DIFETTI DEL TUBO NEURALE E
MALFORMAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Ronzano, 16-18 marzo 2009
LA PREVENZIONE DEI DIFETTI DEL TUBO NEURALE
R Bortolus1,2,3, P Mastroiacovo1
1Alessandra
Lisi International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma, 2Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona, 3Dottorato
in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona
Di che cosa stiamo parlando:
Prevenzione
•
•
•
•
Primaria
Secondaria
Terziaria
Per rinuncia
Di che cosa stiamo parlando:
Difetti del tubo neurale
Neurolazione primaria
22 – 28 giorni dopo il concepimento
Di che cosa stiamo parlando:
Difetti del tubo neurale
Anencefalia
Spina bifida
aperta
Spina bifida
occulta
(Encefalocele)
Difetti del tubo neurale:
eterogeneità clinica ed eziologica
• Isolati
• Associati ad altre malformazioni maggiori
“patogenicamente indipendenti” (MCA – sindromi
non ancore note ?)
• Sindromi (associazioni, patterns) riconoscibili
clinicamente
– cromosomiche
– genetiche
– natura non determinata
Difetti del tubo neurale:
eterogeneità clinica ed eziologica
DTN
DTN
20 %
80 %
Isolato
o
accompagnata soltanto
dalla sequenza di difetti
attribuibili alla
al DTN stesso
Sindromico
(sindromi note o no)
Che cosa sappiamo sui fattori
di rischio
• Alcune popolazioni hanno un rischio più elevato di altre,
soprattutto quelle più povere
• Il rischio specifico di una popolazione si modifica nei suoi
emigrati
Alimentazione ?
Alimentazione ?
• Il rischio è diminuito nel tempo, soprattutto tra la prima e
seconda guerra mondiale e dopo la seconda guerra
mondiale
• Il rischio ha minime ma significative variazioni stagionali (+
rischio per concepiti in inverno)
• Il rischio è maggiore nei gemelli MZ (come per altre
malformazioni)
RR = variabili, in genere modesti
Alimentazione ?
Infezioni ?
Alimentazione ?
Sviluppo
embrionale
Che cosa sappiamo sui fattori di
rischio
Multifattoriale
Interazione tra geni,
tra fattori ambientali,
tra fattori genetici e ambientali
DTN
Il “peso” dei singoli fattori è variabile
e può variare da popolazione a popolazione
Che cosa sappiamo sui fattori
di rischio
•
Il rischio nei familiari non segue le leggi di
ereditarietà mendeliane, né quelle della
casualità, ma segue le leggi del modello di
ereditarietà multifattoriale
•Alcune condizioni o malattie materne aumentano il rischio
di DTN
- Diabete pre-gestazionale
- Obesità
- Ipertermia
- Diabete gestazionale
?
Che cosa sappiamo sui fattori
di rischio
Alcuni specifici farmaci aumentano il rischio di spina
bifida
• Valproato
• Carbamazepina
• Farmaci “anti-folici”
– trimethoprim
– sulfasalazina, triamterene
– antiblastici
Forse, alcuni inquinanti ambientali potrebbero
aumentare il rischio di DTN
– Pesticidi
– Prodotti chimici dispersi da inceneritori
Che cosa sappiamo sui fattori
di rischio
• Ampie fasce di popolazione (tutti noi ?) hanno un deficit
funzionale di acido folico
– Deficit funzionale = folatemia sufficiente per molti processi metabolici e per
prevenire l’anemia macrocitica, ma insufficiente per il normale sviluppo
embrionale
• Dimostrato da:
– Maggior apporto di acido folico (supplementazione o fortificazione) riduce il
rischio di DTN del 30 - 70% e di quote variabili e non ancora ben precisate di
altre malformazioni
– Iperomocisteinemia con apporto normale di folati alimentari (aggravato dalla
presenza di specifici polimorfismi)
Quali fattori di rischio
possiamo prevenire
• Prevenzione primaria
–
–
–
–
–
–
–
Deficit funzionale di acido folico
Farmaci antiepilettici (VPA – spina bifida)
Diabete (anencefalia)
Obesità (DTN)
Ipertermia materna (DTN)
? Alimentazione (DTN)
? Inquinanti ambientali (DTN)
• Prevenzione per rinuncia primaria
– Familiarità (DTN)
Quali strumenti
abbiamo a disposizione
• Counseling preconcezionale per:
– Maggior apporto di acido folico
– Uso appropriato dei farmaci antiepilettici
– Controllo adeguato del diabete, peso corporeo (preconcezionale) e
dell’ipertermia (in gravidanza)
• Consulenza genetica preconcezionale
– Prevenzione per rinuncia primaria
• Diagnosi prenatale
– Prevenzione per rinuncia secondaria
Quanto AF deve essere assunto per una
corretta prevenzione primaria dei DTN
• Popolazione generale
– Gli studi su singoli individui che hanno dimostrato una riduzione del rischio di
DTN hanno utilizzato dosi variabili tra 0,36 e 4,0 mg/die.
– Il dosaggio raccomandato, confermato anche da uno studio condotto in Cina,
è di 0,4 mg/die di AF (pari a 0,8 mg/die di folati alimentari).
– Gli studi sulla fortificazione hanno dimostrato una riduzione variabile del
rischio di DTN con un incremento “medio” di 0,15 mg/die (pari a 0,3 mg/die di
folati alimentari)
• Popolazione a rischio
– Poiché il RCT effettuato su donne che avevano già avuto una gravidanza esitata
in DTN aveva utilizzato 4,0 mg/die, questa dose è stata raccomandata per
donne con precedenti DTN (o altre malformazioni), donne con epilessia e
diabete (ed altri fattori di rischio noti) e donne con possibile scarsa compliance
Quali effetti ci possiamo attendere ?
• Quale misura di effetto utilizziamo ?
– Incidenza (ignota)
– Prevalenza totale (nati + IVGT)
– Prevalenza tra i nati (solo nati)
• Quale contesto analizziamo ?
– Italia
– Altri paesi
Frequenza della SB in Italia
• 6 registri di malformazioni con dati
pubblicati
–
–
–
–
–
–
Lombardia (SO, VA, MI nord)
Nord-Est
Emilia Romagna
Toscana
Campania
Sicilia (Occidentale)
• 5 registri disponibili dati sulla prevalenza
totale (IVG + nati)
• Problema : sotto-accertamento
(maggiore tra IVG)
Quali effetti ci possiamo attendere ?
• La prevalenza totale in Italia può essere
stimata in:
– Anencefalia = 0,5 per mille
– Spina Bifida = 0,5 per mille
– (Encefalocele = 0,1 per mille)
Total prevalence of SB
Birth prevalence * when total prevalence not available
ICBDSR (2000-2004)
3.3
2.2*
3.4
4.0
7.9 Mexico
3.4
6.8*
Japan
Israel
3.8
United
Arab
Emirates
10.2
3.1
Chile, Maule
7.6
2.1*
11.3
6.0 -7.1
Population based
Hospital based
5.3*
* = Birth Prevalence,
ToPs not reported
9.4
in’78-82
Quali effetti
ci possiamo attendere
• Maggior apporto di acido folico
– Fortificazione
– Supplementazione
– Alimentazione
Efficacia della fortificazione
Prev Post-Fortificazione
Prev Pre-Fortificazione
Prev x 10.000 nati
20,00
6.0 x 10.000
Livello
di decremento
massimo
ottenuto
con Interventi
di fortificazione o
supplementazione
16,00
17,33
16,29
15,80
12,00
14,07
13,82
8,00
8,60
9,48
9,78
9,70
10,60
7,60
6,30
4,00
- 20,3%
- 40,6%
- 41,8%
- 35.1%
Australia
Canada
Cile
Costa Rica
- 30.5%
- 28.3%
0,00
Fortificazione
Facoltativa
Fortificazione
Obbligatoria
South Africa
USA
Efficacia della fortificazione
4,00
3,50
dopo la fortificazione
Efficacia = decremento osservato
Correlazione tra prevalenza DTN ed efficacia acido folico
26 studi effettuati in 6 nazioni, in gruppi di popolazione diversi
3,00
2,50
Canada, Prince Edward
2,00
1,50
1,00
Australia, aborigini
0,50
0,00
0,00
0,50
1,00
1,50
ta s s i pre-forti fi ca zi one os s erva ti
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
Model l o qua dra ti co y=0,067-0,245x+0,694x^2
Prevalenza DTNtot x 1000 prima della fortificazione
5,00
Effetto atteso con fortificazione
550 000
AF +
550 000
gravidanze
550 DTN
– 40 % = 220
Decremento ipotizzato
0
AF –
0 DTN
(220/550)
= – 40%
Decremento Totale
Quali effetti
ci possiamo attendere
• Maggior apporto di acido folico
– Fortificazione
– Supplementazione
• attualmente modesta (10% uso) = – 4 %
• Ipotizzabile nel futuro (50% uso) =
– Alimentazione
Effetto atteso dalla supplementazione
periconcezionale con AF attuale, max 10%
55 000
AF +
550 000
gravidanze
55 DTN
– 40 % = 22
Decremento ipotizzato
495 000
AF –
495 DTN
(22/550)
= – 4%
Decremento Totale
Quali effetti
ci possiamo attendere
• Maggior apporto di acido folico
– Fortificazione
– Supplementazione
• attualmente modesta (10% uso) = – 4 %
• Ipotizzabile nel futuro (50% uso) = – 20 %
– Alimentazione
Effetto atteso dalla supplementazione
periconcezionale con AF, ipotesi 50%
275 000
AF +
550 000
gravidanze
275 DTN
– 40% = 110
Decremento ipotizzato
275 000
AF –
275 DTN
(110/550)
= – 20%
Decremento Totale
Effetto atteso dalla supplementazione
periconcezionale con AF,
ipotesi 100% ! ??
550 000
AF +
550 000
gravidanze
550 DTN
– 40% = 220
Decremento ipotizzato
0
AF –
0 DTN
(220/550)
= – 40%
Decremento Totale
Quali effetti
ci possiamo attendere
• Maggior apporto di acido folico
– Fortificazione
– Supplementazione
• attualmente modesta (10% uso) =
• Ipotizzabile nel futuro (50% uso) =
– Alimentazione
Effetto atteso con maggiore apporto
di acido folico con la sola alimentazione
• Incremento ipotizzabile di folati con
l’alimentazione soltanto modesto
= 0,1 mg AF
• Effetto atteso non misurabile
Effetto atteso con altre misure
preventive oggi a disposizione
• Prevenzione primaria
– Controllo obesità = – 28 DTN
•
5% obese (n=27.500) e con RR=2
– Controllo del diabete pregestazionale = – 14 DTN
•
0,5 % con DP (n=2.750) e con RR=5
– Controllo VPA = – 5 SB
•
0,3 % con epilessia, di cui 20% con VPA=0,06% esposte (n=330) con RR=30
Conclusioni
• La prevenzione dei DTN deve essere contestualizzata
nella prevenzione primaria delle malformazioni e di
altri esiti avversi della gravidanza attuabile con il
counseling preconcezionale
• La potenzialità della prevenzione dei DTN con acido
folico va associata (escludendo per il momento
l’ipotesi di fortificazione), con quella di altre Bvitamine e valutata alla luce di
RCT con più elevati dosaggi
…a partire da queste conclusioni
Principali evidenze di efficacia dell’acido
folico
Difetti Tubo Neurale
• RCT sulla ricorrenza
• RCT e coorte sull’occorrenza
• Studio di intervento su
comunità
• Studi pre – post fortificazione
alimentare su popolazioni
Altre malformazioni
•Trial clinico randomizzato
(Ungheria)
•Studi caso-controllo
(Atlanta, USA)
•Meta-analisi di studi caso
controllo
Altre malformazioni
Totale
malformazioni
eccetto DTN
Czeizel EOGRB 1998, RCT, 0.8 AF + Altre Vit
47%
16%
Botto AJMG 2004, Caso-controllo, 0,4 mg AF + altre vit
Cardiopatie congenite
22%
Goh JOGC 2006, Meta-analisi
Labio-palatoschisi
28%
Badovinac BDR 2007, Meta-analisi
Palatoschisi
20%
25 %
Badovinac BDR 2007, Meta-analisi
50 %
75 %
Efficacia = riduzione del rischio
Couseling Preconcezionale
Prevenzione degli Esiti Avversi della Riproduzione
Progetto
del Centro per la Prevenzione e Controllo delle Malattie - CCM
Ministero del Lavoro, Salute e Politiche Sociali”
Che cosa è, come si fa, quali
sono i contenuti
Redazione
•
Giovanni Battista Ascone
–
•
Dante Baronciani
–
•
Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di
Verona
Marco De Santis
–
•
Specialista in Neonatologia, Epidemiologo, CeVEAS, Modena
Renata Bortolus
–
•
Specialista in Ostetricia e Ginecologia, CCM – Centro Prevenzione e Controllo
Malattie, Ministero del Lavoro, Salute e Politiche Sociali, Roma
Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma
Faustina Lalatta
–
Specialista in Genetica Medica, IRRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Redazione
• Pierpaolo Mastroiacovo (coordinatore)
– Professore di Pediatria, Alessandra Lisi International Centre Birth
Defects, Roma
• Massimo Pagano
– Specialista in Pediatria, Medico di Medicina Generale, Lanuvio,
Roma
• Gioacchino Scarano
– Specialista in Pediatria e Genetica Medica, Azienda Ospedaliera
Rummo, Benevento
• Alberto Tozzi
– Specialista in Pediatria, Epidemiologo, Ospedale Pediatrico IRRCCS
Bambino Gesù, Roma
DTN:
gli argomenti da affrontare
Sovrappeso BMI 25-29,9
Obesità – BMI ≥30
• Raccomandazione
A
I-b
– Controllare il BMI in tutte le donne regolarmente
– Informare sui rischi per la salute personale e riproduttivi associati al
sovrappeso e all’obesità, compresa la subfertilità
– Incoraggiare l’ottenimento di un BMI adeguato con alimentazione ed
esercizio fisico appropriati, anche ricorrendo a percorsi assistenziali
specifici se necessario
• Perché
– Il sovrappeso (18-24 anni = 8,3%; 25-44 = 17,5%) e l’obesità (18-24
anni = 1,7%; 25-44 = 4,1%) sono condizioni frequenti e sono
associati a vari e non trascurabili rischi per la salute della donna e della
prole
– Il ristabilimento del peso ottimale non può essere ottenuto in
gravidanza
Rischi associati a BMI ≥ 25
• Per la salute della donna
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Diabete tipo 2
Ipertensione
Subfertilità
Sindrome dell’ovaio policistico
Malattie cardiache
Malattie colecisti
• Per la gravidanza
–
–
–
–
–
Aborto spontaneo (OR=1.7*)
Diabete gestazionale (2.1*,5.0**)
Ipertensione (2.0*, 5.0**)
Tromboembolie (1.4*, 2.0*)
Parto cesareo (1.5*, 2.5**)
• Per la salute della prole
Osteoartrite
– Natimortalità (OR=1.5*,2.1**)
Apnea nel sonno
– Malformazioni, DTN (1.2*, 1.5-3.1**
Problemi psicosociali
– Prematurità
– Macrosomia (1.4*, 1.8*)
– Apgar basso
Tumori : mammella, utero, colon
Diabete pre-gestazionale
• Raccomandazione
– Tutte le donne in età fertile con diabete devono essere incoraggiate a
pianificare la gravidanza, a gestire in modo ottimale la malattia e
assumere 4-5 mg/die di acido folico
– Le donne che desiderano una gravidanza devono tenere sotto stretto
controllo la glicemia e controllare periodicamente l’HbA1c (obiettivo =
6.1%)
• Perché
– Il corretto controllo della glicemia (valutata con dosaggio HbA1c) prima
del concepimento riduce il rischio di malformazioni e di altri esiti avversi
della gravidanza ai livelli di quelli delle donne non diabetiche
A
I
Malformazioni nei figli di donne con
diabete insulino-dipendente
•Rischio di malformazioni con ampia variabilità (tra il 3 e il 12% vs 23%; RR 1.5-6.0) dovuta al controllo glicemico ottenuto prima del
concepimento e durante le prime settimane di gravidanza e alla
concomitante presenza di obesità
•Le malformazioni più tipicamente associate a diabete (RR elevato)
sono quelle che si verificano nelle fasi iniziali dello sviluppo embrionale:
sindrome da regressione caudale, oloprosencefalia, agenesia
renale; quelle più comuni (RR poco elevato) sono le cardiopatie
congenite
Epilessia
• Raccomandazione
A
II-2
– In tutte le donne in età fertile con epilessia in trattamento con FAE,
in vista di una gravidanza:
– rivalutare la necessità e l’appropriatezza del trattamento in atto
(sospendere, ridurre/frazionare il dosaggio, non usare valproato,
usare una monoterapia).
– prescrivere acido folico 4 mg/die
• Perché
– I FAE aumentano il rischio di malformazioni (RR=2-3) e di aborto, basso
peso neonatale, ridotta circonferenza cranica, disabilità, emorragie
neonatali e mortalità perinatale
Epilessia, farmaci e malformazioni
Farmaco
Malformazione
Rischio e RR
Tutti
Cardiopatie congenite
1 su 70, RR=2
Fenitoina
Labioschisi
1 su 240, RR = 7
Fenitoina
(Fenobarbital)
Palatoschisi
1 su 740, RR = 3
Acido valproico
Spina bifida
1 su 140, RR = 20
Carbamazepina
Spina bifida
1 su 280, RR = 10
Tutti
Dismorfismi del volto
(sindrome)
Acido valproico
Ipospadia, ipo-agenesia
arti preassiale, altre
(Fenobarbital)
Il rischio legato all’acido valproico è dose dipendente
? ?
????
Folati, acido folico
e altre vitamine B
• Raccomandazione
– Se la donna / coppia non esclude la possibilità di una gravidanza
nei prossimi mesi:
•
•
suggerire un’alimentazione ricca di frutta e verdura,
•
prescrivere fino alla fine del 3° mese di gravidanza un prodotto che
fornisca almeno 0,4 mg/die di acido folico
e … poiché l’alimentazione da sola, seppure ricca di folati non
raggiunge livelli ottimali
–
oppure un polivitaminico con acido folico ma senza vitamina A
A
II-2
A
I-a
Assumere più acido folico
• A tutte le donne che eseguono un counseling
preconcezionale è utile:
• raccomandare di scegliere un’alimentazione ricca di frutta (es. arance,
mandarini, clementine, succhi freschi di agrumi) e verdura fresca (es.
spinaci, carciofi, indivia, bieta, broccoli, cavoli, fagioli) e di utilizzare
alimenti arricchiti con acido folico
• prescrivere un supplemento vitaminico a base di acido folico (0,4 mg al
giorno) senza vitamina A preformata
– Il SSN ha inserito in fascia A prodotti a base di acido folico (0,4 mg/cp), con la precisa
indicazione: “profilassi primaria dei difetti dello sviluppo del tubo neurale in donne in età
fertile, che stanno pianificando una gravidanza”
• E’ fondamentale che questa raccomandazione venga seguita anche per
tutto il primo trimestre di gravidanza
Assumere più acido folico
Donne con aumentato rischio di DTN
o altre malformazioni
• Tutte le donne che hanno avuto una gravidanza esitata in una
interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con un DTN devono
assumere un supplemento di acido folico al dosaggio di 5 mg al giorno
• Inoltre, sulla base di una serie di considerazioni, è utile che il dosaggio
di 5 mg al giorno venga prescritto anche alle donne che:
–
–
hanno o hanno avuto un familiare (nella propria famiglia o nella famiglia del partner) con un DTN
–
hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con
una qualunque malformazione congenita
–
–
–
sono affette da diabete
sono affette da epilessia, anche se non in trattamento con farmaci anticonvulsivanti (vedi anche
sezione 2.8.3 epilessia)þ
sono affette da obesità
assumono, o hanno assunto in precedenza, quantità eccessive di bevande alcoliche
AIFA Progetti
Ricerca Indipendente
Perché lo
“STUDIO ACIDO FOLICO”
Raccomandazione
Network Italiano Promozione Acido Folico
Si raccomanda che tutte le donne che
programmano la gravidanza, o che non
ne escludono attivamente la possibilità,
assumano regolarmente almeno 0,4 mg
al giorno di vitamina B9 (acido folico)
per ridurre il rischio di difetti
congeniti.
E’ fondamentale che l’assunzione inizi
almeno un mese prima del concepimento
e continui per tutto il primo trimestre
di gravidanza.
ICBDSR
LA PRATICA CLINICA
LA SUPPLEMENTAZIONE CON ACIDO FOLICO
PRIMA DEL CONCEPIMENTO E’ UNA BUONA PRATICA
ANCORA POCO DIFFUSA
“Randomized clinical trial
to evaluate the efficacy of higher dose
of folic acid to prevent the occurrence of
congenital malformations”
ITALY
GRANT AIFA - RICERCA INDIPENDENTE
ISTITUZIONE PROPONENTE
&
UNITA’ OPERATIVE COINVOLTE
R Bortolus1,2, P Mastroiacovo3, L Botto4, F Parazzini5, D Trevisanuto6, G Zanconato7, R Joppi8,
M Gangemi9, G Andria10, E Ioverno11, F Marranconi12, AVISB13, A Piussi14, M Giardino15, L Cervi16,
FA Compostella17
1Azienda
2Dottorato
Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona
in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona
Lisi International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma
4Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA
5Prima Clinica Ostetrico - Ginecologica, Università di Milano
6UO di Terapia Intensiva Neonatale, Dipartimento di Pediatria, Azienda Ospedaliera - Università di Padova
7UO di Ostetricia e Ginecologia, Policlinico Borgo Roma, Dipartimento Materno – Infantile e di Biologia - Genetica,
Azienda Ospedaliera - Università di Verona
8Unità di Informazione sul Farmaco, Centro di Riferimento sul Farmaco della Regione Veneto, Verona
9Associazione Culturale Pediatri - ACP, Verona
10Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II
11Società Italiana Medicina Generale - SIMG, Vicenza
12Società Medico Chirurgica Vicentina - SMCV, Vicenza
13Associazione Veneta Idrocefalo Spina Bifida - AVISB, Vicenza
14Facoltà di Scienze della Formazione, Università di Verona
15Dipartimento Assistenza Farmaceutica, ULSS 4 Thiene (VI)
16Servizio Farmacia, Azienda Ospedaliera Provincia di Lodi
17Agenzia Regionale Socio Sanitaria del Veneto, Venezia
3Alessandra
BACKGROUND
L’acido folico diminuisce il rischio di insorgenza di DTN
con una riduzione del rischio di occorrenza e ricorrenza del
30-70%
variazioni relative alla popolazione considerata
La supplementazione periconcezionale potrebbe anche ridurre il
rischio di difetti congeniti nel loro insieme, riduzione stimabile
intorno al 10-20% tra cui cardiopatie congenite,
labio-palatoschisi, difetti del tratto urinario,
ipo-agenesie degli arti, onfalocele
e atresia anale
BACKGROUND
La quantità di acido folico sintetico assunto, che si è
dimostrata efficace nel ridurre il rischio di malformazioni è variabile tra
0,4 - 0,8 mg e 4 - 5 mg al giorno
Una revisione dei dosaggi efficaci suggerisce
un effetto dose - dipendente:
maggiore è la quantità di acido folico assunta, più
elevato sarebbe l’effetto sulla folatemia
e più ampia la riduzione
delle malformazioni
BACKGROUND
L’ipotesi che l’assunzione
di dosaggi più elevati di acido folico,
rispetto a quelli attualmente raccomandati,
riduca ulteriormente l’insorgenza di DTN
e di altre malformazioni congenite,
rappresenta il razionale principale
dello studio
Ipotesi Wald
• Manca l’evidenza da studi
osservazionali o randomizzati
• Ipotesi avvalorata anche in una riunione
svolta all’ISS in collaborazione con
WHO 11-12 Novembre 2002.
Rapporti ISTISAN 04/26, 2004
più acido folico
Vitamina B9
Frutta e verdura, in abbondanza
Supplementazione
con acido folico
alla dose giornaliera
di
0,4 o 4 mg
?
OBIETTIVI PRIMARI
Valutare la frequenza
delle malformazioni congenite nel loro insieme
e dei quadri clinici più comuni, sensibili all’azione dell’acido folico,
nei bracci di trattamento
Attivare uno studio pilota di fattibilità e promozione
di una metanalisi prospettica internazionale
Promuovere il counseling preconcezionale
nelle donne/coppie in età fertile
OBIETTIVI SECONDARI
Valutare la frequenza di comparsa di aborto spontaneo,
ritardo di crescita intrauterina, pre-eclampsia,
distacco di placenta, prematurità e gravidanze gemellari
nei bracci di trattamento
Disegno dello studio
AIFA Progetti
Ricerca Indipendente
Randomized clinical trial
Donne
in
età fertile
che
programmano
una
gravidanza
0,4 mg
counseling
preconcezionale
4 mg
Randomized clinical trial
0,4 mg
5000
donne
in
tre anni
counseling
preconcezionale
4 mg
Progetto
Counseling Preconcezionale
ICBDSR
Expert Advisory Committee
Dott. RJ Berry
National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA
Dott. Lorenzo Botto
Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA
Prof. Andrew Czeizel
Foundation for the Community Control of Hereditary Diseases, Budapest, Hungary
Dott. Dave Erickson
National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA
Dott. Joseph Mulinare
National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA
Dott. Jeff Murray
Department of Pediatrics, University of Iowa, USA
Prof. Godfrey Oakley
Department of Epidemiology, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, USA
Prof. Stein Emil Vollset
Department of Public Health and Primary Health Care, Section for Epidemiology
and Medical Statistics, University of Bergen, Norway
Randomized clinical trial
Donne che
programmano
la gravidanza
B9 0,4 mg
B9 0,4 mg Altre B Vit
B9 4
Randomizzazione
e trattamento
in doppio cieco
B9 4
mg
mg
Altre B Vit
Gruppi in studio
Counseling
Pre-concezionale
Gruppo di riferimento
AIFA Progetti
Ricerca Indipendente
METANALISI PROSPETTICA INTERNAZIONALE
http://www.cochrane.org/docs/pma.htm
Grazie
per l’attenzione