UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MODENA E REGGIO EMILIA
Clinica delle Malattie Infettive e Tropicali
Intensificazione versus
semplificazione: la pratica clinica del
2006
Cristina Mussini
INTENSIFICARE, PERCHE’?
a) Nel paziente naive: per eradicare o per
cercare di preservare i santuari nell’infezione
acuta
b) Nel paziente experienced soppresso: per
cercare di sterilizzare le cellule latentemente
infette.
c) Nei pazienti experienced in fallimento
virologico: per abbassare la carica virale
d) Nei pazienti experienced con fallimento
immunologico: per aumentare i CD4
PAZIENTE NAIVE
In teoria e in pratica
Increased antiretroviral potency by the addition
of enfuvirtide to a four-drug regimen in
antiretroviral-naive, HIV-infected patients.
16 pazienti naive randomizzati ad assumere
lopinavir+ efavirenz + lamivudina +
tenofovir + o – T20.
L’aggiunta di T20 ha determinato una
diminuzione del virus del 28% maggiore
se vi era T20.
Ruiz et al. Antiviral therapy 2006
53 pazienti naive con VL >100.000
copie/mL sono stati randomizzati a 2
NRTI + 1 NNRTI o a 3 NRTI + 1 NNRTI
Conclusioni
La terapia a 4 farmaci non ha dato risultati
viro-immunologici migliori di quella a 3.
Orkin et al. JAC 2005
Paziente experienced soppresso
Ramratnam et al. JAIDS 2004
E’ servito?
Cosa succede nel paziente experienced che
non controlla al meglio la viremia?
C’è uno spazio per l’intensificazione?
Khanlou et al. JAIDS 2005
Cosa succede nel paziente experienced che
non aumenta come aspettato il valore dei
CD4?
C’è uno spazio per l’intensificazione?
Vi sono certamente dati derivati da trial che
mostrano come alcuni farmaci quali
abacavir, kaletra o T-20 siano in grado di
determinare valori di CD4 più elevati di
altri, ma non vi sono assolutamente dati
riguardanti un loro uso come farmaco
aggiunto in intensificazione.
SEMPLIFICAZIONE
Semplificare, perché?
Nel paziente naive per ricercare la massima aderenza
Nel paziente experienced per ricercare la massima aderenza e
per ovviare agli effetti collaterali a lungo termine
Regimi con PI:
Pill Burden, Dosi e Restrizioni Dietetiche
ATV
LPV/r
3 Pillole QD
Snack/Pasto
leggero
3 Pillole BID
Con cibo
SQV/r
3 Pillole BID
Con cibo
IDV/r
3 Pillole BID
Elevata
assunzione
di liquidi
NFV
5 Pillole BID
Pasto leggero
FPV
2 Pillole BID
Nessuno
Johnson et al. AIDS 2006
Qual’è il paradosso della
semplificazione
INTERRUZIONI TERAPEUTICHE
CD4-GUIDATE: UNA NUOVA
POSSIBILE STRATEGIA
TERAPEUTICA
Caratteristiche all’inizio della HAART
Numero di pazienti
140
Maschi, %
73%
Età (anni) , mediana (IQR)
36 (33-42)
IDU / Etero / Omo / Altri, %
24 / 39 / 24 / 14
CD4, mediana (IQR)
<=350
351-500
>500
410 (251-523)
42 (31%)
58 (42%)
37 (27%)
Viral load , mediana (IQR)
4.41 (3.51-4.77)
PI / NNRTI , %
78 / 22
Caratteristiche all’interruzione della HAART
Ragione per interrompere:
Ricerca / Paziente / Tossicità / Altro , %
49 / 21 / 23 / 6
CD4, mediana (IQR)
804 (674-1,031)
Viral load , mediana (IQR)
1.70 (1.70-2.79)
% con viral load <=50
Mesi con VL <=50 mediana (IQR)
0-12
12-24
>24
60%
Durata della ART (anni) mediana (IQR)
3.5 (2.4-4.6)
Durata dell’uso di 3TC (anni) mediana (IQR)
2.1 (1.2-3.2)
95 (68%)
15 (11%)
30 (21%)
Eventi: CD4<350 / ripresa della terapia
- 75 pazienti (53.6%) ancora senza terapia alla data di data-freezing
(Aprile 1, 2003)
- 34 pazienti (24.3%) hanno avuto una discesa dei CD4 <350 cellule/l
- 31 pazienti (22.1%) hanno ripreso la terapia prima di avere i CD4 <350
cellule/ul
Il tempo mediano per raggiungere uno di questi eventi dall’interruzione
é stato
104 settimane (95% CI: 79-169)
Fattori predittivi indipendenti di CD4<350 /ripresa della
terapia
Crudo
CD4 nadir
Per 100 cellule/l + alte
Mesi con VL<=50
0-12
>12
Più recente VL vs.
livello all’interruzione
Per log10 copie/ml + alto
RH (95% CI)
Aggiustato
0.84 (0.71-0.98)
p=0.03
0.68 (0.50-0.92)
p=0.01
1.00
0.46 (0.23-0.92)
p=0.03
1.00
0.08 (0.03-0.25)
p=0.0001
1.46 (0.98-2.17)
p=0.06
1.95 (1.17-3.23)
p=0.01
% di pazienti con CD4<350 o che riprendono la terapia
1.0
0.9
0.8
log rank p=0.009
0.7
0.6
0.5
CD4 nadir  350
& <12 mesi
con  VL 50
0.4
CD4 nadir >350
& >12 mesi
con VL 50
0.3
0.2
0.1
0.0
0
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Settimane dall’interruzione della HAART
% di pazienti con un nadir di CD4 251-350 cellule/μL
con CD4<350 o che riprendono la terapia
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Weeks from HAART interruption
EFFETTO DELLE INTERRUZIONI
TERAPEUTICHE CD4-GUIDATE SUL
CONTENUTO DI DNA MITOCONDRIALE IN
PAZIENTI HIV POSITIVI: UNO STUDIO
PROSPETTICO
Cristina Mussini
Clinica Malattie Infettive
Università di Modena
e Reggio Emilia
mtDNA copie/cellula
300
250
CD4+
200
150
100
p=0.64
50
0
0
2
4
6
8
Mesi senza terapia
10
12
mtDNA copie/cellula
300
CD8+
250
200
150
100
p=0.0018
50
0
0
2
4
6
8
Mesi senza terapia
10
12
CONCLUSIONI
Questo è il primo studio che dimostra
che il contenuto di DNA mitocondriale
aumenta nei linfociti CD8+ in soggetti
che interrompono la HAART e che
questo processo non è immediato, ma
necessita di almeno 6 mesi di
sospensione.