Progress Progress Report Report Piano Progetti 2010 Piano Progetti 2010 II Workshop di presentazione e valutazione dei risultati Workshop di presentazione e valutazione dei risultati Progetto CAINO Alterazioni cerebrali indotte dall’uso di cannabinoidi e cocaina in età adolescenziale: studio dei meccanismi molecolari in modelli sperimentali Responsabile scientifico: Prof. Giorgio Racagni Prof. Fabio Fumagalli Centro Collaborativo: Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano Giovedì 11 Novembre 2010 Sala Mercede della Camera dei Deputati 1 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano LABORATORIO DI NEUROPSICOFARMACOLOGIA Prof. Giorgio Racagni Prof. Fabio Fumagalli Prof. Marco Andrea Riva Dott.ssa Lucia Caffino Dott.ssa Raffaella Molteni Dott.ssa Francesca Calabrese Dott.ssa Flavia Macchi Dott.ssa Alessia Luoni Dott.ssa Francesca Bamberghi Dott. Federico Moro 2 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano PARADIGMA SPERIMENTALE ARRIVO NIDIATE SVEZZAMENTO COCAINA 20mg/kg 14 24 28 2 settimane 90 42 5’ GIORNO POSTNATALE 15’ SACRIFICIO Risposta ad uno stress di nuoto forzato Analisi dei livelli di espressione e fosforilazione della sinapsi glutammatergica STRESS DI NUOTO FORZATO SACRIFICIO Analisi dell’espressione e delle vie di signaling della neurotrofina BDNF 3 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano salina cocaina incremento peso (g) 400 350 300 250 200 150 100 50 0 28 42 47 56 63 70 77 84 giorno postnatale 300 240 180 120 60 0 salina cocaina tempo di immobilità� (sec) tempo di latenza (sec) inizio fine trattamento trattamento 300 salina cocaina 240 180 120 60 0 4 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano NUCLEO ACCUMBENS 100 50 0 livelli di proteina (% dei controlli) 150 150 150 STRIATO 100 CORTECCIA PREFRONTALE 100 NR2A livelli di proteina (% dei controlli) livelli di proteina (% dei controlli) Espressione della subunita’ NR2A del recettore NMDA 50 0 NR2A salina-no stress salina- stress cocaina-no stress cocaina-stress 50 0 5 NR2A Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano Espressione e fosforilazione della subunita’ NR2B del recettore NMDA STRESS p<0.05 livelli di proteina (% dei controlli) 150 100 50 0 NR2B pNR2B S1303 livelli di proteina (% dei controlli) livelli di proteina (% dei controlli) NUCLEO ACCUMBENS 150 CORTECCIA PREFRONTALE 150 100 50 0 pNR2B S1303 STRIATO NR2B salina-no stress salina- stress cocaina-no stress cocaina-stress STRESS p<0.05 100 50 6 0 pNR2B S1303 NR2B Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano Espressione e fosforilazione della subunita’ GluR1 del recettore AMPA CORTECCIA PREFRONTALE livelli di proteina (% dei controlli) 200 STRESS p<0.05 150 100 50 0 pGluR1 S831 GluR1 livelli di proteina (% dei controlli) livelli di proteina (% dei controlli) NUCLEO ACCUMBENS 200 150 200 * COCAINA p<0.01 150 100 * * * * 50 0 STRIATO STRESS p<0.01 COCAINA p<0.01 STRESS p=0.06 COCAINA p<0.01 pGluR1 S831 GluR1 salina-no stress salina- stress cocaina-no stress cocaina-stress * 100 50 7 0 pGluR1 S831 GluR1 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano Espressione e fosforilazione della chinasi Ca2+/calmodulina dipendente di tipo II NUCLEO ACCUMBENS 100 CORTECCIA PREFRONTALE STRESS p<0.05 100 50 0 150 livelli di proteina (% dei controlli) livelli di proteina (% dei controlli) 150 pCaMKII T286 CaMKII 50 0 pCaMKII T286 CaMKII salina-no stress salina- stress cocaina-no stress cocaina-stress 8 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano CONCLUSIONI Il trattamento cronico con cocaina durante l’adolescenza modula l’espressione e l’attivazione della subunità GluR1 del recettore glutammatergico AMPA nella corteccia prefrontale e nello striato. Le altre subunità dei recettori glutammatergici non sembrano essere modulate da tale trattamento in maniera significativa. Il trattamento cronico con cocaina durante l’adolescenza non sembra modulare la risposta della sinapsi glutammatergica ad uno stress acuto in età adulta. 9 Centro di Neurofarmacologia Università degli Studi di Milano Follow up Completare l’analisi del sistema glutammatergico Analizzare l’espressione della neurotrofina BDNF e delle vie di signaling ad esso sottese Effettuare un trattamento cronico con cocaina durante l’adolescenza e sottoporre a stress acuto gli animali ancora adolescenti Effettuare un trattamento cronico durante l’età adulta 10
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