta in 3°-5° giornata di vita su cartoncino Guthrie. Al momento attuale circa l’80% dei neonati italiani è sottoposto a screening neonatale per FC, e grazie agli algoritmi di screening che integrano l’analisi genetica al dosaggio biochimico del tripsinogeno immunoreattivo, la diagnosi e la presa in carico presso un Centro specialistico avvengono entro il primo mese di vita per la quasi totalità dei pazienti con screening positivo. Andersen DH. Cystic Fibrosis of the Pancreas, vitamin A deficiency and bronchiectasis. J Pediatr 1939;15:763-771. 4 Gibson LE, Cook RE. Test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics 1959;23:545-549. 3 Casi particolari 211 Alla fine degli anni ’80 viene identificato il gene CFTR, la proteina che viene codificata e la sua funzione.5,6,7 Di questo decennio l’introduzione di nuove terapie anti-Pseudomonas Aeruginosa come la ciprofloxacina (1986) o il ceftazidime (1983), l’aggressività della terapia antibiotica, la diffusione della terapia antibiotica per via aerosolica nella infezione cronica da Pseudomonas (la prima comunicazione sull’uso cronico di antibiotici per via aerosolica è della prof.ssa Hodson di Londra), e la dimostrazione che il buono stato nutrizionale è fattore prognostico positivo modificano l’approccio terapeutico, con progressivi e costanti miglioramenti nella sopravvivenza. In questi anni, per quanto riguarda la terapia delle infezioni respiratorie, comincia a farsi strada una politica di aggressività terapeutica sia all’inizio dell’infezione che in caso di cronicità (cicli di terapia endovenosa anti pseudomonas ogni 3 mesi) insieme ad una politica di prevenzione delle infezioni da gram negativi portata avanti nei Centri tramite la segregazione di pazienti in gruppi omogenei per infezione respiratoria che non si incontrano fra loro. Il raggiungimento di un buono stato nutrizionale nei pazienti FC viene raggiunto anche con l’applicazione di ausili chirurgici a scopo nutrizionale (gastrostomie per supplementazione nutrizionale o inserimento di cateteri venosi centrali per terapia antibiotica o supplementazione parenterale). Negli anni ’80 cominciano inoltre per i pazienti con FC le esperienze di trapianto di cuore-polmone, di trapianto bipolmonare e di trapianto di fegato. Gli ultimi due decenni vedono l’interesse degli operatori concentrarsi da un lato sull’implementazione della qualità nella cura e nella gestione del paziente, con la stesura di linee guida internazionali per la diagnosi e la cura dei pazienti sulla produzione di antibiotici antipseudomonas pensati per l’uso aerosolico o in polvere per l’uso inalatorio. si sviluppa inoltre l’implementazione della terapia domi Rommens JM et al. Identification of the Cystic Fibrosis Gene: chromosome walking and jumping. Science 1989;245:1059-1065. 6 Riordan JR et al. Identification of the Cystic Fibrosis gene: cloning and characterization of the complementary DNA. Science 1989;245:1066-1073. 7 Kerem B-S et al. Identification of the Cystic Fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989;245:1073-1080. 5 212 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA ciliare con farmaci antipseudomonas per via endovenosa, anche con l’ausilio di cateteri venosi centrali (Port-a-Cath, PICC); si promuove l’utilizzo di device per la ventilazione non invasiva domiciliare, anche a scopo disostruttivo e non solo ventilatorio, lo stimolo nei pazienti, fin dalle prime età della vita, anche in situazioni di gravità di malattia, all’esercizio fisico quotidiano. Tutto ciò va nella direzione di prevenire nell’età pediatrica le complicanze e il peggioramento, garantendo uno sviluppo psicofisico il più vicino possibile alla norma, e, per i pazienti più gravi, verso il miglioramento dei trattamenti con l’obiettivo di mantenere anche una qualità di vita accettabile, nonostante l’aggressività della malattia e delle terapie. Negli ultimi anni la ricerca ha inoltre ottenuto grandi risultati con la scoperta di farmaci modulatori della proteina CFTR, potenziatori e/o correttori: i primi sono farmaci che aumentano la funzionalità del canale CFTR, per potenziare il trasporto di cloro nei casi in cui la proteina è già collocata sulla superficie cellulare, i secondi aiutano la proteina CFTR a raggiungere la sua sede d’azione sulla superficie cellulare. Il primo potenziatore (ivacaftor, nome commerciale Kalydeco®) è stato approvato per i pazienti di età superiore ai 6 anni che posseggano almeno un allele con la mutazione G551D o una mutazione cosiddetta di gating. La sua vendita non è ancora autorizzata in Italia e viene utilizzato solo previa autorizzazione speciale, per uso compassionevole in soggetti con condizioni critiche. Nel mese di marzo 2015 la FDA ha autorizzato l’uso di ivacaftor anche nei bambini fra i 2 e 6 anni, quando portatori di almeno una mutazione di gating. FC in Italia, legge 548 e costituzione dei centri regionali di riferimento e centri di supporto, come vengono erogati i farmaci. Registro Italiano Fibrosi Cistica L’assistenza in Italia ai pazienti affetti da FC è regolata dalla Legge 548/1993 che ha istituito un Centro specializzato di riferimento in ogni Regione, con la possibilità per le Regioni più piccole di consorziarsi con una Regione vicina, e che, per le Regioni più popolose, Casi particolari 213 ha dato la possibilità di istituire Centri di Supporto per garantire una migliore copertura del territorio regionale. Per tale motivo, sono distribuiti su tutto il territorio attualmente 31 Centri regionali (di riferimento e di supporto) che garantiscono l’assistenza a 4159 pazienti (dati Report registro italiano FC 2010, in corso di stampa). Dall’istituzione dei Centri Regionali di riferimento, è cambiata la tipologia dei pazienti con FC, sia come numerosità (176 nuove diagnosi/anno in media, a fronte di una mortalità di 44 pazienti/anno, sia come distribuzione per età dei pazienti: nel 1988 i pazienti adulti erano meno del 20 % della popolazione FC;8 mentre nel 2010 (dati Report Registro Italiano FC, in press) la popolazione adulta (>18 anni) seguita costituisce il 49% della popolazione totale censita. I protocolli diagnostico-terapeutici forniti dai Centri di riferimento si basano su linee guida nazionali e internazionali promulgate dalle società scientifiche (SIFC, ECFS, CFF). Le terapie prescritte ai pazienti FC, insieme a tutti i diversi dispositivi medici per la terapia inalatoria, la protesica, l’eventuale ossigenoterapia, e il materiale di consumo per le terapie domiciliari, le diverse supplementazioni nutrizionali, compresa la nutrizione enterale tramite gastrostomia o la nutrizione parenterale, vengono forniti dalla ASL di residenza del paziente. Dal 1988 al 2004 l’Istituto di Statistica Medica e Biometria dell’Università di Milano ha gestito il Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC),9 attualmente i dati epidemiologici dei pazienti FC vengono inviati dai diversi Centri specialistici all’ISS, che ha curato il report 2010 (in corso di stampa). Orizzonti, vol. 2, n. 3, novembre 2006. Viviani L et al. The Italian Registry for cystic fibrosis: what has changed in the last decade Epidem Prev 2003;27:91-96. 8 9 214 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Trattamento delle problematiche respiratorie (farmaci antibiotici, e.v. e inalatori, terapia domiciliare, device per fisioterapia e per NIV domiciliare) La malattia polmonare in FC è caratterizzata dalla presenza sulla mucosa delle vie aeree di un insufficiente liquido periciliare, che provoca un’alterata clearance delle secrezioni, associata ad una risposta infiammatoria eccessiva all’instaurarsi delle infezioni respiratorie, provocandone la cronicità. I diversi passaggi dal difetto genetico alla clinica (cascata patogenetica) sono esplicitati nella Figura 10.3. I diversi target terapeutici di base sono: 1) la ricostituzione di un fluido periciliare che permetta una normale funzione ciliare, mediante trattamenti con mucolitici o CFTR Cystic Fibrosis Pathophysiology CFTR CFTR gene defect Class VI Defective ion transport Class IV Class III Accelerated turnover Cl- Airway surface liquid depletion Golgi complex Defective mucociliary clearance Class II Endoplastic reticulum Mucus obstruction Class I Infection Infection Proteosome Class V Nucleus Figura 10.3 • Cascata patogenetica: dal gene difettoso al danno polmonare Casi particolari 215 preparati osmotici in grado di ricostituire la quasi fisiologica presenza di sali e fluidi; 2) la terapia broncodilatatrice e antinfiammatoria; 3) la terapia antibiotica di ogni infezione; 4) la fisioterapia respiratoria disostruttiva che migliori la clearance delle secrezioni bronchiali. Terapia osmotica/mucolitica Tra questa categoria di farmaci, la soluzione salina ipertonica (SI) (al 7%) è stata dimostrata efficace nel modificare la composizione del liquido periciliare per mezzo dell’azione osmotica di richiamo di acqua: la terapia aerosolica con tale soluzione riduce il numero di esacerbazioni polmonari acute, oltre a migliorare la funzione respiratoria. Vi sono attualmente preparati diversi con SI a diverse concentrazioni: al 7% associata ad acido ialuronico, che sembra ridurre gli effetti collaterali della sola SI e rendere il preparato più accettabile ai pazienti, associata a bicarbonato. Fra i farmaci mucolitici, l’unico il cui uso è previsto dalle linee guida internazionali è l’enzima umano ricombinante rhDornase alfa (Pulmozyme®), il cui meccanismo d’azione si svolge con la frantumazione della matrice di DNA rilasciato dalla lisi batterica o cellulare. L’uso di tale farmaco è consigliato nella popolazione >6 anni con infezione cronica da Pseudomonas. Terapia broncodilatatrice/antinfiammatoria Farmaci ad azione broncodilatatrice o antinfiammatoria vengono utilizzati per via inalatoria o per os nei pazienti con FC, nelle diverse età della vita. La terapia steroidea è utilizzata in presenza di una diagnosi di Aspergillosi broncopolmonare allergica, o durante le esacerbazioni polmonari, associata sempre a terapia antibiotica per via venosa. Nell’ultimo decennio è stato proposto l’uso di ibuprofene per ridurre lo stato infiammatorio nei pazienti con stato di malattia moderatamente avanzata. 216 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Prima infezione da Pseudomonas aeruginosa È ormai acquisita la consapevolezza che l’infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa è un importante fattore prognostico negativo, come sono acquisite le prove di efficacia della terapia eradicante la prima infezione, sia rispetto al ritardare/posticipare anche di anni lo stabilirsi della infezione cronica, sia in termini di riduzione della spesa sanitaria per farmaci e per ospedalizzazioni. I diversi schemi di terapia eradicante, utilizzati nei diversi centri a partire anche dalla prima infanzia, prevedono l’utilizzo in associazione di antibiotici antipseudomonas per via inalatoria e per via orale: ciprofloxacina ad una dose di 30 mg/kg/die per una durata variabile tra le 2 e le 4 settimane, associata ad aminoglicosidi (tobramicina o colimicina) per via aerosolica, per una durata che può variare dalle 4 settimane ai 6 mesi. L’uso di ciprofloxacina in età pediatrica è off-label, non vi sono però segnalazioni in letteratura di importanti effetti collaterali dovuti all’utilizzo del farmaco in età pediatrica. Infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa Come per altre malattie respiratorie croniche, una delle vie di somministrazione di farmaci (siano essi broncodilatatori, antinfiammatori o antibiotici) sempre più utilizzate è la via inalatoria, e gli ultimi anni hanno visto un notevole aumento sia nella tipologia di farmaci disponibili per via inalatoria, sia nella loro formulazione (soluzione/ polvere). Gli schemi di trattamento antibiotico dell’infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa prevedono l’utilizzo di tobramicina ad alte dosi (fiale da 300 mg) x 2 volte al giorno a mesi alterni; l’uso di colimicina (fiale da 106 U, o da 2 x106 U) cronicamente; aztreonam (fiale da 75 mg). Sono in fase di valutazione anche altri farmaci per via aerosolica. Recentemente la necessità di coniugare un’efficace terapia antibiotica con le esigenze del paziente adolescente o adulto con FC e la riduzione dei tempi quotidiani di trattamento, facilitando anche l’ade- Casi particolari 217 guata aderenza agli schemi terapeutici, ha portato anche alla preparazione, valutazione e disponibilità di antibiotici in polvere inalatoria. Infezioni respiratorie diverse Nei pazienti FC, oltre alle più frequenti infezioni batteriche, cominciano ad avere un’importanza rilevante le infezioni da micobatteri atipici, e le patologie polmonari dovute a funghi. Queste ultime, tipiche dei pazienti immunocompromessi, possono manifestarsi nella loro forma invasiva nei pazienti FC dopo trapianto (bipolmonare o di fegato). Negli altri sono state descritte le diverse manifestazioni dell’infezione/colonizzazione da Aspergillus fumigatus, dalla semplice colonizzazione delle vie aeree, alla bronchite da Aspergillo, alla polmonite necrotizzante, all’aspergilloma, all’asma da Aspergillo, fino alla Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA). Le linee guida sul trattamento dell’aspergillosi in FC consigliano l’uso degli azoli (itraconazolo, voriconazolo). Terapia domiciliare Già all’inizio degli anni ’80, di fronte a pazienti con FC di età adolescenziale o adulta con infezione cronica da Pseudomonas, che necessitavano di ripetuti cicli di terapia antipseudomonas endovenosa per mantenere una stabilità della situazione respiratoria, è iniziata una politica di terapia domiciliare. Tale politica, ben accetta al paziente, che non vedeva interrotta la propria vita dai numerosi ricoveri, veniva incontro anche al grave problema delle infezioni nosocomiali e riduceva in maniera molto importante il rischio di cross-infection con germi pluriresistenti. Ogni Centro FC dovrebbe avere un programma di terapia endovenosa domiciliare (anche per pazienti che portano cateteri centrali a permanenza, come Port-a-Cath o PICC), con utilizzo di farmaci antipseudomonas, classificati nella maggior parte dei casi come “per uso ospedaliero”. Negli scorsi anni un’ampia discussione su questo argomento ha portato ad una nota ufficiale da parte dell’AIFA (concept 218 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA paper e position paper), che dichiara come la terapia al domicilio con farmaci per uso ospedaliero sia possibile nei pazienti con FC. Malattia avanzata I pazienti FC con malattia avanzata vedono aumentare la necessità di ulteriori terapie (ossigenoterapia) o l’utilizzo di diversi device, per supporto alla terapia disostruttiva (CPAP a scopo disostruttivo, VEST) o come supporto ventilatorio notturno. Negli stadi avanzati di malattia, l’opzione del trapianto bipolmonare è una possibilità terapeutica per l’insufficienza respiratoria cronica. Recenti esperienze dimostrano la possibilità di mantenere la stabilità di una situazione polmonare compromessa, ma non ancora terminale, con l’utilizzo anche di un supporto ventilatorio notturno (ventilazione non invasiva). Trattamento delle problematiche pancreatiche/nutrizionali compresa la supplementazione nutrizionale notturna Molta attenzione viene posta al problema della corretta nutrizione dei pazienti con FC, per garantire loro, fin dalla più tenera età, una crescita regolare all’interno del target genetico. Questo poiché è stato ampiamente dimostrato come un buono stato nutrizionale nei primi anni di vita sia associato, in età scolare, a migliori parametri ventilatori, e poiché è ormai evidente, dai dati dei registri di patologia, che nelle età adolescenziale e adulta ad un BMI nella norma si associa una funzione respiratoria migliore. La correzione dell’insufficienza pancreatica, presente in più dell’85% dei pazienti con FC, viene raggiunta con l’utilizzo di enzimi pancreatici gastroprotetti. Questo si affianca ad una alimentazione ipercalorica, sostanzialmente normolipidica, con l’utilizzo di integratori calorici. Particolare attenzione viene inoltre posta, soprattutto nei primi anni di vita, alla prevenzione della deprivazione salina con una regolare supplementazione salina. In quei casi, in cui la corretta sup- 219 Casi particolari plementazione calorica non si riesce a raggiungere per le vie naturali, si iniziano programmi di supplementazione nutrizionale notturna per via gastrostomica o per via parenterale, in casi particolari. Trattamento medico delle complicanze (epatopatia, diabete, osteoporosi, ecc.) Non bisogna inoltre dimenticare come, con il progressivo aumento dell’età della popolazione FC, che ormai in Italia ha visto raggiungere la parità fra popolazione sotto e sopra i 18 anni, aumenti la prevalenza delle diverse complicanze endocrinologiche (diabete, osteoporosi, depressione, artrite/artropatia) osservate in misura minore nell’età infantile, e quindi la necessità della loro prevenzione e/o terapia. La Figura 10.4, del Registro USA anno 2011, mostra le diverse prevalenze di queste complicanze nelle diverse fasce d’età. Diabetes (CFRD) Bones Disease Depression Arthritis/Arthropaty Percent of people with CF 50 40 30 20 10 0 <6 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 >45 Figura 10.4 • Prevalenza di diabete, osteoporosi, depressione, artropatia-artrite nelle diverse età 220 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA I nuovi farmaci (correttori del difetto proteico) e il problema del loro costo Negli ultimi anni sono stati identificati nuovi farmaci con proprietà di modulazione della proteina CFTR. Essi sono distinti in “potenziatori” come l’ivacaftor (Kalydeco®) che agisce direttamente sulla proteina CFTR, presente sulla superficie cellulare, e “correttori”, che agiscono nel caso delle mutazioni di classe II favorendo la maturazione in modo che la proteina esca dal reticolo endoplasmatico e arrivi alla membrana cellulare. Il primo di tali farmaci, ivacaftor, frutto della ricerca di Vertex è stato approvato in USA per il trattamento dei pazienti FC di età superiore ai sei anni, che presentino almeno un allele con la mutazione G551D (N Engl J Med 2011;365:1663). Il costo del farmaco è notevole (circa 300.000 dollari/anno). Nel nostro Paese sono presenti un numero esiguo di pazienti portatori della mutazione G551D (meno di 10), alcuni hanno ricevuto il farmaco come uso compassionevole dalla stessa ditta produttrice, in altri casi le ASL di residenza hanno approvato la spesa per il farmaco, in altri casi l’AIFA ha scelto di supportare con il fondo della Legge 326/2003 solo pazienti con valori di FEV1 compresi tra il 40 e il 90% dei valori predetti. Il farmaco è stato nel frattempo autorizzato dall’EMA anche per l’uso nei pazienti con mutazioni gating; inoltre, recentemente (marzo 2015), la FDA ha approvato l’uso di Kalydeco® anche nei bambini di età 2-5 anni, che abbiano almeno una mutazione di classe III (le cosiddette mutazioni gating). In Europa l’estensione dell’impiego del farmaco è stata validata dall’European Medicines Agency: il poter impiegare Ivacaftor già nei primi anni di vita nei soggetti che ne hanno indicazione sarebbe di grande vantaggio, poiché nei primi anni di vita la malattia non ha ancora determinato danni polmonari irreversibili. Questa possibilità aumenta il numero di pazienti che potrebbero beneficiare del farmaco. Nel maggio 2015, l’AIFA ha riconosciuto a ivacaftor lo status di farmaco con innovazione terapeutica importante e ne ha autorizzato la prescrivibilità e il rimborso esclusivamente per l’indicazione terapeutica “Trattamento della Fibrosi Cistica in pazienti di età Casi particolari 221 pari o superiore a 6 anni che hanno una delle seguenti mutazioni di ‘gating’ (classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549”. Si tratta del primo farmaco idoneo a trattare la causa della malattia, e per più di cento pazienti italiani affetti da FC si apre quindi la nuova prospettiva di utilizzare un farmaco che agisce all’origine del meccanismo patogenetico, migliorando la performance della proteina difettosa. Tale farmaco, usato finora in Italia soprattutto grazie alle procedure di uso compassionevole, ha dimostrato di ottenere risultati clinici notevoli in termini di miglioramento della funzione respiratoria e di riduzione del valore del cloro nel sudore. L’erogazione a carico del SSN è consentita su prescrizione nell’ambito dei Centri di cura per la FC individuati dalle singole Regioni. La classificazione prevista ai fini della fornitura del medicinale è “Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – Centri di cura Fibrosi Cistica ed erogazione tramite i centri stessi o le farmacie convenzionate (distribuzione diretta e per conto) (RRL)”. AIFA ha inoltre previsto che i pazienti in trattamento vengano monitorati attentamente, mediante uno specifico registro. È inoltre recentissima la pubblicazione su una importante rivista scientifica (Wainwright CE et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508delCFTR. NEJM 2015; may 17) dei risultati di studi clinici di fase III che hanno valutato l’efficacia di un correttore di CFTR (lumacaftor, VX-809), in combinazione con il potenziatore ivacaftor (VX-770), in soggetti omozigoti per la mutazione F508delta (detta anche ΔF508), tali pazienti sono la quota più consistente dei pazienti con FC. Al momento, la commissione di esperti che ha valutato preliminarmente gli studi ha dato alla FDA parere favorevole sull’uso della combinazione nei soggetti di età pari o superiore a 12 anni portatori di due copie della mutazione Phe508del; la FDA dovrà prendere la decisione definitiva nel mese di luglio 2015. 222 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Attori nell’ambito FC in Italia Nell’ambito FC vi sono diversi attori che agiscono sinergicamente per migliorare la comprensione delle diverse manifestazioni della malattia, di migliorare la cura e la qualità della vita dei pazienti, in tutte le fasce di età, di incentivare i diversi ambiti di ricerca. Questi attori sono i Centri di Riferimento Regionale e Centri di Supporto, centri clinici specializzati nella cura della malattia, rappresentati in un’Assemblea dei Direttori dei Centri e partecipanti ad una società scientifica, la Società Italiana Fibrosi Cistica (SIFC); un’associazione laica, la Lega Italiana Fibrosi Cistica (LIFC); e la Fondazione per la Ricerca in Fibrosi Cistica (FFC). Normativa sulla fibrosi cistica Adriana Turco Come già specificato nella parte che riguarda le competenze dell’ISS, dal 2009 vi è un accordo fra i Centri Regionali di Riferimento e di Supporto e il Centro Malattie Rare dell’ISS per la gestione del Registro Italiano Fibrosi Cistica. Il Registro Italiano Fibrosi Cistica dal 1988 al 2004 era stato precedentemente gestito dall’Istituto di Biometria e Statistica Medica dell’Università di Milano (prof. E. Marubini e prof.ssa A. Bossi). La FC epidemiologicamente è una Malattia Rara, ma non è compresa nell’elenco italiano delle Malattie Rare. È tutelata da una specifica normativa (L. n. 548 del 23 dicembre 1993, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993, Disposizione per la cura e la prevenzione della fibrosi cistica). Questa legge prevede (art. 3) che le regioni, tramite le USL provvedano a fornire ... il materiale medico, tecnico e farmaceutico necessario per l’aerosolterapia anche ultrasonica, l’ossigenoterapia, l’antibiotico-terapia, la fisiochinesi e la riabilitazione, la terapia nutrizionale enterale e parenterale e quanto altro ritenuto essenziale per la cura e la riabilitazione a domicilio dei malati di Fibrosi Cistica. ... forniti direttamente dalle USL di residenza su prescrizione del centro ... 223 Casi particolari Il paziente ha una tessera personale che attesta l’esistenza della malattia rilasciata dal centro (art. 4). Le funzioni dei centri sono delineate nell’art. 5, essi provvedono alla cura e alla riabilitazione ... sia in regime ospedaliero sia in regime ambulatoriale e di day-hospital sia al domicilio. Le cure a domicilio sono assicurate in regime di ospedalizzazione domiciliare continuativa ... con la collaborazione del medico di libera scelta e con il sostegno di personale medico, infermieristico e riabilitativo ... Inoltre è consentita per la terapia della Fibrosi Cistica la prescrizione multipla di farmaci... (Legge n. 37 dell’1 febbraio 1989). Le ASL forniscono farmaci, dispositivi medici (per aerosol terapia, ossigenoterapia, antibioticoterapia), supplementi nutrizionali. È consegnata la terapia per un massimo di 90 giorni,10 unitamente alla bolla di accompagnamento da firmare per ricevuta, la rendicontazione avviene in tipologia 13 del File F per i farmaci. Con nota del 16 ottobre 2012 la Regione Lombardia, al fine di assicurare un’assistenza omogenea a livello territoriale, ha trasmesso la precisazione AIFA in cui si ribadisce che è di competenza delle ASL la fornitura anche dei farmaci endovena per uso ospedaliero (ad esempio, antibiotici) necessari per la terapia di questa patologia. NORMATIVA 1. Disposizioni per la prevenzione e la cura della fibrosi cistica, L. n. 548 del 23 dicembre 1993, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993. 2. D GR n. 49171 del 7 marzo 1994. 3. B URL 25 febbraio 1995 integrazione DGR 49171. 4. Nota Regione Lombardia di trasmissione della Precisazione AIFA sulla terapia antibiotica domiciliare in pazienti affetti da Fibrosi cistica, 16 ottobre 2012. 10 In realtà le ASL organizzano la distribuzione secondo proprie procedure (ad esempio, l’ASL Bergamo eroga farmaci per massimo 60 giorni). 11• Proposte Informazione Obiettivi: 1.informazione in tema più accessibile e completa per: • i pazienti; • i sanitari. 2.maggior appropriatezza delle terapie. Sito unico nazionale dedicato alle Malattie Rare Sarebbe utile un sito unico nazionale dedicato alle Malattie Rare, con indicazione per le diverse competenze ai siti istituzionali di riferimento (inclusi i rimandi ai siti regionali). Una parte potrebbe essere dedicata al paziente ed un’altra al sanitario. È importante un approfondimento sul tema “farmaco”, sulle terapie disponibili, con indicazione registrata o con evidenza. Ci sono molti riferimenti nei siti di ISS, AIFA e Ministero della Salute, ma la consultazione non è immediata e le informazioni sono frammentarie. 226 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Sito AIFA: L. 648/96 ed off-label consolidato Come anche già evidenziato nel capitolo dedicato, la consultazione delle diverse liste relative alla L. 648/96 ed all’off-label consolidato non è semplice, inoltre la molteplicità dei provvedimenti (fra l’altro non tutti pubblicati sul sito AIFA) rende necessaria la visione di più liste per uno stesso farmaco. Sarebbe opportuno un documento riassuntivo con i diversi riferimenti, aggiornato e facilmente accessibile e consultabile per farmaco (PA e nome commerciale) e per patologia. ISS: accesso per i farmacisti ai registri delle Malattie Rare L’accesso ai registri anche per i farmacisti, per quanto riguarda l’informazione (“pazienti seguiti da un determinato centro per una specifica patologia”) consentirebbe, in caso di terapie urgenti e di non facile reperibilità, un contatto diretto con i colleghi per eventuali prestiti. A questo proposito sarebbe utile porre nelle informazioni disponibili i riferimenti (e-mail e telefono) dello specialista e della Farmacia. Questi dati sono poi di aiuto anche quando si ha un medicinale in scadenza, non utilizzabile (cambio di terapia, paziente non più contattabile) e non rendibile alla ditta (ad esempio, farmaco importato). Oggi ci si affida all’esperienza personale, ai dati del registro regionale (disponibili come report), ma per malattie molto rare non è sufficiente. Regione: accesso per i farmacisti ai registri delle Malattie Rare La possibilità per il farmacista di consultare la rete delle Malattie Rare a livello regionale, con particolare riguardo ai Piani Terapeutici. Per il farmacista ospedaliero e dell’ASL sarebbe importante conoscere le prescrizioni effettuate dagli specialisti della Struttura di Proposte 227 appartenenza e dei pazienti ad essa afferenti, con prescrizione del Centro di riferimento. Ciò gli consentirebbe: 1.di sapere se per tutti pazienti a cui è stata erogata una terapia è stato richiesto l’inserimento in file F; 2.di verificare l’appropriatezza della rendicontazione; 3.di verificare il congruente inserimento nei registri AIFA, ove previsto; 4.di costruire una mappatura dei pazienti con particolari terapie e quindi di organizzare in modo ottimale le forniture dei farmaci (spesso non facilmente accessibili). Attualmente queste informazioni sono periodicamente richieste ai medici od agli infermieri dei reparti afferenti, le risposte sono telefoniche o cartacee, con conseguenti approssimazioni ed errori. Dovrebbero poi essere trascritte in data base creati ad hoc. L’accesso alla rete permetterebbe poi anche un risparmio di tempo da parte di tutto il personale sanitario coinvolto. Organizzazione Mappatura dei farmaci Obiettivi: 1.riduzione delle urgenze; 2.minor rischio di scadenze; 3.maggior appropriatezza delle terapie. Sapere chi acquista abitualmente determinati farmaci (si potrebbe partire da una lista positiva di medicinali “critici”, per costi e/o reperibilità) permetterebbe di risolvere urgenze con richieste mirate di prestiti o evitare il rischio di scadenze relative all’indisponibilità delle ditte farmaceutiche al reso (specie per i farmaci esteri). 228 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Abitualmente ci si rivolge ai colleghi dei Centri che sono di riferimento per la specifica patologia o che comunque operano in ospedali di “grandi” dimensioni, ma spesso la ricerca non è facile, appunto perché il numero di pazienti è limitato e gli approvvigionamenti sono mirati. In alternativa si chiede al produttore o agli importatori (che sono diversi). In Lombardia sono già attivi “gruppi spontanei”, ad esempio il Gruppo Sifo di Oncologia e la mailing list dei Direttori di Farmacia, ma non è detto che i referenti si occupino anche di Malattie Rare e quindi, per rispondere, devono chiedere ad altri colleghi, con conseguente perdita di tempo da parte di tutti. Data la rarità delle patologie e quindi dei pazienti in terapia, sarebbe opportuno non limitare alla regione questa mappatura. La conferma della gestione del farmaco non andrebbe confusa con la disponibilità automatica al prestito, che è ovviamente possibile solo valutando le giacenze presenti e la necessità di rinnovare le forniture in corso. Oltre che nel campo delle Malattie Rare, questa “ricognizione” andrebbe effettuata per farmaci “salvavita” ad elevato costo (ad esempio, Voraxase, che è da importare ed ha indicazione nell’insufficienza renale da metotressato ad alte dosi) e sui farmaci carenti anche a livello internazionale, oltre che in Italia, non sostituibili con prodotti alternativi. La condivisione delle informazioni non dovrebbe riguardare solo la disponibilità, ma andrebbe estesa alle modalità di ordine ed ai costi medi (capita che, ad esempio per i farmaci carenti, ci siano notevoli fluttuazioni dei costi e quindi un prezzo di riferimento sarebbe molto utile). Ipotesi di lavoro 1.Questionario conoscitivo agli ospedali ed alle ASL da parte della Regione sui farmaci “critici”. 2.Mappatura delle Strutture che abitualmente gestiscono i farmaci “critici”. Proposte 229 3.Sito dedicato con informazioni su: • centri di riferimento; • contatti per l’ordine; • costi medi. La “mappatura” delle terapie consentirebbe anche una verifica dei rischi, dei benefici e dei costi, specie nelle tipologie di pazienti per cui, a livello di studi preregistrativi, non è risultata evidente e per le Malattie Rare per cui sono disponibili farmaci diversi (valutazione delle scelte terapeutiche). È importante sottolineare che si ritiene opportuno che il questionario venga promosso da Regione (o AIFA, o ISS), perché in passato (2013) è stato effettuato da SIFO Lombardia per un particolare farmaco, ma senza apprezzabili risultati. Infine si segnala un’incongruenza a livello normativo per la segnalazione di farmacovigilanza relativa a farmaci impiegati nell’ambito della L. 648/96. AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013, marzo e maggio 2014) che il medico segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato nell’ambito della L. 648/96 al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato Etico competente. A questo proposito si rileva che la notifica al Comitato Etico non è congruente con la normativa di impiego dei farmaci nella L. 648/96, per cui non è prevista alcuna richiesta di autorizzazione al CE. Nota inserita anche nel testo. Termini, definizioni, abbreviazioni AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco AIC: Autorizzazione all’Immissione in Commercio AO: Azienda Ospedaliera AREU: Agenzia Regionale Emergenza Urgenza ATU: Autorizzazione Uso Temporaneo personalizzato, previsto in Francia CE: Comitato Etico CNDMR: Consulta Nazionale Malattie Rare CNMR: Centro Nazionale delle Malattie Rare COMP: Comitato per la Designazione dei Prodotti Medicinali Orfani dell’EMA CTS: Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA, valuta l’inclusione dei farmaci nella L. 648/96 DGD: Direzione Gestionale Distrettuale DGR: Deliberazione della Giunta Regionale DLgs: Decreto Legislativo D.M.: Decreto Ministeriale EMA: Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali 232 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA FARMACI ORFANI: medicinali per la diagnosi, la profilassi o la terapia di una Malattia Rara o per la diagnosi, la profilassi o la terapia di un’affezione che comporta una minaccia per la vita, seriamente debilitante, o di un’affezione grave e cronica, che, senza agevolazioni specifiche, non verrebbero commercializzati FDA: Food and Drug Administration FFC: Fondazione per la Ricerca in Fibrosi Cistica FU: Farmacopea Ufficiale italiana, è in vigore la XII edizione del 2008 G.U.: Gazzetta Ufficiale ISS: Istituto Superiore di Sanità LEA: Livelli Essenziali di Assistenza sanitaria LIFC: Lega Italiana Fibrosi Cistica MR: Malattia Rara, è una malattia che colpisce meno di 1 individuo su 2000 NORD: National Organization for Rare Disorders NOS: Nulla Osta Sanitario NSIS: Nuovo Sistema Informativo Sanitario OMS: Organizzazione Mondiale della Sanità OOPD: Office of Orphan Products Development della FDA OsSC: Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche PNMR: Piano nazionale per le MR RCP: Riassunto delle caratteristiche del Prodotto ReLMaR: Registro Lombardo Malattie Rare RL: Regione Lombardia RMR: Rete Malattie Rare SCFM: Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare SF: Servizio Farmaceutico SIFC: Società Italiana Fibrosi Cistica Termini, definizioni, abbreviazioni SMel: Servizi di Medicina di Laboratorio SSN: Servizio Sanitario Nazionale SSR: Servizio Sanitario Regionale UE: Unione Europea USMAF: Ufficio Sanità Marittima Aerea e di Frontiera 233 Linkografia AIFA link alla L. 648/96 ed alle liste dei farmaci off-label ad uso consolidato http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimentosperimentazione-clinica AIFA link a Carenze dei medicinali http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/carenze-dei-medicinali Centro di Coordimento della Lombardia per la Malattie Rare di Ranica http://malattierare.marionegri.it Centro Nazionale delle Malattie Rare (afferente all’ISS) http://www.iss.it/cnmr Consulta Nazionale delle Malattie Rare http://www.cndmr-insieme.it EMA http://www.ema.europa.eu/ema E-RARE (ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases) http://www.erare.eu EU Clinical Trials Register http://www.clinicaltrialsregister.eu 236 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA EUROPLAN (progetto europeo per lo sviluppo dei piani nazionali per le MR, coordinato dal CNMR e finanziato dalla Commissione europea) http://www.europlanproject.eu EURORDIS (European Organisation for Rare Disorders) http://www.eurordis.org Istituto Superiore di Sanità http://www.iss.it Ministero della Salute http://www.salute.gov.it NORD http://www.rarediseases.org Registro comunitario dei farmaci orfani http://pharmacos.eudra.org/F2 UNIAMO http://www.uniamo.org contatti degli autori Daria Bettoni, farmacista, AO Spedali Civili di Brescia e-mail [email protected], [email protected] tel. 030 3996523, fax 030 3996074 Cristina Darvini, farmacista, Domus Salutis di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3709451-675, fax 030 3709587 Erica Daina, medico, Responsabile Centro di Coordimento per la Malattie Rare Aldo e Cele Daccò – Ranica (BG) e-mail [email protected] tel. 035 4535304, fax 035 45.35.373 Mirosa Dellagiovanna, farmacista, Direttore Ufficio Farmaceutico ASL di Pavia e-mail [email protected] tel. 0382 431291-431526, fax 0382 431296 Michela Franzin, farmacista, Ospedale San Raffaele di Milano e-mail [email protected] tel. 02 26432888, fax 02 26432889 Ester Guarnone, farmacista, Policlinico IRCCS San Matteo di Pavia e-mail [email protected] tel. 0382 503777, fax 0382 503663 Enrica Mondini, farmacista, ASL di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3839258, fax 030 3839317 238 FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA Carmela Nisticò, farmacista, ASL di Varese e-mail [email protected] tel. 0332 277267-534, fax 0332 277526-9 Arrigo Paciello, farmacista, ASL di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3839328, fax 030 3839327 Rita Padoan, medico, AO Spedali Civili di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3996287, fax 030 3996028 Daniela Paganotti, farmacista, AO Spedali Civili di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3996971, fax 030 3996074 Walter Emilio Passeri, medico, Domus Salutis di Brescia, Fondazione Teresa Camplani e-mail [email protected], [email protected] tel. 030 3709836, fax 030 3709788 Maurizia Punginelli, farmacista, Direttore Asl di Varese e-mail [email protected] tel. 0332 277534, fax 0332 277529 Maria Pia Raffaelli, farmacista, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e-mail [email protected], [email protected] tel. 035 2674710, fax 035 2674823 Elide Spinelli, medico, AO Mellino Mellini e-mail [email protected] tel. 030 9887329, fax 030 9887301 Adriana Turco, farmacista, ASL di Cremona e-mail [email protected] tel. 0372 497378-379, fax 0372 497382 Sergio Valenti, amministrativo, provveditorato della AO Spedali Civili di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3995924, fax 030 3996089 Contatti degli autori Valeria Valentini, farmacista, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi – Varese e-mail [email protected] tel. 0332 393051, fax 0332 393631 Serena Verdi, farmacista, AO Spedali Civili di Brescia e-mail [email protected] tel. 030 3996522, fax 030 3996074 Davide Zenoni, farmacista, AO Bolognini (BG) e-mail [email protected] tel. 035 3064375, fax 035 3064403 239 Finito di stampare nel mese di luglio 2015 da Ti Printing s.r.l. via delle Case Rosse 23, 00131 Roma per conto de Il Pensiero Scientifico Editore, Roma
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