IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI
7
Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….………………………
Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….……………… 51
Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….………………… 71
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….………… 115
Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….………… 147
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….………
……….…………….………………………
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Laboratorio Epidemiologia Generale ……….…………….………………………….………
Laboratorio di Informatica Medica ……….……………………………………..….…………
Centro Cochrane Italiano ……….………………………………………………………………
Centro Catullo e Daniela Borgomainerio……………………………………………….
Biblioteca ……….…………………………………………………………….………….…………
173
179
193
219
227
235
237
LABORATORI NEGRI BERGAMO
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 243
Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 263
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali.…….…………………………277
CENTRO ALDO e CELE DACCO’
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 281
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio di Epidemiologia Clinica ……….………………………………………………
Coordinamento, Informazione e Diagnosi della Malattie Rare ……….…….…………
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti, CESAV ……….…………………………
Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….…..
307
315
329
337
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
339
ORGANIGRAMMA
341
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
1
2006
IRFMN
a cura di Isabella Bordogna e Eugenio Santoro
in collaborazione con il Laboratorio di Informatica Medica
finito di stampare nel giugno 2007
RAPPORTO ATTIVITA’
2
2006
IRFMN
PREFAZIONE
Questo volume rappresenta un tentativo di riassumere le attività di ricerca e di formazione
svolte dall’Istituto Mario Negri di Milano e Bergamo. L’attività viene presentata su base
dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori.
Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti è pertinente fare alcune
osservazioni di carattere generale.
Rispetto agli anni passati si accentuano programmi di ricerca che implicano una collaborazione
tra vari laboratori all’interno dei singoli dipartimenti e in qualche caso fra dipartimenti. I temi di
ricerca si sono ridotti di numero e si osserva una tendenza a focalizzare la sperimentazione per
ottenere “masse critiche” di uomini e risorse su uno stesso tema.
Predomina, in armonia con le tendenze odierne, un orientamento dettato dalle metodologie
della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo
d’azione dei farmaci.
L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l’indagine, tuttavia è
ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo - ancora oggi - per
poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie
umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici.
I temi fondamentali di ricerca sono quelli tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze,
cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, biologia cellulare, biochimica molecolare. Di
significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle
malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico.
In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuno dei grandi
temi citati una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base, alla farmacocinetica, alla
farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla
epidemiologia dei servizi.
Il numero delle pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali “peer reviewed” è arrivato a
oltre 10.000.
L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, della formazione di giovani
ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio, non solo la possibilità di esprimere le loro idee,
ma anche l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione
professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la
Open University, UK. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica
biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca
clinica.
Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i
livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel Centro di Informazione
sui Farmaci e sul sito web www.marionegri.it .
In tempi così difficili per la ricerca italiana la gratitudine dell’Istituto va a tutti gli enti pubblici e
privati, nonché a Fondazioni e a privati cittadini che hanno reso possibile, con i loro contributi,
piccoli e grandi, la realizzazione delle attività riportate in questo volume. Grazie a tutti.
Silvio Garattini
RAPPORTO ATTIVITA’
3
2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
4
2006
IRFMN
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2006
dipartimenti e laboratori
RAPPORTO ATTIVITA’
5
2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
6
2006
IRFMN
DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Consulente
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Maria Grazia DONELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Per.Chim.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche
Capo Laboratorio
Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D.
Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia
Capo Laboratorio
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir.
Unità di Informatica per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Luca CLIVIO, Dr.Ing.
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
CURRICULA
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano. Si è
specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md,
nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri
e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione
Europea di Ricerca per il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del
comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC e dal 1997 al 2000 è stato presidente
della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board
dell’EORTC.
Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO).
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000, è Editor
for Experimental Oncology dell’European Journal of Cancer.
E' autore di più di 400 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Biroccio A., Rizzo A., Elli R., Koering C., Belleville A., Benassi B., Leonetti C., Stevens M.F.G., D’Incalci M., Zupi G.,
Gilson E. TRF2 inhibition triggers apoptosis and reduces tumorigenicity of human melanoma cells. Eur. J. Cancer,
42:1881-1888 (2006).
•
Zongaro S., de Stanchina E., Colombo T., D’Incalci M., Giulotto E., Mondello C. Stepwise neoplastic transformation of
a telomerase immortalized fibroblast cell line. Cancer Research, 65:(24): 11411-11418 (2005).
•
Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J.
and D’Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of
macrophage differentiation and cytokine production. Cancer Research., 65(7):2964-2971 (2005).
•
Lupi M., Matera G., Branduardi D., D’Incalci M., Ubezio P., Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a
novel mathematical simulation approach, Cancer Research, 64: 2825-2832 (2004).
•
Gambacorti-Passerini C., Zucchetti M., Russo D., Frapolli R., Verga M., Bungaro S., Tornaghi L., Rossi F., Pioltelli P.,
Pogliani E., Corneo G., Alberti D., D’Incalci M. Alpha 1 acid glycoprotein (AGP) binds to STI571 and substantially
alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients. Clin. Cancer Res., 9: 625-632 (2003).
•
Donald S., Veschoyle R.D., Greaves P., Gant T.W., Colombo T., Zaffaroni M., Frapolli R., Zucchetti M., D’Incalci M.,
Meco D., Riccardi R., Lopez-Lazaro L., Jimeno J., Gescher A.J. Complete protection by high-dose dexamethasone
against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug Yondelis (ET-743) in the rat. Cancer Research 63: 5902-5908
(2003).
Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna
(1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca
Traslazionale e di Outcome.
Principali aree di interesse:
a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione
all’oncologia;
b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari;
c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome;
d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria.
E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano), Esperto presso l'
Agenzia Europea per i farmaci (EMEA- Londra). Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e
divulgativi.
Principali pubblicazioni
•
Apolone G, La Vecchia C, Garattini S. Targeted kinase inhibitors in lung cancer: from EGFR to patients Eur J of
Cancer, 42: 124-125, 2006
•
Apolone G & Grossi E. Effectiveness and Outcome Research studies: Current trends. Foreword. Drug Develop Res,
67(3):181-182, 2006
•
Apolone G, Joppi R, Bertelè V & Garattini S. Ten years of marketing approvals of anti-cancer drugs in Europe.
Regulatory policy and guidance documents need to find a balance between different pressures BJC 93: 504-509, 2005
•
Gallus S, Colombo P, Apolone G, Zuccaro P, La Vecchia C. A tax to prevent the epidemic of lung cancer. Lancet 366:
288, 2005
•
Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How Italian health consumers feel about clinical research. A questionnaire
survey. Eur J Public Health, 15: 372-379, 2005
•
Mosconi P, Colombo C, La Bianca R, Apolone G. Oncologists' opinion about research Ethics Committees in Italy. An
up-date, 2004
RAPPORTO ATTIVITA’
9
2006
IRFMN
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è
specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open
University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del
National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia
Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso
Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci
antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea
di Ricerca per il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’
membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli
pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Polato F, Codegoni A, Fruscio R, Perego P, Mangioni C, Saha S, Bardelli A, Broggini M. PRL-3 phosphatase is
implicated in ovarian cancer growth. Clin Cancer Res. 2005 11:6835-9.
•
Maffucci T, Piccolo E, Cumashi A, Iezzi M, Riley AM, Saiardi A, Godage HY,Rossi C, Broggini M, Iacobelli S, Potter
BV, Innocenti P, Falasca M. Inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by inositol pentakisphosphate
results in antiangiogenic and antitumor effects. Cancer Res. 2005;65:8339-49.
•
Marabese M, Marchini S, Sabatino MA, Polato F, Vikhanskaya F, Marrazzo E, Riccardi E, Scanziani E, Broggini M.
Effects of inducible overexpression of DNp73alpha on cancer cell growth and response to treatment in vitro and in vivo.
Cell Death Differ. 2005;12:805-14.
•
Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle.
2004;3:46-50.
•
Sabatino MA, Colombo T, Geroni C, Marchini S, Broggini M. Enhancement of in vivo antitumor activity of classical
anticancer agents by combination with the new, glutathione-interacting DNA minor groove-binder, brostallicin. Clin
Cancer Res. 2003;9:5402-8.
•
Marabese M, Vikhanskaya F, Rainelli C, Sakai T, Broggini M. DNA damage induces transcriptional activation of p73 by
removing C-EBPalpha repression on E2F1. Nucleic Acids Res. 2003;31:6624-32.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel
2003 presso l’Università di Milano. In seguito ha ottenuto il titolo di phD in Life Sciences alla Open
University di Londra nel 2005.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo
dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006
è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all’interno del Dipartimento di Oncologia.
E’ attualmente membro come esperto in biostatistica di tre comitati etici lombardi.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica,
con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura
medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici.
Principali pubblicazioni
•
Graziano F., Kawakami K., Ruzzo A., Watanabe G., Santini D., Pizzagalli F., Bisonni R., Mari D., Floriani I., Catalano
V., Silva R., Tonini G., Torri V., Giustizi L., Magnani M. Methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T gene
polymorphism, gastric cancer susceptibility and genomic DNA hypomethylation in an at-risk Italian population.
International Journal of Cancer (2006); 118: 628-32
•
Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Malzoni C, Sartori
E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel,
ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced
squamous cell cervical carcinoma: the SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Portio) Italian Collaborative Study. J Clin Oncol.
2005 Jun 20;23(18):4137-45.
•
Panici P.B., Maggioni A., Hacker N., Landoni F., Ackermann S., Campagnutta E., Tamussino K., Winter R., Pellegrino
A., Greggi S., Angioli R., Manci N., Scambia G., Dell’Anna T., Fossati R., Floriani I., Rossi R., Grassi R., Favalli G.,
Raspagliesi F., Giannarelli D., Martella L., Mangioni C. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection
of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. Journal of the National
Cancer Institute 2005; 97: 560-566
•
ICON4 collaboration, Floriani I: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based
chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2. 2 Trial - Lancet 2003; 361: 20992106
•
ICON1 collaboration, Floriani I: International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A randomised trial of adjuvant
chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer - J Natl Cancer Inst 2003; 95: 125-132
•
Cantù M.G., Buda A., Parma G., Rossi R., Floriani I., Bonazzi C., Dell’Anna T., Torri V., Colombo N.
Randomised controlled trial of single agent paclitaxel against hree drugs combination of CAP (Cyclophosphamide,
Doxorubicin and Cisplatin) in recurrent ovarian cancer patients responding to first-line platinum-based regimens.
Journal of Clinical Oncology, 2002; 20: 1232-1237
RAPPORTO ATTIVITA’
10
2006
IRFMN
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove in
seguito si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment
Laboratory, NCI-FCRDC, di Frederick, Maryland (1981-1983); Professore Assistente presso il
Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas
(1983 al 1985). Il suo interesse scientifico si sviluppa nell’area della biologia e della farmacologia dei
tumori rivolto allo studio del processo metastatico e dell’angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di
nuovi farmaci antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di
terapie di combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi dal 1986 presso
l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” sede di Bergamo, è anche Professore a contratto
presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Pisa, Consulente scientifico per il National
Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda (USA), Membro del comitato
esecutivo del SENDO (South Europe New Drug Development Office, Milano), Membro dell’American
Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR),
dell’International Metastases Research Society e dell’EORTC. E’ Presidente (2006-2007) della Società
Italiana di Cancerologia (SIC). E’ membro del comitato editoriale di “European Journal of Cancer”,
“Clinical Experimental Metastasis”, “Journal Exp. Therapeutic & Oncology” e “The International Journal
of Biological Markers”.
E’ autore di circa 150 articoli scientifici su giornali “peer reviewer”.
Principali pubblicazioni
•
Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R., Giavazzi
R.: The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing
apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clin. Cancer Research 12(6):1839-49, 2006.
•
Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T., Giavazzi R.:
Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics
3(2):111-121, 2004.
•
Belotti D., Paganoni P., Manenti L., Garofalo A., Marchini S., Taraboletti G., Giavazzi R.: Matrix Metalloproteinases
(MMP9 and MMP2) Induce the Release of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) by Ovarian Carcinoma Cells:
Implications for Acites Formation. Cancer Res. 63:5224-5229, 2003.
•
•
•
Micheletti G., Poli M., Borsotti P., Martinelli M., Imberti B., Taraboletti G., Giavazzi R.: Vascular-targeting Activity of
ZD6126, a Novel Tubulin-binding Agent. Cancer Res. 63:1534-37, 2003.
Giavazzi R., Giuliani R., Coltrini D., Bani M.R., Ferri C., Sennino B., Molinari Tosatti M.P., Stoppacciaro A., Presta M.:
Modulation of tumor angiogenesis by conditional expression of fibroblast growth factor-2 affects early but not
established tumours. Cancer Res. 61:309-317, 2001.
Nicoletti M.I., Colombo T., Rossi C., Monardo C., Stura S., Zucchetti M., Riva A., Morazzoni P., Donati M.B.,
Bombardelli E., D’Incalci M., Giavazzi R.: IDN5190, a taxane with oral biovailability and potent antitumour activity.
Cancer Res. 60:842-846, 2000.
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica
(Milano 1984). Principali aree di interesse:
a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute
b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti e società scientifiche
c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di
portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.paincare.it)
d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi
dell’informazione e assistenza sanitaria
Paola Mosconi ha partecipato come docente, o coordinatore, alla realizzazione di Corsi di Formazione
professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentanti di associazioni di volontariato.
Principali pubblicazioni
•
O’Connel D, Mosconi P. An active role for patients in clinical research? Drug Development Research 67 (3): 188-192,
2006.
•
Mosconi P, Colombo Cinzia, La Bianca R, Apolone G. Oncologists' opinions about research ethics committees in Italy:
an update, 2004. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 91-94
•
Leone M A, Beghi E, Righini C, Apolone G, Mosconi P. Epilepsy and quality of life in adults: a review of instruments.
Epilepsy Research 66: 23-44, 2005.
•
Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How health consumers feel about clinical research: a questionnaire survey.
European Journal of Public Health 15: 372-379, 2005.
•
Mosconi P, Buchanan M, Kyriakides S, Fernandez-Marcos A, Horvatin J, O'Connell D, Zernik N, on behalf of EUROPA
DONNA. EUROPA DONNA: has strength in its heterogeneity. European J Cancer 40: 1145-1149, 2004.
RAPPORTO ATTIVITA’
11
2006
IRFMN
•
•
Mosconi P, Apolone G. Fixed and dynamic health related quality of life measurements. J Headache Pain S31-S34, 2003.
Domenighetti G, D’Avanzo B, Egger M, Berrino F, Perneger T, Saracci R, Mosconi P. and M. Zwahlen.Women’s
perception of the benefits of mammography screening: population-based survey in four countries. Int J Epidem 32: 816821, 2003.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in
Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988
Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in
Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of
Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle
sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti
metodologici sulla valutazione dei test diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di
Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale
Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del
laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la
Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA); 1994:
Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri,
Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca
Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano; 2006: Capo del
Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di Oncologia, Istituto ‘Mario
Negri’, Milano.
Principali pubblicazioni
•
Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Malzoni C, Sartori
E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel,
ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced
squamous cell cervical carcinoma: the SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Portio) Italian Collaborative Study. J Clin Oncol.
2005 Jun 20;23(18):4137-45.
•
Labianca R, Fossati R, Zaniboni A, Torri V, Marsoni S, Nitti D, Boffi L, Scatizzi M, Tardio B, Mastrodonato
N, Banducci S, Consani G, Pancera G, ACOI/GIVIO/GISCAD Investigators. Randomized trial of intraportal and/or
systemic adjuvant chemotherapy in patients with colon carcinoma J Natl Cancer Inst 2004; 96: 750-758
•
ICON4 collaboration, Torri V: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based
chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2. 2 Trial - Lancet 2003; 361: 20992106
•
ICON1 collaboration, Torri V: International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A randomised trial of adjuvant
chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer - J Natl Cancer Inst 2003; 95: 125-132
•
Scagliotti G V, Fossati R, Torri V, Crinò L, Giaccone G, Silvano G, Martelli M, Clerici M, Cognetti F, Tonato M:
Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer - J
Natl Cancer Inst 2003; 95: 1453-1461
•
Torri V: Clinical trials and data management In: Oxford textbook of oncology, 2nd. ed. Vol. 1. Oxford Univ. Press,
Oxford; 2002: 1123-1134
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e
ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo nel 1990. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologia nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche MarioNegri e regione Lombardia) e in
Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio MarioNegri Sud e regione Abruzzo).
Nel 2005 ha conseguito il titolo di Doctor of Philosophy (PhD) della Open University (Regno Unito).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice presso il Sunnybrook Health Science Center, Università di Toronto
(Canada) e tra il 2000 e il 2001 ricercatore scientifico presso l’Advance Technology Centre del National
Cancer Institute, di Gaithensburg, MD (USA).
E’ ricercatore presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dal 1996 e Capo dell’Unità di
Terapia Antitumorale e Molecolare dall’aprile 2004. Dal 2004 è Scientific Manager di STROMA, un
progetto integrato nell’ambito del 6°Programma Quadro della Commissione Europea.
E’ membro dell’American Association for Cancer Reserach (AACR), della Società Italiana di
Cancerologia (SIC) e dell’European Association for Cancer Research (EACR).
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IRFMN
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della biologia dei tumori e degli studi molecolari di
metodiche terapeutiche e loro efficacia in ambito preclinico.
Principali pubblicazioni
•
Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R.
Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics
3: 111-121, 2004.
•
Vikhanskaya F.*, Bani M.R.*., Borsotti P., Ghilardi C., Ceruti R., Ghisleni G., Marabese M., Giavazzi R., Broggini M.
& Taraboletti G. p73 overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production:implication for tumor
angiogenesis. Oncogene 20 : 7293-7300, 2001.
•
Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P.,
Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G. & Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of
endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : 384-394,
2000.
•
Alessandri G., Chirivi R.G.S., Fiorentini S., Dossi R., Bonardelli S., Giulini S.M., Zanetta G., Landoni F., Graziotti P.P.,
Turano A., Caruso A., Zardi L. Giavazzi R. & Bani M.R., Phenotypic and functional characteristics of tumor-derived
microvascular endothelial cells. Clinical & Experimental Metastasis 17 : 655-662, 1999.
•
Bani M.R., Rak J., Adachi D., Wiltshire R., Trent J.M., Kerbel R.S. & Ben-David Y. Multiple features of advanced
melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines:
evidence for a dominant phenotype. Cancer Research 5 : 3075-3086, 1996.
•
Bani M.R., Garofalo A., Scanziani E. & Giavazzi R. Interleukin-1 affects metastasis formation in different tumor
systems. Journal of the National Cancer Institute, 83 : 119-123, 1991.
Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica con indirizzo Informatico presso il Politecnico di
Milano. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1996, ed è attualmente responsabile dell’Unità di
Informatica per la Ricerca Clinica.
Le principali aree di interesse sono:
a) Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica (per studi di fase II e III);
b) Ricerca e sviluppo di metodologie per l’accessibilità all’elaboratore per disabili motori gravi (con
particolare enfasi al problema della comunicazione).
Relativamente al punto a, Luca Clivio è attualmente coinvolto nei seguenti progetti di ricerca: il sistema
web-based di data entry remoto per gli studi multicentrici SNAP-02, EIT, GILDA, ILIADE, IELSG,
ICON-5 e Bupropione*MMG; e la gestione di una tissuteca di tumori ovarici integrata con dati di tipo
genetico.
Relativamente al punto b, l’attività è concentrata sul progetto MAIA (Multiple Access Input Assistant).
Principali pubblicazioni
•
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250.
•
Clivio L, Mangano S, Tosato A, Rosas R, Taiana M. Il progetto MAIA, Ricerca & Pratica 2005; n. 121: 39-41.
•
Clivio L, Mangano S. Progetto MAIA: l'impatto sugli utenti. Ricerca & Pratica 2005; n. 124: 151-156.
•
Clivio L. Progetto MAIA: Affective Computing. Esprimere emozioni per comunicare con un computer. Ricerca &
Pratica 2005; n. 126: 241-243.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano. Si è
specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri, e in oncologia all’Università di Milano.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA.
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto
Mario Negri.
Dal 1992 al1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni
Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare
e composti naturali.
Principali pubblicazioni
•
Simone M, Erba E, Damia G, Vikhanskaya F, Di Francesco A M, Riccardi R, Baldeyrou B, Bailly C, Cuevas C, SousaFaro J M F, D'Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: New marine natural compounds with cyclindependent kinase inhibitor activity. Eur J Cancer 2005; 41: 2366-2377
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Carrassa L, Broggini M, Erba E, Damia G. Chk1, but not Chk2, is involved in the cellular response to DNA damaging
agents. Differential activity in cells expressing or not p53. Cell Cycle 2004; 3: 1177-1181
Damia G, Broggini M. Improving the selectivity of cancer treatment by interfering with cell response pathways. Eur J
Cancer 2004; 40: 2550-2559
Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle
2004; 3: 46-50
Carrassa L, Broggini M, Vikhanskaya F, Damia G. Characterization of the 5' flanking region of the human chk1 gene.
Identification of E2F1 functional sites. Cell Cycle 2003; 2: 604-609
Damia G, Sanchez Y, Erba E, Broggini M. DNA damage induces p53-dependent down-regulation of hCHK1. J Biol
Chem 2001; 276: 10641-10645
Eugenio Erba ha ottenuto il diploma di Perito Tecnico Industriale nel 1796. Dal 1971 fa parte dello staff
del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di
Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha
frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden,
Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli
studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da
Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore e Presidente del GIC (Società Italiana di Citometria)
negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività
antitumorale e in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche
momoparametriche e biparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la
standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla
valutazione dell'attività proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni
•
Tognon G., Bernasconi S., Celli N., Faircloth G.T. Cuevas C., Jimeno J., Erba E., D’Incalci M. Induction of
resistance to Aplidin® in a human ovarian cancer cell line related to MDR expression. Cancer Biology and
Therapy, 4(12): 1325-1330 (2005).
•
Minuzzo M., Ceribelli M., Pitarque-Martì M., Borrelli S., Erba E., di Silvio A., D’Incalci M., Mantovani R.
Selective effects of the anti-cancer drug Yondelis (ET-743) on cell-cycle promoters. Mol. Pharmacol., 68: 14961503 (2005).
•
Simone M., Erba E., Damia G., Vikhanskaya F., Di Francesco A.M., Riccardi R., Bailly C., Cuevas C.,
Fernandez Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-Variolin B: new marine natural
compounds with a cyclin-dependent-kinase inhibitor activity. Eur. J. Cancer, 41: 2366-2377 (2005).
•
Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F.,
Jimeno J. and D’Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin):
inhibition of macrophage differentiation and cytokine production. Cancer REs., 65(7):2964-2971 (2005).
•
Tognon G., Frapolli G., Zaffaroni M., Erba E., Zucchetti M., Faircloth G.T., M. D’Incalci, Fetal bovine serum, but not
human serum inhibits the in vitro cytotoxicity of ET-743 (Yondelis TM; trabectedin). An example of potential problems
for extrapolation of active drug concentrations from in vitro studies. Cancer Chemother Pharmacol., 53(1): 89-90 (2004).
•
Erba E., Cavallaro E., Damia G., Mantovani R., Di Silvio A, Di Francesco A.M., Riccardi R., Cuevas C.,
Faircloth G.T., D’Incalci M. The unique biological features of the marine product YondelisTM (ET-743,
Trabectedin) are shared by its analog ET-637, which lacks the C ring. Oncology Research, 14: 579-587 (2004).
Roldano Fossati si laurea con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si
specializza con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 si specializza in Statistica
Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente,
responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome
in Oncologia.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
Principali pubblicazioni
•
Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E,
Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni
C.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined
to the pelvis. Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704.
•
Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs
radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71
RAPPORTO ATTIVITA’
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P. Benedetti Panici, A. Maggioni, N. Hacker, F. Landoni, S. Ackermann, E. Campagnutta, K. Tamussino, R. Winter, A.
Pellegrino, S. Greggi, R. Angioli, N. Manci, G. Scambia, T. Dell'Anna, R. Fossati, I. Floriani, R.S. Rossi, R. Grassi, G.
Favalli, F. Raspagliesi, D. Giannarelli, L. Martella, C. Mangioni. Systematic Aortic and Pelvic Lymphadenectomy versus
Resection of Bulky Nodes Only in Optimally Debulked Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial J Natl
Cancer Inst 97:1-6;2005
Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Calzoni C, Sartori
E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel,
ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced
squamous cell cervical carcinoma: The SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Por. J Clin Oncol 2005; 23: 4137-4145.
F.E. Johnson, K.S. Virgo, R. Fossati. Follow-up for patients with colorectal cancer after curative-intent primary
treatment. J Clin Oncol 22:1363-65;2004
Roberto Labianca, Roldano Fossati , Alberto Zaniboni, Valter Torri , Silvia Marsoni, Donato Nitti, Lamberto Boffi,
Marco Scatizzi, Berardino Tardio, Nicola Mastrodonato, Stefano Banducci, Giampiero Consani, Gianfranco Pancera on
behalf of ACOI/GIVIO/GISCAD investigators. Randomized Trial of Intraportal and/or Systemic Adjuvant
Chemotherapy in Patients with Colon Carcinoma. J Natl Cancer Inst 96:750-8;2004
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel
1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice
dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è
ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale
presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi
(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che
legano la tubulina.
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, Membro del Direttivo), dell’American Association
for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società
Italiana di Cancerologia (SIC). E’ nel comitato editoriale di European Journal of Cancer.
Principali pubblicazioni
•
Taraboletti G, Micheletti G, Dossi R, Borsotti P, Martinelli M, Fiordaliso F, Ryan AJ and Giavazzi R. Potential
antagonism of tubulin-binding anticancer agents in combination therapies. Clin Cancer Res, 11: 2720-2726, 2005.
•
Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a
scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
•
Taraboletti G, D’Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan R, and Dolo V Shedding of MMP-2, MMP-9 and MT1MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells. Am J Pathol,160: 673-680, 2002
•
Taraboletti G. Micheletti G, Rieppi M, Poli M, Turatto M, Rossi C, Borsotti P, Roccabianca P, Scanziani E, Nicoletti MI,
Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, and Giavazzi R. Antiangiogenic and antitumor activity of IDN 5390, a new taxane
derivative. Clin Cancer Res. 8: 1182-1188, 2002
•
Taraboletti G., Morbidelli L., Donnini S., Parenti A., Granger H.J., Giavazzi R., and Ziche M.The heparin binding 25
kDa fragment of thrombospondin-1 promotes angiogenesis and modulates gelatinase and TIMP-2 production in
endothelial cells. FASEB J., 14: 1674-1676, 2000.
•
Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., and Giavazzi R. Inhibition of
angiogenesis and murine hemangioma growth by batimastat, a synthetic inhibitor of matrix metalloproteinases. J. Natl.
Cancer Inst. 87: 293-298, 1995.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri.
Attività formative: Docente delle scuole regionali di Specialista di Ricerca Farmacologica e Tecnici di
Ricerca
Principali linee di ricerca: i) Sviluppo e studio di modelli di ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei
dati in citometria a flusso; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli
o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici.
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Spinelli, L., Torricelli, A., Ubezio, P., Basse, B. (2006) Modelling the balance between quiescence and cell death in
normal and tumour cell popularions Math Biosciences 202: 349-370.
•
Lupi, M., Matera, G., Branduardi, D., D'Incalci M. and Ubezio, P. (2004) Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan
decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res. 64: 2825-2832.
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•
Matera, G., Lupi, M.,and Ubezio, P. (2004) Heterogeneous cell response to topotecan in a CFSE-based proliferation test.
Cytometry 62A:118-128.
Ubezio, P. (2004) Unravelling the complexity of cell cycle effects of anticancer drugs in cell populations.Discrete and
Continuous Dynamical Systems-Series B 4:323-335.
Tomasoni, D., Lupi, M., Bekkal Brikci, F. and Ubezio, P. (2003) Timing the changes of cyclin E cell content in G1 in
exponentially growing cells. Exp Cell Res.; 288: 158-167.
Montalenti, F., Sena, G., Cappella, P., and Ubezio, P. (1998) Simulating cancer-cell kinetics after drug treatment:
Application to cisplatin on ovarian carcinoma. Phys. Rev. E, 57:5877-5887.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la
specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del
Dipartimento of Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo
dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di
Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (European
Organization for Research and Treatment of Cancer) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Studi clinici in GCP e GLP
d) Farmacocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
e) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
Il Dr Zucchetti è autore o coautore di oltre 70 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia
antitumorale clinica e preclinica.
Principali pubblicazioni
•
Frapolli R., Marangon E., Zaffaroni M., Colombo T., Falcioni C., Bagnati R., Simone M., D’Incalci M., Manzotti C.,
Fontana G., Morazzoni P., Zucchetti M. Pharmacokinetics and metabolism in mice of IDN 5390 (13-(N-Boc-3-ibutylisoserinoyl)-C-7,8-seco-10-deacetylbaccatin III), a new oral C-seco-taxane derivative with antiangiogenic property
effective on paclitaxel-resistant tumors. Drug Metabolism and Disposition, 34(12):2028-2035 (2006).
•
Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M., Conter V., Chiesa R., Colombini A., Malguzzi S., D’Incalci M. Pharmacological
study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia.
Haematologica, 91: 24-31 (2006).
•
Fruscio R., Lissoni A.A., Frapolli R., Corso S., Mangioni C., D’Incalci M., Zucchetti M. Clindamycin-Paclitaxel
pharmacokinetic interaction in ovarian cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol., 58(3): 319-325 (2006).
•
Gambacorti Passerini C, Zucchetti M, Russo D, Frapolli R, Verga M, Bungaro S, Tornaghi L, Rossi F, Pioltelli P,
Pogliani E, Alberti D, Corneo G, D'Incalci M Alpha 1 acid glycoprotein binds to imatinib (STI571) and substantially
alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients Clin Cancer Res 2003; 9: 625-632
•
Pratesi G, Laccabue D, Lanzi C, Cassinelli G, Supino R, Zucchetti M, Frapolli R, D'Incalci M, Bombardelli E,
Morazzoni P, Riva A, Zunino F IDN 5390: An oral taxane candidate for protracted treatment schedules Br J Cancer
2003; 88: 965-972
•
Zaffaroni M, Frapolli R, Colombo T, Fruscio R, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, D'Incalci M, Zucchetti M
High-performance liquid chromatographic assay for the determination of the novel C-Seco-taxane derivative (IDN 5390)
in mouse plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002; 780: 93-98
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia
e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio
per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche,
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul
Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di
ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso
dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e
internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di
nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni, lo studio della biologia dei
tumori indirizzati non soltanto ad acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come
base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti
per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del
SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di
Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie
Farmacologiche, il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei
Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso
studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia. A livello della Ricerca degli
Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i
risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi
osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e
nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la
maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui
sarcomi delle parti molli.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
ET-743 a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione.
Inoltre cellule deficienti nel “Nucleotide Excision Repair” sono meno suscettibili a ET-743
mentre sono ipersuscettibili ai raggi UV e ad altri farmaci antitumorali che danneggiano il
DNA.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss" che
regolano la crescita dei tumori.
La Variolina e alcuni suoi derivati hanno mostrato una rapida induzione di apoptosi in diverse
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
linee cellulari tumorali poco suscettibili ad altri farmaci antitumorali agendo come inibitori di
chinasi cicline-dipendenti.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia.
L’espressione di una forma troncata della proteina p63 (DNp63) aumenta con l’aumentare della
malignità del carcinoma ovarico e pazienti con elevata espressione di DNp63 hanno una
prognosi peggiore. DNp63 rappresenta quindi un nuovo target per nuove terapie selettive in
questo tumore.
E’ stato messo a punto un sistema efficiente per la downregolazione selettiva di CHK1 in vivo
mediante siRNA. Il sistema si presta ad analisi di combinazioni di farmaci in vivo e allo studio
di nuovi inibitori dei checkpoints.
Un derivato delle antracicline, la nemorubicina ha un meccanismo di azione peculiare che la
rende particolarmente sensibile in tumori resistenti a farmaci come cisplatino. La combinazione
tra i due farmaci risulta in un effetto altamente sinergico.
Fibroblasti embrionali e timociti isolati da topi KO per DRAGO mostrano una ridotta risposta
al trattamento con diversi agenti antitumorali. Il gene DRAGO è un gene particolarmente
responsivo a p73.
Analoghi dell’inositolo pentafosfato interferiscono con la fosforilazione dell’akt indotta dalla
PI3-kinase e mostrano attività antitumorale in vitro e in vivo.
Cellule staminali umane derivate da cordone ombelicale esprimono geni coinvolti nei
checkpoint cellulari solo in determinate fasi del differenziamento. E’ possibile che questo sia in
relazione con la diversa vulnerabilità delle cellule.
L’inibizione della PLC gamma, ottenuta utilizzando siRNA, riduce la crescita tumorale in vivo
e la formazione di metastasi.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori
rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani.
E’ stato messo a punto un metodo per l’analisi proteomica, in vivo, di antigeni associati alla
vascolatura del tumore.
Vescicole derivate dalla membrana plasmatica di cellule tumorali contengono fattori in grado di
stimolare l’angiogenesi, tra cui MMP e VEGF.
VEGF rilasciato dalle cellule di tumore ovarico stimola l’espressione di MMP9 da parte
dell’ospite.
Sono state identificate nuove molecole con potenziale attività antineoplastica dirette contro i
vasi sanguigni tumorali (“Vascular Disrupting Agents”).
La sequenza di somministrazione dei farmaci determina l’efficacia di terapie di combinazione
tra agenti con attività antivascolare e chemioterapici che legano la tubulina.
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina
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(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2.
L'angiogenesi tumorale, regolata dall'espressione di VEGF e FGF-2, può influenzare la risposta
dei tumori alla chemioterapia.
Inibitori dei recettori tirosin cinasici (VEGFR, PDGFR, e FGFR) in combinazione con
paclitaxel hanno attività sinergica sull’endotelio vascolare.
L’inibitore delle istone deacetilasi SAHA aumenta l’effetto citotossico del paclitaxel in cellule
di carcinoma ovarico resistenti al paclitaxel. L’effetto è mediato da induzione nell’acetilazione
della tubulina.
L’espressione di PAR-1 (Protease-activated receptor-1) correla con il fenotipo maligno delle
cellule di melanoma.
Studio ICON4: lo studio dimostra un miglioramento della sopravvivenza nel carcinoma
dell'ovaio in stadio avanzato con l'utilizzo di terapia di seconda linea a base di platino derivati e
taxolo.
La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in
pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato.
La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della
sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia.
Il sito del progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere molto innovativo
nel panorama dei siti di italiani di salute poiché introduce, e sviluppa con strumenti ad hoc, il
trasferimento di informazioni in modo attivo.
Lo studio LYMPHADENECTOMY “ha risolto due decadi di incertezze sul ruolo della
linfoadenectomia sistematica nel carcinoma ovarico in stadio avanzato” (editoriale) dimostrando
che questo approccio chirurgico non ha un impatto significativo sulla sopravvivenza delle
pazienti. Le complicazioni associate alla linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a
molte pazienti con questa neoplasia. Simili conclusioni sono state ricavate da uno studio
pubblicato successivamente e condotto su pazienti con malattia macroscopicamente confinata
alla pelvi.
Il farmaco Bupropione è in grado di aumentare significativamente la proporzione di pazienti che
sono rimasti astinenti al fumo,anche a un anno di follow-up dopo il trattamento farmacologico. I
risultati sono da considerarsi importanti in quanto ottenuti con un disegno rigoroso (RCT, in
doppio cieco, con placebo) nel setting della medicina generale, e quindi sono immediatamente
riferibili a condizioni reali di trattamento.
Uno studio randomizzato condotto su pazienti affette da carcinoma dell’endometrio ha
dimostrato la sostanziale equivalenza, in termini di sopravvivenza, di un trattamento postoperatorio radioterapico o chemioterapico.Gli specifici punti di forza e le limitazioni dei due
approcci terapeutici fa suggerire che l’integrazione di diversi regimi adiuvanti possa comportare
un ulteriore progresso nel trattamento di questo tumore.
La valutazione epidemiologica del dolore cronico associato a cancro, associata alla descrizione
dei profili di trattamento analgesico, derivata da uno studio condotto su tutto l'ambito nazionale,
dimostra che a tutt'oggi il trattamento del dolore ha ampi margini di miglioramento, in quanto
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una quota non trascurabile di pazienti (25%) arriva all’osservazione dei centri specializzati di
oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, sopratutto per un non
ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei.
La dimostrazione che la maggior parte dei nuovi farmaci anti-tumorali, valutati positivamente
dalla Agenzia Europea dei Farmaci (EMEA) e successivamente messi in commercio e prescritti
a migliaia di pazienti, in realtà sono stati approvati con un notevole "debito informativo" sul
loro effettivo rapporto rischio-beneficio. Infatti, una revisione di tutte le valutazioni condotte da
EMEA nell'ultimo decennio ha documentato che nel 40% dei casi le approvazioni erano basate
soltanto su studi non randomizzati di Fase II, e che comunque gli endpoints utilizzati negli studi
registrativi erano diversi dalla mortalità nel 48% dei casi.
L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti
attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla organizzazione di uno spazio di lavoro – lo
spazio Parita (Partecipare alla ricerca insieme alle associazioni) – nel quale vengono discusse le
aree grigie della conoscenza identificate dai pazienti come punto di partenza per la messa a
punto di veri e propri progetti di ricerca da discutere con la comunità scientifica.
Sviluppo e validazione di un nuovo questionario breve, il PGWBI-short adatto ad un utilizzo in
ampie popolazioni di cittadini o pazienti.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
ASR, Agenzia Sanitaria Regionale, Bologna
AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco (Roma)
Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR IGBE, Pavia
CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano
Cochrane Collaboration
EUROPA DONNA
Federazione Italiana Società Scientifiche
Fondazione LUVI, Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondazione SmithKline (FSK), Milano
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Farmacogenomica, Biella
I.A.S.I., Roma
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto dei Tumori di Milano
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Fisica, Politecnico di Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova
Istituto Regina Elena, Roma
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
Ospedale San Gerardo, Monza, Milano
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Ospedale San Matteo, Pavia
Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, ENEA Centro Ricerche, Roma
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università di Bari
Università di Brescia
Università di Chieti
Università di L’Aquila
Università di Milano
Università di Modena e Reggio Emilia
Università di Monza
Università di Catania
Università di Padova
Università di Pisa
Università di Siena
Università “La Sapienza”, Roma
Zadig, Agenzia di Giornalismo Scientifico
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Cancerdegradome Consortium, IP 6th FP, EC
EORTC, Bruxelles, Belgio
EUROPA DONNA
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna
European Regulatory Issues on Quality of life Assessment (ERIQA), Parigi, Francia
Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore
German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg,
Germania
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
Stony Brook University, NY USA
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
Metastasis Research Lab, University of Liegi, Belgio
MRC, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna
Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia
Stroma Consortium, IP 6th FP, EC
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna
Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna
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University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cincinnati, USA
University of Crete Medical School, Greece
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Pau, Francia
University of Wisconsin, Madison, WI, USA
Kyoto University, Giappone
Weizmann Institute of Science, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Attualità in Senologia (Paola Mosconi)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
European Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi, Massimo Broggini e
Giulia Taraboletti)
Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi)
International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi)
International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone)
Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi)
Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone)
Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi)
www.senology.it (Paola Mosconi)
www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Pathology, Annals of Oncology, Anticancer Drug Design, Anti-cancer
Drugs, Biochemical Pharmacology, British Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology,
British Medical Journal, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and
Prevention, Cancer Letters, Cancer Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions,
Clinical & Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, European Journal of
Cancer, European Journal of Immunology, Gynecologic Oncology, Health and Quality of Life
Outcomes, Intensive Care Medicine, International Journal of Biological Markers, International
Journal of Cancer, International Journal for Quality in Health Care, Journal of Ambulatory Care
and Management, Journal of Biological Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of
Cell Biochemistry, Journal of Clinical Oncology, Journal of Experimental Therapeutics and
Oncology, Journal of Medicine and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal
of Neurology, Journal of Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer
Institute, Leukemia, Molecular Cancer Therapeutics, Nature Reviews, PharmacoEconomics,
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Quality of Life Research, Science, Tumori
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN
Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano
Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano
Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Istituto Scientifico Eugenio Medea, Bosisio Parini, LC
Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI
Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como
Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio
Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comiato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato di selezione del AACR-Pezcoller International Award for Cancer Research
Consiglio Direttivo, Metastasis Research Society (MRS)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Areas-CCI
National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO)
Executive Board, Europa Donna
NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna
Quinquennial Review Committee, Cancer Research UK, Gran Bretagna
Scientific Committee, Swiss Cancer League, Svizzera
University Medical School of Siena
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Meeting: Percorso di formazione alle scelte su ricerca clinica e salute pubblica per membri di
associazioni di cittadini e pazienti, 1° Edizione, 2005-2006.
Meeting: III Annual Scientific Meeting FP6-STROMA 503233. Parigi (Francia), 25-27 gennaio
2006.
Workshop: Progetto " Sostenibilità economico-finanziaria dei servizi sanitari, equità e qualità
della cura", CNPDS-Regione Lombardia - Villa Cagnola, Gazzada VA, 10-11 Febbraio 2006
Meeting: “Costruire un ruolo per i pazienti nella ricerca e nel percorso di cura”. Milano, 30
Marzo 2006.
Meeting: “International Clinical Trials’ Day”- 1° giornata della ricerca clinica. Centro
Congressi Fondazione Cariplo, Milano, 20 maggio 2006.
Seminario: “La Diagnosi in medicina dai bisogni all’uso eccessivo” – IEO, Milano, 9 ottobre
2006.
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PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
Meeting: Biomedical Optics Topical Meeting “Fluorescent imaging of vascular shutdown in
vivo”. Fort Lauderdale (USA), 19-23 marzo 2006.
Conferenza: 4th Conference on experimental and translational oncology “Tumor VEGF
modulates host proteolytic activity during ovarian cancer progression”. Kranjska Gora
(Slovenia), 22-26 marzo 2006.
Meeting: 97th Annual Meeting AACR “Location of the FGF-2 binding site of thrombospondin1 in the C-terminal cassette”. Washington DC (USA), 1-5 aprile 2006.
Meeting: 97th Annual Meeting AACR “Involvement of tubulin acetylation in the antimotility
activity of the taxanes paclitaxel and IDN5390”. Washington DC (USA), 1-5 aprile 2006.
Meeting: 97th Annual Meeting AACR “Down-regulation of angiogenic growth factor
expression affects vascularization without impairing tumor response to chemotherapy”.
Washington DC (USA), 1-5 aprile 2006.
Meeting: 97th Annual Meeting AACR “Expression of Gonadotropin-Releasing Hormone
receptors in human malignant melanomas and regulation of gene expression associated with
their antitumor activity”. Washington DC (USA), 1-5 aprile 2006.
Meeting: 97th Annual Meeting AACR “Nemorubicin: a doxorubicin-like structure with a novel
mechanism of action different from anthracyclines”. Washington DC (USA), 1-5 aprile 2006.
Meeting: 97th Annual Meeting AACR “Antitumor activity of a new synthetic camptothecin
with the open lacton ring”. Washington DC (USA), 1-5 aprile 2006.
Congresso: XIII Congresso Nazionale Società di Cure Palliative “Internet come strumento di
ricerca e informazione sul dolore cronico nel paziente con cancro”. Bologna, 26-29 aprile 2006.
Conferenza: Sixth ESH Euroconference on Angiogenesis “Protease-activated receptor-1 (PAR1) expression correlates with a malignant phenotype in human melanoma”. Mandelieu
(Francia), 13-16 maggio 2006.
Workshop: 5th European Workshop on Cell Death “Role of Dnp73alpha on cancer cell growth
and response to anticancer treatment in vitro and in vivo” Rolduc (Olanda), 28 maggio-2 giugno
2006.
Meeting: 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology “Randomized
trial of Systematic Lymphadenectomy (LY) vs Nodal Sampling (SA) at Second Look Surgery
(SLS) in Ovarian Cancer Patients: Final Results”. Atlanta, GA (USA), 2-6 giugno 2006.
Meeting: 42nd Annual Meeting American Society of Clinical Oncology “Factors influencing the
switch from Tamoxifen (TAM) to Aromatase Inhibitors (AIs) as adjuvant therapy in early breast
cancer (EBC) patients (pts). Results from the NORA study” Atlanta, GA (USA), 2-6 giugno 2006.
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Simposio: 18th Pezcoller Symposium “Identification of new markers expressed by tumor
endothelial cells”. Trento, 27-29 giugno 2006.
Congresso: 8th World Congress on Gastrointestinal Cancer “How do I follow my patients with
colon and rectal cancer after curative resection?” Barcellona (Spagna), 28 giugno –1 luglio,
2006.
Meeting: 19th Meeting of the European Association for Cancer Research “Histone deacetylase
inhibitor SAHA enhances paclitaxel cytotoxic effect in paclitaxel resistant human ovarian
cancer cells”. Budapest (Ungheria), 1-4 luglio 2006.
Meeting: 19th Meeting of the European Association for Cancer Research “VEGF released by
ovarian cancer cells stimulates host proteolytic activity within the tumor and in distant organs”.
Budapest (Ungheria), 1-4 luglio 2006.
Congresso: Wonca Europe 2006 Congress “The PartecipaSalute Project”. Firenze, 27-30 agosto
2006.
Congresso: 11th International Congress of Metastasis Research Society “Increased host MMP9
expression in tumors and ovaries of mice bearing ovarian carcinoma cells overexpressing
VEGF”. Tokushima (Giappone), 3-6 settembre 2006.
Congresso: 11th International Congress of Metastasis Research Society “Thrombospondin-1/
FGF-2 interaction in angiogenesis and tumor progression. Tokushima (Giappone), 3-6
settembre 2006.
Workshop: EMBO – Stemness: the bright and the dark side “Investigation of the DNA damage
response and checkpoints activation in stem cells derived from umbilical cord blood.”
Catanzaro, 19-22 settembre 2006.
Congresso: 31st ESMO Congress “ERCC1 and RRM1 mRNA expression in resected patients with
non- small- cell lung cancer (NSCLC). (a study of the Perugia multidisciplinary team for thoracic
tumors) “Research projet AIRC“”. Istanbul (Turchia), 29 settembre -3 ottobre 2006.
Congresso: 31st ESMO Congress “Analysis of treatment and prognosis in PT4 early breast cancer
patients in the Italian NORA study: outcome research”. Istanbul (Turchia), 29 settembre -3 ottobre
2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “VEGF and Matrix
Metalloproteinases in ovarian cancer xenografts: cross-talk between tumor and stroma cells”.
Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “Vascular targeting activity of
new tubulin-binding imidazole derivatives”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “Identification of novel markers
of tumor endothelium”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “EDB/Fibronectin expression in
human tumor xenografts: modulation by microenvironment”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
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IRFMN
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “Gonadotropin releasing hormone
receptors in human malignant melanomas: gene expression profile associated with their
inhibitory activity on cell migration/invasion”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “Quantitative real time PCR
analysis of p63 and p73 isoforms expression in human ovarian cancer biopsies.” Bari, 1-4
ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “Questioning the oncogenic role
of Δnp73α in different cell lines expressing p53 or not”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC) “Molecular mechanisms
regulating the G2 checkpoint focussing on CHK1”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC). “Relationship between antitumor
activity of nemorubicin and DNA repair systems”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Congresso: 48° Congresso of the Italian Cancer Society (SIC). “Nemorubicin is a nonconventional anthracycline suitable for loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma
(HCC)”. Bari, 1-4 ottobre 2006.
Workshop: Workshop on Molecular Targets for Cancer (EU) “Angiogenesis Inhibitors &
Vascular Disrupting Agents: Combination Therapies”. Lussemburgo, 6-7 ottobre 2006.
Congresso: The 11th World Congress on Advances in Oncology and 9th International
Symposium on Molecular Medicine “Telomerase immortalized fibroblasts as a model system
for neoplastic transformation of human cells”. Hersonissos, Creta (Grecia), 12-14 ottobre 2006.
Meeting: 14th Cochrane Colloquium “How Cochrane reviews can be used in a dissemination
project: preliminary findings from the “PartecipaSalute” project in Italy”. Dublino (Irlanda),
23-26 ottobre 2006.
Meeting: 14th Cochrane Colloquium “Lay people empowerment: the “PartecipaSalute”
experience”. Dublino (Irlanda), 23-26 ottobre 2006.
Simposio: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics “Imidazole derivatives with vascular disrupting activity”. Praga (Repubblica
Ceca), 7-10 novembre 2006.
Simposio: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics “Antitumor activity of the new aureolic acid derivatives mithramycin SDK and SK
in human ovarian cancer xenografts”. Praga (Repubblica Ceca), 7-10 novembre 2006.
Simposio: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics “Investigating the role of Nucleotide Excision Repair (NER) in the antitumor
activity of Nemorubicin”. Praga (Repubblica Ceca), 7-10 novembre 2006.
Simposio: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics “Telomere damage promotes antitumoral activity of the G-quadruplex ligan
RHPS4”. Praga (Repubblica Ceca), 7-10 novembre 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Simposio: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics “Pharmacokinetic of the novel oral camptothecin gimatecan in women with pretreated advanced breast cancer”. Praga (Repubblica Ceca), 7-10 novembre 2006.
Simposio: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics “The atypical retinoid ST1926 is synergistic with cisplatin in human
neuroblastoma xenografts”. Praga (Repubblica Ceca), 7-10 novembre 2006.
Meeting: Milano New Drugs (IEO) – Angiogenesis, Environment and Stroma: Models,
Research and Care “Vascular Targeting”. Milano, 10-11 novembre 2006.
Congresso: 8th National Congress of Medical Oncology “Tumor characteristics, treatment
modalities and clinical outcome in breast cancer (BC) patients (pts) with 10 or more positive
nodes. Results from the NORA study”. Milano, 18-21 novembre 2006.
Congresso: 8th National Congress of Medical Oncology “Evaluation of HER2 in serum and tissue:
correlation with clinicopathological parameters and outcome in early stage breast cancer patients”.
Milano, 18-21 novembre 2006.
Congresso: 8th National Congress of Medical Oncology “Impact of recent legislative bills regarding
clinical research on ethics committees functioning in Italy”. Milano, 18-21 novembre 2006.
Congresso: 8th National Congress of Medical Oncology “The clinical presentation of malignant
peritoneal mesothelioma: a multicentric study of 58 cases”. Milano, 18-21 novembre 2006.
Congresso: 13th Congress of the European Society of Surgical Oncology “Young (≤45) and old
(≥65) early breast cancer (EBCc) patients (pts): two different populations for surgeons? Results
from the NORA study”. Venezia, 30 novembre-2 dicembre 2006.
Simposio: Annual San Antonio Breast Cancer Symposium “Prognostic value of serum HER-2
in early stage breast cancer (BC) patients”. San Antonio, TX (USA), 14–17 dicembre, 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco
AIL Associazione Italiana contro le Leucemie, Padova
Amgem SpA, Milano
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ASL Padova
ASL Provincia di Lodi
Astra Zeneca SpA
Astra Zeneca UK
Bracco Imaging SpA, Milan
Centro Cochrane Italiano
Chiesi Farmaceutici SpA
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche
CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca
Compagnia di San Paolo, Torino
CTI Cell Therapeutics, Inc.
Cyclacel Ltd.
Dompé
Eli Lilly Italia SpA
Elsevier Science Ltd.
EORTC-European Organization for Research and Treatment of Cancer
EOS SpA
European Commission - 6th Framework Programme (Cancerdegradome, STROMA)
FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e
Ricerca
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde
Fondazione Lu.V.I.
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondo Edo Tempia
Grunenthal, Milano
GlaxoSmithKline, Verona
Indena SpA
Institut de Recherche Pierre Fabre
Istituto Superiore di Sanità
Italfarmaco
Komen Italia Onlus
Lottomatica
Madaus Srl
Medac
Merck Sharp & Dome
Ministero della Salute
NCI –SAIC Frederick
Nerviano Medical Science S.r.l.
Novartis Farma SpA
Optigenex Inc.
Pfizer Global Research and Development
Pharma Mar, SA
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IRFMN
Pharminox Ltd, UK
Policlinico di Padova / C.O.R.
PTC Pharma AG
Regione Emilia Romagna
Regione Veneto
Sara Bet, Roma
SENDO-Tech Srl
Sigma-Tau SpA
Università degli Studi di Padova
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Gallus S, Fernandez E, Pacifici R, Colombo P, Zuccaro P, Bosetti C, Apolone G, La Vecchia C. Channels of cigarette
distribution, price and tobacco consumption in Italy. Prev Med 2006; 42: 132-134.
Lupi M, Cappella P, Matera G, Natoli C, Ubezio P. Interpreting cell cycle effects of drugs: the case of melphalan.
Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57: 443-457.
Gallus S, Pacifici R, Colombo P, Scarpino V, Zuccaro P, Bosetti C, Fernandez E, Apolone G, La Vecchia C.
Prevalence of smoking and attitude towards smoking regulation in Italy, 2004. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 77-81.
Mosconi P, Colombo Cinzia, La Bianca R, Apolone G. Oncologists' opinions about research ethics committees in
Italy: an update, 2004. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 91-94.
Gallus S, Colombo P, Scarpino V, Zuccaro P, Negri E, Apolone G, La Vecchia C. Overweight and obesity in Italian
adults 2004, and an overview of trends since 1983. Eur J Clin Nutr 2006; 60: 1174-1179.
Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantu' L, Kirschner D A,
Manzoni C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. Gerstmann-Straussler-Scheinker disease
amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 2006; 281: 843-849.
Rizzari C, Citterio M, Zucchetti M, Conter V, Chiesa R, Colombini A, Malguzzi S, Silvestri D, D'Incalci M. A
pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic
leucemia. Haematologica 2006; 91: 24-31.
Rizzardini M, Lupi M, Mangolini A, Babetto E, Ubezio P, Cantoni L. Neurodegeneration induced by complex I
inhibition in a cellular model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res Bull 2006; 69: 465-474
Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking
regulations in Italy. Ann Oncol 2006; 17: 346-347.
Apolone G, La Vecchia C, Garattini S. Targeted kinase inhibitors in lung cancer: From EGFR to patients. Eur J
Cancer 2006; 42: 124-125.
Apolone G, Bertetto O, Caraceni A, Corli O, De Conno F, Labianca R, Maltoni M, Nicora M, Torri V, Zucco F,
Cancer Pain Outcome Research Study Group. Pain in cancer. An outcome research project to evaluate the
epidemiology, the quality and the effects of pain treatment in cancer patients. Health Qual Life Outcomes 2006,
http://www.hqlo.com/content/4/1/7.
Taraboletti G, D'Ascenzo S, Giusti I, Marchetti D, Borsotti P, Millimaggi D, Giavazzi R, Pavan A, Dolo V.
Bioavailability of VEGF in tumor-shed vesicles depends on vescicle burst induced by acidic pH. Neoplasia 2006; 8:
96-103.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
Grosso F, Dileo P, Sanfilippo R, Stacchiotti S, Bertulli R, Piovesan C, Jimeno J, D'Incalci M, Gescher A, Casali P G.
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IRFMN
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Come sopravvivere
alle curve di sopravvivenza II – Ovvero come si confrontano le curve di Kaplan- Medical Oncology Progress &
Perspectives, Update 2006; 24: 9-10
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Sopravvivere alle curve di sopravvivenza
Progress & Perspectives, Update 2006; 22: 21-25
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I criteri decisionali: dal valore soglia alla predizione. In:PSA. Antigene Prostatico Specifico. CIC Edizioni
Internazionali 2006; 87-96
Floriani I., Torri V.
Endpoints surrogati: non è tutto oro quello che luccica
Progress & Perspectives, Update 2006; 21:21-25
Medical Oncology
Velo G, Bassi M, Apolone G, Rossi M, Buscone N, Scarpino V, Rizzini P.
Informazione scientifica sul farmaco: risultati di un'indagine pilota su un campione di Medici di Medicina Generale
Economia e Politica del Farmaco 2006; 7: 13-19
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La regolamentazione della ricerca clinica in oncologia. In: Fondamenti di oncologia clinica. Elsevier, Amsterdam
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Il trasferimento dell'innovazione nella clinica e nella organizzazione: sintesi, commenti e riflessioni
In: Rapporto Sanità 2006. Il trasferimento dell'innovazione nella clinica e nell'organizzazione sanitaria. Il Mulino,
Bologna 2006; 159-167
Apolone G, Rizzini P.
L'innovazione a braccetto di clinica e organizzazione
Sole 24 Ore 2006; 8: 20-21
Rodriguez T, Gallus S, Chatenoud L, Zuccaro P G, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C.
Efecto de la nueva regulaciòn antitabaco en italia.
Salud Publica Mex 2006; 48 suppl 1: S137-S139
Clivio L
Progetto MAIA: dispositivi e strategie
Ricerca & Pratica 2006; 22: 86-88
Clivio L
Progetto MAIA: dispositivi e strategie
Ricerca & Pratica 2006; n.128: 86-88
Clivio L
Progetto MAIA. Una sperimentazione formale di strategie di comunicazione alternativa per disabili motori: analogie
con la sperimentazione di farmaci
Ricerca & Pratica 2006; n.129: 126-129
Mosconi P, Apolone G
Cosa sono i Comitati Etici e che ruolo hanno le associazioni
MOVI Movimento Volontariato in Italia 2006; 6
RAPPORTO ATTIVITA’
32
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IRFMN
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Aspetti etici della ricerca clinica in oncologia.
In: Fondamenti di oncologia clinica. Elsevier, Amsterdam; 2006 : 101-113
Mosconi P, Patrucco V, Colombo C
Il coinvolgimento dei cittadini in sanità
Salute e Territorio 2006; 27: 120-125
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d'azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti
naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati
studi sugli effetti dell'ET-743 in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al
farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più
sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
sono meno sensibili a ET-743. Mediante citometria a flusso associata a un programma di
computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER
deficienti subiscano, dopo il trattamento con ET-743, perturbazioni del ciclo cellulare diverse
rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati diversi e
più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista
funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia
elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della
fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di
citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali,
il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle
fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con ET-743.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di ET-743 nei confronti dei
liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti
molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto a una selettiva
azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In
particolare si sta cercando di chiarire se e come ET-743 interferisca con le alterazioni
trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che
caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore
modulando processi infiammatori e angiogenetici.
Sono in corso studi per ottenere linee cellulari e xenografts di liposarcomi mixoidi che mostrino
le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica.
Meccanismo d'azione delle Varioline
Questi composti inducono rapidamente apoptosi in diversi tipi cellulari con un meccanismo
ancora da chiarire, inoltre causano perturbazioni del ciclo cellulare con un blocco delle cellule
nelle fasi G1 e G2 probabilmente dovuti all’inibizione di cdk. E’ di interesse la scoperta che
questi farmaci sono attivi anche su cellule resistenti ad altri prodotti naturali, ad esempio per la
iperespressione della proteina Pgp responsabile della “multidrug resistance”. Studi che
utilizzano tecniche di analisi d’immagine mediante microscopia confocale hanno dimostrato che
RAPPORTO ATTIVITA’
33
2006
IRFMN
la Variolina si localizza soprattutto nel nucleo della cellula. Sono state ottenute due linee
cellulari resistenti alla Variolina e sono in corso studi per la caratterizzazione di queste linee
resistenti.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci
antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di ET-743 somministrato in
combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina,
camptotechine, e inibitori della Telomerasi.
Il contenuto di DNA nei tumori umani dell’ovaio: correlazioni con la clinica
Sono stati pubblicati risultati controversi sul significato prognostico della aneuploidia del DNA
nel carcinoma ovarico avanzato (stadio III o IV). L’unità di Citometria ha riportato uno degli
studi più numerosi della letteratura scientifica indicando che l’aneuploidia nel carcinoma
ovarico avanzato non è un fattore prognostico indipendente. In un’ampia casistica di tumori
dell’ovaio al I e II stadio è stato misurato, mediante citometria a flusso, il contenuto di DNA e la
percentuale di cellule nella fase S del ciclo cellulare. Al contrario di quanto osservato negli stadi
avanzati, negli stadi precoci di carcinoma ovarico il contenuto di DNA è risultato essere un
fattore prognostico: i casi diploidi hanno una minore probabilità di recidivare.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica
delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee.
Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a
differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo)
insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno
sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo
settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi
comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al
trattamento con farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al
trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei
farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule,
così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di
sopravvivenza. Il modello adottato per l’analisi e l’interpretazione dei risultati sperimentali è
ottenuto dalla combinazione di due modelli matematici. Il primo descrive il ciclo cellulare,
utilizzando la teoria matematica della dinamica delle popolazioni strutturate per età. Il secondo
modello descrive la risposta al trattamento usando parametri distinti (“descrittori di effetto”),
direttamente associati all’arresto, riparo del danno e mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and
G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione quantitativa dei risultati
sperimentali, superando i limiti degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la
sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i sottostanti
eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Applicando la procedura abbiamo dimostrato l’esistenza di una complessa ma biologicamente
coerente dipendenza dal tempo e dalla dose di farmaco per ogni descrittore di effetto, in una
linea di carcinoma ovarico dopo trattamento con melphalan e doxorubicina. Questi risultati si
aggiungono a quelli precedentemente pubblicati su topotecan, cisplatino e taxolo. Alla
conclusione del progetto sarà quindi prodotto un database contenente informazioni sulla risposta
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
al trattamento con un numero ristretto di farmaci, ma ricco di informazioni sulle dipendenze dal
tempo e dalla dose degli effetti, che consentirà un’intercomparazione diretta tra i più comuni
farmaci utilizzati nel trattamento del carcinoma ovarico.
Misura delle variazioni del contenuto cellulare di specifiche proteine,
durante la progressione nella fase G1, in cellule in crescita esponenziale
E’ stato sviluppato un metodo per misurare il contenuto di particolari proteine in singole cellule
durante l’attraversamento della fase G1. Nello studio sono stati misurati i livelli di Ciclina E, ma
la procedura è applicabile a qualsiasi proteina rilevabile in modo specifico con procedure di
immunoistochimica. La sequenza degli eventi in G1 è misurata in cellule in crescita
esponenziale, evitando le problematiche e gli artefatti indotti dalle procedure di
sincronizzazione.
Il metodo si basa su: i) esposizione delle cellule per pochi minuti a bassissime concentrazioni di
bromodeoxyuridina (BrdUrd), seguita da raccolta e fissazione delle cellule a diversi tempi; ii)
misura contemporanea del contenuto di DNA, BrdUrd e Ciclina E mediante citometria a flusso
multiparametrica; iii) analisi dei dati basata sulla teoria della proliferazione di popolazioni
asincrone, con durata della fasi variabile.
Studi degli effetti antiproliferativi dei farmaci antitumorali mediante
Carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE)
La CFSE è attualmente in uso come tracciante per lo studio della migrazione e proliferazione
delle cellule ematopoietiche. Diversi problemi tecnici ne avevano precluso finora l'utilizzo per
lo studio dell'attività antiproliferativa dei chemioterapici. Abbiamo analizzato i diversi step
critici della procedura, elaborando il modo di superare i potenziali errori. Il progetto è stato
portato a termine con successo, consentendo di superare i precedenti limiti della procedura. Il
risultato è stato la definizione di una procedura standardizzata di citometria e analisi dei dati per
la valutazione della dinamica dei blocchi del ciclo cellulare successivi al trattamento. Il nuovo
metodo è stato applicato allo studio del farmaco topotecan, misurando la variabilità di risposta
in termini di percentuali di cellule immediatamente bloccate, bloccate dopo una o più divisioni o
non colpite dal trattamento.
Farmacocinetica di nuovi derivati taxanici
Si sono condotti diversi studi a livello preclinico che riguardano dei nuovi derivati taxanici che
si differenziano da quelli convenzionali sia dal punto di vista chimico che per la loro attività
biologica. Per tre di questi composti si sono valutate le proprietà di biodisponibilità dopo
somministrazione orale ed è stato interamente caratterizzato il profilo cinetico e metabolico con
metodi analitici originali sviluppati dall’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale che
prevedono l’utilizzo di tecniche di spettrometria di massa. Essi hanno mostrato attività biologica
anche in tumori poco suscettibili ad altri taxani che suggeriscono un potenziale interesse clinico.
La possibilità che questi farmaci agiscano attraverso un meccanismo d’azione
antiangiogenetico, messo in luce dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi, richiede
necessariamente la valutazione farmacocinetica e farmacodinamica di schemi di trattamento
cronici dopo prolungata somministrazione.
Farmacocinetica clinica di gimatecan
Uno studio condotto in collaborazione con il SENDO ci ha portato a definire le proprietà di
farmacocinetica clinica di un nuovo derivato della camptotechina (Gimatecan) in pazienti che
partecipano a fasi II di sperimentazione clinica. Uno studio in donne con tumore alla mammella
si è appena concluso, mentre l’altro, in pazienti con sarcoma è ancora in corso. I dati fino ad ora
ottenuti mostrano che questo composto è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale
con una lunga emivita che può garantire un’esposizione molto lunga al farmaco. I dati di
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
farmacocinetica saranno correlati con i dati di tipo clinico (tossicità e attività antitumorale) per
comprendere la farmacodinamica di questo nuovo farmaco.
Studi clinici
Imatinib mesylate. La farmacocinetica clinica dell’imatinib è in corso di studio negli adulti e nei
bambini con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) con cromosoma Philadelfia positivo (Ph+).
In particolare, abbiamo studiato la biodisponibilità del farmaco e del suo principale metabolita
(N-Desmethyl-imatinib) ottenendo per la prima volta dati sulla sua formazione ed esposizione
plasmatica nei piccoli pazienti che è risultata essere simile a quella dei pazienti adulti. Abbiamo
inoltre osservato che bambini con alti livelli di alfa1-glicoproteina acida (AGP) raggiungevano
anche i più alti valori di Cmax e AUC plasmatici del farmaco. I nostri dati, anche se preliminari,
suggeriscono che AGP può influenzare la clearance plasmatica del farmaco e che, come per gli
adulti, il legame alla proteina deve essere preso in considerazione anche nei bambini.
Gemcitabina (dFdC). Questa molecola è un pro-farmaco che per esercitare la sua attività
farmacologica deve essere convertito a livello intra-cellullare nel derivato trifosfato attivo
dFdCTP. In studi precedenti si era dimostrato che il raggiungimento di concentrazioni
plasmatiche di 15 µM era essenziale per ottenere il maggior accumulo di dFdCTP.
Scopo del nostro studio era quello di verificare se la somministrazione in infusione costante di
gemcitabina, alla velocità di 10 mg/m2/min (a dosi di 600 e 1200 mg/m2) consentiva di
raggiungere e mantenere nel tempo la concentrazione plasmatica “target” di 15 µM.
A partire dal Gennaio 2006, lo studio è stato condotto in 8 pazienti con tumore polmonare non a
piccole cellule in corso di trattamento al Dipartimento di Oncologia dell’Ospedale Santa Chiara
di Trento. I risultati da noi appena ottenuti, mostrano che la concentrazione plasmatica di 15 µM
è stata raggiunta e mantenuta in tutti i pazienti trattati per 60 minuti alla dose di 600 mg/m2
(range D1: 20.2-25.8 µM; D8: 16.9-28.2 µM ) e in 14 dei 16 cicli somministrati ai pazienti
trattati per 120 minuti con 1200 mg/m2 (range D1: 17.1-64.2 µM; D8: 15-39.8 µM). In soli due
cicli si sono raggiunte concentrazioni inferiori pari a 12.5 e 12.6 µM.
In conclusione i nostri risultati evidenziano come la concentrazione target di 15µM è stata
raggiunta con tutte e due le dosi somministrate e mantenuta per un tempo più lungo in seguito
all’infusione di gemcitabina di 120 minuti.
Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di
combinazioni di farmaci
Valutazione dell’attività antitumorale, proprietà farmacocinetiche e tossicità di nuovi farmaci
antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali
convenzionali e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto e in tumori umani
trapiantati in topi immuno-deficenti.
Attività antitumorale di composti con nota attività di chemioprevenzione
Valutazione del meccanismo d’azione e dell’attività antitumorale di Indolo-3 carbinolo, suoi
composti analoghi e diversi isotiocianati di origine naturale.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
G2 checkpoint del ciclo cellulare
E’stato messo a punto un nuovo sistema plasmidico in grado di inibire selettivamente
l’espressione di CHK1 in vivo in tumori umani che crescono in topi nudi. Il sistema si è
dimostrato efficace nel ridurre l’espressione solo nelle cellule tumorali. Questo sistema permette
di far esprimere siRNA solo dopo induzione con tetraciclina ed è perciò uno strumento unico
per determinare l’effetto dell’inibizione di CHK1 nei tumori umani che crescono in topi nudi
dopo trattamento combinato con farmaci antitumorali.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO identificato e clonato nel nostro laboratorio rimane uno dei progetti più
interessanti del gruppo. La caratterizzazione della risposta dei topi KO per il gene ha mostrato
che senza il gene drago i topi hanno la stessa sensibilità alle radiazioni ionizzanti. La
caratterizzazione della regolazione dell’espressione del gene ha mostrato che non solo DRAGO
è un nuovo gene responsivo a p53 ma, all’interno della famiglia di p53, p73 ha una potenza
maggiore nell’indurre induzione trascrizionale. DRAGO rappresenta quindi un nuovo target di
p73.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma dell’ovaio
E’ stato approfondito lo studio di caratterizzazione molecolare dei tumori ovarici allo stadio I.
L’analisi dell’espressione ha portato a una serie interessanti di risultati:
è possibile identificare alcuni geni che differenziano i diversi istotitpi del carcinoma ovarico,
indicando che precise caratteristiche biologiche e molecolari sono responsabili della diversa
morfologia e del comportamento clinico. Questi studi possono portare a identificare target
molecolari specifici per le diverse sottoclassi del carcinoma ovarico che hanno una prognosi
diversa.
E’ possibile identificare pazienti con probabilità di ricaduta rispetto a quelli che non recidivano
poiché vi sono alcuni geni in grado di differenziare queste due popolazioni.
E’ stato dimostrato che i pazienti con tumore allo stadio I borderline hanno un profilo di
espressione del tutto simile a quelli con grado di differenziamento 1 mentre sono ben distinti da
un punto di vista trascrizionale da pazienti con tumore di grado 2 e 3. Questo può avere
importanti implicazioni per il trattamento eventuale di questa particolare sotto classe di pazienti.
Studio dell’espressione di p63 in tumori ovarici
p63 appartiene alla famiglia di p53 e il suo ruolo è importante soprattutto nello sviluppo
embrionale. Non è ancora chiaro il suo eventuale ruolo come oncosoppressore. Il gene
codificante per p63 presenta una complessa organizzazione che porta, tra l’altro, alla formazione
di una forma troncata (DNp63) che manca del dominio di transattivazione e che quindi
teoricamente può fungere da dominante negativo nei confronti sia di p63 che di p73. E’ stata
studiata l’espressione sia della forma intera (TAp63) che della forma DNp63 in circa 90 pazienti
con carcinoma ovarico allo stadio iniziale (stadio I) e 90 in stadio avanzato (stadio III). Mentre i
livelli di TAp63 non cambiano significativamente tra stadio I e stadio III, i livelli di DNp63
aumentano notevolmente all’aumentare della progressione tumorale. I rapporti tra DNp63 e
TAp73 aumentano quindi notevolmente nei pazienti in stadio III rispetto a quelli in stadio I. Ne
risulta che i pazienti con elevato rapporto DNp63/TAp63 hanno una peggior probabilità di
sopravvivenza. Questo non solo è vero analizzando tutti i pazienti, ma la tendenza è osservabile
anche analizzando separatamente i due diversi stadi. I risultati indicano che DNp63 può essere
considerato un nuovo target da inibire per questo tipo di tumore.
Inibizione del segnale mediato da PI3K/Akt/mTOR
In cellule di carcinoma ovarico il gene PI3K è spesso overespresso o mutato, e come risultato
questa chinasi risulta costitutivamente attivata. La conseguenza è la presenza di proteine che
determinano sopravvivenza cellulare, come Akt, costitutivamente fosforilate e quindi attive. In
questo progetto è stata valutata la capacità di inositoli tetra e pentafosfati e di loro analoghi di
inibire il reclutamento di Akt in membrana e la sua successiva fosforilazione. IP5 e alcune
nuove molecole di sintesi si sono dimostrate in grado di indurre riduzione della fosforilazione di
akt e, come conseguenza, di indurre riduzione della crescita cellulare. L’attività di queste
molecole non è ristretta al carcinoma ovarico ma è stata estesa ad altri tipi di tumore che
presentano attività costitutiva di akt come tumori della mammella e della prostata. Sono state
valutate anche le possibilità di combinazione tra inibitori di PI3K e inibitori di mTOR, chinasi a
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valle di PI3K e akt. E’ stato infatti visto che alcuni inibitori di mTOR inducono una
fosforilazione aberrante di akt e l’utilizzo combinato dei due inibitori potrebbe bloccare questi
effetti non desiderati. Gli studi in vitro hanno dimostrato che inibitori di PI3K e di mTOR
mostrano una attività almeno additiva e aprono la strada quindi a cercare nuovi schemi di
trattamento per verificare se la sequenza di combinazione può essere importante per gli effetti
antiproliferativi.
Oncosoppressori p53 e p73
L’analogo di p53, p73, è noto essere presente in diverse isoforme, derivanti da splicing
alternativi a carico della parte c-terminale. Oltre a queste isoforme, ne esiste una, chiamata
DNp73, che manca invece del dominio di transattivazione situato nella parte N-terminale della
proteina. Questa forma DN di p73 ha funzioni antagonizzanti quelle di p53 e p73. Le forme
DNp73 possono poi essere processate per splicing alternativo dando una serie di isoforme con
attività biologica non del tutto chiara.
Avevamo dimostrato che la forma alfa di DNp73 non modifica né la crescita in vitro e in vivo
delle cellule, né la risposta al trattamento con farmaci antitumorali.
Sono stati quindi generati cloni cellulari derivati dalla linea di carcinoma del polmone umano
H1299 esprimenti dopo induzione la forma beta di DNp73. Questi cloni, che esprimono la beta
DNp73 dopo induzione, mostrano interessanti effetti di inibizione della crescita indicando che
la presenza di alti livelli di questa particolare isoforma potrebbero avere degli effetti del tutto
inattesi sulla proliferazione cellulare. Considerato che i nostri dati ottenuti su analisi di
espressione di p73 in carcinoma ovarico indicano che la forma beta di DNp73 è effettivamente
presente, i risultati ottenuti assumono un particolare significato e saranno approfonditi per
valutare quali sono gli effetti biologici legati alla espressione di questa isoforma e alla sua
capacità di indurre arresto della proliferazione cellulare.
Meccanismo di azione di nuovi farmaci antitumorali
E’ stato caratterizzato il meccanismo di azione di un derivato antraciclinico, la nemorubicina o
metossimorfolinodoxorubicina, che presentava uno spettro di attività antitumorale in vitro e in
vivo differente da quello della doxorubicina. E’ stato osservato che linee difettive per
meccanismi di riparazione del DNA, e in particolare del nucleotide excision repair (NER) sono
resistenti al trattamento con questo farmaco. E’ da notare che per la maggior parte dei farmaci
che interagiscono con il DNA (tra i quali il cisplatino è l’esempio più rilevante) un difetto di
NER si associa ad una elevata sensibilità delle cellule e un possibile meccanismo di resistenza
per queste molecole è proprio legato ad un aumento di attività del NER. Nemorubicina si
comporta in maniera opposta e linee rese resistenti a questa molecola presentano un attività di
NER ridotta risultando molto più sensibili al trattamento con cisplatino. Questi risultati
rappresentano il razionale molecolare per una combinazione tra nemorubicina e cisplatino o per
un trattamento di questi tumori resistenti al cisplatino con nemorubicina.
Caratterizzazione della risposta delle cellule staminali al danno
L’uso terapeutico delle cellule staminali è in continuo aumento. Questo progetto studia l’abilità
delle cellule staminali isolate dal cordone ombelicale a rispondere all’induzione di stress con
particolare enfasi sulla capacità di attivare le proteine checkpoint. Le cellule isolate e mantenute
in vitro con cocktail in grado di indurre parziale differenziazione, hanno mostrato un peculiare
andamento dei livelli di proteine che controllano il ciclo cellulare. In particolare esiste un
momento nello stadio maturativo in cui queste proteine sono presenti e che potrebbe quindi
rappresentare la fase in cui queste cellule sono più vulnerabili e devono essere “protette” da
danni esterni. La caratterizzazione di questi importanti fenomeni molecolari sarà approfondita.
Identificazione di cellule staminali tumorali da tumori ovarici
Il progetto si propone di isolare e caratterizzare possibili cellule staminali tumorali di tumori
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ovarici. Ci sono sempre più numerose evidenze che poche importanti cellule tumorali
multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le cellule più rilevanti da uccidere nei
tumori. Sono presenti normalmente nei tumori come cellule quiescenti, ma sono capaci di
generare cellule che crescono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule tumorali che si
dividono normalmente sono uccise preferenzialmente dalla chemioterapia, mentre quelle
staminali sarebbero più difficili da uccidere e sarebbero responsabili delle ricadute dopo
trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare le cellule staminali tumorali aprirebbe
la via alla selezione di una nuova generazione di molecole capaci di uccidere preferenzialmente
queste cellule. Le cellule staminali tumorali sono state già identificate in diversi tumori come
quello alla mammella e i tumori ematologigi. Focalizzeremo la nostra attenzione sui tumori
ovarici umani mediante l’uso di anticorpi diretti contro proteine marker di superficie per
identificare sottopopolazioni rilevanti per i tumori.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell'angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, gioca un ruolo rilevante
nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed anti-angiogenici. Ci occupiamo da tempo dello studio dei fattori endogeni che regolano
l'angiogenesi. Nel 2006 abbiamo proseguito nello studio della trombospondina-1 (TSP-1), un
inibitore endogeno dell'angiogenesi, il cui legame diretto ai fattori angiogenici, in particolare
FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2), ne altera la biodisponibilità e inibisce l'attività. Ci
occupiamo dello studio del rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, con lo
scopo principale di identificare il sito di legame per FGF-2.
Abbiamo inoltre continuato lo studio sul ruolo delle metalloproteinasi della matrice (MMP)
nell'angiogenesi e nella progressione tumorale. Nel 2006 si è studiato il cross-talk tra MMP e
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), un fattore che stimola l’angiogenesi e la
permeabilità dei vasi, nella progressione del carcinoma ovarico. In particolare è stato valutato se
il VEGF prodotto dalle cellule di carcinoma ovarico potesse influenzare l’invasione e l’attività
proteolitica sia delle cellule tumorali stesse sia delle cellule dell’ospite. L’analisi dei geni delle
cellule dello stroma legati ai processi invasivi e metastatici e modulati dal VEGF tumorale è
attualmente in corso.
Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori: ruolo svolto dal
microambiente
Capire le differenze qualitative e funzionali tra le cellule endoteliali (EC) dei vasi tumorali e dei
vasi normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori selettivi dell’endotelio vascolare
associato a stati patologici e/o di nuove molecole bersaglio per lo sviluppo di interventi
farmacologici. Abbiamo analizzato il profilo di espressione genica di cellule endoteliali isolate
da carcinomi ovarici e da ghiandole surrenali, esposte o no a un ambiente
"angiogenico/tumorale" ricostituito in vitro. Utilizzando la tecnologia dei microarray
abbiamo valutato l'espressione di circa 12000 geni. L’analisi dei risultati e la loro validazione
tramite RealTime PCR ha permesso di confermare che
i) l’ambiente è in grado di modulare l’espressione genica dell’endotelio
ii) che questo effetto è indipendente dall’origine delle EC;
iii) che le EC isolate da tumore presentano differenze di espressione genica rispetto alle EC
isolate da tessuto normale.
Risultati preliminari suggeriscono che alcuni dei trascritti genici potrebbero essere interessanti
come marcatori di endotelio/stroma tumorale, in quanto il loro trascritto è più abbondante in EC
isolate da tumore che da tessuto normale.
Analisi di ibridazione in situ di tessuti umani -sia neoplastici che non- sembrano indicare che
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quei trascritti potrebbero essere dei marcatori dell’endotelio tumorale e dei potenziali bersagli
selettivi per terapie antivascolari/anti-tumorali.
Stiamo preparando i costrutti che ci permetteranno di produrre la proteine specifiche da essi
codificate. Il passo successivo sarà selezionare anticorpi diretti contro tali proteine.
Modelli preclinici: ruolo di FGF-2 e VEGF nella crescita e
vascolarizzazione del tumore
L’angiogenesi tumorale è controllata da molteplici fattori prodotti dal tumore stesso e
dall’ospite. Sono state generate (in collaborazione con ricercatori dell’Università di Brescia)
cellule di carcinoma di una linea di endometrio umano che differiscono per espressione di FGF2
e/oVEGF. Abbiamo mostrato che la crescita e la vascolarizzazione di questi tumori sono
influenzate dall’espressione o meno di questi fattori. Ora stiamo studiando come la modulazione
dell’espressione dei fattori angiogenici influenza la risposta alla chemioterapia. Abbiamo
trovato che anche in tumori in cui i fattori angiogenici sono inibiti i chemioterapici (es.
paclitaxel, doxorubicina) si distribuiscono a livello del tessuto tumorale (parametri analizzati
con HPC, in collaborazione con l’Unità di Farmacologia Molecolare) e sono in grado di
esercitare la loro attività antineoplastica. Stiamo ora studiando quanto questi stessi siano
influenzati dal letto vascolare (i.e numero, organizzazione dei vasi) e la composizione dello
stroma tumorale in generale. Il ruolo di VEGF nel carcinoma ovarico è stato studiato sul
modello A2780/1A9 transfettata con un plasmide trascrivente VEGF121 (cellule VS-1) o con il
plasmide in cui la sequenza VEGF121 è inserita in direzione opposta (cellule VAS-3). Nei
tumori prodotti da VS-1 nel topo nudo, il carico tumorale correla con i livelli di VEGF nel
plasma e nell’ascite e i vasi presentano alterazioni morfologiche e funzionali associate ad un
fenotipo angiogenico.
Si sta utilizzando questo modello per uno studio il cui scopo sarà determinare se e come la
presenza di VEGF nei tumori 1A9VS1 influenza l’espressione genica della componente
stromale. In collaborazione con l’Istituto di Patologia della Helios Klinikum (Germany)
utilizzando un sistema di microscopia ottica che permette la dissezione dei tessuti (LCM –Laser
Capture Microdissection) dalle fettine di tessuto/tumore 1A9VAS3 e 1A9VS1 è stata eliminata
la componente propriamente tumorale (parenchima). RNA dello stroma è stato sottoposto a un
analisi di espressione genica valendosi dell’ibridazione di micromatrici di DNA (Affymetrix’s
GeneChip® Arrays technology). I risultati dell’ibridazione sono in corso di valutazione.
Risultati preliminari indicano che 183 trascritti sono “preferenzialmente” espressi dallo stroma
di tumori che producono VEGF.
Composti Antivascolari
Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due
diverse strategie. La terapia antiangiogenica è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi,
mentre la terapia antivascolare ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già formati nei
tumori. Nel 2006 abbiamo proseguito nello studio di composti anti-angiogenici, con particolare
interesse per l'analisi dell’azione antiangiogenica dei taxani.
Per quanto riguarda i composti anti-vascolari sono state studiate le proprietà di molecole che
legano la tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la
depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore,
portando alla necrosi della massa tumorale in modelli di neoplasie sperimentali.
In collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Pisa sono state selezionate
classi di molecole con tali proprietà. Nel prosieguo ci proponiamo di identificare composti più
selettivi e di caratterizzare le proprietà farmacologiche e antineoplastiche.
Terapie antineoplastiche combinate
L’ottimizzazione delle cosiddette terapie biologiche selettive verso bersagli molecolari in
combinazione tra di loro e con i chemioterapici è uno dei principali interessi di questo
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laboratorio. La principale classe di composti con cui stiamo esplorando questo aspetto, sono gli
inibitori dell’angiogenesi. In particolare nel 2006 è stato studiato SU6668, un inibitore dei
recettori tirosin chinasici VEGFR2, FGFR1 e PDGFR in combinazione con paclitaxel, su
modelli di carcinoma ovarico umano, dove è stata dimostrata una inibizione significativa della
disseminazione del tumore nella cavità peritoneale del topo nudo, con miglioramento della
sopravvivenza dell’animale. Nel prosieguo dello studio abbiamo dimostrato che SU6668 e
paclitaxel inibiscono in modo sinergico la proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari
lisce, entrambi elementi importanti nella neo-vascolarizzazione. In vivo la combinazione
inibisce in modo sinergico la formazione di vasi in modelli preclinici e causa apoptosi delle
cellule endoteliali.
Abbiamo dimostrato che in terapie di combinazione, l’attività antivascolare di ZD6126, un
agente che lega la tubulina, viene bloccata dal pretrattamento con paclitaxel, un altro agente che
agisce sulla tubulina, ma con meccanismo opposto a ZD6126. Tuttavia, abbiamo osservato che
è possibile ottimizzare lo schema di somministrazione dei due composti in vivo, per prevenire
l’interferenza tra i due composti e migliorare notevolmente l’attività antineoplastica della
combinazione in modelli sperimentali. Sono in corso studi per razionalizzare la scelta dello
schema di trattamento sulla base del meccanismo di azione dei farmaci da combinare.
Gli inibitori delle istone deacetilasi rappresentano una classe promettente di agenti antitumorali
il cui effetto antitumorale si esplica soprattutto se utilizzati in combinazione con radioterapia e
chemioterapia. Per valutare se l’inibizione dell’attività delle istone deacetilasi aumenta la
sensibilità al paclitaxel abbiamo studiato l’effetto dell’acido idrossamico suberoylanilide
(SAHA) sulle cellule sensibili (1A9) e resistenti (1A9PTX22) al paclitaxel. SAHA induce
inibizione della crescita paragonabile tra cellule 1A9 e cellule 1A9PTX22 a concentrazioni
micromolari e in maniera dose-dipendente. Il trattamento combinato, con dosi di SAHA e
paclitaxel comprese tra l’IC30 e l’IC0, produce un effetto inibitorio della proliferazione
cellulare di tipo sinergistico. Questi risultati mostrano che il SAHA ha un’attività antitumorale
su cellule di carcinoma ovarico e suggeriscono che SAHA è in grado di ripristinare la sensibilità
al paclitaxel di cellule resistenti. Tale effetto non sembra dovuto a blocchi in una qualche fase
specifica del ciclo cellulare o all’aumentata apoptosi, bensì è mediato dall’aumento di
acetilazione della tubulina.
L’espressione di PAR-1 in cellule di melanoma correla con la loro capacità
di migrare, invadere e metastatizzare
PAR-1 è un recettore della trombina che sembra avere un ruolo centrale nella progressione
maligna (metastatizzazione) del melanoma. In uno studio in collaborazione con l’Università di
Siena abbiamo visto che cellule isolate da melanoma diagnosticati in stadio avanzato della
malattia esprimevano un livello di PAR-1 maggiore rispetto a quelle isolate da stadi precoci. Le
cellule di melanoma che esprimono livelli alti di PAR-1 hanno una maggior capacità di migrare
(chemiotassi) e di invadere il matrigel (chemoinvasione) e sono in grado di colonizzare i
polmoni quando inoculate nel circolo venoso del topo.
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Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Il laboratorio, di recente istituzione, nasce dalla considerazione che l’affacciarsi nello scenario
della terapie oncologiche di farmaci con meccanismi d’azione differenti dai chemioterapici
tradizionali apre nuove possibilità di cura ma pone nel contempo seri problemi metodologici per
quanto riguarda la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro
attività clinica. Il paradigma tradizionale della selezione della dose, basato sulla massima
tossicità tollerata e lo screening dell’attività dei farmaci, concentrato sulla valutazione della
riduzione della massa tumorale, non sono necessariamente applicabili alla valutazione di nuovi
agenti, aventi come bersaglio l’ambiente extracellulare o specifici target molecolari. Lo
sviluppo clinico delle terapie antitumorali ‘non citotossiche’ richiede dunque un esame critico
dei modelli esistenti e la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi
clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di
attività farmacologia, alla validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio. Da qui
l’esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico’ con la ricerca
preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l’individuazione delle molecole più
interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più
adatti alla valutazione dell’attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di
conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall’utilizzo della
randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai
disegni di discontinuazione.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la
caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto
rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell’individualizzazione dei trattamenti. Tuttavia c’è
molta incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e
l’implementazione delle tecnologie genomiche nei clinical trias ed è necessario riuscire a
migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarkers nelle fasi precoci così da
permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla
produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell’attività clinica dei trattamenti in studio.
Interesse primario del laboratorio è dunque l’ottimizzazione della metodologia per la
valutazione dell’attività di farmaci citotossici e soprattutto dei farmaci mirati a target molecolari
specifici, nonché all’individuazione di fattori predittivi della risposta al trattamento.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche
Il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche è coinvolto nella pianificazione, organizzazione e
analisi di studi clinici randomizzati in area oncologica, attuati grazie alla collaborazione con un
network di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono le seguenti patologie
neoplastiche: stomaco, colon, mammella e polmone.
Carcinoma gastrico
Lo studio ITACAS ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio randomizzato, in
aperto, multicentrico, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma
gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime
fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT- 11) con
5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per
l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo
studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi
collaborativi oncologici ed è condotto in più di 110 centri sperimentali italiani. Iniziato nel
febbraio 2005, l’arruolamento ha incluso già più di 500 pazienti dei circa 1100 previsti.
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Carcinoma polmonare
Il fattore di crescita epidermico (EGFR) è sovraespresso in molti tumori solidi tra cui il tumore
del polmone a cellule non piccole (NSCLC) ed è associato alla progressione della malattia e a
una cattiva prognosi. Poiché l’EGFR è un promettente target per la terapia tumorale, farmaci
che ne impediscano l’attivazione potrebbero essere efficaci in questa neoplasia. Quanto
premesso costituisce il razionale per uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco,
sponsorizzato in Europa dall’EORTC e in Italia dall’Istituto Mario Negri. L’obiettivo è la
dimostrazione di un beneficio in termini di sopravvivenza globale e libera da progressione
nell’utilizzo del Gefinitib versus placebo, in pazienti con tumore polmonare avanzato non a
piccole cellule, che non abbiano manifestato una progressione della malattia dopo una prima
linea chemioterapica palliativa. Il reclutamento dello studio, iniziato nell’aprile 2005, è tuttora
in corso.
Carcinoma del colon
E’ in corso di attivazione uno studio clinico randomizzato, di fase III volto a individuare la
miglior strategia terapeutica per la terapia adiuvante in pazienti radicalmente operati per
carcinoma del colon in stadio II/III. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la
Cura dei Tumori e che vede il supporto dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), si propone
di rispondere ai seguenti due quesiti:
1) Ottimizzazione della durata dello schema FOLFOX-4 (3 mesi o 6 mesi)
2) beneficio dell’aggiunta di Bevacizumab al FOLFOX-4 (proposto solo ai pazienti in stadio
III “ad alto rischio” di recidiva)
Per entrambi i quesiti, il confronto di efficacia verrà valutato in termini di durata della
sopravvivenza senza recidive.
Carcinoma della mammella
Lo Studio TOP è un progetto che si pone come obiettivo d’incrementare le conoscenze
sull’efficacia di Herceptin nel trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o
metastatico. Esso comprende due studi multicentrici, randomizzati, in aperto, di fase III, volti a
valutare il primo l’impatto sul tempo alla progressione di una terapia di mantenimento con
Herceptin verso interruzione della stessa in pazienti già trattate con una trattamento
chemioterapico in associazione ad Herceptin, il secondo l’impatto sulla sopravvivenza di una
chemioterapia con Herceptin verso sola chemioterapia in pazienti progredite dopo una
chemioterapia in associazione ad Herceptin.
I risultati di questo studio permetteranno di valutare il rapporto costo/beneficio del trattamento
con Herceptin e di ottimizzare le possibilità terapeutiche di tale farmaco, già registrato in Italia,
ma utilizzato in assenza di chiari dati clinici di supporto.
Lo studio, sponsorizzato dalla Regione Lombardia, vede il supporto dell’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA).
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia
Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi
clinici di fase III randomizzati e di Outcome, l’efficacia e l'impatto di vecchie e nuove strategie
diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due momenti traslazionali
critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di efficacia alla pratica
clinica (Ricerca di Outcome). Al fine di ottimizzare queste attività, ospita nel suo contesto il
Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari (MANGO e Gruppo di Studio sul
Dolore in Oncologia) che coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella
area della palliazione e una Unità di Informatica per la Ricerca Clinica che sviluppa e applica
strumenti per la conduzione di studi clinici innovativi, essenzialmente via web.
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Carcinoma del colon-retto
La valutazione dell’efficacia dei test di screening per le recidive da neoplasia del carcinoma
colorettale è stata oggetto di numerose ricerche e di risultati controversi. GILDA è uno studio
randomizzato, in aperto, di confronto tra follow-up intensivo e follow-up minimalista nel
carcinoma colorettale (stadio B2-C di Dukes mod. sec. aster e coller) dopo trattamento con
intenti curativi, che ha l’obiettivo di contribuire a fare chiarezza in questa problematica. La
sperimentazione ha come misure di esito la sopravvivenza libera da malattia (in questo caso
intesa come anticipazione diagnostica), la sopravvivenza globale, la qualità della vita e la
valutazione dei costi diretti e indiretti. E’ attualmente il più grande studio randomizzato mai
eseguito che valuti l’efficacia della sorveglianza postoperatoria nel carcinoma colorettale. Lo
studio ha chiuso il reclutamento previsto di 1200 pazienti. E' in corso il follow-up dei pazienti e
i primi risultati in termini di anticipazione diagnostica e pattern delle recidive sono attesi nel
2008.
Astensione dal fumo
Il Bupropione, un farmaco antidepressivo, si è dimostrato efficace nella disassuefazione dal
fumo quando utilizzato all’interno di un programma intensivo di supporto motivazionale
proposto da centri specializzati. Scopo di questo studio è di confermarne l’efficacia in un
“setting” di medicina di base, utilizzando una strategia semplificata di colloqui di supporto,
senza l’intervento diretto di specialisti psicologi, con un disegno randomizzato in doppio cieco.
La popolazione dello studio è composta da fumatori cronici di almeno 10 sigarette al giorno. La
fase di trattamento dura 7 settimane con tre visite compresa quella iniziale di arruolamento in
studio. La fase di follow-up dura un anno, con due visite. Le misure di esito utilizzate sono
l’astinenza continuativa dal fumo e l’astinenza puntuale (almeno sette giorni di astinenza al
momento dell’incontro); saranno inoltre valutate variazioni di peso, pressione arteriosa,
frequenza cardiaca, l’incidenza degli effetti collaterali. In totale sono stati randomizzati, tra
l’aprile 2004 e il maggio 2005, 593 soggetti fumatori da parte di 71 Medici di Medicina
Generale (MMG). Le percentuali di soggetti in astinenza continuativa tra la quarta e la settima
settimana e tra la quarta settimana e un anno sono risultate significativamente superiori nel
gruppo randomizzato a bupropione. L’adesione al protocollo da parte dei MMG e dei soggetti in
sperimentazione è risultata eccellente rendendo questi risultati particolarmente “robusti ” e
generalizzabili. Si confermano, inoltre, le grandi potenzialità della Medicina Generale nella
ricerca clinica, potenzialità che, finora, erano rimaste inespresse per un vuoto legislativo
italiano.
Progetto linfoangiogenesi
Nei paesi occidentali il carcinoma dell’ovaio è la principale causa di morte per neoplasie
ginecologiche. La diffusione del tumore primitivo alle stazioni linfonodali risulta essere un
fattore prognostico importante sia nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle
forme più avanzate. Questo progetto vuole approfondire i meccanismi patogenetici della
diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico. Saranno utilizzati due approcci: clinico e
sperimentale. Nel primo caso l’attività linfoangiogenetica del tumore primitivo verrà
quantificata (stimando il numero di vasi linfatici attraverso la colorazione specifica per LYVE-1
e misurando il contenuto di fattori angiogenetici (VEGFC, VEGFD,VEGFA e i loro recettori
VEGFR3, VEGFR2)) e correlata con lo stato dei linfonodi retroperitoneali delle pazienti
sottoposte a linfoadenectomia sistematica. Nell’approccio sperimentale saranno utilizzati
xenograft di carcinoma ovario umano con espressione elevata di VEGFC al fine di studiare la
diffusione linfatica delle cellule tumorali.
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Il gruppo collaborativo di onco-ginecologia MaNGO
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di
studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si
costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione
scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG), un network internazionale che attualmente coordina la collaborazione di
quindici gruppi provenienti da dieci diverse nazioni. La partecipazione a questo forum
internazionale permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a
sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse. Attualmente sono stati avviati due studi
randomizzati nel carcinoma dell’ovaio in collaborazione con promotori francesi (studio
CALYPSO) e belgi (studio TARCEVA). Si stanno avviando le collaborazioni per due studi
clinici randomizzati nel carcinoma dell’endometrio con collaboratori olandesi (studio PORTEC3) e tedeschi (studio AGO).
Il dolore nei tumori: ricerca di outcome
I pazienti con tumori avanzati che nel corso della loro vita avranno bisogno di un trattamento
del dolore sono circa il 60-80%. Anche se un effettivo trattamento del dolore è disponibile,
diversi studi mostrano che il dolore è sotto-trattato, specialmente in Italia, dove diverse barriere
limitano l’uso di farmaci oppiacei. Per aumentare la qualità e l’efficacia del trattamento del
dolore nei pazienti con tumore, nel 2004 è stato progettato e lanciato un progetto di ricerca di
outcome multi-step. Due aree sono state identificate come rilevanti e importanti: attività di
informazione ed educazione e una raccolta di dati prospettica per documentare l’andamento del
trattamento e dell’esito. Operazionalmente, sotto la supervisione di un board di esperti alcuni
gruppi di lavoro si sono incontrati diverse volte nel 2004 e hanno identificato e selezionato un
campione di 100 centri di trattamento di pazienti con tumori avanzati o metastatici e un dolore
che poteva essere potenzialmente scelto per uno studio prospettico, inoltre hanno pianificato 3
linee d’intervento da svilupparsi nei seguenti 3 anni (2005-2007): a) informazione e educazione:
un prototipo di corso educazionale per professionisti (medici e infermieri) è stato assemblato e
testato nel 2005 su un campione di partecipanti (attraverso un corso residenziale approvato dalla
Commissione Italiana per la Educazione Continua in Medicina con 26 e 33 crediti per i medici e
infermieri), il corso sarà replicato nel 2006 con un maggior numero di partecipanti; b) è stata
anche fatta una valutazione critica dell’informazione disponibile sul web (Internet) con la
preparazione e la pubblicazione di un meta-sito che faciliti l’uso di risorse selezionate per
persone interessate e/o coinvolte in questioni relative al dolore nei tumori
(http://www.paincare.it), b) appropriatezza dell’uso dei farmaci: nel 2005 è stata condotta con
successo una valutazione del volume e della qualità (appropriatezza) della prescrizione di
farmaci analgesici con un grosso data base amministrativo in collaborazione con un’Autorità
Sanitaria Italiana locale (ASL Cremona) per testare la fattibilità dell’approccio e nel 2006
l’applicazione sarà sviluppata in un contesto più ampio (Le Marche),
c) uno studio di efficacia prospettico, multicentrico, nazionale per testare l’effetto di diverse e
alternative strategie analgesiche (quali la morfina orale, il fentanyl, i cerotti di buprenorfina ecc)
sugli esiti riportati dai pazienti. Nel contesto di uno studio di efficacia, sarà eventualmente
implementato un clinical trial randomizzato che coinvolgerà un gran numero di oncologi,
palliativisti e medici generici per testare l’efficacia di diverse strategie analgesiche. Nel 2005 è
stato portato a termine con successo uno studio pilota per testare i metodi di studio e la fattibilità
in 130 centri reclutando più di 250 casi. Nel corso del 2006 lo studio è stato attivato in circa 120
centri italiani che hanno complessivamente reclutato più di 1700 casi. Un’analisi ad interim dei
primi casi reclutati ha permesso di: a) dimostrare la fattibilità del metodo applicato su larga
scala (lo studio è stato completamente condotto attraverso una e-CRF di tipo remoto, via web),
b) documentare un’ottima performance degli strumenti di misura utilizzati per la prima volta su
RAPPORTO ATTIVITA’
45
2006
IRFMN
larga scala (misure del dolore, qualità della vita, soddisfazione ed effetti collaterali); c)
confermare la natura ed entità del problema dell’under-treatment in realtà presente in un quarto
della casistica reclutata. Dettagli sono presenti nel sito dedicato al progetto
http://crc.marionegri.it/cancerpain. Il reclutamento terminerà nel marzo 2007.
Una valutazione di popolazione in un intervento per migliorare il
trattamento del dolore nei tumori
Il proposito del progetto, stabilito nel 2005 sulla base di risultati preliminari delle attività
condotte nel contesto del progetto Ricerca di Outcome sopra riassunto, è di valutare l’effetto di
un intervento multimodale orientato alla comunità per cambiare la qualità e la quantità dei
farmaci analgesici per il trattamento del dolore nei tumori. Il progetto, dopo la fase pilota
condotta in una piccola area geografica (Cremona: 350,000 abitanti) sarà condotto in una
Regione Italiana (Le Marche: 1,500,000 abitanti). Il progetto, finanziato dall’Agenzia Italiana
per la Valutazione dei Farmaci (AIFA), è stato reso operativo a livello locale nel corso del 2006
con la costituzione di diversi gruppi operativi (informatici, clinici, ecc) e sarà implementato nel
corso del 2007 attraverso la attivazione dei vari interventi informativi ed informativi sui target
di interesse (cittadini, medici ed altri operatori sanitari, pazienti e famigliari). I risultati sono
attesi nel 2008.
GCPBASE
GCPBase è un motore per l’introduzione di dati per i clinical trial sviluppato dall’Unità di
Ricerca Computazionale del laboratorio per centralizzare i processi remoti di acquisizione e
manipolazione dei dati. Nello sviluppo di questo motore sono stati considerati due aspetti
principali: la completa compatibilità con le richieste delle leggi correnti concernenti i requisiti
etici e regolatori e l’uso del motore con e senza una connessione Internet (i.e on-line e off-line).
Inoltre il progetto di un nuovo studio, come anche ogni stadio della conduzione e del
monitoraggio, dovrebbe essere accessibile da personale non tecnico.
Ogni transazione viene riportata nel database per tener conto della data di ogni modifica e i
dettagli di chi, come e perché ha fatto quelle modifiche.
Questi dettagli possono essere accessibili solo dall’amministratore del database per ragioni di
debugging e dagli auditors esterni per ragioni di monitoraggio.
Un insieme di metadati che includono note per i Ricercatori o i commenti del Data-Manager e
campi di stato (p.e. “dato valido”, “da verificare”, “mai disponibile”) sono assegnati
automaticamente a ogni oggetto inserito nel database. Questi possono essere riempiti solo da
personale autorizzato per ragioni di monitoraggio. Il GCPBase fornisce agli utenti comandi
generali per far ricerche nel database, aggiungere nuovi casi, confermare o eliminare i
cambiamenti, cancellare i casi. Per ridurre la quantità di memoria richiesta per i dati
un’estensione del modello Entità-Attributo-Valore (EAV) è stato usato per designare il
database. L’utente deve designare le pagine CRF utilizzando un editor html e specificare gli
oggetti da collezionare. Questi oggetti sono usati per designare appropriatamente il database e
l’interfaccia utente. A questo scopo abbiamo deciso di lasciare libero l’utente di utilizzare un
software commerciale come MS Front Page o Dreamweaver come anche software libero come
NVU (http://www.nvu.com). Il sistema GCPBase è stato sviluppato come software libero (con
licenza GNU-GPL, vedi http://www.fsf.org/licensing/gpl.html per dettagli) in Java e JavaScript.
Altre attività di ricerca
Nel 2006 sono state condotte altre attività di ricerca traslazionale orientata al paziente
nell’oncologia. Gran parte di questo lavoro riguarda l’inserimento di dati, la conservazione ed
altre applicazioni computerizzate per il management di grossi e complessi database di dati
biologici e clinici. Oltre alle questioni metodologiche e bio-informatiche, particolare attenzione
RAPPORTO ATTIVITA’
46
2006
IRFMN
è stata data alle questioni etiche e legali che riguardano la raccolta, la conservazione e
l’utilizzazione di campioni biologici di pazienti e cittadini.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Questo Laboratorio promuove attività di ricerca che portino alla partecipazione di
cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute,
affiancandoli in un percorso di formazione e informazione che permetta loro di confrontarsi in
modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto con le
organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio progetti per la
valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali
internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it; www.paincare.it);
progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo;
progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute sia attraverso studi
ad hoc su gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari.
Costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e
comunità medico scientifica – PartecipaSalute
Questo progetto triennale, sostenuto dalla compagnia di San Paolo di Torino, avviato nel
settembre 2003, si prefigge di sperimentare iniziative con lo scopo di orientare:
- le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi
dell’assistenza
sanitaria
e
delle
scelte
in
medicina;
- le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e
loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla
produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche. Il progetto è
interdisciplinare e intende coinvolgere diversi attori: associazioni di pazienti e cittadini, società
medico-scientifiche e ricercatori, esperti di comunicazione e divulgazione medico scientifica.
Ad una prima fase conoscitiva (indagini con associazioni di pazienti, con la Federazione delle
Società Medico Scientifiche, con Comitati Etici), ha fatto seguito un’intensa attività
formativa/informativa (incontri, corsi, un percorso di formazione, numerosi interventi pubblici)
e alcuni progetti ad hoc. Nel corso del 2006 si sono svolte attività che hanno permesso di:
- diplomare 23 rappresentanti di associazioni e membri laici di Comitati etici che hanno
seguito un percorso formativo di sei moduli articolato in gruppi di lavoro, lezioni frontali,
dibattiti. Il gruppo è tutt’oggi coinvolto nelle attività del progetto attraverso il gruppo GRAL
(Gruppo Rappresentanti Associazioni e Laici)
- sviluppare uno degli strumenti del progetto, il sito Internet www.partecipasalute.it. Oltre alla
consueta attività di aggiornamento di sezioni e rubriche, si è dato avvio alla rubrica “Cure
utili, inutili, non si sa” che rappresenta lo sforzo per tradurre in italiano e divulgare i risultati
delle revisioni Cochrane
- mettere a punto e scrivere, prendendo spunto dalla richiesta di molti rappresentanti di
associazioni, una dispensa rivolta ad un pubblico laico sui temi della metodologia della
ricerca clinica e dell’ informazione medico-scientifica
organizzare lo spazio PARITA “Partecipare alla ricerca insieme alle associazioni” che vuole
essere la palestra della ricerca del progetto. Un’indagine condotta con circa 50 associazioni di
pazienti ha messo in evidenza la difficoltà di parlare di questo tema ma anche di trovare lo
spazio per approfondire aree grigie della ricerca.
RAPPORTO ATTIVITA’
47
2006
IRFMN
Internet come strumento di ricerca e formazione sul dolore cronico nel
paziente con cancro
Nato nell’ambito del progetto «Dolore nel paziente con cancro» - ideato per mettere a
disposizione di medici, pazienti e famiglie informazioni corrette sulle terapie del dolore per
malati di cancro e produrre prove maggiori sull’efficacia di alcune terapie basate sull’uso di
farmaci analgesici - il progetto sviluppa l’area “informazione-educazione” e si articola in due
attività principali:
- creazione e messa on line di un meta sito che seleziona e cataloga siti che trattano di dolore e
relativo periodico aggiornamento http://www.paincare.it;
- adattamento dei metodi e degli strumenti della EBM alle risorse disponibili in internet sul tema
del dolore cronico nel paziente con cancro.
Nel 2006 un questionario definito ad hoc da un gruppo di lavoro multidisciplinare è stato
applicato a 133 siti inclusi nel meta sito Paincare. Il questionario è stato distinto in due schede
informatiche, applicate rispettivamente a 78 siti di associazioni e 55 siti informativi, in
particolare: 30 siti di società scientifiche e mediche, 15 siti di associazioni di pazienti, 8
cataloghi, 24 siti informativi, 10 siti informativi divulgativi, rivolti a pazienti, 33 siti di istituti di
ricerca, 6 siti sui farmaci, 7 siti di linee guida.
Le due schede hanno aree comuni che riguardano la descrizione generale del sito (autori,
sponsor, pubblicità, indirizzo e mail, bollino Hon Code, data di aggiornamento), la descrizione
dei contenuti (argomenti pertinenti al resto del sito, obiettivi espliciti, presenza di link esterni,
presenza di informazioni per esperti o pazienti, presenza di firma, citazione delle fonti, contenuti
aggiornati, descrizione del funzionamento del farmaco), la navigabilità. La scheda per siti
informativi ha inoltre domande specifiche sul livello di scientificità dell’informazione.
Entrambe sono composte da domande chiuse a tre opzioni - sì, no, non applicabile - e da
domande su completezza, scientificità, utilità, comprensibilità, trasparenza, navigabilità dei siti
con scala analogo lineare precedute da una serie di indicatori per ciascun aspetto considerato.
Quattordici revisori, tra cui 4 pazienti/laici, 4 ricercatori, 3 documentaliste, 1 informatico, 1
psicologo, 1 medico oncologo, hanno rivisto in doppio i 133 siti e hanno compilato la relativa
scheda informatica. Un terzo revisore ha rivisto tutto il materiale arrivato e fatta la pulizia dei
dati. E’ in corso la revisione delle discordanze di alcune aree e la analisi dei dati.
Studio sull’appropriatezza e valutazione di efficacia in oncologia, followup
Una tempestiva diagnosi e la successiva terapia chirurgica rimangono il caposaldo della terapia
primaria di molte malattie tumorali. L'aggiunta di efficaci terapie adiuvanti ha inoltre permesso
di migliorare la sopravvivenza dei pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e ha
fornito le basi per impostare programmi di follow-up. In tali programmi, pur in assenza di buone
prove sull’efficacia di tali procedure, il follow-up è praticato con l'assunzione che la scoperta
anticipata di una recidiva permetta l’attivazione di efficaci terapie e quindi migliori la prognosi,
con benefici superiori agli effetti negativi, in termini di salute, consumo di risorse e costi. In
alcuni casi, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque
perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, metaanalisi, conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società
scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel
condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie.
Il progetto di ricerca, sostenuto dalla Regione Emilia-Romagna, si è proposto di costruire un
network di ricercatori, centri oncologici regionali e associazioni di pazienti che, dopo la
revisione della letteratura, condividano un percorso di analisi sulle pratiche di follow-up e sugli
esiti ottenuti, impostino linee di ricerca condivise per ottimizzare le attività e la pratica corrente,
anche attraverso la produzione di documenti di indirizzo sulle modalità di follow-up più
appropriate. Le attività riguardano pazienti con carcinoma della mammella, colon-retto, ovaio e
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
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utero (corpo e collo). Nel corso del 2006 è stato organizzato un convegno nazionale sul tema del
follow-up e uno workshop sul territorio per confrontare esperienze condotte all’estero sul
coinvolgimento del medico di medicina generale. E’ stato inoltre messo a punto il protocollo di
un articolato progetto di ricerca che vede la stratificazione delle donne in alto e basso rischio e il
conseguente allocamento a una diversa tipologia di follow-up. Il presente progetto è attualmente
in fase di valutazione da parte del Ministero della Salute.
Conferenza di Consenso sulla Terapia Ormonale Sostitutiva
Alla fine del 2006 è stato approvato dalla Compagnia di San Paolo di Torino un progetto per
l’organizzazione di una Conferenza di Consenso sulla terapia ormonale sostitutiva. Il progetto si
articolerà con gruppi di lavoro multidiscliplinari e porterà alla discussione di un documento di
consenso su un tema di salute pubblica ancora estremamente controverso, soprattutto per quanto
riguarda le informazioni che vengono fornite a cittadini e pazienti.
Progetti di valutazione della qualità della vita
Sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso progetti specifici ma è
proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che utilizzano strumenti di
qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso dell’anno è stato
periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qol. Nel corso del 2006 due
nuovi strumenti sono stati validati e resi oggetto di ricerca: il primo è la versione breve del
questionario PGWBI, il secondo è la versione rivista e aggiornata del questionario generico SF36 Versione 2. Entrambi i questionari si renderanno disponibili al pubblico entro il primo
semestre del 2007.
Altri progetti in collaborazione con Laboratori del Mario Negri
Il laboratorio è coinvolto in alcuni progetti di ricerca collaborativi:
- Progetto di popolazione per migliorare il trattamento del dolore nei tumori (Laboratorio
Giovanni Apolone). In accordo al progetto verrà coordinato l’intervento formativo-informativo
del progetto sui diversi gruppi di interesse (cittadini, pazienti e loro rappresentanze, medici,
infermieri, ecc.);
- GILDA (Laboratorio Giovanni Apolone) studio clinico randomizzato sul follow-up dei
pazienti con tumore del colon-retto;
- Dolore nel tumore (Laboratorio Giovanni Apolone) progetto di studio che analizza il tema
dell’informazione e trattamento del dolore nei pazienti con tumore.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
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DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale
Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Capo Laboratorio
Luisa AIROLDI, Dr.Farm.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento
Unità di Strumentazione Analitica
Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
51
2006
IRFMN
CURRICULA
Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97,
Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry
presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75).
Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel
Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006),
iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi.
Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di
contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie
analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del
meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica.
Principali pubblicazioni:
•
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey
A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation
with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health 2005; 4: 14
(http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005)
•
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
•
Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R. Identification of the pharmaceuticals for human use contaminating the Italian aquatic
environment. J Hazard Mater 2005; 122: 205-209
•
Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic
aromatic amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed. Life Sci 2004; 802: 175-181
•
Fattore E, Di Guardo A, Mariani G, Guzzi A, Benfenati E, Fanelli R. Polychlorinated dibenzo-p-dioxin and
dibenzofurans in the air of Seveso, Italy, 26 years after the explosion. Environmental Science Technology
2003; 37: 1503-1508
Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93,
Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts
Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School
(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni
del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti
tossici. Epidemiologia Molecolare focalizzata sull’identificazione e la misura di indicatori di esposizione
e suscettibilità. Cancerogenesi, con particolare attenzione al meccanismo d’azione dei cancerogeni
chimici.
Principali pubblicazioni:
•
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey
A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation
with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
•
Airoldi L, Vineis P, Colombi A, Olgiati L, Dell'Osta C, Fanelli R, et al. 4-Aminobiphenyl-hemoglobin adducts and risk
of smoking-related disease in never smokers and former smokers in the European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition Prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2118-2124
•
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
•
Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic
aromatic amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 802: 175-181
•
Magagnotti C, Pastorelli R, Pozzi S, Andreoni B, Fanelli R, Airoldi L. Genetic polymorphisms and modulation of 2amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)-DNA adducts in human lymphocytes. Int J Cancer
2003; 107: 878-884
•
Airoldi L, Orsi F, Magagnotti C, Coda R, Randone D, Casetta G, Peluso M, Hautefeuille A, Malaveille C, Vineis P.
Determinants of 4-aminobyphenyl-DNA adducts in bladder cancer biopsies. Carcinogenesis 2002; 23: 861-866
RAPPORTO ATTIVITA’
52
2006
IRFMN
Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità
1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso
l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81.
Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Membro della Commissione Consultiva Prodotti
Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici.
Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR;
predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti
industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici;
analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa.
Principali pubblicazioni:
•
Lo Piparo E, Koehler K, Chana A, Benfenati E, Virtual screening for aryl hydrocarbon receptor binding prediction, J
Med Chem 2006; 49: 5702-5709
•
Casalegno M, Sello G, Benfenati E, Top-priority fragment QSAR approach in predicting pesticide aquatic toxicity,
Chem Res Toxicol 2006; 19: 1533-1539
•
Lo Piparo E, Fratev F, Lemke F, Mazzatorta P, Smiesko M, Fritz J I, Benfenati E, QSAR models for Daphnia magna
toxicity prediction of benzoxazinone allelochemicals and their transformationproducts, J Agric Food Chem 2006; 54:
1111-1115
•
Mazzatorta P, Cronin M T D, Benfenati E, A QSAR study of avian oral toxicity using supprto vector machines and
genetic algorithms, QSAR Combinatorial Science 2006; 25: 616-628
•
Viganò L, Mandich A, Benfenati E, Bertolotti R, Bottero S, Porazzi E, Agradi E, Investigating the estrogenic risk along
the River Po and its intermediate section, Arch Environ Contam Toxicol 2006; 51: 641-651
•
Piclin N, Pintore M, Wechman C, Roncaglioni A, Benfenati E, Chretien J R, Ecotoxicity Prediction by
Adaptive Fuzzy Partioning. Comparing Descriptors Computed on 2D and 3D Structures. SAR QSAR Environ
Res 2006; 17: 225-251
Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97,
Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor
College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca
Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977).
Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in biochimica,
metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi funzionalmente
rilevanti in biomedicina. Proteomica in tossicologia.
Principali pubblicazioni:
•
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs
and their metabolites in urban wastewaters by liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Anal
Chem 2006, 78: 8421-8429.
•
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics. 2005;5:4936.
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health. 2005;4:14.
•
Chiabrando C, Avanzini F, Rivalta C, Colombo F, Fanelli R, Palumbo G, Roncaglioni MC; PPP Collaborative Group on
the antioxidant effect of vitamin E. Long-term vitamin E supplementation fails to reduce lipid peroxidation in people at
cardiovascular risk: analysis of underlying factors. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2002;3:5.
•
Chiabrando C, Rivalta C, Bagnati R, Valagussa A, Durand T, Guy A, Villa P, Rossi JC, Fanelli R. Identification of
metabolites from type III F2-isoprostane diastereoisomers by mass spectrometry. J Lipid Res. 2002;43:495.
•
Chiabrando C, Valagussa A, Rivalta C, Durand T, Guy A, Zuccato E, Villa P, Rossi JC, Fanelli R. Identification and
measurement of endogenous beta-oxidation metabolites of 8-epi-Prostaglandin F2alpha.J Biol Chem. 1999 Jan
15;274:1313.
RAPPORTO ATTIVITA’
53
2006
IRFMN
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97,
Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville,
MD 1977-78.
Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di
Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del
Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa e della Commissione Ambiente e
Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra. Membro
del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse.
Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e
tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di
molestie olfattive.
Principali pubblicazioni:
•
Riservato M, Rolla A, Davoli E . An isotopic dilution approach for 1,3-butadiene tailpipe emissions and ambient air
monitoring. Rapid Commun Mass Spectrom 2004; 18: 399-404
•
Davoli, L. Cappellini, M. Moggi and R. Fanelli. Automated, high speed analysis of selected organic compounds in urban
air by on line isotopic dilution cryofocussing GC/MS. J. Am. Soc. Mass Spectrometry. 5: 1001-1007.1994
•
E. Davoli, L. Cappellini, M. Moggi S. Ferrari and R. Fanelli. On-Line Monitoring of Benzene Air Concentrations While
Driving in Traffic by Isotopic Dilution GC/MS. Int. Arch. Occup. Environ. Health 1996; 68: 262-267
•
E. Davoli, L. Cappellini, R. Fanelli, M. Bonsignore, M. Gavinelli. On-Site Analysis of World War II Cylinders and
Barrels with Unknown Contents. Field Anal. Chem. Technol. 2001; 5: 313-319
•
E. Davoli, L. Gangai, P. Morselli, D. Tonelli, Characterisation of Odorant emissions from Landfills by SPME and
GC/MS. Chemosphere 2003; 51: 357-368
•
E. Davoli, M. Giavini, S. Somaschini, L. Gangai, D. Tonelli, P. Morselli. A Mass Spectrometric Approach in Odour
Impact Assessment. (CD-ROM VERSION) in: Integrated Resources Management, 6TH World Congress EMPA,
Geneva, Switzerland, February 12-15. 2004
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005,
Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in
Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s
College School of Medicine (London, UK, 1988-89).
Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente
della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari.
Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie
alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di
comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE.
Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe
d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione.
Principali pubblicazioni:
•
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs
and their metabolites in urban wastewaters by liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Anal
Chem 2006, 78: 8421-8429.
•
Pomati F, Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R, Rossetti C and Calamari D. Effects of Environmental Contamination by
Therapeutic Drugs on Human Embryonic Cells. Environ. Sci. Technol. 2006, 40, 2442-2447.
•
Zuccato E, Calamari D, Castiglioni S, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R. Cocaine in surface water: a new evidencebased tool to monitor community drug abuse. Environmental Health: A Global Access Science Source 2005, 4:14
•
Calamari D, Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Strategic survey of therapeutic drugs in the rivers Po and
Lambro in northern Italy. Environ Sci Technol 2003; 37: 1241-1248
•
Zuccato E, Calamari D, Natangelo M, Fanelli R. Presence of therapeutic drugs in the environment. Lancet 2000; 355:
1789-1790
•
Zuccato E, Calvarese S, Mariani G, Mangiapan S, Grasso P, Guzzi A, Fanelli R. Level, sources and toxicity of
polychlorinated biphenyls in the Italian diet. Chemosphere 1999; 38 (12): 2753-2765.
RAPPORTO ATTIVITA’
54
2006
IRFMN
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista
1986-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca
Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989).
Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse
ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi).
Principali pubblicazioni:
•
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs
and their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78:
8421-8429.
•
Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R, Pomati F, Calamari D, Zuccato E. Removal of pharmaceuticals in sewage treatment
plants in Italy. Environmental Science Technology 2006; 40: 357-363.
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005.
•
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945.
•
Bagnati R, Ramazza V, Zucchi M, Simonella A, Leone F, Bellini A, Fanelli R. Analysis of dexamethasone and
betamethasone in bovine urine by purification with an 'on-line' immunoaffinity chromatography-HPLC system and
determination by GC-MS. Anal Biochem 1996; 235: 119-126.
•
Davoli E, Fanelli R, Bagnati R. Purification and analysis of drug residues in urine samples by on-line immunoaffinity
chromatography/high-performance liquid chromatography/continuous-flow fast atom bombardment mass spectrometry.
Anal Chem 1993; 65: 2679-2685.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005,
Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000).
Membro del Gruppo di Lavoro per la Sorveglianza dell’Esposizione a Interferenti Endocrini, Comitato
Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie, Presidenza del Consiglio dei Ministri.
Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con
particolare interesse a diossine e composti diossino-simili.
Principali ubblicazioni:
•
Fattore E, Fanelli R, Turrini A, Di Domenico A. Current dietary exposure to polychlorodibenzo-p-dioxins,
polychlorodibenzofurans, and dioxin-like polychlorobiphenyls in Italy. Mol Nutr Food Res 2006; 50: 915-921
•
Fattore E, and Fanelli R. Exposure Assessment to Dioxins of People Living in the Seveso (Italy) Area. In: Trends in
Agriculture and Soil Pollution Research. J.V. Livingston Ed., 2005, pp. 79-94.
•
Fattore E, Guardo A, Mariani G, Guzzi A, Benfenati E, Fanelli R. Polychlorinated Dibenzo-p-Dioxins and
Dibenzofurans in Air of Seveso, Italy, 26 years after the accident. Environ Sci Technol 2003; 37: 1503-1058
•
Fattore E, Fanelli R, La Vecchia C. Persistent organic pollutants in food: Public health and implications. J Epidemiol
Community Health 2002; 56: 831-832.
•
Fattore E, Trossvik C, Håkansson H. Relative potency values derived from hepatic vitamin A reduction in male and
female Sprague-Dawley rats following subchronic dietary exposure to individual polychlorinated dibenzo-p-dioxin and
dibenzofuran congeners, and a mixture thereof. Toxicol Appl Pharmacl 2000; 165: 184-194
•
Fattore E, Benfenati E, Mariani G, Fanelli R, Evers E H. Pattern and Sources of Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and
Dibenzofurans in Sediment from Venice Lagoon. Environ Sci Technol 1997; 31: 1777-1784
RAPPORTO ATTIVITA’
55
2006
IRFMN
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso
l’Istituto Mario Negri.
Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974).
Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per
l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist).
Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra
cui UNI ed UNICHIM).
Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione
del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti.
Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo.
Principali pubblicazioni:
•
Grosso M, Cernuschi S, Palini E, Lodi M, Mariani G. PCDD/Fs release during normal and transient operation of a full
scale MSWI plant. Organohalogen Compounds 2004; 66: 1243-1249
•
Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins? Organohalogen Compounds
2004; 66: 955-961
•
Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins? Organohalogen Compounds
2004; 66: 955-961
•
Fattore E, Mariani G, Guzzi A, Di Guardo A, Benfenati E, Lodi M, Fanelli R. Air dioxin concentrations in Seveso area.
In: Halogenated Environmental Organic Pollutants, 18th. Symp., Stockholm, Sweden, august 17-21, 1998. 1998 : 237240
•
Benfenati E, Mariani G, Schiavon G, Lodi M, Fanelli R. Diurnal, weekly and seasonal air concentrations of PCDD and
PCDF in an industrial area. Fresenius Journal Analytical Chemistry 1994; 348: 141-143
•
Benfenati E, Pastorelli R, Castelli M G, Fanelli R, Carminati A, Farneti A, Lodi M. Studies on the tetrachlorodibenzo-pdioxins (TCDD) and tetrachlorodibenzofurans (TCDF) emitted from an urban incinerator. Chemosphere 1986; 15: 557561
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute
of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia: studio di profili d’espressione proteica e loro variazioni
indotte da composti tossici ambientali in vari comparti biologici allo scopo di definire aspetti
meccanicistici di rilevanza tossicologica e di caratterizzare i rischi biologici/tossicologici. Particolare
attenzione è rivolta a molecole quali diossine, estrogeni e cancerogeni ambientali. Farmacogenetica:
influenza di polimorfismi genetici nelle diverse risposte individuali a composti tossici e cancerogeni.
Principali pubblicazioni
•
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey
A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation
with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
•
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C.Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
•
Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic
aromatic amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 802: 175-181
•
Vineis P,V eglia F, Anttila S, Benhamou S, Clapper M L, Dolzan V, Ryberg D, Hirvonen A, Kremers P, Le Marchand L,
Pastorelli R, Rannug A, Romkes M, Schoket B, Strange R C, Garte S, Taioli E. CYP1A1, GSTM1 and GSTT1
polymorphisms and lung cancer: a pooled analysis of gene-gene interactions. Biomarkers 2004; 9: 298-305
•
Citerio G, Nobili A, Airoldi L, Pastorelli R, Patruno A. Severe intoxication after phenytoin infusion: A preventable
pharmacogenetic adverse reaction. Neurology 2003; 60: 1395-1396
•
Pastorelli R, Cerri A, Mezzetti M, Consonni E, Airoldi L. Effect of DNA repair gene polymorphisms on BPDE-DNA
adducts in human lymphocytes. Int J Cancer 2002; 100: 9-13
RAPPORTO ATTIVITA’
56
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali
rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori
tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo
studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti.
La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute,
come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti
endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito
dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo
d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro
identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste
sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria
di massa.
Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti
nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse
prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini).
La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto
di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il
Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata
su studi in campo e modelli previsionali di tossicità.
Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o
ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori
biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie
di prevenzione.
Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per
identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni
sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante,
perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e
identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
La mancanza di acido retinoico (topi knock-out per il gene della retinal deidrogenasi 1
(RALDH1) altera profondamente il profilo proteomico dell’osso, indicando cambiamenti delle
proteine coinvolte nella condrogenesi ed osteoclastogenesi.
La resistenza al cancerogeno ambientale 4-aminobifenile da parte di cellule uroteliali umane si
esplica attraversa la deregolazione dei pathways proteici coinvolti nell’apoptosi e nel traffico di
proteine di membrana.
Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi.
Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD.
Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa
suscettibilità alla diossina.
La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non
fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo.
Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una
popolazione di 15000 soggetti controllo.
Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone.
Identificazione del polimorfismo del gene CYP2C9 come causa di grave risposta avversa alla
fenitoina.
RAPPORTO ATTIVITA’
57
2006
IRFMN
Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di
ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori.
Un nuovo modello per l’individuazione di disruptors endocrini attraverso il docking molecolare.
Cancerogenicità, mutagenicità e tossicità acuta nel mammifero, e tossicità negli organismi
acquatici possono essere predetti da modelli con utilizzo di reti neurali, algoritmi genetici, data
mining, fuzzy logic.
Una nuova metodologia per la caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare,
in situazioni complesse, la fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile.
Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei
limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili.
Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in
differenti paesi dell’UE.
Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di
superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione.
Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci.
Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci
(carico ambientale, bilancio di massa).
Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine,
PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana.
L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero,
a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato.
Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe
d’abuso in campioni ambientali.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
ARPA Veneto
ASL di Brescia
CESTEC , Regione Lombardia, Milano
CNR – IRSA
CSPO-Firenze
CSRA-Asti
Fondazione 'S. Maugeri'
Fondazione ISI, Torino
INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione
Istituto Superiore di Sanità
Ministero dell'Ambiente
Politecnico di Milano
Politecnico di Torino
Provincia di Vercelli
Provincia Pordenone
Università degli Studi di Cagliari
Università degli Studi di Genova
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Università degli Studi di Palermo
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Perugia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Università degli Studi di Torino
Università dell’Insubria, Varese
RAPPORTO ATTIVITA’
58
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
BASF Agricultural Centre, Limburgerhorf, Germania
Central Science Laboratory, York, UK
Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Anatomy and Cell Biology, University of Oulu, Oulu, Finlandia
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Computer Science and Enginnering, University of Galati, Romania
Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia
Department of Environmental Health, National Public Health Institute, Kuopio, Finlandia
Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, London, UK
Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlin,
Germania
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia
Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Spagna
Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Sahlgrenska University Hospital,
Goteborg, Svezia
Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcelona, Spagna
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio
Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda
Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania
Gruppo Collaborativo sulla Suscettibilità Genetica ai Cancerogeni Ambientali (GSEC), Milano,
Italia
Institute of Environmental Medicine. Karolinska Institute, Stockholm, Svezia
Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria
Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Wien, Austria
Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia
Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria
Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile
KnowledgeMiner Software, Berlin, Germania
In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna
Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia
Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania
Liverpool John Moores University, Liverpool, UK
National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA
National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda
Pesticide Safety Directorate, York, UK
Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria
School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Irlanda del Nord
Syngenta Crop Protection AG, Basel, Svizzera
UFZ Leipzig, Germania
University of Tartu, Tartu, Estonia
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of
Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), International Journal of
Computational Intelligence (Emilio Benfenati), International Journal of Information Technology
(Emilio Benfenati), International Journal of Signal Processing (Emilio Benfenati), Chemistry
Central Journal (Emilio Benfenati).
ATTIVITA' DI REVISIONE
Analytical and Bioanalytical Chemistry, Atmospheric Environment, Chemosphere,
Environmental Science & Technology, Environmental Toxicology, Environmental Toxicology
and Chemistry, European Journal of Cancer, Expert Opinion on Drug Metabolism &
Toxicology, International Journal of Environmental Analytical Chemistry, Journal of Chemical
Information and Modeling, Journal of Agricultural Food Chemistry, Journal Chromatography
A, Journal of Hazardous Materials, Journal of the National Cancer Institute, Proteomics, QSAR
& Combinatorial Science, Rapid Communications in Mass Spectrometry, SAR and QSAR in
Environmental Research, Science of the Total Environment, Water Research, Waste
Management.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
CCPF – Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero
dell'Ambiente)
ECCO – European Commission Coordination
EFSA – European Food Safety Authority
IGQ - Commissione Ambiente e Sicurezza
IGQ Commissione ETS
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Workshop: “La sicurezza degli alimenti: nuove applicazioni per il controllo”, Istituto Mario
Negri, Milano 5 Aprile 2006.
54th American Society for Mass Spectrometry Conference. Afternoon Orals: New and
Emerging Contaminats. 28 Maggio- 1 Giugno, 2006, Seattle, WA. USA
Workshop of the DEMETRA project on QSAR for regulatory purposes, Como, 6-7 giugno
2006.
6o Meeting europeo del Progetto BONETOX EU FP6, Milano, 7-8 novembre, 2006.
Workshop of the RAINBOW project on integration between in vivo and in vitro data with
computer-based modeling, Milano, 11-13 dicembre 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
60
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Tossicologia (SITOX), 6-9 febbraio 2006,
Istituto Superiore di Sanità, Roma.
SETAC Europe 16th Annual Meeting, 7-11 Maggio 2006, The Hague, The Netherlands.
QSAR2006, The 12th International Workshop on Quantitative Structure-Activity Relationships
in Environmental Toxicology, Lione, Francia, 8-12 maggio 2006.
Proteomix IX Incontro, Rimini, 11-12 maggio 2006.
Workshop: First European Inter-Laboratory on NSAIDs, 18-20 Maggio 2006, Barcelona, Spain.
54th American Society for Mass Spectrometry Conference, 28 Maggio- 1 Giugno, 2006,
Seattle, WA, USA
Workshop of the DEMETRA project on QSAR for regulatory purposes, Como, 6-7 giugno
2006.
Workshop: Ecopharmacology, 9-10 Giugno 2006, Verona, Italy.
Giornata di studio: Farmaco Veterinario e Tutela della Salute Pubblica, 16 Giugno 2006, Cuneo.
Convegno: Endocrine Disruptors, Farmaci e Prodotti ad Uso Personale nelle Acque Destinate al
Consumo Umano. 20 Giugno 2006, Genova.
EuroQSAR2006, The 16th European Symposium on Quantitative Structure-Activity
Relationships & Molecular Modelling, Italia, 10-17 Settembre 2006.
AGCHEM Forum, Amsterdam, Paesi Bassi, 26-27 Settembre 2006.
Conference: Risk Assessment of Pharmaceuticals & Veterinary Medicines in The Environment,
26-27 Settembre 2006, Amsterdam, The Netherlands.
EU Expert meeting on the EMCDDA key indicator Problem Drug Use 12-13 Ottobre 2006,
Lisbon, Portugal.
HUPO, Human Proteome Organization, 5th Annual World Congress, 28 ottobre-2 novembre
2006, Long Beach, CA, USA.
Proteomix, X Incontro, Romano Canavese (TO), 30 novembre-1 dicembre, 2006
Workshop of the RAINBOW project on integration between in vivo and in vitro data with
computer-based modeling, Milano, 11-13 dicembre 2006.
Workshop: Alcune considerazioni a 30 anni dall'incidente di Seveso, 18 dicembre 2006, Istituto
Superiore di Sanità, Roma
RAPPORTO ATTIVITA’
61
2006
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
ACEGAS S.p.A, Trieste
ASL Mantova
CSRA
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro
Comune di Lomello
Consorzio Quadrifoglio S.p.A.
ECODECO, Pavia
European Commission (MEBFOOD; SAFEFOODNET; DEMETRA; EUFRAM;
HERBICBIOREM; BONETOX, ATHON, CASCADE, HAIR, CAESAR, RAINBOW,
CHEMOMENTUM)
Ferrero, Alba (Cuneo)
FIAT Auto S.p.A.
Fondazione CARIPLO, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca, Italia
Ministero della Salute, Italia
Ministero dell'Ambiente, Italia
Provincia di Pordenone
Provincia di Vercelli
SOGEIVA S.p.A, Varese
SO.GE.NU.S. S.p.A
TM.E. S.p.A
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D,
Okey A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance:
correlation with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894.
Gormally E, Vineis P, Matullo G, Veglia F, Caboux E, Leroux E, Peluso M, Garte S, Guarrera S, Munnia A, Airoldi
L, Autrup H, Malaveille C, Dunning A, Overvad K, Tjonneland A, Lund E, Clavel-Chapelon F, Boeing H,
Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Pera G, Martinez C,
Dorronsoro M, Barricarte A, Navarro C, Quiros J R, Hallmans G, Day N E, Key T J, Saracci R, Kaaks R, Riboli E,
Hainaut P. TP53 and KRAS2 mutations in plasma DNA of healthy subjects and subsequent cancer occurrence: A
prospective study. Cancer Res 2006; 66: 6871-6876
Matullo G, Dunning A M, Guarrera S, Baynes C, Polidoro S, Garte S, Autrup H, Malaveille C, Peluso M, Airoldi L,
Veglia F, Gormally E, Hoek G, Krzyzanowski M, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J,
Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Lund E,
Pera G, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Tormo M J, Quiros J R, Day N E, Key T J, Saracci R, Kaaks R,
Riboli E, Vineis P. DNA repair polymorphisms and cancer risk in non-smokers in a cohort study. Carcinogenesis
2006; 27: 997-1007.
Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M, Vigna-Taglianti F, Veglia F, Airoldi L, Autrup H, Dunning A, Garte S, Hainaut
P, Malaveille C, Matullo G, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H,
Trichopoulou A, Palli D, Peluso M, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Lund E E,
Gonzalez C A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Cirera L, Quiros J R, Berglund G, Forsberg B, Day N E,
Key T J, Saracci R, Kaaks R, Riboli E. Air pollution and risk of lung cancer in a prospective study in Europe. Int J
Cancer 2006; 119: 169-174.
Toropov A A, Benfenati E
Correlation weighting of valence shells in QSAR analysis of toxicity
Bioorg Med Chem 2006; 14: 3923-3928
Vigano L, Mandich A, Benfenati E, Bertolotti R, Bottero S, Porazzi E, Agradi E
Investigating the estrogenic risk along the River Po and its intermediate section
Arch Environ Contam Toxicol 2006; 51: 641-651
Toropov A A, Benfenati E
QSAR models of quail dietary toxicity based on the graph of atomic orbitals
Bioorg Med Chem 2006; 16: 1941-1943
Toropov A A, Benfenati E
QSAR models for Daphnia toxicity of pesticides based on combinations of topological parameters of molecular
structures
Bioorg Med Chem 2006; 14: 2779-2788
Lo Piparo E, Smiesko M, Mazzatorta P, Benfenati E, Idinger J, Bluemel S
Preliminary analysis of toxicity of benzoxazinones and their metabolites for Folsomia candida
J Agric Food Chem 2006; 54: 1099-1104
Lo Piparo E, Fratev F, Lemke F, Mazzatorta P, Smiesko M, Fritz J I, Benfenati E
QSAR models for Daphnia magna toxicity prediction of benzoxazinone allelochemicals and their transformation
products
J Agric Food Chem 2006; 54: 1111-1115
Lemke F, Benfenati E, Muller J A
Data-driven modeling and prediction of acute toxicity of pesticide residues
SIGKDD Explorations 2006; 8: 71-79
Duchowicz P R, Castro E A, Toropov A A, Benfenati E
RAPPORTO ATTIVITA’
63
2006
IRFMN
Application of flexible molecular descriptors in the QSPR-QSAR study of heterocyclic drugs
Topics Heterocyclic Chemistry 2006; 3: 1-38
Casalegno M, Sello G, Benfenati E
Top-priority fragment QSAR approach in predicting pesticide aquatic toxicity
Chem Res Toxicol 2006; 19: 1533-1539
Casalegno M, Benfenati E, Sello G
Application of a Fragment-based Model to the Prediction of the Genotoxicity of Aromatic Amines
Internet Electron J Model Des 2006, 5: 431-446
Mazzatorta P, Cronin M T D, Benfenati E
A QSAR study of avian oral toxicity using supprto vector machines and genetic algorithms
QSAR Combinatorial Science 2006; 25: 616-628
Lo Piparo E, Koehler K, Chana A, Benfenati E
Virtual screening for aryl hydrocarbon receptor binding prediction
J Med Chem 2006; 49: 5702-5709
Piclin N, Pintore M, Wechman C, Roncaglioni A, Benfenati E, Chretien J R
Ecotoxicity Prediction by Adaptive Fuzzy Partioning. Comparing Descriptors Computed on 2D and 3D Structures.
SAR QSAR Environ Res 2006; 17: 225-251
LoPiparo E, Fratev F, Mazzatorta P, Smiesko M, Benfenati E
Toxicity in allelopathy: in silico approach
In: Allelopathy: A physiological process with ecological implications, Reigosa M J, Pedrol N, Gonzalez L (eds.)
Springer-Verlag, Berlin; 2006 : 105-126
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit
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Pomati F, Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R, Rossetti C and Calamari D. Effects of Environmental Contamination
by Therapeutic Drugs on Human Embryonic Cells. Environ. Sci. Technol. 2006, 40, 2442-2447.
Castiglioni S, Bagnati R , Fanelli R, Pomati F, Calamari D, Zuccato E. Removal of pharmaceuticals in sewage
treatment plants in Italy. Environ Sci Technol. 2006, 40 : 357-363.
Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R, Reitano G, Bagnati R, Chiabrando C, Pomati F, Rossetti C, Calamari D.
Pharmaceuticals in the environment in Italy: Causes, occurrence, effects and control. Environ Sci Pollut Res Int 2006;
13: 15-21
Frapolli R, Marangon E, Zaffaroni M, Colombo T, Falcioni C, Bagnati R, Simone M, D'Incalci M, Manzotti C,
Fontana Gabriele, Morazzoni P, Zucchetti M. Pharmacokinetics and metabolism in mice of IDN 5390 (13-(N-Boc-3i-butylisoserinoyl)-C-7,8-seco-10-deacetylbaccatin III) a new oral C-seco-taxane derivative with antiangiogenic
property effective on paclitaxel-resistant tumors. Drug Metab Dispos 2006; 34: 2028-2035
Fattore E, Fanelli R, Turrini A, Di Domenico A. Current dietary exposure to polychlorodibenzo-p-dioxins,
polychlorodibenzofurans, and dioxin-like polychlorobiphenyls in Italy. Mol Nutr Food Res 2006; 50: 915-921.
RAPPORTO ATTIVITA’
64
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Zuccato E. La sicurezza alimentare. http://www.treccani.it/site/Scuola/Zoom/ogm2/zuccato.htm 2006
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaina nelle acque di
superficie: un nuovo strumento evidence-based per monitorare l'abuso comunitario di sostanze. In: Cocaina. Manuale
di aggiornamento tecnico scientifico. Progetto Start, Verona; 2006 : 103-112
Bianchi G, Davoli E. I processi biologici nella gestione dei rifiuti urbani: il problema degli odori e delle emissioni
odorose. Nuova Gea- Quaderni Ambiente 2006; 3/2: 70-88
Fischietti M, Davoli E, Favoino E, Capelli L. Monitoraggio degli odori e comparazione di emissioni ed immissioni
mediante indagini senso-strumentali con nasi elettronici e indagini con analisi GC-MS. In: Ecomondo. Atti seminari,
Rimini, 8-11 novembre, 2006. Maggioli Editore, Rimini; 2006 : 40-45
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2006
Sild S, Maran U, Romberg M, Schuller B, Benfenati E.
OpenMolGRID: Using Automated Workflows in GRID Computing Environment.
Lecture Notes in Computer Science, Springer-Verlag GmbH, ISSN: 0302-9743, Volume 3470 / 2005 (Eds. P. M. A.
Sloot, A. G. Hoekstra, T. Priol, et al., Advances in Grid Computing - EGC 2005: European Grid Conference,
Amsterdam, The Netherlands, February 14-16, 2005, Revised Selected Papers, ISBN: 3-540-26918-5), 464
RAPPORTO ATTIVITA’
65
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Proteomica in Tossicologia
Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici
ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere
due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da
interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali
e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano
l'effetto tossico. Modificazioni qualitative e quantitative del proteoma in risposta a esposizione a
composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche, sono analizzate anche
nell’uomo e focalizzate su plasma e urine. L’analisi del proteoma prevede la separazione delle
proteine mediante elettroforesi bidimensionale (2-DE), e la loro identificazione mediante
spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS, LC-ESI-MS/MS) accoppiata all’uso di banche dati.
In alternativa alla 2-DE, le miscele di peptidi ottenuti dopo digestione con proteasi specifiche
vengono separati mediante cromatografia liquida bidimensionale.
Epidemiologia Molecolare
L'attività del laboratorio è focalizzata sulla misura degli indicatori biologici usati per
determinare l’esposizione umana a composti tossici ambientali. In particolare viene studiata la
formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. I
livelli di addotti sono messi in relazione alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per
enzimi coinvolti nel metabolismo dei composti in esame. Lo studio dei genotipi è basato
sull'analisi dei polimorfismi dei frammenti di restrizione, dopo amplificazione –mediante la
reazione a catena della polimerasi– di specifiche sequenze nucleotidiche dei geni in esame.
L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni
ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire
dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi
metabolici in popolazioni di controllo.
Farmacogenetica
Lo studio del genoma umano ha stabilito che buona parte della variabilità individuale nella
risposta alle terapie farmacologiche è determinata geneticamente. L’attività del laboratorio in
questo campo è focalizzata sull’analisi dei polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo di
alcuni farmaci, allo scopo di ottenere informazioni utili per determinare la corretta dose
terapeutica o per prevenire reazioni avverse gravi.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di
massa
Il laboratorio è impegnato nella messa a punto di diverse tecniche analitiche e strumentali per
l’identificazione e la caratterizzazione strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici.
Questa attività è mirata principalmente a 1) caratterizzare le diverse isoforme di proteine che
risultano significativamente modificate in studi di proteomica differenziale dopo elettroforesi
bidimensionale, 2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi
biomarker di interesse fisiopatologico o tossicologico, 3) identificare e caratterizzare prodotti
endogeni di degradazione proteica, 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta
RAPPORTO ATTIVITA’
66
2006
IRFMN
a determinati stimoli, 5) isolare in modo altamente selettivo (mediante microtecniche di
immunoaffinità) proteine di particolare interesse biomedico e identificare le loro eventuali
modificazioni post-traduzionali mediante spettrometria di massa (LC-MS/MS).
Tra i progetti in corso vi è lo studio della degradazione di proteine esogene in cellule tubulari
renali in relazione ai meccanismi di presentazione antigenica, e lo studio del secretoma di
cellule tumorali in vitro per identificare fattori che agiscono sulle cellule immunitarie.
Sviluppo metodologico in proteomica
Il laboratorio è attivo nell’ottimizzazione delle tecniche per la proteomica, sia quelle in
spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS e LC-ESI-MS/MS), che quelle che riguardano la
preparazione del campione (es. purificazione e arricchimento di proteine poco abbondanti) e la
caratterizzazione di modificazioni post-traduzionali.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'Ambiente
Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di
contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione
esposta
Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di
inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di
inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS,
LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti
includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività
endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, reperendo le informazioni da
letteratura, confrontando e valutando le diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli
predittivi per sopperire alla mancanza di dati sperimentali. I modelli che vengono sviluppati,
quindi, partono dalla sola formula chimica. La ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori
e frammenti chimici relativi ai composti, ottenuti con diversi software specifici. Quindi si
sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici,
classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi sono comparati e integrati in una struttura
organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati e validati per pesticidi secondo linee guida
OECD.
Analisi del rischio associato agli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente,
associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione
del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel
contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle
analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità– per giungere a
un costrutto organico e articolato.
Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di Igiene Industriale e
Ambientale)
Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio
riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche,
sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e
dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e
quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa,
RAPPORTO ATTIVITA’
67
2006
IRFMN
in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Inquinamento da particolato
Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia
acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non
solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono
sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare
sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni
ambientali.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale
Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche
problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla
spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed
ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata
per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell'inquinamento olfattivo
Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla
popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla
formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla
formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle
diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie
analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie
chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa
principale della molestia olfattiva.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Contaminanti chimici negli alimenti
Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore a PCB e diossine. In
particolare, è stato misurato il contenuto di PCB in alcune classi di alimenti in differenti nazioni,
per stimare le differenze nell’esposizione del consumatore europeo. Altri studi hanno misurato
la contaminazione di PCB e diossine in alimenti provenienti da aree geografiche italiane a
rischio particolare. Sono inoltre in corso studi su altri contaminanti alimentari emergenti.
Farmaci e droghe d'abuso nell’ambiente
I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente
in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi e di
depuratori di acque di scarico urbane sul territorio nazionale, allo scopo di meglio definire il
problema e studiare i rischi correlati. I rischi per l'uomo e per l'ambiente vengono valutati
studiando l'attività tossica dei farmaci, alle concentrazioni ambientali, su sistemi sperimentali di
colture di cellule umane e di zebra fish. Altri studi in corso indagano la relazione tra presenza di
antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle
acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione
afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello
stimato mediante metodi ufficiali.
RAPPORTO ATTIVITA’
68
2006
IRFMN
Metodi agronomici e inquinanti emergenti
Sono state poste le basi di un progetto sullo sviluppo di nuove tecnologie per la valutazione
della sicurezza d’uso delle piante da OGM in alimentazione. Il progetto prevede l’impiego di
tecniche alternative per rilevare potenziali modificazioni indotte in sistemi viventi dagli alimenti
OGM.
Attività regolatorie
E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della
Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Esposizione a inquinanti ambientali
Le attività di ricerca riguardano la misura quantitativa dei livelli di contaminazione in matrici
ambientali, la valutazione dell’esposizione umana agli inquinanti, e la stima del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente. Progetti specifici sull’esposizione della popolazione
generale italiana attraverso la dieta includono: 1) valutazione dell’assunzione di PCB attraverso
il consumo di pesce, selvatico e allevato, provenienti dal Mediterraneo, 2) uno studio che stima
l’assunzione di diossine e furani policlorurati, e PCB diossino- e non diossino-simili,
combinando i dati nazionali sul consumo di cibo e i livelli di contaminazione nei prodotti
alimentari venduti sul mercato europeo, e 3) l’analisi di campioni alimentari provenienti da aree
a sospetta contaminazione, per la determinazione di PCB e diossine e furani policlorurati.
Uno studio sull’esposizione occupazionale riguarda l’analisi di PCB e DDE in campioni di
sangue umano allo scopo di valutare se esiste un’associazione tra i livelli di questi inquinanti
organoclorurati e la densità minerale ossea della popolazione sotto studio.
Sviluppo di metodologie per la valutazione dell’esposizione
E’ in corso lo sviluppo di nuove metodologie per la valutazione dell’esposizione umana,
applicando approcci probabilistici all’analisi di casi reali di contaminazione. Attualmente si sta
studiando il caso dell’esposizione a diossina della popolazione di Seveso attraverso la
contaminazione del suolo.
Valutazione di dati tossicologici
Dati tossicologici ottenuti da studi sub-cronici in vivo su ratti esposti a singoli congeneri di
PCB, vengono utilizzati per studiare in dettaglio la relazione dose-risposta, e l’applicabilità del
concetto di “benchmark dose” in relazione ai diversi “endpoints” tossicologici.
Unità di Strumentazione Analitica
Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di
interesse biologico e ambientale.
I metodi vengono sviluppati principalmente usando l’estrazione in fase solida (SPE) e la
cromatografia liquida o la gas cromatografia accoppiate alla spettrometria di massa (LC-ESIMS/MS, GC-MS). Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, ormoni, farmaci,
droghe, pesticidi e altri contaminanti ambientali (PCB, idrossi-PCB, composti perfluorurati).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
70
2006
IRFMN
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio del Metabolismo dei Farmaci
Capo Laboratorio
Silvio CACCIA, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unita' di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Capo Unità
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
Unità di Epidemiologia Geriatrica
Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
71
2006
IRFMN
Unità di Farmacologia Geriatrica
Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Unità di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano
Capo Unità
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
RAPPORTO ATTIVITA’
72
2006
IRFMN
CURRICULA
Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano.nel 1985. Dal 1986 al 1988
è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora
(USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia
dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e
dal 2002 è Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e
biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di
Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro diverse commissioni
europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente è
membro del gruppo di coordinamento del Network d’Eccellenza Europeo “Neuroprion”. E’ Presidente
dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC) e membro dell’European
Accademy of Science. E' autore di oltre 140 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra
review e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein
fragment. Nature 362: 543-546 (1993)
•
Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related
encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)
•
Forloni, G., Bertani, I. Calella, AM., Thaler, F.Invernizzi. R. Alpha-synuclein and Parkinson's disease selective
neurodegeneration effect of alpha synuclein fragment on dopaminergic neurons in vitro. Ann. Neurol. 47: 632-640
(2000)
•
Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,
MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines
affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)
•
Albani D., Peverelli, E., Zametta, R., Veschini, L. Negro, A. Forloni G. Protective effect of TAT-delivered alpha
synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70. FASEB J. 18:1713-5 (2004)
•
Pesaresi M, Lovati C, Bertora P, Mailland E, Galimberti D, Scarpini E, Quadri P, Forloni G, Mariani C. Plasma levels of
beta-amyloid (1-42) in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.Neurobiol Aging. 2006, 27:904-5.
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976
presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di
Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di
Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per
l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.
E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &
D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences ed è revisore di numerose riviste nazionali e
internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia
descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e
della sclerosi laterale amiotrofica.
Principali pubblicazioni:
•
Leone, MA. Solari, A.,Beghi, E. for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect longterm remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
•
Millul, A., E. Beghi, G. Logroscino, A. Micheli, E. Vitelli, A. Zardi, for the “Registro Lombardo SLA”(SLALOM).
Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in a population-based registry. Neuroepidemiology 2005; 25: 114119.
•
Tonini, C., E. Beghi, A.T. Berg, G. Bogliun, L. Giordano, R.W. Newton, A. Tetto, E. Vitelli, D. Vitezic, S. Wiebe.
Predictors of epilepsy surgery outcome: a meta-anaysis. Epilepsy Res 2004; 62: 75-87.
•
Van den Broek, M., and Beghi E., for the RESt-1 Group. Morbidity in patients with epilepsy: type and complications. A
European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 71-76.
•
Van den Broek, M. and Beghi E. for the RESt-1 Group. Accidents in patients with epilepsy: type and complications. A
European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 667-672.
•
Musico, M., E. Beghi, A. Solari, F. Viani for the First Seizure Trial Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure
does not improve the prognosis of epilepsy. Neurology 1997; 49: 991-998
RAPPORTO ATTIVITA’
73
2006
IRFMN
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata
ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il
1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata
responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca
principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica familiare. Dal 2002
è membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry. Nel 2003 è stata membro del Comitato di
organizzazione e responsabile scientifico del 14mo “International Symposium on ALS/MND” Milano,
17-19 Novembre. Nel 2003-2004 è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle
problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale
amiotrofica (DM 10.4.2003, DM 10.09.2004). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche
internazionali. Autrice e coautrice di oltre 100 pubblicazioni di cui 92 con peer-review e relatrice di
numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Casoni F, Basso M, Massignan T, Gianazza E, Cheroni C, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Protein nitration in a
mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J Biol Chem.
280(16):16295-304, 2005
•
Cheroni C., Peviani M., Cascio P., Debiasi S., Monti C. and Bendotti C. Accumulation of human SOD1 and
ubiquitinated deposits in the spinal cord of SOD1G93A mice during motor neuron disease progression correlates with a
decrease of proteasome. Neurobiol. Disease. 18(3): 509-522, 2005
•
Bendotti C and MT Carri. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004
•
Bendotti, C. Atzori, R. Piva, M. Tortarolo, M.J. Strong, S. DeBiasi and A. Migheli. Activated p38MAPK is a novel
component of the intracellular inclusions found in human amyotrophic lateral sclerosis and mutant SOD1 transgenic
mice. J. Neuropathod Exp Neurology: 63 , 113–119, 2004.
•
Bendotti C., Tortarolo M., Suchak S.K., Calvaresi N., Carvelli L., Bastone A., Rizzi M., Rattray M. and Mennini T.
Transgenic SOD1 G93A mice develop reduced GLT-1 in spinal cord without alterations in cerebrospinal fluid glutamate
levels. J. Neurochem.,79, 737-746, 2001
•
Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with
ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.
Silvio Caccia; diplomato in Chimica Industriale (L. Cobianchi, Verbania. NO) e laureato in Farmacia
(Università Statale di Milano, 1976). Dal 1970 al 1973 è stato borsista presso il Laboratorio di
Farmacologia Generale dell’Istitituto Mario Negri (MI) e nello stesso periodo ha frequentato il "Corso per
Tecnici di Ricerca Biochimica". Nel 1976 è entrato a far parte dello staff permanente dell'Istituto,
diventando poi responsabile dell’Unità di Farmacocinetica. Dal 1988 è responsabile del Laboratorio del
Metabolismo dei Farmaci, svolgendo attività di ricerca in campo farmacologico con particolare
riferimento alla farmacocinetica e al metabolismo dei farmaci psicotropi, sia a livello sperimentale che
clinico. Fa parte, in qualità di esperto, dei team scientifici per la valutazione dei dossier registrativi per
l’autorizzazione al commercio dei farmaci sottoposti alle autorità regolatorie nazionale (AIFA) e centrale
(EMEA). E' autore di oltre 200 pubblicazioni scientifiche, includendo rassegne e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Caccia S. Main active components of St. John's Wort (Hypericum Perforatum) extracts: current analytical procedures for
pharmacokinetics and concentration-response studies. Curr Pharm Anal 2006; 2: 59-68
•
Caccia S. Antidepressant-like components of Hypericum perforatum extracts: An overview of their pharmacokinetics
and metabolism. Curr Drug Metab 2005; 6: 531-543
•
Caccia S. Metabolism of the newest antidepressants: Comparisons with related predecessors. IDrugs 2004; 7: 143-150
•
Caccia S. New antipsychotic agents for schizophrenia: Pharmacokinetics and metabolism update. Curr Opin Invest
Drugs 2002; 3: 1073-1080
•
Caccia S. Biotransformation of post-clozapine antipsychotics. Pharmacological implications. Clin Pharmacokinet
2000; 38: 39
•
Caccia S. Metabolism of the newer antidepressants. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic
implications. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 281-302
RAPPORTO ATTIVITA’
74
2006
IRFMN
Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Phylosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University,
MIlton Keynes, U.K.. Dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il
1978 ed 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il
Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “Mario Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca
Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento
di Psichiatria dell'Università di Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la
Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato
nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina, dopamina, noradrenalina e glutammato nei
fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali
l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di
numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche
internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats:
involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159
•
Cervo L, Cocco A, Carnovali F. Effects on cocaine and food self-administration of (+)-HA-966, a partial agonist at the
glycine/NMDA modulatory. Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 124-131
•
Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural
sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20:2833-2837
•
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R.
Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neuroscience 2005; 25: 8165-8172
•
Cervo L, Burbassi S, Colovic M, Caccia S. Selective antagonist at D3 receptors, but not non-selective partial agonists,
influences the expression of cocaine-induced conditioned place preference in free-feeding rats.
Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82(4):727-34..
•
Cervo L, Cocco A, Putrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaineseeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2006 Jan 23:1-15 [Epub ahead of print].
Maria Grazia De Simoni si è laureata nel 1977 in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di
Milano; nel 1981 si è specializzata in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri. Negli anni 19811982 ha trascorso un periodo di post-dottorato presso l'INSERM, U 171-CNRS UA 1195, di Lione in Francia e
nel 1984 presso il Dipartimento di Istologia dell’Istituto Karolinska di Stoccolma. Dal 1987 al 1997 è stata
responsabile dell’Unità di Neurochimica dell’Istituto Mario Negri; dal 1998 è Capo del Laboratorio di
Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso. Le aree di ricerca riguardano la patogenesi del danno cerebrale
da ischemia e riperfusione e del danno da trauma cranico; la risposta infiammatoria e i meccanismi apoptotici
come target terapeutici nelle patologie neurodegenerative acute a croniche; modelli animali e studi clinici. E’
membro del Comitato Ordinatore del Master in Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano e membro del Comitato Direttivo dell’Associazione Italiana per la
Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC).
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
Vezzani A, Moneta D, Conti M, Richichi C, Ravizza T, De Luigi A, De Simoni MG, Sperk G, Andell-Jonsson S,
Lundkvist J, Iverfeldt K and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral
injection and astrocytic overexpression in mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 97: 11534-11539, 2000.
De Simoni MG, Storini C, Barba M, Catapano L, Arabia AM, Rossi E, Bergamaschini L. Neuroprotection by
complement (C1)-inhibitor in mouse transient brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 23: 232-239, 2003.
De Simoni M G, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Echart C, Bergamaschini L. The powerful neuroprotective action of
C1-inhibitor on brain ischemia-reperfusion injury does not require C1q. Am J Pathol., 164: 1857-1863, 2004.
Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C and De Simoni MG.
Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid accumulation in a
mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 24: 4181-4186, 2004
Troglio F, Echart C, Gobbi A, Pawson T, Pelicci PG, De Simoni MG & Pelicci G. The neuron-specific Rai (Shc C)
adaptor regulates the PI3K-Akt pathway in vivo and protects against cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A
101(43): 15476-15481, 2004.
Capone C, Fabrizi C, Piovesan P, Principato MC, Marzorati C, Ghirardi O, Fumagalli L, Carminati P and De Simoni
MG. 2-Aminotetraline derivative protects from ischemia/reperfusion brain injury with a broad therapeutic window,
Neuropsychopharmacology Nov 22;2006 (Epub ahead of print).
RAPPORTO ATTIVITA’
75
2006
IRFMN
Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso
l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo
studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie
psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i
principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi
intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il gruppo di
Invernizzi ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della
noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo
d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti all studio dei meccanismi neurochimici coinvolti
nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica
corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della
neurochimica. Autore e co-autore di più di 60 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di
Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial
prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats
Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767
•
Calcagno E, Carli M, Invernizzi R The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT prevents prefrontocortical glutamate and
serotonin release in response to blockade of cortical NMDA receptors J Neurochem 2006; 96: 853-860
•
Renoldi G, Invernizzi R Blockade of tachykinin NK1 receptors attenuates stress-induced rise of extracellular noradrenaline and
dopamine in the rat and gerbil medial prefrontal cortex J Neurosci Res 2006; 84: 961-968
•
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R
•
Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of depression
J Neurosci 2005; 25: 8165-8172
•
Greco B, Invernizzi R, Carli M Phencyclidine-induced impairment in attention and response control depends on the
background genotype of mice: reversal by the mGLU2/3 receptor agonist, LY379268 Psychopharmacology (Berl) 2005;
179: 68-76
•
Parini S, Renoldi G, Battaglia A, Invernizzi R Chronic reboxetine desensitizes terminal but not somatodendritic alfa2adrenoceptors controlling noradrenaline release in the rat dorsal hippocampus Neuropsychopharmacology 2005; 30: 10481055
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso
l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile
dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile
del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano
l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie
neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico
e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti antidemenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi
osservazionali).
Principali pubblicazioni
•
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732
•
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s
disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.
•
Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.
Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.
•
Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and
safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.
•
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.
•
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of
Medicine 2006; 355: 1390.
RAPPORTO ATTIVITA’
76
2006
IRFMN
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in
Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato
all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli
sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Universita di Stoccolma e
all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari
coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale a esse associato utilizzando modelli
sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole
infiammatorie nella modulazione dell’eccitabiltà neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è
inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.
Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di Epilepsy Currents e
Neuroscience e Editore Associato per i modelli sperimentali di Epilepsia. E’ a capo della Commission on
Neurobiology della International League Against Epilepsy che si occupa dello sviluppo della ricerca
translazionale nell’epilessia.
Principali pubblicazioni
•
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced
•
seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57, 804
•
Dube’ C., Vezzani A., Behrens M., Bartfai T., Baram TZ. (2005) Interleukin-1beta contributes to the generation of
experimental febrile seizures. Ann Neurol, 57,152.
•
Richichi C, E-J. D. Lin, D. Stefanin, D. Colella, T. Ravizza,G. Grignaschi, G. Sperk, M. J. During and A. Vezzani “
Anticonvulsant and antiepileptogenic effects mediated by adeno-associated virus vector neuropeptide Y expression in the
rat hippocampus” (2004) J Neurosci, 24,3051
•
Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin
R, Vezzani A.“Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance”
(2002) J Neurosci, 22, 5833
•
Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S.,
Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. (2000) "Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon
intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 11534.
•
Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta
immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence
for enhancement of electrographic seizures. J Neurosci. 1999; 19:5054-65.
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio
di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK)
diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei
processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di
Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo.
La sua attività scientifica è orientata allo studio dei mechanismi neuronali che controllano i processi cognitivi
quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della
serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici
coinvolti nei processi cognitivi.
Principali pubblicazioni
•
Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial
prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats
•
Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767
•
Greco B, Carli M Reduced attention and increased impulsivity in mice lacking NPY Y2 receptors: Relation to anxiolyticlike phenotype Behav Brain Res 2006; 169: 325-334
•
Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C The serotonin 5-HT2A receptors antagonist MI00907 prevents impairment
in attentional performance by NMDA receptor blockade in the rat prefrontal cortex Neuropsychopharmacology 2004;
29: 1637-1647
•
Balducci C, Nurra M, Pietropoli A, Samanin R, Carli M Reversal of visual attention dysfunction after AMPA lesions of
the nucleus basalis magnocellularis (NBM) by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5-HT(1A) receptor
antagonist WAY 100635 Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 28-36
•
Carli M, Balducci C, Samanin R. Stimulation of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe ameliorates the impairment of
spatial learning caused by intrahippocampal 7-chloro-kynurenic acid in naive and pretrained rats Psychopharmacology
(Berl) 2000; 158: 39-47
•
Carli M, Samanin R The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT reduces rats' accuracy of attentional performance and
enhances impulsive responding in a five-choice serial reaction time task: Role of presynaptic 5-HT1A receptors
Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 259-268
RAPPORTO ATTIVITA’
77
2006
IRFMN
Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha
seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio
di Epidemiologia Generale nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di
Epidemiologia Generale e dal 2002 è capo dell’Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale.
Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica
alla salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti
della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione con
particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, alla valutazione del profilo
rischio-beneficio degli antipsicotici, dell’efficacia degli interventi psicosociali, al monitoraggio dei suicidi
e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ ora attiva sul tema della partecipazione e della
produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli
utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista.
Membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia e
dell’Ufficio di Presidenza della World Association for Psychosocial Rehabilitation Mondiale. Svolge
attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per l’European Journal of Public Health.
Principali pubblicazioni
•
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
•
Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health
of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 719-725.
•
Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186: 542-543.
•
Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and
public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66: 750-755.
•
D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential
facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38: 619-628.
•
D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric
hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49: 27-3
Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano.
Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica RegioneLombardia, Milano
1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing
Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano,
ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia
della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance.
Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi
per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle
istituzioni geriatriche. Epidemiologia e programmazione dei servizi sul territorio. Metodologia
dell'informazione sul farmaco.Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per l’anziano”,
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® Thompson Health
Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia".
Dal 2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano.
Principali pubblicazioni
•
Nobili A, Tettamanti M, Frattura L, et al. Drug use in the elderly in Italy. Ann Pharmacother 1997; 31:416-422.
•
Nobili A, Gebru F, Rossetti A, et al. Doctorline a private toll-free telephone medical information service. Ann
Pharmacother 1998; 32:120-5.
•
Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and
problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Low level of B vitamins and the risk of cognitive and functional decline in the
very-old: results from the Monzino 80-Plus Study. Neurobiol Aging 2004; 25: 31.
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol
2006; 63: 154-155.
•
Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the
very old: The Monzino 80-plus study J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508
RAPPORTO ATTIVITA’
78
2006
IRFMN
Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il
dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK)
Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina,
Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna; Cardiac Fellow, St Thomas' Hospital,
London, UK Aree di interesse: Aspetti cognitivi delle anemie negli anziani; disturbi comportamentali nei
pazienti con demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; cure palliative, il
malato oncologico terminale. Ruoli attuali e passati in istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia
Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’Hospice “via di Natale”, Aviano
(PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto
PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational
Comparison.
Principali pubblicazioni
•
Tettamanti M, Garrì MT, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and risk of cognitive and functional deficits in the very
old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006;25:502-508
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006;63:154-155
•
Nobili A, Riva E, Tettamanti M, Lucca U, Liscio MR, Petrucci B, Salvini Porro G. The effect of a structured intervention
on caregivers of patients with dementia. Results of a Randomized Controlled Study. Alzheimer Dis and Associated
Disorders 2004;18:75-82
•
Il malato terminale oncologico. Esperienze dall’hospice. Ed. Emma Riva. Il pensiero Scientifico, 2001
•
Riva E, Tettamanti M, Gallini C. Il ruolo del medico di medicina generale nella gestione dei malati terminali oncologici.
Indagine svolta tra i medici di medicina generale in Friuli Venezia Giulia. Ricerca & Pratica 2001
•
Riva E, Nobili A, Trecate F. Per un impiego "ragionato" dei neurolettici, per la gestione dei disturbi del comportamento
in corso di Malattia di Alzheimer. Rec Prog Med 1998;89:598-603
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal
1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di
Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore
Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in
Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per
la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri.Aree di interesse: Ideazione, stesura del
protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in
particolare nel campo delle demenze, compresa la gestione dei dati; studi di fase I, II, III e osservazionali
a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di
rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani;
trattamento di pazienti terminali.
Principali pubblicazioni
•
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732.
•
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer's
disease: A prospective study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:45-49
•
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006; 63:154-155
•
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390
•
Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in
the very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508
RAPPORTO ATTIVITA’
79
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in nove Laboratori, le attività di ricerca riguardano
lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi
biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste
attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili
esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano la farmacocinetica, l'informazione
sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente
una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei
meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie
neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o
psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di
ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze
d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi
epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione
dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione
delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare
risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse
tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Una nuova mutazione del gene che codifica per la proteina PEN-2 è stata identificata in un
soggetto con lieve deficit cognitivo (MCI) appartenente ad una famiglia con diversi casi di
Alzheimer.
In un’ampia popolazione di soggetti Alzheimer è stato possibile dimostrare che i livelli
plasmatici di beta amiloide 1-42 non sono influenzati da polimorfismi sul gene che codifica per
la proteina PLAU_1 come precedentemente indicato.
In modelli animali geneticamente modificati che sovraesprimono la proteina precursore
dell’amiloide (APP) in forma mutata c’è un deficit cognitivo associato a un’alterazione della
funzione glutamatergica e indipendente dalla presenza di depositi cerebrali di beta amiloide
Utilizzando peptidi sintetici omologhi ad ampie porzioni di proteina prion (PrP 82-146) è stato
possibile dimostrare un effetto neurotossico e gliotrofico dipendente in parte dalla proteina
prioniva endogena
In modelli cellulari in vitro è stato identifcato il pathway biochimico attraverso cui il peptide DJNK-TAT esercita un effetto neuroprotettivo nei confronti degli stimoli eccitotossici. D-JNKTAT si è dimostrato neuroprotettivo in modelli sperimentali di ischemia
La proteina DJ-1, le cui mutazioni sono associate al Morbo di Parkinson è coinvolta nell'effetto
neuroprotettivo
indotto
da
alfa-sinucleina
in
linee
cellulari
umane
Circa il 60% di una popolazione iniziale di pazienti affetti da malattia di Alzheimer era ancora
in terapia con donepezil dopo un periodo di tre anni di follow-up. Dopo un’iniziale
miglioramento, i pazienti sono deteriorati linearmente in tutte le misure d’outcome. Il donepezil
RAPPORTO ATTIVITA’
80
2006
IRFMN
ha mostrato un buon profilo di sicurezza.
In uno studio trasversale di popolazione (Monzino 80-plus Study), l’anemia o la concentrazione
di emoglobina nel sangue non sono risultate associate con la presenza di demenza nei grandi
anziani.
Nello stesso studio di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), alte
concentrazioni di colesterolo totale non sono risultate associate con un maggior rischio di
demenza, mentre alte concentrazioni di colesterolo HDL hanno mostrato un effetto protettivo.
Un peggioramento progressivo della memoria esplicita sembra caratterizzare i primissimi
cambiamenti accertabili in corso di demenza e precedere il più esteso deterioramento cognitivo.
Le prove di rievocazione si sono mostrate misure sensibili, sebbene poco specifiche, in grado di
discriminare pazienti con deterioramenti cognitivi minimi dagli anziani normali.
Fra gli anziani ricoverati in ospedale per un problema acuto, una ridotta mobilità è predittiva di
una più alta probabilità di caduta o di morte.
L’anemia è presente in un anziano (età: 65-84 anni) su 10 residenti a Biella. Nell'89% dei
soggetti si tratta di un’anemia di grado lieve. Questa condizione è relativamente stabile nel
tempo ed è associata a una più alta mortalita.
Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antispicotici (49%
tradizionale e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due
contemporaneamente e l’1% tre.
Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad
associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano
donne).
Marcata disomogneità dell’offerta di trattamento per acuti nei servizi pubblici e privati. Si sono
rilevate carenze strutturali e indicatori di qualità ambientale e di processo sfavorevoli nelle
strutture per acuti private. Modesta la soddisfazione dei pazienti rispetto alla qualità della cura e
del servizio, discreti i valori degli indicatori relativi all’impatto clinico sulla crisi.
I pazienti del Progetto Reti Sociali Naturali seguiti e valutati con un disegno naturalistico hanno
mostrato un significativo miglioramento della qualità della vita e della soddisfazione dei
bisogni, oltre che il miglioramento del funzionamento sociale.
Nei motoneuroni spinali di pazienti affetti da SLA sporadica vi è un’attivazione della cascata di
segnali che comprendono il TNF alfa e le MAP chinasi, analogamente a quanto osservato nel
topo modello di SLA familiare. Questa scoperta avvalora l’uso dei topi transgenici per la
SOD1mutata come modelli animali su cui sviluppare nuove strategie terapeutiche.
I motoneuroni dei topi con SOD1 mutata non sono in grado di attivare i segnali di
sopravvivenza della cellula mediati da PI3K/Akt.
Nei motoneuroni dei topi con SOD1 mutata si evidenzia una chiara disfunzione del proteasoma
che potrebbe contribuire alla formazione di aggregati proteici intracellulari.
Nei topi con SOD1 mutata, la SOD1 forma degli aggregati insolubili che vengono in seguito
oligoubiquitinati ma non poliubiquitinati. Questo potrebbe essere la causa del loro accumulo.
RAPPORTO ATTIVITA’
81
2006
IRFMN
L’eritropoietina carbamoilata, analogamente alla EPO ricombinante umana, non rallenta la
progressione della malattia nei topi con SOD1 mutata.
Specifici recettori di peptidi neuroattivi come il neuropeptide Y e la somatostatina mediano una
significativa attività anticonvulsivante. Questa evidenza suggerisce nuovi targets per lo sviluppo
di farmaci anticonvulsivanti completamente diversi da quelli attualmente disponibili
E’ stato dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie nella modulazione dell'attività
epilettica evidenziando e descrivendo quindi un meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle
convulsioni fino ad ora sconosciuto
Le proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate nel tessuto
epilettico e hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci
antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste
proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistanza ai farmaci antiepilettici.
Il C1-INH, inibitore del complemento e del sistema delle chinine, ha un potente effetto
neuroprotettivo nel danno cerebrale da ischemia/riperfusione
La somministrazione per via sistemica di enossieparina, un’eparina a basso peso molecolare,
riduce le placche e l’accumulo di beta-amiloide in modelli murini di malattia di Alzheimer
Le cellule staminali neurali originate da neurosfere riducono il danno ischemico promuovendo
un ambiente neuroprotettivo
La microglia attivata contribuisce all’effetto protettivo delle cellule staminali nell’ambinete
ischemico
Molecole con attività agonista parziale o antagonista sui recettori dopaminergici D3 modulano
selettivamente, negli animali da esperimento, il comportamento di ricerca della sostanza d'abuso
scatenato da stimoli ambientali associati all'assunzione di cocaina
I ceppi di topo DBA/2J e BALB/c rappresentano un modello di farmaco-resistenza ai bloccanti
della ricaptazione della serotonina in un modello animale predittivo dell'attività antidepressiva
Differenze genetiche nella sintesi di serotonina contribuiscono all’efficacia degli SSRI nel topo
L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla
corteccia prefrontale ed è associato a un aumento del rilascio di glutammato corticale.
Il rilascio di glutammato corticale è controllato dalla serotonina attraverso i recettori 5-HT1A e
5-HT2A
Gli antagonisti dei recettori 5-HT2A e la stimolazione dei recettori 5-HT1A revertono I deficit di
attenzione causati dagli antagonisti del recettore NMDA
Gli antipsicotici tipici possono essere differenziati da quelli atipici sulla base del pattern di
effetti nel modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia
prefrontale.
RAPPORTO ATTIVITA’
82
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso
Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Regione Lazio
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano
Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio
Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino
Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento
Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano
Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca
Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)
Consorzio MIA, Milano
DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano.
Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova
Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze
Dipartimento Endicronologia, Università di Milano
Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano
Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica,
Università di Verona
Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO).
Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino
Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.
Dipartimento di Neuroscienze e Riabilitazione, Azienda Ospedaliera “Santa Maria della
Misericordia”, Udine
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma
Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova
Dipartimento di Salute Mentale ASL 4, Torino
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Carlo Poma di Mantova, Mantova
Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano
Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano
Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova
Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano
Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano
Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
Divisione Neurologica, Università di Bologna
Federazione Alzheimer Italia, Milano
Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS
Ospedale Maggiore, Milano
Fondazione Clelio Angelino
Fondazione Floriani, Milano
Fondo Edo Tempia
Hospice “Via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN)
RAPPORTO ATTIVITA’
83
2006
IRFMN
IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
IRCSS Neuromed, Pozzilli, Isernia
IRCSS "San Raffaele", Milano
Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino
Istituto di Farmacologia, Università di Milano
Istituto “G. Ronzoni”, Milano
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Neurologico "Casimiro Mondino", Pavia
Istituto Scientifico Humanitas
Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino
Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano
Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano
Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori
Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso
Ospedale "Molinette", Torino
Polo Oncologico, ASL 12, Biella
Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di
Cernusco sul Naviglio
Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano
Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza
Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate,
Garbagnate Milanese
Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli
e Regina Elena di Milano, Milano
Università degli Studi di Foggia
Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
Università del Piemonte Orientale, Novara
Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Università Milano-Bicocca, Monza
Università La Sapienza, Roma
U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, France
Beaumont Hospital, Dublin, Ireland
Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK
Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s
College, London, UK
Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, UK
Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Group (CCDAN), UK
Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA
Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec
RAPPORTO ATTIVITA’
84
2006
IRFMN
Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA
Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia
Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK
Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK
Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA
Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission,
Luxembourg
Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland
European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)
Geriatric Division and Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali of Lugano and
Mendrisio, Switzerland
HSPH Harvard University, Boston, USA
IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland
Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, France
Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
King’s College Hospital, London, UK
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA
National Research and Development Centre for Welfare and Health (STAKES), Finland
Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC
Neurological Department of the University of Tirana, Albania
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland UK
Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA
Novartis Pharma, Basel, Switzerland
Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada
Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK
Royal Preston Hospital, Preston, UK
Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA
Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Switzerland
The Scripps Research Institute, La Jolla, California, USA
University of Alberta, Canada
Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA
University of Cardiff, United Kingdom
Univ of Colorado, Denver, USA
University Hospital, London, ON, Canada
Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria
Univ of Maryland, Baltimore, USA
University of Maastricht, the Netherlands
University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croatia
Université Victor Segalen, Bordeaux, France
Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finland
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, The Netherlands
Walton Hospital, Liverpool, UK
WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)
Weill Cornell Medical College, New York, USA
World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva,
Switzerland
RAPPORTO ATTIVITA’
85
2006
IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Biochemical Journal (Chiesa, Forloni)
Brain Aging (Forloni)
Clinical Drug Investigation (Beghi)
Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)
Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi)
Drugs in the R&D (Beghi)
Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)
Epilepsia (Beghi, Vezzani Assistant editor)
Epilepsy Current (Vezzani)
Epilepsy Research (Vezzani)
Inpharma (Beghi)
International Journal of Mental Health (Barbato)
Journal of Neurochemistry (Bendotti)
Neurological Sciences (Beghi)
Neuroepidemiology (Beghi)
Neuroscience (Vezzani)
Psichiatria di Comunità (Barbato)
Ricerca & Pratica (Nobili)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Neurologica Scandinavica
Acta Psychiatrica Scandinava
Alzheimer Disease and Associated Disorders
American Journal of Human Genetics
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
Annals of Neurology
Annals of Pharmacotherapy
Behavioural Brain Research
Biochemical Journal
Biochemistry
Biological Psychiatry
Brain Research
Brain Research Review
Clinical Drug Investigation
Clinical Neurology and Neurosurgery
Clinical Pharmacokinetics
Clin Pharm Therapy
CNS Drugs
Dialogo sui farmaci
Drugs
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epilepsia
Epilepsy & Behavior
European Journal of Immunology
European Journal of Neuroscience
RAPPORTO ATTIVITA’
86
2006
IRFMN
European Journal of Pharmacology
European Journal of Public Health
Experimental Neurology
European Neuropsychopharmacology
Expert Opinion on Pharmacotherapy
FASEB Journal
FEBS letters
Fundamental Clinical Psychopharmacology
Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva
Glia
International Journal of Neuropsychopharmacology
Journal of the American Board of Family Practice
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell. Biology
Journal of Chemical Neuroanatomy
Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Science
Journal of Headache and Pain
Journal of Histochemistry and Cytochemistry
Journal of Immunology
Journal of Neurochemistry
Journal of Neuroimmunology
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Journal of Neuroscience
Journal of Pharmacy and Pharmacology
Journal of Psychopharmacology
Journal of Psychosomatic Research
Journal of Structural Biology
Life Sciences
Lancet
Lancet Neurology
Molecular Brain Research
Molecular and Cellular Neuroscience
Neuroepidemiology
Neurology
Neurological Sciences
Nerobiology of Aging
Neurobiology of Diseases
Neuropharmacology
Neuropsychopharmacology
Neuroscience
Neuroscience Letters
N.S. Archives Pharmacology
Parkinsonism & Related Disorders
Pharmacological Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmacology Biochemistry & Behavior
Proc Natl Acad Sci, USA
Psychopharmacology
Synapse
Trends Molecular Medicine
RAPPORTO ATTIVITA’
87
2006
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)
Associazione Italiana di Neuroepidemiologia
Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)
Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases",
Milan University
Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)
Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Appicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Consiglio Direttivo AIRIC
Consiglio Direttivo della Società Italiana di Neuroscienze (SINS)
Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (The
European Agency for the Evaluation of Medical Products)
Esperto per il Medical Research Council (MRC), UK
Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la
Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.
Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU
International Committee su “Epilepsy and the Law”
International Subcommittee della American Academy of Neurology
Research Advisory Panel, MND Association, UK
Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND
Standing committee of global forum for mental health”. Dipartimento di Salute Mentale e
Abuso di Sostanze dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, Ginevra.
Task Force "Evidence-based psychosocial interventions in mental disorders" - Organizzazione
Mondiale della Sanità, Ginevra
Task Force “Atlas project on consumers’ role in mental health” Dipartimento di Salute Mentale
e Abuso di Sostanze dell’OrganizzazioneMondiale della Sanità, Ginevra.
RAPPORTO ATTIVITA’
88
2006
IRFMN
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso sull’epidemiolgia e metodologia della ricerca. Gennaio-dicembre 2006, Calabrone (PI).
4a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer
Le cadute nel paziente demente. Fattori nutrizionali e deficit cognitivi nel paziente demente.1
aprile 2006, Ateneo Veneto, Venezia
58th Annual Meeting of American Academy of Neurology – Breakfast Seminar – How to
manage a patient with a first epileptic seizure: An evidence-based approach - April 8, 2006 San
Diego, California
Corso sulla Metodologia della Ricerca Biomedica. Fondazione Don Gnocchi, Milano 15 e 22
maggio, 12 e 26 giugno, 3 luglio 2006.
Movimenti in Movimento. Salute mentale: la parola agli utenti
16-17 maggio 2006, Ospedale Niguarda, Milano
Riunione congiunta AIM-AINP-AIRIC, Workshop Tissue and Brain Banking, Roma 25 maggio
2006
NEP Associazione Italiana di Neuroepidemiologia - Corso di Introduzione alla Evidence Based
Neurology. Novara 19-21 giugno 2006.
2° Corso di formazione e aggiornamento per operatori socio-sanitari:
La malattia di Alzheimer e le altre demenze (10 giornate)
17 ottobre - 30 novembre 2006, IRE Venezia, Venezia
Prion 2006, Third International Neuroprion Meeting. Torino 3-6 Ottobre, 2006
I disturbi del comportamento nel malato di demenza: dall’individuazione alla cura. Educazione
Medica Continua per medici e infermieri 21 e 28 ottobre 2006, Lecco
RAPPORTO ATTIVITA’
89
2006
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott GmbH & Co. KG
Amgen, Milano
Bristol-Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
CURE Epilepsy
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Dana Foundation
Dyax
Federazione Alzheimer, Milano
Fondazione Cariplo
Fondazione Mariani, Milano
Fondazione Monzino, Milano
FP6, European Union
Glaxo-SmithKline, Italy
Hospice "via di Natale Franco gallini", Aviano (PN)
Human Frontiers Scientific Programme
IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General
Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI)
I.R.I.S
Istituto Superiore di Sanità
Janssen-Cilag
H. Lundbeck A/S, Danimark
Ministero della Ricerca Scientifica
Ministero della Salute
Newron
Nikem Research
Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo
Ordine Ospedaliero Fatebefratelli San Giovanni di Dio
Pfizer Italia
Pharming
Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità,
Milano
Rimoldi e Bergamini
Rottapharm
Sanofi-Aventis
SELECTA MEDICA, Pavia
Sigma-Tau
Telethon
Vertex
RAPPORTO ATTIVITA’
90
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Acutis, PL, A. Bossers, J. Priem, M.V. Riina, S. Peletto, M. Mazza, C. Casalone, G. Forloni,G. Ru, M. Caramelli.
Identification of prion protein gene polymorphisms in goats from Italia scrapie outbreaks J. Gen Virol., 2006,
87:1029-1038
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
Barbato A. Psychosocial rehabilitation and severe mental disorders: A public health approach. World Psychiatry
2006; 5: 162-163.
Basso M, Massignan T, Samengo G, Cheroni C, De Biasi S, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Insoluble mutant
SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J Biol Chem. 2006 281:33325-35.
Bauer, M., Langer, O., Dal-Bianco, P., Karch, R., Brunner, M., Abrahim1, A., Lanzenberger, R.,
Hofmann,A.,Joukhadar, C., Carminati, P., Ghirardi, O., Piovesan, P., Forloni, G., Corrado, ME., Lods, N., Dudczak,
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RAPPORTO ATTIVITA’
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RAPPORTO ATTIVITA’
94
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Bonati M, Clavenna A, Maschi S, Biasini G C, Campi R, Labate L, Longoni P, Miselli M, Narducci M, Nobili A,
Zanfi D.Le inserzioni pubblicitarie pubblicate sulle riviste del medico di famiglia. Ricerca & Pratica 2006; 22: 6578.
Caccia S, Garattini S. Benzodiazepine. In: Enciclopedia Medica Italiana, Tomo I, Aggiormamento III. USES,
Firenze; 2006.
Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L. Uso dei nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei in
medicina generale. Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia. Ricerca & Pratica 2006; n.130: 152167.
Chieroni C. L’ultima base di Lou Gehrig. Darwin marzo-aprile 2006 52-57
Forloni, G. Il Vaccino per l’Alzheimer: le speranze e la realtà. Rivista AGE 2006
Nobili A, Garattini S. La glicoproteina-P. Aggiornamento Medico 2006; 30: 69-74.
Nobili A, Garattini S. Latte e prodotti caseari Aggiornamento Medico 2006; 30: 24-29.
Nobili A, Garattini S. Gli antipsicotici. Aggiornamento Medico 2006; 30: 188-193.
Nobili A, Garattini S. Il paziente asmatico. Aggiornamento Medico 2006; 30: 266-273.
Nobili A, Garattini S. I lassativi. Aggiornamento Medico 2006; 30: 344-350.
Nobili A, Piana I, Balossi L, Tettamanti M, Trevisan S, Lucca U, Matucci M, Tarantola M. Pazienti con demenza.
Studio di confronto tra pazienti con demenza degenti in reparti di Residenze Sanitario-Assistenziali e in "Nuclei
Alzheimer" della Regione Lombardia: differenze ed evoluzione dei principali outcome clinici. Ricerca & Pratica
2006; n. 131: 196-215.
Spagnoli A, Nobili A. Avviato il progetto "Call Center Regionale per le situazioni psichiatriche di confine". Ricerca
& Pratica 2006; 22: 98-99.
RAPPORTO ATTIVITA’
95
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Malattia di Alzheimer: studi genetici
In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è
stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer
(AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare,
diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la
raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale Gli studi genetici sono
finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle
forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano
per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e
coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della
malattia. E’ inoltre proseguito lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per
presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso
associate ad AD.
Malattia di Alzheimer: studi preclinici
L'accumulo di beta proteina (Ab ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il
fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo
causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Ab è diventata quindi un obiettivo
terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli
enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del
precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter
aggredire i depositi di Ab attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenic sugli
aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Gli studi
sperimentali hanno messo in luce il potenziale ruolo curativo di queste molecole che dovrà ora
essere testato in ambito clinico. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica e
Farmacologia Molecolare, nel 2006 sono state testate nuove molecole capaci di legare gli
aggregati di amiloide, con la doppia finalità di individuare molecole anti-demenza e possibili
markers diagnostici. Utilizzando modelli in vitro e in vivo si stanno inoltre studiando approcci
di vario tipo, capaci di ridurre la produzione di beta amiloide sia agendo direttamente
sull’enzima di sintesi, beta secretasi, sia attraverso la modulazione delle chinasi di tipo JNK.
Genetica dell’invecchiamento
In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino e con
il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, abbiamo
raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi
campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili
alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con
particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti
ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse
nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati
genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre
patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine
associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma
è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle
ipotesi utili per futuri approfondimenti.
RAPPORTO ATTIVITA’
96
2006
IRFMN
Malattie da prioni: studi in vitro
Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o
genetica ma anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma
invariabilmente caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion
(PrPsc). ES sono malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia
(BSE) all'uomo ha creato grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa.
Come è noto PrPsc oltre ad essere coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente
essenziale dell’agente infettivo. Nel laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per
comprendere il meccanismo molecolare che associa la presenza della PrPsc allo sviluppo del
processo neurodegenerativo. Sono stati studiati gli effetti biologici di peptidi omologhi a larghe
porzioni della proteina prion e in particolare del peptide PrP 82-146 sintetizzato originariamente
nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Questo peptide, omologo ad un
frammento di PrP ritrovato nei depositi cerebrali in pazienti con ES, si struttura in foglietti beta
e ha attività neurotossica. Oltre agli effetti indotti dall’applicazione di peptidi alle cellule si sono
indagati i meccanismi intracellulari potenzialmente coinvolti nei fenomeni neurodegenerativi
associati alle ES di produrre PrP nelle forme native o con mutazioni associate alle forme
familiari di ES
Malattie da prioni: studi in vivo
Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli
animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto.
I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi
di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico.
L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto
sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima
di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla
sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente
allo studio per verificarne la capacità curativa.
Oltre allo scrapie sperimentale nel laboratorio sono presenti diverse linee transgeniche
sviluppate dal dr. Chiesa che esprimono sequenze mutate di proteina prion associate a forme
familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità
aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista
neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle
cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono evidenti alterazioni. Nel tessuto
cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con
proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme
proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica noralmente presente nel
tessuto cerebrale.
Morbo di Parkinson: studi genetici
Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso
la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto
sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione
dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che
hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui
esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica
molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando
mutazioni di due geni che codificano per alfa-sinucleina e parkina associate in entrambi i casi a
forme giovanili di PD. Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la
raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare.
RAPPORTO ATTIVITA’
97
2006
IRFMN
Mentre le mutazioni associate a PD del gene che codifica per alfa-sinucleina sono un evento
raro, solo tre (A30P e A53T E46K) fino ad ora identificate, le mutazioni di parkina sono molto
numerose sia in forma puntiforme che di delezione. Anche nella nostra popolazione abbiamo
identificato mutazioni di parkina associata a PD in omozigosi, confermando l’associazione con
PD in forma recessiva. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e
altri fattori potenzialmente coinvolti in PD.
Morbo di Parkinson: studi in vitro
L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito
informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di
modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato
il potenziale effetto tossico di alfa-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al
frammento fibrillogenico 61-95 di alfa-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla
collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono
stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di alfasinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari
condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più recentemente è stata messa a punto una nuova
tecnica che prevede il legame alfa-sinucleina con un sequenza aminoacidica TAT capace di
veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è possibile controllare meglio la
concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range micromolare alfa-sinucleina
si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta neuroprotettiva nei
confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio effetto,
protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello
cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella
sequenza di alfa-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro
è stato possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT).
Questa proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono
associate a PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interferenec RNA) sono
state utilizzate per lo studio dell’interazione fra DJ-1 e alfa-sinucleina
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono
derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con
nuova diagnosi di SLA identificati in 8 province lombarde. Utilizzando simili protocolli di
indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e
pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da
pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati
anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della
SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è
risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati
registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (1,9 casi per
100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni
analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA
attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono
validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori.
Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo
europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e
nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di
un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi
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Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), sono stati elaborati protocolli comuni per
l’esecuzione di: 1. Uno studio comparativo delle caratteristiche cliniche dei pazienti con SLA
afferenti ai registri di popolazione e pazienti esaminati in strutture sanitarie di 2° e 3° livello; 2.
Una meta-analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti
inseriti nei registri di popolazione; 3. Uno studio sulla validità e la riproducibilità della diagnosi
di SLA secondo i criteri di El Escorial, effettuato con i referenti del gruppo EURALS; 4. Uno
studio caso-controllo per la valutazione del ruolo dell’attività fisica, dei traumi e degli sport
professionistici nella genesi della SLA. In aggiunta, sono stati completati uno studio sulla
incidenza della SLA in Lombardia nel periodo 1998-2002 ed uno studio sulla progressione dei
sintomi nella SLA (marcata dalla perdita della capacità di deambulare e dal ricorso alla
gastrostomia per cutanea e alla ventilazione assistita non invasiva) e dei predittori di
progressione.
Complicazioni dell’epilessia e del suo trattamento
Nel contesto di uno studio prospettico di coorte europeo sui rischi quotidiani dell’epilessia, è
stata completata un’nalisi di sottogruppo volta a verificare il rischio di complicanze
psichiatriche nell’epilessia. Erano risultati arruolati nello studio 951 pazienti con epilessia in età
pediatrica e adulta e 909 controlli appaiati per sesso ed età. Nel corso di un periodo di
osservazione di 1-2 anni, 58 eventi psichiatrici sono stati riportati da 25 casi (88 da 19
controlli). Casalinghe (9,3%) e disoccupati (4,1%) erano le categorie professionali più
rappresentate. I sintomi psichici sono risultati in genere di lieve entità, con predominanza di
disturbi di ansia e depressivo.
Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia
Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi
epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa
della ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del
follow-up per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine
dell’epilessia (definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni).
Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una
condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due
farmaci antiepilettici sono stati randomizzati a introdurre un terzo farmaco oppure ad
ottimizzare il trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è
definito dal raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo
studio è stato condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI).
Strategie terapeutiche in bambini con cefalea cronica primaria
In collaborazione con la Neuropsichiatria Infantile dell’Università di Pavia è stato condotto uno
studio randomizzato pragmatico sulla utilità di un breve ricovero ospedaliero rispetto alla
gestione ambulatoriale di bambini con cefalea cronica primaria. Il successo delle due modalità
di gestione è stato misurando verificandone l’impatto sulle crisi cefalalgiche nel follow-up e su
altri misuratori indiretti di beneficio assistenziale (consumo di farmaci, soddisfazione della
famiglia e del curante). Un altro studio randomizzato, promosso dalla Neuropsichiatria Infantile
dell’Università di Pavia e condotto in collaborazione con altri gruppi nazionali, in corso allo
scopo di verificare l’impatto della presa in carico psicologica rispetto ad un trattamento
convenzionale di bambini con cefalea cronica primaria.
Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania
Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di
Tirana, è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche
(ictus cerebrale, epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, sclerosi multipla) in una
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comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata un’indagine
porta a porta. Nel 2005 è stato iniziato uno studio di validazione dei criteri diagnostici delle
malattie in oggetto, tuttora in corso.
Qualità di vita in bambini con malattie neuromuscolari
Con un contributo di Telethon è stato iniziato uno studio di validazione di un questionario per la
valutazione della qualità di vita in soggetti in età evolutiva affetti da diverse malattie
neuromuscolari. Lo studio è un’indagine multicentrica nazionale coordinata dalla Clinica di
Neuropsichiatria Infantile dell’Università di Pavia.
Fattori di rischio neoplastico e comorbidità nella miastenia grave
Uno studio caso-controllo è stato eseguito in collaborazione con la clinica neurologica
dell’università di Pavia per la ricerca di fattori di rischio neoplastico in pazienti con miastenia
grave. La popolazione in esame è rappresentata da 2479 soggetti assistiti da centri di terzo
livello disseminati sul territorio nazionale e seguiti per un periodo medio di 9 anni. Una o più
neoplasie erano presenti in 221 casi (9%). Se confrontati con i pazienti senza neoplasie
(controlli), i casi di neoplasia presentavano più frequentemente un timoma o un trattamento
pregresso o attuale con immunoglobuline, e meno frequentemente un’esposizione alla
ciclofosfamide.
Il materiale raccolto per l'esecuzione dello studio è stato utilizzato per la elaborazione di
progetti volti al confronto con altre banche-dati per verificare se la mortalità nei pazienti con
miastenia grave associata a neoplasie sia superiore a quella della popolazione generale e se
l'incidenza delle neoplasie nella coorte in esame sia superiore a quella della popolazione
generale, con ricerca dei predittori principali di mortalità all'interno della coorte.
Diagnosi e prevalenza della distonia
Nel contesto di una collaborazione con l’istituto “San Raffaele” di Milano è stato
completato uno studio sulla prevalenza della distonia focale nell’adulto nella provincia di
Foggia. I casi sono reperiti da fonti molteplici (ricoveri ospedalieri, visite presso gli
ambulatori di neurologia, ORL, oculistica, ortopedia) presso i due principali ospedali
della provincia. Per la verifica della qualità della diagnosi di distonia, è stato effettuato
nel 2002 uno studio di validazione che ha coinvolto 4 neurologi e 14 specializzandi in
neurologia i quali hanno esaminato 29 videoregistrazioni di casi con distonia o con
malattie considerate nella diagnosi differenziale. L’accordo tra esaminatori è stato
giudicato insoddisfacente nel 26% delle coppie, era migliore tra i neurologi che tra gli
specializzandi, e predominava per il blefarospasmo, la distonia cervicale e dell’arto
superiore, e la disfonia spasmodica.
Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci
Meccanismi di resistenza ai farmaci antiepilettici
Precedenti studi hanno dimostrato che la P-glicoproteina, una proteina di transmembrana
codificata nell’uomo dal gene MDR1, è funzionalmente attivata dalle convulsioni ed ha
un ruolo rilevante nel diminuire le concentrazioni cerebrali di alcuni farmaci antiepilettici
nei modelli sperimentali. Negli studi più recenti abbiamo valutato l’espressione della Pglicoproteina, lo stato di permeabilità della barriera ematoencefalica e il grado di uptake
cerebrale di substrati della proteina di trasporto in un modello animale di malformazioni
dello sviluppo corticale. Questo perché nell’uomo questa patologia è spesso associata ad
epilessia farmacoresistente, ma rimane da delucidare come i sopradescritti parametri
siano influenzati dalla presenza della displasia corticale, dalle convulsioni e dalla loro
combinazione. Gli studi sono stati svolti in collaborazione con il Laboratorio di
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Neurologia Sperimentale (A. Vezzani), al quale si rimanda per una breve descrizione dei
risultati ottenuti.
Componenti attivi degli estratti di Hypericum perforatum: ruolo negli
effetti di tipo antidepressivo
La composizione chimica degli estratti di Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) è
ben conosciuta ma rimangono incertezze sui componenti “antidepressivi” e sui
meccanismi attraverso i quali questi esplicano la loro azione farmacologica. Anche se
l’iperforina, il principale derivato acilfloroglucinolico, è particolarmente attivo nei test
predittivi di attività antidepressiva e nell’interagire con sistemi neurochimici implicati
nella fisiopatologia della depressione, molti altri componenti sono dotati di attività
farmacologica in vitro e in vivo nei modelli animali. Tra questi sono i biflavoni
biapigenina e in particolare amentoflavone che, sebbene presente in minore quantità
negli estratti, è caratterizzato da una spiccata attività nei confronti di diversi sistemi
neurochimici. Tuttavia, poco è conosciuto sul profilo farmacocinetico dei due biflavoni
nell’uomo e nei modelli animali. Gli studi in corso si propongono pertanto di verificare se
questi derivati si rendono biodisponibili e penetrano la barriera emotoencefalica dopo
somministrazione degli estratti di Hypericum perforatum negli animali.
Lo sviluppo di una specifica e sensibile metodica di cromatografia liquida abbinata alla
spettrometria di massa permetterà di determinare le concentrazioni raggiunte dai due
composti nel supposto sito d’azione alle dosi farmacologiche e di confrontarle con le
concentrazioni dei composti necessarie per interagire in vitro con determinati meccanismi
monoaminergici o specifici sistemi recettoriali. Questo consentirà da un lato di
identificare gli effetti biochimici farmacologicamente rilevanti dei due composti,
escludendone contemporaneamente altri, e dall'altro di capire il ruolo dei due componenti
nell'attività antidepressivo-simile degli estratti.
1-Aril-piperazine come metaboliti attivi di farmaci psicotropi
L’interesse per questa problematica nasce dal fatto che il metabolismo dei farmaci a
struttura aril-piperazinica include la formazione di derivati 1-aril-piperazinici. Questi
metaboliti tendono a concentrarsi nel sistema nervoso centrale e possono pertanto
contribuire o anche essere responsabili di particolari effetti farmacologici dei farmaci
somministrati. La loro formazione assume particolare rilevanza anche in considerazione
del fatto che alcune 1-aril-piperazine sono considerate composti “psicoattivi” e come tali
sono oggetto di abuso.
I farmaci studiati recentemente hanno incluso l’aripiprazolo, un nuovo antipsicotico
contenente nella struttura la 1-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine (2,3-ClPP). Questo
potenziale metabolita è strutturalmente simile alla 1-(3-clorophenyl)-piperazine, ben nota
per le sue numerose attività farmacologiche, attribuibili a meccanismi serotoninergici
includendo un’azione agonista nei confronti dei recettori post-sinaptici 5-HT2C. Dopo
aver sviluppato una metodica di cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di
massa, abbiamo pertanto studiato la cinetica del metabolita e del suo precursore
evidenziando che il composto 2,3-ClPP si concentra più dell’aripiprazolo nel tessuto
cerebrale del ratto. Conseguentemente il rapporto metabolita/farmaco allo steady state era
più elevato nel cervello che nel plasma. In ogni modo, alle dosi terapeutiche la 2,3-ClPP
era presente come metabolita minore nel sangue dei pazienti. Anche considerando il
differente grado di uptake cerebrale dei due composti questo portava alla conclusione che
le concentrazioni del metabolita nel sito d’azione erano una frazione di quelle del farmaco
precursore. Conseguentemente è ragionevole supporre che il metabolita 2,3-ClPP
contribuisce agli effetti farmacologici dell’ariprazolo nel ratto ma è probabilmente di
minor importanza per gli effetti clinici nel paziente, pur considerando che questo
RAPPORTO ATTIVITA’
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richiederà altri studi farmacocinetici e farmacodinamici anche in considerazione del fatto
che numerosi fattori fisiologici e patologici potrebbero alterare il rapporto
metabolita/farmaco nel sito d’azione.
Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi in modelli animali
Il problema della resistenza ai farmaci antidepressivi coinvolge il 10-30% dei pazienti
depressi, nonostante la moltitudine di farmaci oggi disponibili. Studi di farmacogenetica
hanno evidenziato la possibile relazione tra la risposta al trattamento con i farmaci
antidepressivi più comunemente utilizzati, gli inibitori selettivi della ricaptazione della
serotonina, e il polimorfismo dei diversi geni che regolano la ricaptazione, la sintesi e il
metabolismo della serotonina.
In questo quadro, gli studi sperimentali condotti fino ad oggi nei nostri laboratori hanno
avuto fondamentalmente lo scopo di sviluppare un modello animale di “depressione
resistente”, potenzialmente in grado di studiare i fattori neurobiologici che determinano la
risposta ai farmaci antidepressivi. Questo al fine di sviluppare strategie farmacologiche
utili al potenziamento della risposta agli attuali farmaci antidepressivi.
Gli studi sperimentali sono condotti in collaborazione con il Laboratorio di Neurochimica
e Comportamento (R.W. Invernizzi), e il laboratorio di Psicofarmacologia sperimentale
(L. Cervo), ai quali si rimanda per la descrizione dei risultati preliminari.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
La “resistenza” ai farmaci antidepressivi
Nonostante l’ampia gamma di farmaci disponibili per la terapia della depressione, restano
ancora insoluti il problema del ritardo con cui si instaura l’effetto antidepressivo e la scarsa o
nulla risposta che si riscontra in un numero non trascurabile di pazienti. I meccanismi biologici
della “resistenza” ai farmaci antidepressivi sono stati studiati nel topo in collaborazione con i
Laboratori di Psicofarmacologia Sperimentale (L. Cervo), Metabolismo dei Farmaci e Biologia
delle Malattie Neurodegenerative. I topi del ceppo DBA/2J e BALB/c non rispondono agli SSRI
nel “forced swimming test”, un test sensibile all’azione dei farmaci antidepressivi. Le
differenze di risposta tra ceppi di topo sono probabilmente riconducibili alla mutazione
dell’enzima di sintesi della serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una ridotta
capacità di sintetizzare il neurotrasmettitore. Indagini biochimiche hanno messo in luce che gli
SSRI hanno un effetto modesto o addirittura nullo sulla sintesi di serotonina e sulla disponibilità
sinaptica del neurotrasmettitore nei topi portatori della mutazione. Questi risultati suggeriscono
che differenze genetiche nella sintesi di serotonina contribuiscono all’efficacia degli SSRI. Sono
in corso studi nel modello animale e in pazienti (in collaborazione con l’Unità di Psichiatria)
tendenti a chiarire il ruolo del “brain derived neurotrophic factor” nella risposta antidepressiva.
Nuovi bersagli nell’azione antidepressiva
La microdialisi intracerebrale è una tecnica che consente di valutare il rilascio dei
neurotrasmettitori dalle sinapsi centrali dei roditori. La tecnica è stata recentemente messa a
punto per il gerbillo e utilizzata per studiare gli effetti degli antagonisti dei recettori NK1 della
Sostanza P, un neurotrasmettitore peptidico, bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci
antidepressivi. Antagonisti selettivi dei recettori NK1, prevengono gli effetti dello stress sul
rilascio di noradrenalina e dopamina corticale senza alterare la neurotrasmissione basale. Un
progetto avviato di recente riguarda la relazione tra la capacità dei farmaci antidepressivi di
attivare fattori trascrizionali e kinasi specifiche e la risposta al trattamento antidepressivo nel
topo.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Modello animale di deficit cognitivo della schizofrenia: antipsicotici tipici
e atipici
Il deficit cognitivo è uno dei sintomi principali della schizofrenia. Questo deficit sembra essere
indipendente dai sintomi positivi, quali il delirio, le allucinazioni e la paranoia e condiziona
l’outcome funzionale dei pazienti. Gli antipsicotici tipici ed atipici sono in grado di controllare
i sintomi positivi, ma gli antipsicotici atipici risultano più efficaci di quelli convenzionali sui
deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici.
Noi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit cognitivo della schizofrenia nel
ratto. A questo scopo abbiamo usato tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a
quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per determinare i deficit cognitivi. Inoltre, gli
interventi farmacologici erano mirati a indurre disfunzioni glutammatergiche localizzate ad aree
cerebrali presumibilmente coinvolte nei deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici.
Precisamente abbiamo iniettato intracerebralmente (nella parte mediale della corteccia
prefrontale) un antagonista competitivo dei recettori NMDA del glutammato. Il deficit
cognitivo indotto da questo trattamento era valutato usando un test di attenzione e delle funzioni
esecutive quale il 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT, test di scelte multiple
continuative) ed era costituito da deficit di attenzione, impulsività e dalla compulsione alla
ripetizione delle risposte. Questo profilo comportamentale nel 5-CSRTT è analogo a quello che
si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per testare una serie di
farmaci antipsicotici con differenti profili di affinità ai recettori dopaminergici D2 e
serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT1A.
I risultati dimostrano che questo modello di deficit cognitivo, è in grado di differenziare gli
antipsicotici tipici da quelli atipici sulla base dei loro effetti su aspetti diversi di deficit
comportamentale nel 5-CSRTT. Gli antipsicotici tipici (rapporto d’affinità 5-HT2A/D2 < 1)
diminuiscono in modo selettivo le risposte compulsive, mentre gli atipici (5-HT2A/D2 > 1)
diminuiscono l’impulsività senza alterare le risposte compulsive.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione
delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle
molecole dell’infiammazione
Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa nella
genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I
nostri risultati sperimentali hanno fino ad ora dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi
di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori. IL-1beta ha proprietà proconvulsivanti
mentre l’antagonista recettoriale di IL-1 e il TNF-alfa hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo
studiando quali di queste molecole oltre a modulare l’attività epilettica contribuiscono
all’insorgenza del danno neuronale indotto dall’attività convulsiva. Stiamo inoltre studiando con
approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta che
mediano i suoi effetti proconvulsivanti e proneurotossici.
Epilessia e sviluppo postnatale.
E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni è maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo
stesso fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi
di studiare quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di
suscettibilità alle convulsioni ed in particolare alla insorgenza del danno neuronale che si
manifesta significativamente nel ratto solo dopo i primi 15 giorni di vita postnatale. I nostri
studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento delle molecole di
infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della barriera
emato-encefalica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Meccanismi di resistenza ai farmaci antiepilettici.
Lo studio è svolto in collaborazione con il laboratorio di Metabolismo dei Farmaci (Dr Caccia)
e con il Laboratorio di Neurologia Clinica (Dr Beghi) e si prefigge di indagare se il fenomeno
della resistenza ai vari farmaci antiepilettici dipende dall’attività di una famiglia di
glicoproteine di membrana che estrudono i farmaci dal cervello verso il sangue. Queste proteine
(ad es la proteina prodotta dal gene MDR chiamata P-glicoproteina, P-gp) sembrano avere un
ruolo significativo nel determinare la resistenza ad alcuni farmaci antitumorali e hanno la
capacità di estrudere dalle cellule un’ampia gamma di farmaci amfifilici/idrofobici. Abbiamo
dimostrato che la proteina prodotta dal gene MDR viene sintetizzata in maggiori quantità in
specifiche aree cerebrali durante l’attività epilettica ed influenza significativamente la
concentrazione cerebrale di alcuni farmaci anticonvulsiventi. Una aumentata espressione della
Pp-gp e’ stata dimostrata anche nel tessuto cerebrale di pazienti affetti da epilessia
farmacoresistente e potrebbe quindi contribuire alla refrattarietà alla terapia farmacologica
impedendo il raggiungimento di concentrazioni di farmaco clinicamente rilevanti nel tessuto
epilettico. Abbiamo recentemente dimostrato che la inibizione della attività della P-gp in
modelli sperimentali di epilessia, utilizzando bloccanti della funzione della pompa, migliora
significativamente l’efficacia anticonvulsivante della fenitoina in un modello di convulsioni
spontanee. Abbiamo inoltre valutato l’espressione dell P-gp un modello di malformazioni dello
sviluppo corticale dimostrando che la P-gp è intrinsecamente elevata .
Nelle aree di displasia e la sua espressione viene ulteriormente aumentata dall’attività epilettica..
Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi
Stiamo studiando come modificazioni della permeabilita’ della barriera emato-encefalica e
fenomeni di angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che
risulti in una aumentata suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente
ai casi di epilessie sintomatiche che sono spesso associati a un danno di barriera che precede
l’evento convulsivo.
Nuovi approcci terapeutici di gene transfer.
Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello
geni con potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune
proteine antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che
veicolano il gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la
sovraespressione del transgene determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di
questa linea di ricerca riguarda la possibilita’ di utilizzare vettori virali che possano inibire la
comparsa e la ricorrenza delle convulsioni spontanee che insorgono dopo l’induzione di un
danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, eccitotossico, ischemico).
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Impatto clinico del donepezil su pazienti Alzheimeriani nella popolazione
generale
E’ giunto al termine della raccolta dei dati lo studio osservazionale sull’impatto clinico del
donepezil (5 o 10 mg/die per os), un farmaco anticolinesterasico approvato per il trattamento
della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato. Nello studio, 800 pazienti sono stati
seguiti per una durata di tre anni (anche in caso di sospensione, per qualsiasi motivo,
dell’assunzione del farmaco) e sono stati valutati in maniera prospettica i parametri concernenti
i diversi aspetti della malattia, compresi gli eventuali disturbi del caregiver e i costi legati alla
malattia, oltre agli aspetti legati alla sicurezza del farmaco.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Valutazione dello stato di salute degli anziani residenti in Moltrasio
Dei 206 soggetti potenzialmente reclutabili per lo studio, il 95% ha avuto una valutazione
diretta o indiretta: questo tasso di risposta permette di effettuare senza distorsioni le valutazioni
dello stato di salute. Questo importante risultato è stato possibile grazie soprattutto all’ottimo
lavoro dei medici di base. Dal punto di vista sociodemografico la maggioranza della
popolazione è nata nel raggio di 10 km dalla residenza attuale, formando quindi un gruppo
relativamente omogeneo. Le prime analisi mostrano che le patologie maggiormente prevalenti
sono quelle tipiche dell’età (ipertensione -70%-, artrosi e simili -60%-), ma che la disabilità è
relativamente contenuta: solo 1 soggetto su 20 ha una disabilità maggiore ed 1 su 3 una minore.
Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani
In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione
anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione
in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene,
dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero
complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è
stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i
fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati
all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto
comuni in provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino.
Prevalenza dell’anemia in una popolazione anziana
Si è concluso il follow up dello studio di popolazione Salute e Anemia. Finalità dello studio
erano quelle di valutare la stabilità di questa condizione nell’anziano a distanza di due anni. Si
volevano altresì valutare gli effetti nel tempo dell’anemia di grado lieve su variabili cognitive,
funzionali e di qualità della vita e su outcome clinici di rilievo quali la mortalità e morbidità.
Valutazione di profili di rischio nei soggetti ospedalizzati in reparto
geriatrico
In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell’Ospedale Beata Vergine di Mendrisio i
soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico,
funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la
progressione della malattia.
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI
In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell'Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio,
Svizzera, si è concluso il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in
questi ultimi anni presso la Memory Clinic dell'Ospedale al fine di determinare il tasso di
conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o
Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale.
Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza
E’ stato effettuato uno studio per valutare comparativamente in un campione di 70 RSA e IDR
con e senza Nucleo Alzheimer (NA) la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali,
organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e comportamentale del paziente
con demenza. Sono stati reclutati 600 pazienti con demenza degenti in dette strutture. I pazienti
degenti nei NA erano più giovani, meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, ma con
una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA.
Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere
ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione
RAPPORTO ATTIVITA’
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della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per quanto concerne la
mortalità e le cadute.
Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer
E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei
349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un
antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45%
dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici
contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina,
olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco
(antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle
donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del
comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio
di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.
Progetto interazioni
Da una analisi relativa ai dati di prescrizione della ASL di Lecco per l’anno 2003, è emerso che
il 15.5% dei pazienti erano esposti ad associazione di farmaci potenzialemnte a rischio di
interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative
principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). I principi attivi più frequentemente
coinvolti sono risultati: la digossina, l’enalapril, l’associazione idroclorotiazide+amiloride, la
furosemide e l’acido acetilsalicilico.
Progetto epidemiologia del farmaco nell’anziano
In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia, da
analisi relative all’anno 2003 e alla ASL di Lecco, 50324 anziani (età ≥ 65 anni) avevano avuto
almeno una prescrizione, per un totale di 974.002 prescrizioni. In media ogni paziente aveva
ricevuto 19.2 prescrizioni. I farmaci cardiovascolari erano quelli maggiormente prescritti
(68.5%), seguti dagli antimicrobici (44.6%), muscoloscheletrici (42.8%), gastrointestinali
(42.3%) ed ematologici (37.6%). Per questi farmaci si è registrata una leggera prevalenze di
prescrizioni nelle donne.
Intervento integrato per razionalizzare l’uso dei farmaci da parte del
medico di medicina generale (MMG) nella ASL di Bergamo
Obiettivo dello studio razionalizzare l’uso dei farmaci da parte del MMG nella ASL di
Bergamo. L’intervento era articolato in azioni di formazione e aggiornamento su 4 aree critiche:
la terapia dell’ipertensione, l’uso dei FANS e dei COXIB, l’uso degli inibitori della pompa
protonica e degli antimicrobici. Per valutare le prescrizioni nelle 4 aree critiche e elaborare
linee guida di comportamento pratico sono stati creati gruppi di lavoro multidisciplinari che
hanno coinvolto oltre ai MMG, i medici ospedalieri, gli specialisti, i farmacisti e i farmacologi.
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano
Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o
via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali
Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di
Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità
dell’assistenza durante l’ultimo periodo di vita dei malati accolti in hospice. Sono stati avviati
uno studio retrospettivo e uno prospettico. Il progetto prevede attualmente la valutazione
dell’attività della struttura e l’addestramento del personale all’utilizzo della banca dati.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Il revolving door nelle strutture residenziali: monitoraggio e
prefigurazione di strategie per il controllo
E’ stata avviata la terza parte del progetto, consistente in uno studio sugli esiti dei pazienti
inseriti nelle strutture residenziali di quattro Unità Operative di Pisichiatria lombardi, a cui
afferiscono circa 500.000 abitanti, e del Centro Fatebenefratelli di Cernusco sul Naviglio. I
pazienti finora reclutati sono stati oltre 50. Lo studio indaga gli esiti clinici e la soddisfazione
del paziente del ricovero in struttura residenziale, monitora il progetto terapeutico definito sia
dalla struttura residenziale che dal servizio territorale e i possibili ostacoli alla dimissione del
paziente.
Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli
Antipsicotici di Seconda Generazione - GISAS
E’ stato ridefinito il protocollo di ricerca di uno studio clinico controllato, che ha messo al
centro le conseguenze mediche – efficacia e profilo metabolico - dell’utilizzo degli antipsicotici
di prima e di seconda generazione più utilizzati nella pratica clinica italiana (aloperidolo e
olanzapina) e un antipsicotico di recente introduzione in Italia (aripiprazolo), in un’ottica di
salute pubblica. E’ stato identificato il centro coordinatore, sono state avviate le procedure per
l’approvazione del protocollo da parte del comitato etico ed è stato costituito il comitato
scientifico. Si prevede di reclutare 800 pazienti in circa 80 servizi di salute mentale del Nord e
del Centro Italia che verranno seguiti per un anno
Suicidi in Italia
E’ stato formulato e sottoposto per un finanziamento al Ministero della Salute uno studio sulla
appropriatezza e la fattibiltà delle strategie di prevenzione in alcune aree italiane, uno studio per
l’implementazione di procedure per un più completo riconoscimento e invio ai servizi
psichiatrici dei casi di tentato suicidio che giungono in Pronto Soccorso, per il monitoraggio
della loro presa in carico da parte dei servizi psichiatrici, e per l’osservazione sperimentale degli
esiti, in termini di riduzione della ripetizione dei tentati suicidi, dell’attuazione di strategie
specifiche per la prevenzione della ripetizione dell’atto suicidario.
Depressione resistente
Studio clinico sul valore predittivo dei marker genetici per l’identificazione dei soggetti con
diagnosi di depressione resistenti al trattamento con SSRI e sulla relazione tra livelli serici di
BDNF in un campione di pazienti che non rispondono al trattamento con SSRI. Lo studio ha
proseguito il reclutamento secondo il protocollo originale con l’obiettivo di valutare la relazione
tra differenze genetiche del trasportatore della serotonina e i livelli sierici di BDNF e la risposta
ai farmaci antidepressivi SSRI. Lo studio è stato allargato a un nuovo centro (ASL 2 di Torino).
Nei sei centri attualmente attivi, i soggetti reclutati sono 43, tra cui uno è stato valutato come
non-responder. E’ stato inoltre avviato uno studio retrospettivo allo scopo di individuare
pazienti non-responder già in carico ai servizi che ha portato al reclutamento di 27 pazienti e
alla conservazione dei rispettivi campioni ematici.
Progetto Empowerment
Il Dipartimento di Salute Mentale di Milano Niguarda ha avviato un progetto volto a realizzare
attività di sensibilizzazione alle tematiche della partecipazione degli utenti alla valutazione del
servizio di salute mentale e l’istituzione di momenti formali di confronto tra operatori e utenti su
aspetti di organizzazione del servizio stesso. Inoltre, prosegue il progetto Reti Sociali Naturali,
che prevede una sorta di affido di persone con disturbi psichiatrici gravi a persone che
intrattengono con gli utenti stessi un rapporto di amicizia o conoscenza, basato sul vicinato e su
rapporti di lavoro. E’ stato avviato un progetto di valutazione di entrambe le iniziative, che
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
richiede, soprattutto nel primo caso, la messa a fuoco di metodi specifici per obiettivi che non
sono traducibili esclusivamente in termini di esiti clinici.
Gruppi di lavoro e organismi tecnici internazionali
Partecipazione ai lavori dell’International Steering Committee dell’European Network on
Mental Health Promotion and Mental Disorder Prevention, che raccoglie e censisce la
documentazione su progetti di prevenzione e di politiche relative alla prevenzione e alla
promozione della salute metale, e preparazione di una conferenza di consenso.
Partecipazione come membro dell’International Organizing Committee al Global Forum for
Community Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health
Organization per la disseminazione dell’informazione sugli interventi basati sulle evidenze.
Attività di disseminazione e promozione delle tematiche relative al coinvolgimento degli utenti
e del consolidamento del confronto da operatori, amministratori e utenti come come
caratterizzan l’impegno della presidenza della World Association for Psychosocial
Rehabilitation.
Partecipazione ai lavori del Mental Health Working Party, del Directorate General Health and
Consumer Protection, European Union, Luxembourg. Organismo tecnico del Direttorato
Generale per la Salute e la Protezione del Consumatore sui programmi di prevenzione e le
attività di salute pubblica in ambito di salute mentale.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Effetto neuroprotettivo del C1-inibitore nel danno da
ischemia/riperfusione
Nostri studi precedenti hanno mostrato che il complemento ed i sistemi infiammatori ad esso
relati, quali il sistema di contatto/chinine e quello fibrinolitico possono costituire nuovi target
terapeutici nel trattamento del danno ischemico. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un
inibitore serin-proteasico che agisce da inibitore primario del sistema del complemento e di
quello delle chinine, migliora significativamente i deficit neurologici e il volume d'infarto in
modelli di ischemia cerebrale transiente e permanente. Abbiamo approfondito ulteriormente
questo dato verificando la sua efficacia in diversi ceppi di topi (che hanno un diverso livello di
espressione del complemento) e definendo la dose-risposta e la finestra temporale della sua
efficacia. Dato che C1-INH puo' agire su diversi substrati, abbiamo valutato il coinvolgimento
delle diverse vie di attivazione del complemento e quello di altri sistemi quali il sistema delle
chinine e quello della coagulazione. Per esplorare i meccansimi di neuroprotezione attivati dal
C1-INH abbiamo inoltre studiato l'espressione (mRNA e proteine) di molecole infiammatorie
tra cui citochine, molecole di adesione, isoforme di NO sintasi e markers di apoptosi. I risultati
ottenuti mostrano che: i) il C1-INH esercita un effetto neuroprotettivo molto marcato,
inducendo una diminuzione fino al 90% della lesione ischemica con un’ampia finestra
terapeutica; ii) il C1-INH induce un’inibizione del reclutamento cellulare, dell’infiammazione e
dell’apoptosi; iii) la neuroprotezione indotta dal C1-INH è almeno in parte indipendente
dall’inibizione della via classica del complemento e altre vie di attivazione del complemento,
altri sistemi infiammatori come quello del contatto/chinine, o il controllo dieventi trombotici
associati al danno da ischemia/riperfusione possono essere coinvolti nella sua potente azione
protettiva. Il C1-INH, che e’ attualmente utilizzato in clinica come terapia sostitutiva in pazienti
geneticamente carenti di C1-INH, possiede marcati effetti neuroprotettivi modulando diversi
aspetti della rispost infiammatoria da ischemia/riperfusione (De Simoni et al. 2003; De Simoni
et al. 2004; Storini et al. 2005; Storini et al. 2006).
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Le cellule staminali nell’approccio terapeutico dell'ischemia cerebrale
Scopo di questo progetto è di valutare l’efficacia dell’infusione di cellule staminali neurali
ottenute da neurosfere (MSC) nel ridurre il danno ischemico istologico e comportamentale e di
indagare i meccanismi alla base di questa protezione. MSC, ottenute da topi neonati (Lab Dr.
Parati, Ist Neurologico C. Besta), vengono infuse in topi singenici in cui l’ischemia cerebrale
focale viene ottenuta mediante occlusione dell’arteria cerebrale media. A diversi tempi e fino a
14 giorni dall’infusione abbiamo studiato la distribuzione e il fenotipo delle cellule infuse, la
neurodegenerazione, i deficit comportamentali, l’espressione di citochine e di fattori trofici,
l’attivazione della microglia. I risultati ottenuti hanno mostrato che: i) le MSC riducono
significativamente il danno da ischemia/riperfusione diminuendo la perdita neuronale e
prevenendo i deficit funzionali relativi al comportamento esploratorio e all’attivtà
sensorimotoria; ii) inducono una risposta rapida: 24h dopo l’infusione sono in grado di attivare
la trascrizione di citochine, fattori trofici e fattori angiogenetici; questi fattori non sono attivati a
tempi più lunghi o se le cellule vengono infuse a 7 giorni dall’ischemia; iii) l’effetto protettivo
delle MSC in questo modello sembra essere dovuto principalmente all’induzione di questi
fattori; iv) l’attivazione delle cellule microgliali contribuisce alla protezione osservata; v) la
persistenza delle MSC nel tessuto cerebrale è favorita dall’ambiente ischemico.
I dati ottenuti dimostrano quindi che l’interazione reciproca tra MSC e ambiente ischemico è
determinante per l’effetto protettivo delle cellule stesse.
Identificazione di mediatori e meccanismi della tolleranza ischemica
nell’ischemia cerebrale
Studi recenti hanno dimostrato che la morte cellulare indotta da danno ischemico può essere
ridotta se un episodio ischemico di lieve entità precede di alcune ore o alcuni giorni l’insulto
ischemico severo. Questo fenomeno è noto come precondizionamento ischemico (IPC) e la
protezione che si ottiene, tolleranza ischemica (IT). Sono stati descritti diversi modelli di
induzione di IPC ma le basi molecolari di questa neuroprotezione non sono ancora state
identificate e manca tutt’ora un quadro chiaro dei meccanismi necessari all’instaurarsi del IPC.
Il progetto si propone di: i) studiare le caratteristiche di IT indotta da una breve ischemia
transitoria (TIA) in modelli sperimentali di ischemia cerebrale; ii) di chiarire i pathways e i
mediatori conivolti e che possono quindi rappresentare possibili target terapeutici. I dati ottenuti
fino ad ora indicano che un’occulsione di 7 min dell’arteria cerebrale media induce una
diminuzione del 40 % della lesione ischemica effettuata 4 giorni dopo.
Lo studio di IPC rappresenta un’opportunità importante per identificare possibili meccanismi
protettivi con l’obiettivo di indurrne il potenziamento nell’ottica di nuove strategie terapeutiche
per l’ictus.
Eparina e malattia di Alzheimer
Abbiamo dimostrato precedentemente che l’eparina in vitro possiede effetti antiinfiammatori e
neuroprotettivi. Abbiamo ora studiato l’effetto di un trattamento periferico a lungo termine con
enossieparina, un’eparina a basso peso molecolare, in topi transgenici che overesprimono
APP751 humana. La somministrazione per via intraperitoneale con enossieparina per sei mesi ha
indotto una diminuzione significativa del numero dei depositi, dell’area occupata dagli stessi e
della concentrazione totale di beta-amiloide. L’analisi immuocitochimica di cellule GFAPpositive ha mostrato che enossieparina aveva ridotto significativamente la presenza di astrociti
attivati attorno ai depositi di amiloide. In vitro enossieparina è in grado di ridurre l’attivazione
dei sistemi del complemento e di quello di contatto/chinine provocata da beta-amiloide, sistemi
infiammatori che sono attivati nella malattia di Alzheimer. La riduzione del carico di amiloide,
della citotossicita’ e dell’azione proinfiammatoria della beta-amiloide indicano che
enossieparina, un farmaco anticoagulante di comune uso clinico, puo’ essere proposta nel
trattamento della progressione della malattia di Alzheimer. Assieme ad alcuni ricercatori del
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
nostro Dipartimento ed in collaborazione con il Policlinico di Milano (Dr. Bergamaschini e Dr.
Scarpini), abbiamo recentemente attivato uno “studio di efficacia” in un gruppo di pazienti con
malattia di Alzheimer al fine di testare l’ipotesi che il trattamento con enossieparina sia in
grado di modificare le concentrazioni plasmatiche e liquorali di beta-amiloide.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica:
Ruolo dell’aggregazione proteica
Una delle caratteristiche patologiche della SLA e’ l’accumulo di aggregati proteici nei corpi
cellulari e negli assoni dei motoneuroni. La nostra ipotesi e’ che l’alterazione del sistema
ubiquitina/proteasoma sia responsabile di tale fenomeno, per questo stiamo cercando di capire
se a livello cellulare sono rilevabili alterazioni dell’attività’ del proteasoma. Per questo
utilizziamo dei topi transgenici UbG76V-GFP che esprimono una proteina di fusione che
funziona come reporter per l’attività’ del proteasoma (gentilmente avuti dal Dr. Nico Dantuma
of the Karolinska institute), incrociati con i topi SOD1G93A, un modello di SLA familiare. I
risultati ottenuti sinora dimostrano che nei topi doppi transgenici allo stadio sintomatico, alcuni
motoneuroni con caratteristiche neuropatologiche quali la vacuolizzazione, mostrano un
aumento dell’immunoreatività GFP che indica una disfunzione del proteasoma. Lo studio sta
proseguendo per una caratterizzazione di questo fenomeno a vari stadi della patologia. Inoltre il
nostro intento e’ quello di individuare le proteine che compongono gli aggregati per
caratterizzarne il loro ruolo nella patogenesi della malattia. In collaborazione con l’Unità di
Proteomica del dipartimento di Molecular Biochemistry and Pharmacology abbiamo completato
l’analisi proteomica delle forme insolubili della SOD1 mutata nel midollo spinale dei topi con
SOD1 mutata. Abbiamo osservato che la SOD1 mutata insolubile è parzialmente oligo-ma non
poli-ubiquitinata. Questa potrebbe essere la ragione di un accumulo intracellulare della SOD1
transgenica. Questi dati sono pubblicati su Journal Biological Chemistry. Con la stessa unità
stiamo inoltre completando l’analisi proteomica delle altre proteine solubili e insolubili,
ubiquitinate e non, isolate dal midollo spinale dei topi SOD1G93A a diversi stadi della
malattia.
Ruolo dei recettori AMPA del glutammato.
Nell’ambito dello studio di suscettibilità dei motoneuroni all’attivazione dei recettori AMPA
del glutammato, abbiamo indagato il ruolo delle proteine che regolano il traffico di questi
recettori tra la membrana e il citosol. In particolare abbiamo studiato l’espressione e la
distribuzione delle proteine NSF, ABP e PICK 1 nel midollo spinale dei topi fALS a diversi
stadi della patologia. I risultati indicano che la proteina NSF deputata al trasporto della subunità
GluR2 dei recettori AMPA dal citosol alla membrana, è marcatamente aumentata nei
motoneuroni dei topi allo stadio presintomatico. Questo potrebbe essere un tentativo dei
motoneuroni di proteggersi dall’eccitotossicità aumentando la funzione in membrana della
subunità GluR2. Infatti, come dimostrato dai nostri studi precedenti la subunità GluR2 viene
marcatamente degradata nei motoneuroni dei topi fALS ad uno stadio molto precoce di malattia,
favorendo un marcato influsso di calcio.
Studio dei meccanismi infiammatori
E’ ormai chiaro che la degenerazione dei motoneuroni nei topi SOD1G93A dipende non solo da
fattori specifici intrinseci ad essi ma anche dalla presenza ed attivazione degli astrociti e della
microglia. Queste popolazioni cellulari sono una delle fonti principali di molecole
infiammatorie nel SNC. Noi abbiamo osservato che nei motoneuroni dei topi SOD1G93A gia’
allo stadio presintomatico, aumentano i recettori per il TNF alfa , una citochina proinfiammatoria, e viene fortemente attivata la cascata delle MAP chinasi (ASK1, MKK3,4,6 ,
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
p38). I risultati sono pubblicati su Molecular Cellular Neuroscience. Una simile risposta
l’abbiamo osservata anche nei motoneuroni di tessuti post-mortem provenienti da pazienti con
SLA sporadica. ( manoscritto in preparazione).
Nei topi SOD1G93A abbiamo inoltre esaminato l’espressione e la distribuzione della proteina
HMGB1 (high mobility group box protein 1), scoperta recentemente come mediatore
proinfiammatorio in grado di indurre l’espressione di citochine e di attivare cellule
infiammatorie. Abbiamo osservato che nei motoneuroni in fase di degenerazione
l’immunoreattività per HMGB1 era fortemente diminuita, un fenomeno che potrebbe derivare
da un possibile rilascio della proteina. Al contrario nelle cellule gliali reattive HMGB1 era
aumentata nel nucleo, ma non nel citosol, contribuendo probabilmente alla proliferazione e/o
all’ipertrofia di queste cellule. Questi dati sono in stampa nella rivista Neurosci. Letter
Nell’ambito di questo progetto abbiamo inoltre voluto indagare se segnali di sopravvivenza
cellulare quali PI3K/Akt e Rai, anch’essi suscettibili a stimoli infiammatori e/o ossidativi,
fossero modificati nei motoneuroni dei topi SOD1G93A. La fosforilazione di queste molecole,
in particolare Akt, che normalmente viene attivata per favorire la sopravvivenza cellulare non
risultava modificata. Questo indica che i motoneuroni dei topi fALS non sono in grado di
attivare questo segnale di sopravvivenza per controbilanciare i segnali di morte cellulare, come
ad esempio la cascata della p38. Questi risultati sono pubblicati nella rivista Molecular Cellular
Neuroscience.
In generale questi studi suggeriscono che l’attivazione di meccanismi infiammatori che
coinvolgono in modo specifico il TNFalfa in associazione con l’attivazione dei segnali di morte
cellulare mediata da p38MAPK, partecipano al processo degenerativo che avviene nella SLA.
Studi con topi che mancano dei recettori per TNFalfa e con l’utilizzo di strategie per l’inibizione
selettiva della via p38 MAPK (siRNA) sono in corso per verificare questa ipotesi.
Studi in vitro dell’ interazione neuroni-glia
Per approfondire lo studio dei meccanismi infiammatori, abbiamo messo a punto un paradigma
in vitro costituito da co-colture di neuroni e astrociti prelevati da midollo spinale dei topi
transgenici SOD1G93A o non transgenici. Stiamo ora caratterizzando il modello in relazione
alle osservazioni fatte in vivo quali ad esempio l’attivazione del pathway TNFalfa-p38MAPK.
Questo modello permetterà di analizzare in modo più rapido l’effetto protettivo di strategie
mirate ad interferire con questo pathway ed inoltre ci consentirà di indagare nuovi meccanismi
patogenici.
Interventi terapeutici nel modello murino di SLA
Dopo aver dimostrato che l’eritropoietina umana ricombinante (rhuEPO) somministrata ai topi
SOD1G93A determinava un progressivo aumento dell’ematocrito ma con risultati negativi sia
per quanto riguarda la progressione della malattia che per l’effetto neuroprotettivo (articolo in
uscita su ALS), abbiamo voluto indagare l’effetto della eritropietina carbamoilata umana
(CEPO), una molecola che non aumenta l’ematocrito e che ha mostrato effetti neuroprotettivi in
modelli di stroke e traumi spinali. Anche con la CEPO, non abbiamo osservato alcun
miglioramento della progressione della patologia, ne un aumento della sopravvivenza dei topi
SOD1G93A.
Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la
progressione della malattia nell’uomo
Attualmente, il tempo di diagnosi della SLA dall’inizio dei sintomi è di circa un anno, un tempo
molto lungo se si considera che la prognosi, invariabilmente infausta, è di circa 2-5 anni. Ciò si
riflette negativamente sulla possibilità di un tempestivo intervento terapeutico. L’identificazione
di marcatori precoci della malattia rappresenta dunque un importante avanzamento nella
diagnosi e nella cura di questa malattia.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
In collaborazione con il dipartimento di neurologia della Fondazione Salvatore Maugeri,
IRCCS, di Pavia abbiamo avviato una serie di studi mirati ad indagare lo stato immunitario e
ossidativo nel sangue periferico dei soggetti affetti da SLA in confronto ad individui sani. Le
premesse a quest’indagine derivano da una serie di studi recenti che fanno ipotizzare che nelle
malattie neurodegenerative, compresa la SLA, l’attivazione dei monociti e macrofagi riscontrata
nelle regioni del sistema nervoso affette dalla patologia potrebbe giocare un ruolo significativo
nella loro patogenesi e progressione. Lo scopo è quello di verificare se tali meccanismi possano
riflettersi in alterazioni a livello sistemico dove è possibile eseguire l’indagine nel corso della
malattia. Abbiamo esaminato sinora oltre 40 pazienti affetti da SLA sporadica e 30 individui
sani dello stesso range di età. I risultati sin qui ottenuti indicano che nei pazienti affetti da SLA
il profilo d’espressione delle cellule immunitarie è leggermente variato rispetto ai controlli sani.
Stiamo ora indagando sul significato fisiopatologico di queste alterazioni e se esse siano
correlabili con lo stato di progressione della malattia.
In parallelo, stiamo inoltre conducendo uno studio mirato all’analisi delle proteine nitrate nelle
cellule del sangue periferico di pazienti affetti da SLA rispetto a quelle di individui sani. La
nitrazione delle proteine a carico della tirosina è considerata un meccanismo di danno ossidativo
che altera la funzione delle proteine determinando la loro inattivazione o l’acquisizione di nuove
funzioni tossiche (gain of function). Attualmente, stiamo esaminando i livelli delle proteine
nitrate e la loro identificazione mediante analisi proteomica nel sangue periferico.
Inoltre, essendo la SLA una malattia che ha come target anche il muscolo scheletrico sul quale è
possibile effettuare biopsie anche nei pazienti, in collaborazione con il dipartimento di
Neurologia dell’ Istituto Auxologico, IRCCS di Milano abbiamo sviluppato un progetto mirato
ad identificare degli indicatori specifici di malattia nel tessuto scheletrico di modelli animali,
mediante analisi genomica e proteomica. Abbiamo eseguito l’analisi a due stadi di progressione
della malattia, presintomatico e sintomatico e stiamo attualmente analizzando i risultati. Il passo
successivo sarà quello di verificare la rilevanza di questi marcatori in biopsie muscolari di
pazienti affetti da SLA.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Basi neuronali del consumo, del “drug craving” e del “relapse”
nell’assunzione di sostanze d’abuso
Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze
psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti
terapeutici in grado di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di
individuare i meccanismi neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di
astinenza, si sono messi a punto alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse”
(ricaduta) indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione
della sostanza d’abuso. Studiando la cocaina, Si è dimostrato che agonisti parziali e antagonisti
al recettore dopaminergico del tipo D3 sono in grado di modulare, in ratti disintossicati, i
comportamenti di ricerca della sostanza d’abuso lasciando inalterato il comportamento di
ricerca di rinforzatori nutritivi piacevoli quali lo zucchero. Questa evidenza sperimentale è stata
trasferita in un altro modello sperimentale, la “conditioned place preference”, dove si è
dimostrato che antagonisti ai recettori dopaminergici del tipo 3 riducono la preferenza
condizionata alla cocaina.
Diversi nuovi studi sono stati intrapresi nel tentativo di individuare altri meccanismi
neurochimici in grado di controllare la ricaduta nel consumo di cocaina. Antagonisti ai recettori
degli oppiacei e agonisti ad un particolare sottotipo di recettore per la serotonina sono quelli sui
quali si è sta concentrando la nostra ricerca.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi sperimentali e clinici
Il progetto svolto in collaborazione con i Laboratori di Neurochimica e Comportamento (R.W.
Invernizzi), Metabolismo dei Farmaci (Silvio Caccia) e Biologia delle Malattie
Neurodegenerative (GianLuigi Forloni) ha come obiettivo lo studio dei meccanismi biologici
alla base della risposta ai farmaci antidepressivi allo scopo di produrre nuove strategie
terapeutiche per i soggetti che non rispondono alla terapia.
Utilizzando il “forced swimming test”, un test predittivo dell’attività antidepressiva, si è
dimostrato che i topi DBA/2J e BALB/c non rispondono ai bloccanti della ricaptazione di
serotonina quali citalopram e paroxetina. La mancata risposta è probabilmente dovuta ad una
mutazione dell’enzima di sintesi della serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una
ridotta capacità di sintetizzare il neurotrasmettitore. Studi sperimentali sono in corso per
determinare se la mancata risposta all’effetto di tipo-antidepressivo sia peculiare per i bloccanti
dell’uptake della serotonina o comune ad altre classi di farmaci antidepressivi. Inoltre si sta
valutando se la mancanza di attività dei bloccanti l’uptake della serotonina sia rilevabile
studiando effetti farmacologici degli SSRI diversi da quelli di tipo antidepressivo
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
DIPARTIMENTO DI RICERCA
CARDIOVASCOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare
Capo Unità
Serge MASSON, Ph.D.
Unità di Coltura di Tessuti
Capo Unità
Giovanna BALCONI, Dipl.Univ.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica
Capo Unità
Enrico NICOLIS, Stud.Sci.Informaz.
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Capo Laboratorio
M.Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica
Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica
Capo Unità
Paola DI GIULIO, Dipl.Inf.Prof.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
CURRICULA
Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di Milano.
Attività formative
1972
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1978
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
Aree di interesse
Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche
multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie.
Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri", Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano
dal 1998
Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genome-wide
strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease - University of
Oxford, UK
dal 1997
Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK
dal 1996
Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to
Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo OASIS-5 e
OASIS 6, , CURRENT OASIS-7), dello studio INTER-HEART e degli studi ACTIVE e RELY,
Population Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada
1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative
Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada
dal 1993
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano
dal 1992
Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del “Collaborative
Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National Institutes of Health,
Bethesda, Washington, USA
1989-2001 Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
dal 1984
Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano
1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e Documentazione
sul Farmaco della Regione Lombardia
Principali pubblicazioni
•
Tognoni G, Franzosi M G, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774
•
Anand SS, Xie CC, Mehta S, Franzosi MG, Joyner C, Chrolavicius S, Fox KA, Yusuf S, CURE Investigators.
Differences in the management and prognosis of women and men who suffer from acute coronary syndromes. J Am Coll
Cardiol 2005, 46: 1845-1851
•
Yusuf S, Howken S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG, Commerford P, Lang CC, Rumboldt Z, Onen CL, Lisheng L,
Tanomsup S, Wangai Jr P, Razak F, Shama AM, Anand SS, on behalf of the INTERHEART Study Investigators.
Obesity and the risk of myocardial infarction in 27000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005,
336: 1640-1649
•
Levantesi G, Macchia A, Marfisi R M, Franzosi M G, Maggioni A P, Nicolosi G L, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni
G, Valagussa F, Marchioli R, on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators. Metabolic syndrome and risk of
cardiovascular events after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 277-283
•
Franzosi MG. Should we continue to use BMI as a cardiovascular risk factor? Lancet 2006; 368: 624-625
•
Farrall M, Green FR, Peden JF, Olsson PG, Clarke R, Hellenius ML, Rust S, Lagercrantz J, Franzosi MG, Schulte H,
Carey A, Olsson G, Assman G, Tognoni G, Collins R, Hamsten A, Watkins H, on behalf of the PROCARDIS
Consortium. Genome-wide mapping of susceptibility to coronary artery disease identifies a novel replicated locus on
chromosome 17. PLoS Genet 2006 - http://genetics.plosjournals.org/archive/15537404/2/5/pdf/10.1371_journal.pgen.0020072-L.pdf
RAPPORTO ATTIVITA’
116
2006
IRFMN
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano
1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology
Aree di interesse
Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati
all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale
derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial
nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 1990
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF
dal 1999
Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY,
USA
1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA,
USA
1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Calvillo L, Latini R, Kajstura J, Leri A, Anversa P, Ghezzi P, Salio M, Cerami A, Brines M. Recombinant human
erythropoietin protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury and promotes beneficial remodeling. Proc Natl
Acad Sci USA 2003; 100: 4802-4806
•
Latini R, Maggioni A P, Peri G, Gonzini L, Lucci D, Mocarelli P, Vago L, Pasqualini F, Signorini S, Soldateschi D, Tarli
L, Schweiger C, Fresco C, Cecere R, Tognoni G, Mantovani A, LATIN Investigators. Prognostic significance of the long
pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction. Circulation 2004; 110: 2349-2354
•
Corada M, Chimenti S, Cera M R, Vinci M, Salio M, Fiordaliso F, De Angelis N, Villa A, Bossi M, Staszewsky L,
Vecchi A, Parazzoli D, Motoike T, Latini R, Dejana E. Junctional adhesion molecule-A-deficient polymorphonuclear
cells show reduced diapedesis in peritonitis and heart ischemia-reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:
10634-10639
•
Fiordaliso F, Chimenti S, Staszewsky L, Bai A, Carlo E, Cuccovillo I, Doni M, Mengozzi M, Tonelli R, Ghezzi P,
Coleman T, Brines M, Cerami A, Latini R. A nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium
from ischemia-reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 2046-2051
•
Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
•
Latini R, Masson S, Wong M, Barlera S, Carretta E, Staszewsky L, Vago T, Maggioni AP, Anand IS, Tan LB, Tognoni
G, Cohn JN, Val-HeFT Investigators. Incremental prognostic value of changes in B-type natriuretic peptide in heart
failure. Am J Med 2006; 119: 70.e23-70.e30
RAPPORTO ATTIVITA’
117
2006
IRFMN
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1987
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina,
Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker)
1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital,
London, UK (Prof. A. Maseri)
Aree di interesse
Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica,
angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale
attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione
delle malattie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” di Milano
dal 1989
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 1974
Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Avanzini F, Palumbo G, Alli C, Roncaglioni MC, Ronchi E, Cristofari M, Capra A, Rossi S, Nosotti L, Costantini C,
Pietrofeso R, PPP - Primary Prevention Project. Effects of low-dose aspirin on clinic and ambulatory blood pressure in
treated hypertensive patients. Am J Hypertens 2000; 13: 611-616
•
Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio,
Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A
randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
•
Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP - Primary Prevention Project.
Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of
the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272
•
Roncaglioni MC, Avanzini F, Roccatagliata D, Monesi L, Tamayo-Benitez D, Tombesi M, Caimi V, Longoni P, Lauri
D, Barlera S, Tognoni G, Collaborative Group Risk Prevention Study. How general practitioners perceive and grade the
cardiovascular risk of their patients Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 233-238
•
Monesi L, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Lauri D, Longoni P, Roccatagliata D, Tombesi M, Tognoni G, Roncaglioni
MC. Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced by the global cardiovascular risk? Eur J
Clin Pharmacol 2005; 61: 595-601
•
Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;
295: 306-313
RAPPORTO ATTIVITA’
118
2006
IRFMN
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico presso l’Università degli Studi di
Milano nel 1992 e ha conseguito un master post-lauream in Statistica Medica nel 1998.
Attività formative
1987-1992
Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze
Politiche dell’Università degli Studi di Milano
1997-1998
Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene
and Tropical Medicine, University of London, Londra
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
Aree di interesse
Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di
ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste
scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici, attraverso studi di linkage
per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronaria; studi caso-controllo identificazione
geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dall’Ott 06
Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Mag 99-Set 06 Capo dell’Unità di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
1992-1997
Ricercatore dell’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Chiodini B, Barlera S, Franzosi M G, Labarta V, Introna M, Tognoni G.APO B gene polymorphisms with coronary
artery disease: A meta-analysis. Atherosclerosis 2003; 167: 355-366.
•
Wong M, Staszewsky L, Latini R, Barlera S, Glazer R, Aknay N, Hester A, Anand I, Cohn JN. Severity of left
ventricular remodeling defines outcomes and response to therapy in heart failure: Valsartan heart failure trial (Val-HeFT)
echocardiographic data. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2022-2027.
•
Latini R, Masson S, Anand I, Salio M, Hester A, Judd D, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT
Investigatore. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure
enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299.
•
Roncaglioni M C, Avanzini F, Roccatagliata D, Monesi L, Tamayo-Benitez D, Tombesi M, Caimi V, Longoni P, Lauri
D, Barlera S, Tognoni G, Collaborative Group Risk Prevention Study. How general practitioners perceive and grade the
cardiovascular risk of their patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 233-238.
•
Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere` E, Rognoni G, Cohn JN. Valsartan
reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial
(Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 1-10.
•
Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, Val-HeFT
Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population
of patients with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. Clin Chem 2006;
52: 1528-1538.
RAPPORTO ATTIVITA’
119
2006
IRFMN
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1964
Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma
1970
Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano
Aree di interesse
Valutazione dell'efficacia clinica e della epidemiologia della prescrizione dei farmaci (RCT di
popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza
tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello
di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di
aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS).
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 1992
Coordinatore del Dipartimento di Farmacologia ed Epidemiologia Clinica del Consorzio
Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
dal 2004
Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA)
2001-2003 Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità
dal 2001
Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
1996-2002 Coordinatore, del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" Milano
dal 1990
Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG)
dal 1988
Coordinatore di programmi di educazione e ricerca in medicina comunitaria, epidemiologia
clinica, farmaco-epidemiologia in Bolivia, Argentina, Cile, Brazile, Ecuador, Perù
dal 1986
Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug
Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana della
Regione Lombardia
dal 1983
Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza Infermieristica e
Ricerca
dal 1977
Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi Paesi
d'America Latina (Costa Rica, Nicaragua, Bolivia, Perù), e Africa (Angola, Etiopia,
Burkina Faso).
dal 1976
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri”, Milano
dal 1975
Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco (CRIF)
Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano
1969-1974 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni
•
Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, Di Mascio R, Franzosi M G, Geraci E, Levantesi
G, Maggioni A P, Mantini L, Marfisi R M, Mastrogiuseppe G, Mininni N, Nicolosi G L, Santini M, Schweiger
C, Tavazzi L, Tognoni G, Tucci C, Valagussa F, GISSI-Prevenzione. Early protection against sudden death by n-3
polynsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903
•
Anand I S, Fisher L D, Chiang Y T, Latini R, Masson S, Maggioni A P, Glazer R D, Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT
Investigators. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the
Valsartan Heart Failure (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1278-1283
•
Franzosi M G, Tognoni G, Gardinale E, INTERHEART Investigators. Association of psychosocial risk factors with risk
of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study. Lancet 2004; 364: 953-962
•
Franciosi M, Pellegrini F, De Berardis G, Belfiglio M, Di Nardo B, Greenfield S, Kaplan S H, Rossi M C E, Sacco
M, Tognoni G, Valentini M, Nicolucci A, QuED Study Group. Impact of physicians' beliefs and practices on cholesterol
levels in patients with type 2 diabetes: A longitudinal assessment. Am Heart J 2005; 149: 104-111
•
Maggioni A P, Latini R, Carson P, Singh S N, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere' E, Tognoni G, Cohn J N.Valsartan
reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results form the Valsartan Heart Failure Trial
(Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-557
•
Monesi L, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Lauri D, Longoni P, Roccatagliata D, Tombesi M, Tognoni G, Roncaglioni
M C. Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced by the global cardiovascular risk? Eur J
Clin Pharmacol 2005; 61: 595-601
RAPPORTO ATTIVITA’
120
2006
IRFMN
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel
1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e
Istologia Patologica della stessa Università.
Aree di interesse
Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di
pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e
funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare
Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare
Dic 83-Ott 95
Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale
Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale
Principali pubblicazioni
•
Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
•
Cattelino A, Liebner S, Gallini R, Zanetti A, Balconi G, Corsi A, Bianco P, Wolburg H, Moore R, Oreda B, Kemler R,
Dejana E The conditional inactivation of the beta-catenin gene in endothelial cells causes a defective vascular pattern and
increased vascular fragility J Cell Biol 2003; 162: 1111-1122
•
Cusella De Angelis M G, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G Skeletal myogenic
progenitors in the endothelium of lung and yolk sac Exp Cell Res 2003; 290: 207-216
•
Condorelli G, Borello U, De Angelis L, Latronico M, Sirabella D, Coletta M, Galli R, Balconi G, Follenzi A, Frati G,
Cusella De Angelis M G, Gioglio L, Amuchastegui C S, Adorini L, Naldini L, Vescovi A, Dejana E, Cossu G
Cardiomyocytes induce endothelial cells to trans-differentiate into cardiac muscle: Implications for myocardium
regeneration Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10733-10738
•
Balconi G, Spagnuolo R, Dejana E Development of endothelial cell lines from embryonic stem cells. A tool for studying
genetically manipulated endothelial cells in vitro Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1443-1451
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto
Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing
presso l’Università di Guildford (UK).
Aree di interesse
Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative.
Coordinamento di reti infermieristiche.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2001
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di
redazione di: Assistenza infermieristica e Ricerca
dal 1997
Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri” di Milano
dal 1995
Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1989
Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, Taccone P, Mascheroni D, Labarta V, Malacrida R, Di Giulio P, Fumagalli R, Pelosi
P, Brazzi L, Latini R, Prone-Supine Study Group. Effect of prone positioning on the survival of patients with acute
respiratory failure. New Engl J Med 2001; 345: 568-73
•
Balestra E, Celani MG, Del Santo R, Di Giulio P et al. Variabilità delle pratiche assistenziali nelle stroke unit: analisi dei
protocolli. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2002; 21: 6-13
•
Laquintana D, Di Giulio P: Per un ruolo infermieristico nella farmacovigilanza. Assistenza Infermieristica e ricerca
2002; 21: 198-210
•
Di Giulio P, Saiani L, Laquintana D, Palese A, Gruppo PARI-ETLD. Studio clinico randomizzato controllato in doppio
cieco sull’efficacia dei trattamenti delle lesioni da decubito. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2004; 23: 201-218
•
Toscani F, Brunelli C, Miccinesi G, Costantini M, Gallucci M, Tamburini M, Paci E, Di Giulio P, Peruselli C and the
Italian Co-operative Research Group on Palliative Medicine Predicting survival in terminal cancer patients: clinical
observation or quality of life evaluations? Palliative Medicine 2005; 19: 220-227
•
Toscani F, Di Giulio P, Brunelli C, Miccinesi G. Laquintana D. How How people die in hospital general wards: a
descriptive study. J Pain Symptom Manage 2005; 30: 33-40
RAPPORTO ATTIVITA’
121
2006
IRFMN
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia)
e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur es Sciences, PhD) presso
l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di
Copenaghen (Danimarca).
Aree di interesse
Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle
patologie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" di Milano
dal 2002
Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on
Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia
dal 1994
Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri",
Milano
1993
Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”,
Milano
1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di
Copenaghen, Danimarca
1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia
Principali pubblicazioni
•
Cohn JN, Anand IS, Latini R, Masson S, Chiang YT, Glazer R, for the Val-HeFT Investigators. Sustained reduction of
aldosterone in response to the angiotensin receptor blocker valsartan in patients with chronic heart failure: results from
Val-HeFT. Circulation 2003;108: 1306-1309.
•
Latini R, Masson S, Anand IS, Salio M, Hester A, Judd D, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn NJ, for the ValHeFT Investigators. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure
enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299.
•
Masson S, Staszewsky L, Annoni G, Carlo E, Arosio B, Bai A, Calabresi C, Martinoli E, Salio M, Fiordaliso F,
Scanziani E, Rudolph AE, Latini R. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, improves diastolic function in aged rats
with myocardial infarction. J Cardiac Failure 2004; 10: 433-441.
•
Anand IS, Latini R, Florea VG, Kuskowski MA, Masson S, Signorini S, Mocarelli P, Hester A, Glazer R, Cohn JN, for
the Val-HeFT Investigators. C-reactive protein in heart failure: prognostic value and the effect of valsartan. Circulation
2005; 112: 1428-1434.
•
Masson S, Latini R, Anand I S, Barlera S, Judd D, Salio M, Perticone F, Perini G, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of the
Val-HeFT Investigators. The prognostic value of Big endothelin-1 in more than 2,300 patients with heart failure enrolled
the Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT). J Card Fail 2006; 12: 375-380.
•
Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of
the Val-HeFT Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a
large population of patients with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data.
Clin Chem 2006; 52: 1528-1538.
Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università
degli Studi di Milano.
Attività formative
1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Aree di interesse
Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di
genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1999
Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1997
Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
dal 1991
Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
122
2006
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The
GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201
•
Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina M L, Naldi L.
Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new
perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125
•
GISSI-Avoidable Delay Study Group. Epidemiology of avoidable delay in the care of patients with acute myocardial
infarction in Italy. A GISSI-generated study. Arch Intern Med 1995; 155: 1481-1488
RAPPORTO ATTIVITA’
123
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato della lunga esperienza
degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca
di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie
diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento
privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, anche per quanto
riguarda la componente della parte sperimentale che si interfaccia con la clinica. L’attività di
ricerca sperimentale è dedicata alla fisiopatologia, alla modulazione farmacologica e al ruolo
prognostico dell’attivazione del sistema renina-angiotesina-aldosterone, dell’attivazione dei
sistemi neuro-ormonali, e dell’attivazione dei processi infiammatori nell’infarto miocardico e
nell’insufficienza cardiaca; un ampio e più recente capitolo riguarda l’utilizzo delle cellule
staminali nella terapia dell’infarto miocardico.
L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche
in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in
patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche
acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla
valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più
recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla
definizione del ruolo di geni candidati come responsabili della cardiopatia ischemica attraverso
analisi di linkage familiare e studi di associazione su polimorfismi genetici.
La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la
realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel
panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni
cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale
trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana
attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire
dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi.
La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei
pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il
benessere e l'outcome dei pazienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
124
2006
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Sono state completate le analisi della concentrazione plasmatica di troponina T (TnT, una
proteina contrattile) in 4053 pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile arruolati nello
studio Val-HeFT. E’ stato utilizzato un metodo non ancora commerciale con una sensibilità
almeno 10 volte superiore a quello in uso: in questo modo, più dell’80% dei pazienti in cui non
si misurava TnT nel plasma, hanno ora una concentrazione misurabile. Il dato originale è che
TnT predice il rischio in questi pazienti come o meglio del miglior marcatore circolante finora
conosciuto nella insufficienza cardiaca, il peptide natriuretico cerebrale (BNP). Si può pensare
che i due marcatori rispecchino differenti processi fisiopatologici alla base della insufficienza
cardiaca: lo stiramento eccessivo delle cellule cardiache (cardiomiociti) aumenterebbe il rilascio
di BNP, mentre la morte dei cardiomiociti aumenterebbe quello di TnT.
Nel corso 2006 sono stati pubblicati i risultati dello studio di linkage genome-wide
PROCARDIS, il cui obiettivo era l'identificazione e la localizzazione dei geni di suscettibilità
alla patologia coronarica, capaci di determinare un rischio specifico ed aggiuntivo rispetto ai
fattori di rischio classici già noti per la malattia. Lo studio ha coinvolto 2036 famiglie di 4
diversi paesi europei nelle quali erano presenti almeno due individui affetti da patologia
coronarica insorta in giovane età. L'analisi di linkage su tutto il genoma ha identificato tre
regioni cromosomiche di grande interesse. In particolare una regione individuata sul cromosoma
17 costituisce un promettente punto di partenza per lo studio di nuovi geni associati alla
patologia coronarica. La solidità dei risultati ottenuti, grazie alla numerosità e alle caratteristiche
della popolazione studiata, consente l'impiego sempre più mirato dei dati raccolti per
approfondire e comprendere i meccanismi molecolari che determinano la malattia coronarica,
soprattutto nei giovani adulti, in vista di applicazioni terapeutiche innovative.
I dati del PROCARDIS sono stati inoltre analizzati allo scopo di identificare regioni
cromosomiche associate alla variabilità di fenotipi quantitativi. La concentrazione della
lipoproteina A nel siero, nota per essere ereditaria e associata al rischio cardiovascolare, è stata
studiata utilizzando un’analisi di linkage genome-wide. E’ stato confermato un linkage
significativo con il locus del gene LPA su cromosoma 6q27, così come è stata evidenziata una
seconda regione di linkage sul cromosoma 13q22-31. Questi risultati (pubblicati su European
Journal Human Genetics 2007: 15, 221-227) costituiscono la premessa per studi futuri di geni
candidati in tali regioni.
I risultati dello studio Michelangelo OASIS-6 condotto su più di 12000 pazienti, hanno indicato
che Fondaparinux, un pentasaccaride sintetico che inibisce il fattore Xa nella cascata della
coagulazione, è più efficace rispetto alla terapia anticoagulante praticata di routine nel ridurre
l'incidenza di mortalità e di reinfarto nei primi 30 giorni nei pazienti colpiti da infarto
miocardico acuto. Nei pazienti trattati con Fondaparinux, somministrato entro 48 ore dall'inizio
dei sintomi dell'infarto e proseguito per 8 giorni, il numero di eventi di morte e di reinfarto a 30
giorni (end-point primario dello studio) è risultato significativamente inferiore rispetto al gruppo
trattato con Eparina non frazionata o con la terapia usuale (9.7% rispetto a 11.2%, con una
riduzione significativa del 14%). La riduzione è risultata significativa anche per la sola mortalità
e anche a distanza di 3-6 mesi. I risultati migliori sono stati ottenuti nei pazienti trattati con la
terapia medica per l'infarto, ovvero la trombolisi, ancora praticata in una grande percentuale di
pazienti, mentre non sono risultate differenze nei pazienti sottoposti ad angioplastica.
Fondaparinux ha ridotto la mortalità e i reinfarti senza un aumento delle emorragie e degli ictus.
Questo dato è congruente con il precedente risultato dello studio OASIS-5 condotto nelle
sindromi coronariche acute, nel quale le emorragie maggiori erano ridotte del 50% nei pazienti
che avevano ricevuto Fondaparinux rispetto a Enoxaparina.
RAPPORTO ATTIVITA’
125
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale)
CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI)
IEO (Istituto Europeo di Oncologia), Milano
IFOM-FIRC, Milano
Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni
Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano
Regione Lombardia
SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare)
SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)
Stem Cell Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia
Università di Verona, Istituto di Anatomia Umana
Università di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense
RAPPORTO ATTIVITA’
126
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador
Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Clinical Trial Research Unit, Auckland University, New Zealand
CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford,
UK
Division of Genetics and Development, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine,
King's College, London, UK
ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America)
EVGN (European Vascular Genomics Network) VI Framework Program, Unione Europea
Hebrew-Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel
JW Goethe University, Department of Cardiology, Frankfurt, Germany
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada
University of Minnesota, Minneapolis, USA
Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
WONCA (World Organization of Family Doctors), Europe
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Circulation, International Journal of Health Services, Journal of Clinical Epidemiology (Gianni
Tognoni)
Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Cancer Care, European Journal of
Oncology Nursing, International Nursing Perspectives (Paola Di Giulio)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Heart Journal, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Cardiovascular
Research, Circulation, Circulation Research, Clinical Pharmacology and Therapeutics,
European Heart Journal, European Journal of Cardiovascular Nursing, International Journal of
Cardiology, Italian Journal of Cardiology, Journal of Cardiac Failure, PharmacoEconomics,
Journal of Cardiovascular Medicine, Life Sciences, The Lancet.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico della Regione Lombardia
Comitato Etico della Provincia di Verona
Agenzia Italiana del Farmaco, Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso di avvio dello studio Rischio & Prevenzione per i medici delle Aziende ASL di
Alessandria e ASL Verbano Cusio Ossola
14/01/06, Teatro Parvum, Alessandria
Corso sulla sperimentazione dei farmaci in medicina generale e sullo studio Rischio &
Prevenzione per i medici dell’Azienda USL di Reggio Emilia
25/03/06, Ospedale Nuovo, Reggio Emilia
Corso di avvio dello studio Rischio & Prevenzione per i medici delle Aziende USL di Versilia,
Massa e Carrara, Empoli, Grosseto
1/04/06, Auditorium, Ospedale Versilia, Lido di Camaiore (Lucca)
Corso di avvio dello studio Rischio & Prevenzione per i medici della Azienda Sanitaria Locale 12
di Biella
5/05/06, Aula riunioni del Poliambulatorio di Cossato (Biella)
Investigator's Meeting - Stato di avanzamento dello studio Prono/Supino II
10/05/06, Sala Bianca, Fiera Campionaria, Milano
Corso di avvio dello studio Rischio & Prevenzione per i medici AUSL Firenze e Arezzo
27/05/06, Aula Magna, Dermatologia Ospedale “Santa Maria Nuova”, Firenze
37° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO, Riunione degli Infermieri partecipanti al
sottoprogetto QDF–Qualità della Vita Depressione Funzioni Cognitive dello studio GISSI-HF
1/06/06, Congresso Nazionale ANMCO, Fortezza da Basso (Aula Vasari), Firenze
37° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO, Riunione degli Sperimentatori dello studio
GISSI-HF
3/06/06, Congresso Nazionale ANMCO, Fortezza da Basso, Firenze
37° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO, Riunione degli Sperimentatori dello studio
GISSI-AF
3/06/06, Congresso Nazionale ANMCO, Fortezza da Basso, Firenze
Riunione dei Monitors per l’avvio del piano di monitoraggio nei centri partecipanti allo studio
clinico sull’assocazione n-3 PUFA e Statina
11/07/06, Istituto Mario Negri, Milano
Investigators’ Meeting - Riunione dei Ricercatori dello Studio GISSI-AF
18/09/06, Sala Aquarius, Livello 1, Nuovo Polo della Fiera di Milano, Rho-Pero (Milano)
Investigators’ Meeting – Studio MICHELANGELO: OASIS-5 e 6
19/09/05, Sala Aquarius, Livello 1, Nuovo Polo della Fiera di Milano, Rho-Pero (Milano)
Investigators’ Meeting - Riunione dei Ricercatori dello Studio GISSI-AF
21/09/06, Sala “Biblioteca Grande”, Starhotel Termius, Napoli
02/10/06, Royal Hotel Carlton, Bologna
RAPPORTO ATTIVITA’
128
2006
IRFMN
Investigator's Meeting - Riunione dei Ricercatori dello Studio GISSI-HF: un modello di ricerca
collaborativa
03/10/06, Royal Hotel Carlton, Bologna
I° Incontro dei medici ricercatori partecipanti allo studio Rischio & Prevenzione per l’area NordCentro Italia: Rischio & Prevenzione come modello della gestione del rischio cardiovascolare in
Medicina Generale.
28/10/06, Palazzo della Gran Guardia, Verona
I° Incontro dei medici ricercatori partecipanti allo studio Rischio & Prevenzione per l’area CentroSud Italia: Rischio & Prevenzione come modello della gestione del rischio cardiovascolare in
Medicina Generale.
18/11/06, Hotel Hilton Nova Yardinia, Marina di Castellaneta (Taranto)
Investigator's Meeting - Stato di avanzamento dello studio Prono/Supino II
14/12/06, Sala Platone, Royal Garden Hotel, Assago (Milano)
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
Gruppo GISSI Prevenzione - Mario Negri Sud. International forum on n-3PUFA, 19-20/01/06,
Grand Hotel Parco dei Principi, Roma, Italy
- Basso - vs alto – dosaggio di n-3 PUFA: tempi e livello di incorporazione nei tessuti corporei
- Prevenzione Primaria
Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. From cardiac adaptation to
failure and back, 26-28/01/06, Garmisch-Partenkirchen, Germany
- Effect of aerobic training on endothelial progenitor cells in patients with heart failure.
Preliminar results
MNIAA – Mario Negri Insitute Alumni Association. Cellule staminali oggi nella ricerca e nella
terapia, 2/02/06, Sala Meili, Milano, Italy
- Terapia dell’infarto miocardico con cellule staminali: le evidenze sperimentali
American College of Cardiology. 55th Annual Scientific Session, 12-14/03/06, Atlanta, USA
- Direct comparison of the prognostic value of brain natriuretic peptide (BNP) and N-terminal
ProBNP in a large population of patients with choronic and symptomatic heart failure. The
valsartan in heart failure (Val-HeFT) data
- Cardiac troponin T in heart failure: results from Val-HeFT
- Do biomarkers add prognostic information to routine measures of the severity of heart failure?
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) e Unità Operativa di
Cardiologia dell’Ospedale di San Bonifacio, Corso di Aggiornamento – L’infermiere, la ricerca
e le sperimentazioni cliniche. Nuovi ruoli nella realtà sanitaria italiana, 8/04/06, Centro
Congressi, Polo Unico, San Bonifacio (VR), Italy
- Che cosa la cardiologia italiana ha imparato e sperimentato nel campo della ricerca clinica ed
epidemiologia: il ruolo dell’ANMCO e dell’Istituto Mario Negri
RAPPORTO ATTIVITA’
129
2006
IRFMN
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri. XXXVII° Congresso Nazionale di
Cardiologia, 31/05-3/06/06, Firenze, Italy
- Clopidogrel, aspirina, indobufene: quali spazi
- AREA-IN-CHF: dati basali della popolazione arruolata
- Effetto dell’età sulla geometria e sulla funzione ventricolare sinistra nello scompenso cardiaco
lieve-moderato. Analisi dello studio AREA-IN-CHF
- Disfuzione ventricolare sinistra all’ecocardiografia e livelli plasmatici di peptide natriuretico
di tipo B in pazienti con scompenso cardiaco cronico
- La variabilità della frequenza cardiaca nella componente LF è strettamente correlata ai livelli
di BNP nei pazienti con insufficienza cardiaca. Dati dallo studio Valsartan in Heart Failure
(Val-HeFT)
- Funzione diastolica nello scompenso cardiaco lieve-moderato: caratteristiche basali della
popolazione dello studio Antiremodelling Effect of Canrenore in patients with mild Chronic
Heart Failure (AREA-IN-CHF)
- Confronto diretto fra BNP e NT-proBNP in pazienti con insufficienza cardiaca. Dati dallo
studio Valsartan in Heart Failure trial (Val-HeFT)
- Brain natriuretic peptide predicts postoperative survival and long-term clinical improvement
- La troponina T ad alta sensisibilità (hsTnT) è un forte predittore di esito clinico in pazienti con
insufficienza cardiaca cronica. Dati dallo studio clinico Val-HeFT
- Nei pazienti con insufficienza cardiaca la variabilità della frequenza cardiaca nella
componente LF si conferma un importante predittore di eventi. Dati dallo studio Valsartan in
Heart Failure (Val-HeFT)
Heart Failure Association of European Society of Cardiology. Heart Failure 2006, 17-20/06/06,
Helsinki, Finland
- Prognostic value of anemia and additional role of NT-proBNP in patients with heart failure
- Antiremodeling effect of canrenone in patients with mild chronic heart failure: AREA-INCHF study. Baseline data of patients
- Age effect in mild to moderate heart failure: baseline echocardiographic data from the
AntiRemodeling Effect of cAnrenone IN patients with mild Chronic Heart Failure (AREA-INCHF) study
- Left ventricular filling characteristics in mild to moderate heart failure: baseline data from the
AntiRemodeling Effect of CAnrenone IN patients with mild Chronic Heart Failure (AREA-INCHF) study.
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Julius Maximilians Universitat Würzburg and Deutsche
Akademie der Naturforscher Leopoldina. III Symposium on Cardiovascular Healing. Focus on
Inflammation, 23-23/06/06, Würzburg, Germay
- Cytokines and heart failure
Consortium for Biomolecular Medicine (CBM), AREA Science Park and the Central European
Initiative (CEI), Summer School. Advanced Topics in Molecular Medicine, 15-18/07/06,
Congress Centre of Area Science Park, Trieste, Italy
- Stem cell-based therapy in animal model of cardiac injury
WONCA Europe 2006. 12th Conference of the European Society of General Practice/Family
Medicine, 27-30/08/06, Firenze, Italy
- The attainment of target levels of cardiovascular risk factors in every daty practice:
preliminary results of the Risk and Prevention Study
- Socieconomics variables and cardiovascular risk: preliminary results of the Risk and
Prevention Study
RAPPORTO ATTIVITA’
130
2006
IRFMN
Framework Program, Unione Europea. Second European Vascular Genomics Network, Summer
School in Vascular Biology, 10-14/09/06, Fondazione E. Majorana, Erice, Italy
- The short pentraxin PTX3 is cardioprotective in experimental myocardial infarction. Possible
involvemente of coronary vascular bed and complement activation
SMART Promotion Srl, 3rd SMART Summer 2006. Feasibility, limits and problems of clinical
studies in ICU, 15-17/09/06, Hotel Meliá, Poltu Quatu (SS), Italy
- Two tails and p < 0.05: are they dogmas?
Società di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie. XXVII
Congresso Nazionale SIFO, La prevenzione e la cura del paziente nelle politiche sanitarie
regionali, 27-30/09/06, Magazzini del cotone, Genova, Italy
- Il punto di vista di un’organizzazione che promuove ricerche indipendenti in un ambito
epidemiologicamente diffuso e clinicamente rilevante sia per l’ospedale che per il territorio
- Sindromi coronariche acute: i risultati degli studi OASIS-5 ed OASIS-6
CNR – Istituto di Fisiologia Clinica. 2° Simposio, Il Laboratorio per la cardiologia, 6-8/10/06,
Area di Ricerca CNR, Pisa, Italy
- L’utilità dei peptidi natriuretici nel monitoraggio dello scompenso cronico
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AstraZeneca, Chiesi Farmaceutici, Boehring Ingelheim Italia SpA, BioXell SpA, Fondazione
Cariplo, CONGENIA Srl, Heart Care Foundation, Istituto Nazionale Neurologico C. Besta, ISS
Programma Cellule Staminali, Kinetic Concepts Inc., Medtronics Italia S.p.A., Novartis
Pharma, Oxford University, Population Health Research Institute-Mc Master University,
Pharmacia Upjohn, Roche Diagnostics, Sigma Tau, SPA Società Prodotti Antibiotici S.p.A.,
Takeda Italia S.p.A.
RAPPORTO ATTIVITA’
131
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
The ACTIVE Steering Committee, on behalf of the ACTIVE Investigators
Rationale and design of ACTIVE: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular
events
Am Heart J 2006; 151: 1187-1193
The ACTIVE Writing Group, on behalf of the ACTIVE Investigators
Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial
with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial
Lancet 2006; 367:1903-1912
Avanzini F, Alli C, Boccanelli A, Chieffo C, Franzosi MG, Geraci E, Maggioni A P, Marfisi RM, Nicolosi L,
Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Valagussa F, Marchioli R, on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators
High pulse pressure and low mean arterial pressure: two predictors of death after a myocardial infarction
J Hypertens 2006; 24: 2377-2385
Barzi F, Woodward M, Marfisi RM, Tognoni G, Marchioli R, on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators
Analysis of the benefits of a Mediterranean diet in the GISSI-Prevenzione study: A case study in imputation of
missing values from repeated measurements
Eur J Epidemiol 2006; 21: 15-24
Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL
Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of
randomized controlled trials
JAMA 2006; 295: 306-313
Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Delise P, Di Pasquale G, Franzosi MG, Staszewsky L, Tognoni G, on behalf of
the GISSI-AF Investigators
Rationale and design of the GISSI-Atrial Fibrillation trial: a randomized, prospective, multicentre study on the use of
valsartan, an angiotensin II AT1-receptor blocker, in the prevention of atrial fibrillation recurrence
J Cardiovasc Med 2006; 7: 29-38
Farrall M, Green FR, Peden JF, Olsson PG, Clarke R, Hellenius ML, Rust S, Lagercrantz J, Franzosi MG, Schulte H,
Carey A, Olsson G, Assman G, Tognoni G, Collins R, Hamsten A, Watkins H, on behalf of the PROCARDIS
Consortium
Genome-wide mapping of susceptibility to coronary artery disease identifies a novel replicated locus on chromosome
17
PLoS Genet 2006 - http://genetics.plosjournals.org/archive/1553-7404/2/5/pdf/10.1371_journal.pgen.0020072-L.pdf
Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S
Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes
Life Sci 2006; 79: 121-129
Franzosi MG
Should we continue to use BMI as a cardiovascular risk factor?
Lancet 2006; 368: 624-625
Grunewald M, Avraham I, Dor Y, Bachar-Lustig E, Itin A, Yung S, Chimenti S, Landsman L, Abramovitch R,
Keshet E
VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells
Cell 2006; 124: 175-189
Latini R, Masson S, Wong M, Barlera S, Carretta E, Staszewsky L, Vago T, Maggioni AP, Anand IS, Tan LB,
Tognoni G, Cohn JN, on behalf of the Val-HeFT Investigators
Incremental prognostic value of changes in B-type natriuretic peptide in heart failure
Am J Med 2006; 119: 70.e23-70.e30
Macchia A, Levantesi G, Borrelli G, Franzosi MG, Maggioni AP, Marfisi RM, Scarano M, Tavazzi L, Tognoni G,
Valagussa F, Marchioli R, on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators
RAPPORTO ATTIVITA’
132
2006
IRFMN
A clinically practicable diagnostic score for metabolic syndrome improves its predictivity of diabetes mellitus: The
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico. (GISSI)-Prevenzione scoring
Am Heart J 2006; 151: 754.e7-754.e17
Madeddu P, Emanueli C, Spillmann F, Meloni M, Bouby N, Richer C, Alhenc-Gelas F, van Weel V, Eefting D, Quax
PHA, Hu Y, Xu Q, Hemdahl AL, van Golde J, Huijberts M, de Lussanet Q, Struijker Boudier H, Couffinhal T,
Duplaa C, Chimenti S, Staszewsky L, Latini R, Baumans V, Levy BI
Murine models of myocardial and limb ischemia: Diagnostic end-points and relevance to clinical problems
Vascul Pharmacol 2006; 45: 281-301
Mantovani A, Garlanda C, Bottazzi B, Peri G, Doni A, Martinez de la Torre Y, Latini R
The long pentraxin PTX3 in vascular pathology
Vascul Pharmacol 2006; 45: 326-330
Marchioli R, Levantesi G, Macchia A, Marfisi RM, Nicolosi GL, Tavazzi L, Tognoni G, Valagussa F, on behalf of
the GISSI-Prevenzione Investigators
Vitamin E increases the risk of developing heart failure after myocardial infarction: results from the GISSIPrevenzione trial
J Cardiovasc Med 2006; 7: 347-350
Masson S, Latini R, Anand I S, Barlera S, Judd D, Salio M, Perticone F, Perini G, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of
the Val-HeFT Investigators
The prognostic value of Big endothelin-1 in more than 2,300 patients with heart failure enrolled the Valsartan in
Heart Failure Trial (Val-HeFT)
J Card Fail 2006; 12: 375-380
Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, on behalf
of the Val-HeFT Investigators
Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population of patients
with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data
Clin Chem 2006; 52: 1528-1538
Mengozzi M, Latini R, Salio M, Sfacteria A, Piedimonte G, Gerwien J, Leist M, Siren AL, Ghezzi P, Chimenti S
Increased erythropoietin production after myocardial infarction in mice
Heart 2006; 92: 838-839
Monesi L, Avanzini F, Roncaglioni MC
Response to Naunton and Duyvendak re "Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced
by the global cardiovascular risk?"
Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 79-80
The OASIS-5 (The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators)
Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes
N Engl J Med 2006; 354: 1465-1476
The OASIS-6 Trial Group
Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial
infarction: The OASIS-6 randomized trial
JAMA 2006; 295: 1519-1530.
Wong M, Staszewsky L, Carretta E, Barlera S, Latini R, Chiang YT, Glazer RD, Cohn JN
Signs and symptoms in chronic heart failure: Relevance of clinical trial results to point of care-data from Val-HeFT
Eur J Heart Fail 2006; 8: 502-508
RAPPORTO ATTIVITA’
133
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Franzosi M G
Le principali ricadute dello studio OASIS-6
Medici Oggi 2006; 10: 128
Latini R, Masson S, Staszewsky L, Barlera S
Neurohormonal modulation in heart failure of ischemic etiology: correlates with left ventricular remodeling
Curr Heart Fail Rep 2006; 3: 157-163
Masson S, Latini R, Vago T
The prognostic value of NT-proBNP in chronic heart failure
Clinical Laboratory 2006; 30: 35-37
Piccoli M, Di Giulio P, Ruffino E, Zollesi G, Dello Russo C
Nursing care priorities and problems: the nurses point of view
Assist Inferm Ric 2006; 25:123-130
Tognoni G
Opportunità imperdibili
Giornale Italiano Farmacia Clinica 2006; 20: 1-2
Tognoni G
Infermieri prescrittori
Assistenza Infermieristica e Ricerca 2006; 25: 146-148
Tognoni G
Mongering: esercizi estivi
Informazioni sui Farmaci 2006; 30: 85-86
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Effetti di mesoangioblasti di diversa origine sulla struttura e funzione del
ventricolo sinistro di topo dopo infarto miocardico sperimentale
Numerosi studi hanno dimostrato che cellule autologhe e omologhe di differente origine
possono riparare il miocardio danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in
termini di colonizzazione dell'area danneggiata e di sostituzione delle cellule irreversibilmente
danneggiate varia molto da studio a studio, oscillando dal 63% a meno dell'1%.
Il lavoro pubblicato su mesoangioblasti di topo trapiantati in topi dopo legatura della coronaria
sinistra ha dimostrato che i mesoangioblasti sono in grado di ridurre significativamente il danno
da infarto sperimentale, in modo simile ai precursori emopoietici midollari (più noti). A
differenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché (a)
più facilmente espandibili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo.
Il potenziale effetto riparatore dei mesoangioblasti è stato oggetto di studio mediante il
confronto di cellule di origine embrionale con linee derivate da topo adulto. All’interno di
questo contesto, sono stati testati due diversi modelli di infarto e tre vie di somministrazione:
risultati potenzialmente rilevanti per le future applicazioni cliniche sono attesi nel 2006. Questa
ricerca è in parte condotta all’interno del 6° Programma Europeo (European Vascular Genomics
Network, www.evgn.org)
Caratterizzazione del fenotipo cardiaco di PTX3 in topi ko
PTX3 è stata dimostrata avere un ruolo non ridondante nella riproduzione e nella resistenza a
infezioni fungine (Aspergillus fumigatus). Tuttavia il suo ruolo in ambito cardiovascolare non è
stato ancora ben definito, anche se risulta essere un marcatore prognostico indipendente dopo
infarto miocardico acuto nell’uomo. Si sta valutando il ruolo di PTX3 nel cuore mediante l’uso
di topi deficienti della proteina (knock-out), sottoposti a ischemia cardiaca e riperfusione. Dati
preliminari suggeriscono che la mancanza di PTX3 peggiora la prognosi acuta dopo infarto.
Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite
da aspirazione per studiare interventi protettivi
L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti
sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo
fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza,
dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.).
Il quadro clinico conseguente all’inalazione di materiale gastrico prende il nome polmonite da
aspirazione o Sindrome di Mendelson. Il principale meccanismo di danno è l’insulto chimico
dovuto al pH molto basso delle secrezioni gastriche che danneggia l’epitelio delle vie aeree e le
strutture alveolari. Ad una prima fase di importante alterazione della permeabilità capillare,
dovuta all’effetto caustico del basso pH, segue una fase di intensa reazione infiammatoria nel
parenchima polmonare.
L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una
transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury
(ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive
(ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%).
Lo scopo di questo studio è lo sviluppo di un modello murino di polmonite da aspirazione
monolaterale che consenta la definizione a breve e a lungo termine di questa patologia dal
punto di vista funzionale, biochimico e morfologico (di imaging ed istologico) e
successivamente la valutazione di interventi/agenti protettivi(es: surfattante polmonare).
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Espressione condizionale cardioselettiva in un topo transgenico di fattore
di crescita epatico (HGF) per stimolare la neoformazione di vasi e per
reclutare cellule staminali in corso di infarto miocardico acuto
Fattori di crescita come il fattore di crescita epatico (hepatocyte growth factor, HGF) possono
stimolare, attraverso azioni anti-apoptotiche e pro-angiogeniche, il riparo del danno acuto e
cronico da infarto miocardico. E’ stato usato un transattivatore cardio-specifico, la miosina a
catena pesante (myosin heavy chain MHC-a), per ottenere una espressione di HGF diretta
esclusivamente nei cardiomiociti: in questo modo gli effetti di HGF durante
ischemia/riperfusione potranno essere valutati senza il bisogno di somministrare HGF esogeno.
Questo modello murino verrà usato per valutare la capacità di HGF nel promuovere neovascolarizzazione, proteggere i cardiomiociti dalla apoptosi, reclutare e attivare cellule staminali
endogene o esogene per sostenere il riparo del danno da infarto miocardico.
Ruoli della proteina p66shc nel controllo della risposta al danno cardiaco
da ischemia e riperfusione
La molecola p66shc è un trasduttore di segnale intracellulare che partecipa alla risposta allo
stress in termini di apoptosi (morte cellulare programmata) e alla determinazione della durata di
vita nei mammiferi. La molecola è stata caratterizzata dal gruppo diretto da PG Pelicci (IEO,
Milano). Topi nulli per sono più resistenti allo stress ossidativo in vivo e le cellule da essi
derivate mostrano la stessa aumentata resistenza in vitro quando sottoposti a vari tipi di stress
(es: acqua ossigenata, paraquat). Inoltre, i topi nulli, hanno una vita del 30% più lunga dei
controlli wild type. La risposta del cuore alla ischemia seguita da riperfusione (modello di
infarto miocardico acuto) non è stata ancora studiata e per questo la ricerca ha lo scopo di
verificare (1) il numero di cardiomiociti apoptotici nell’area dell’infarto, (2) le dimensioni
dell’infarto e (3) la funzione cardiaca con ecocardiografia a lungo termine. Verranno anche
isolati cardiomiociti da topi p66shc nulli e wild type per studiarne la risposta a ipossia e
riossigenazione in vitro.
Ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e
riperfusione
I macrofagi, residenti o provenienti dal sangue come monociti che migrano nella sede della
lesione, giocano diversi ruoli importanti nella risposta del cuore alla ischemia/riperfusione. I
macrofagi sono utili durante la fase di riparazione del danno, quando si forma la cicatrice con
deposizione di collagene e nuovi vasi vengono prodotti, sotto lo stimolo di vari fattori di
crescita, molti dei quali prodotti dai macrofagi. Scopo del progetto è valutare il ruolo dei
macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione, allo scopo di separare il
ruolo di queste cellule infiammatorie nel danno acuto e nei processi di riparazione susseguenti.
Verranno studiati gli effetti della legatura della coronaria (seguita o meno da riperfusione) in
topi nei quali i monociti possono essere selettivamente ridotti somministrando piccole dosi di
tossina difterica. Questi topi sono transgenici in quanto esprimono il recettore umano per la
tossina difterica (CD11b-DTR). La riduzione dei monociti avrà una durata di circa 7 giorni dopo
infarto, visto che questo è il tempo in cui si osserva la presenza più elevata di macrofagi
nell’area dell’infarto.
Sono in programma altri esperimenti per valutare il ruolo dei macrofagi nel modulare la
migrazione, proliferazione e differenziamento di cellule staminali somministrate per ridurre il
danno da infarto sperimentale.
GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale (G105-S2) e microalbuminuria
Lo studio clinico GISSI-HF (arruolamento dei pazienti completato a febbraio 2005) si propone
di valutare se due trattamenti (una statina e gli n-3 PUFA) sono in grado di migliorare la
prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca di ogni eziologia, con o senza riduzione della
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Il sottoprogetto bioumorale ha lo scopo di meglio
comprendere la fisiopatologia dello scompenso cardiaco e i meccanismi d'azione dei farmaci in
studio. Circa 1200 sono i pazienti arruolati nel sottoprogetto. All’ingresso dello studio e dopo
tre mesi sono stati raccolti i campioni ematici per misurare gli acidi grassi plasmatici, i marker
di stress ventricolare (in particolare la concentrazione plasmatica dei peptidi natriuretici BNP e
NT-proBNP), gli indicatori circolanti dell’infiammazione (proteina C reattiva e pentraxina-3,
PTX3) e di danno miocardico (Troponina T cardiaca, misurata con un metodo classico e con un
metodo in sviluppo ad alta sensibilità). La frazione media di n-3 PUFA plasmatici è risultata
aumentata del 30% dopo 3 mesi, rispetto al basale. La concentrazione di BNP all'ingresso dello
studio in 1223 pazienti è di 141 pg/mL (mediana) e correla con la gravità dello scompenso
cardiaco. Il numero di cellule progenitrici endoteliali circolanti e la loro relazione con
l'eziologia dello scompenso e i trattamenti sono stati studiati in 68 pazienti arruolati nel GISSIHF, in collaborazione con il laboratorio di E. Dejana (IFOM). Il numero di cellule progenitrici
endoteliali nei pazienti con scompenso cardiaco è del 30-50% più basso rispetto ai volontari
sani di età comparabile. La microalbuminuria (definita come rapporto tra la concentrazione
urinaria della albumina e creatina) è stata misurata in più di 2000 pazienti arruolati nello studio
GISSI-HF come un indicatore di disfunzione renale endoteliale. La microalbuminuria
(albumina/creatinina = 30-299 mg/g) è presente nel 19% dei pazienti.
Gli effetti anti-rimodellamento del blocco dei recettori dell'aldosterone con
canrenone nell'insufficienza cardiaca lieve-moderata: lo studio AREA INCHF
Lo studio RALES ha dimostrato che lo spironolattone, un antagonista recettoriale
dell'aldosterone, riduce il rischio di morbosità e mortalità in pazienti con scompenso cardiaco
grave. Gli antagonisti dell'aldosterone potrebbero essere efficaci in quanto contrastano gli effetti
dell'aldosterone sulla ritenzione di sodio, sulla perdita di potassio e magnesio, sull'attivazione
simpatica, sulla compliance vascolare e sulla fibrosi cardiaca. Nell'AREA IN-CHF, uno studio
multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, è stato valutato l'effetto del canrenone,
un metabolita dello spironolattone, in pazienti con scompenso cardiaco moderato (n=500) in
termini di rimodellamento del ventricolo sinistro e di un end-point combinato di mortalità e
morbosità. Il disegno dello studio prevede un prelievo di sangue a tutti i pazienti alla
randomizzazione e dopo 6 mesi per determinare la concentrazione plasmatica di aldosterone, del
peptide natriuretico cerebrale (BNP) e di un marker circolante del turnover del collagene
(peptide N-terminale del collagene III). Questi fattori bioumorali vengono dosati centralmente
dal Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare e produrranno informazioni sull'effetto del
canrenone su questi indicatori e sulle loro relazioni con l'outcome dello studio. L'arruolamento
si è concluso nel giugno 2005. I risultati finali dello studio sono attesi per il 2007.
PTX3, una nuova pentraxina lunga, è un indicatore di prognosi dopo
infarto cardiaco, indipendente dalla proteina C reattiva
PTX3 è una nuova proteina la cui espressione è indotta da citochine nell'endotelio e cellule
mononucleate, la maggior parte muscolari e cardiache, mentre la proteina C reattiva (PCR) è
principalmente sintetizzata dal fegato. PTX3 ha mostrato un picco plasmatico intorno alle 7 ore
dopo l'insorgenza dei sintomi dell'infarto e sembra essere un predittore indipendente di mortalità
a 3 mesi. PTX3 sarà dosata in 1200 pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica (GISSI-HF),
in 400 pazienti con fibrillazione atriale (GISSI-AF), e in circa 1400 pazienti con scompenso
cardiaco (CandHeart) per esplorare il suo possibile ruolo in altre patologie cardiovascolari.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale dello studio GISSI-AF
Il trial GISSI sulla fibrillazione atriale (GISSI-AF), valuta l'efficacia del valsartan, un
antagonista recettoriale di tipo 1 dell'Angiotensina II, nel prevenire la ricorrenza di fibrillazione
atriale in 1400 pazienti. Un sottoprogetto dello studio GISSI-AF è recentemente in corso per
valutare il potenziale ruolo meccanismi neurormonali e di rimodellamento strutturale del cuore
responsabili della ricorrenza e gravità della fibrillazione atriale (FA). In circa 400 pazienti
arruolati nello studio verranno eseguiti 3 esami ecocardiografici seriati (randomizzazione, 6
mesi e 1 anno) e altrettanti prelievi ematici. Mediante ecocardiografia verranno misurate le
dimensioni dell’atrio sinistro e del ventricolo, mentre nel plasma verranno misurati BNP,
troponina T cardiaca (metodo ad alta sensibilità), endotelina-1 e marcatori dell’infiammazione,
PCR, PTX3. Oltre a fare luce sulla fisiopatologia della FA, l’aritmia più diffusa nel paziente
anziano, questo sottoprogetto si propone di spiegare eventuali effetti benefici del farmaco in
studio. La fase di arruolamento si è conclusa nel Gennaio 2007.
Studio CandHeart, effetti del candesartan su BNP e funzione ventricolare
sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica
Il candesartan, un bloccante dei recettori di tipo 1 della angiotensina II, riduce
significativamente la morbi-mortalità nella insufficienza cardiaca, come dimostrato dagli studi
CHARM. Il principale obiettivo dello studio è quello di verificare gli effetti del candesartan sui
livelli circolanti di BNP in pazienti con scompenso cardiaco con funzione sistolica ventricolare
depressa o preservata. I pazienti (circa 1400) saranno seguiti per 1 anno. Verranno effettuate
delle determinazioni bioumorali ed ecocardiografiche seriali alla randomizzazione e dopo 3 e 12
mesi (fine dello studio). Oltre al BNP verranno misurati altri marker di prognosi come
l’aldosterone, PCR, PTX3 e la microalbuminuria. Il primo paziente è stato randomizzato nel
dicembre 2005.
Studio Prono/Supino II, effetti della pronazione prolungata sulla
sopravvivenza nella insufficienza respiratoria acuta grave (ARDS)
Questo studio è la continuazione del precedente studio Prono/Supino che aveva dimostrato in
304 pazienti con ARDS che la pronazione per 6 ore nei primi 10 giorni migliorava i valori
emogasanalitici, ma non riduceva la mortalità, che per questa patologia si aggira sul 50% nei
primi 6 mesi. Era questo uno dei pochi studi multicentrici in Terapia Intensiva condotti
interamente in Italia. Lo stesso gruppo facente capo all’Istituto di Anestesia e Rianimazione del
Policlinico di Milano (L. Gattinoni) ha avviato un nuovo studio che si prefigge di valutare
l’effetto di un protocollo di pronazione prolungata (20 ore giornaliere) in pazienti con ARDS
più grave (sottogruppo in cui era stata dimostrata una tendenza della pronazione a migliorare la
sopravvivenza nello studio precedente). Sono stati arruolati 150 pazienti in circa 18 centri e si
prevede di arruolarne altrettanti nel prossimo anno.
DyDa: Prevalenza e incidenza della disfunzione ventricolare sinistra in
pazienti diabetici con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia
nota.
Studio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico per valutare la prevalenza
all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/o sistolica in 1000 pazienti con
diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata, ed identificarne i parametri
predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi. L’incidenza della disfunzione
ventricolare sinistra verrà seguita su un periodo di 2 anni usando tecniche di ECG e
ecocardiografia. Il profilo bioumorale di questi pazienti all’arruolamento (BNP, proteina Creattiva, microalbuminuria, emoglobina glicata) verrà valutato centralmente. L’arruolamento è
inziato a Luglio 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
PUFAxStatina. Studio clinico sull’associazione n-3 PUFA e statina: effetti
su infiammazione e quadro lipidico.
Esistono le basi farmacologiche per un’interazione potenzialmente benefica tra statine e n-3
PUFA almeno a 2 livelli, profilo lipidico e infiammazione. Il presente studio si propone di
valutare gli effetti dei due farmaci dati da soli e in associazione su indicatori bioumorali di
infiammazione e sul quadro lipidico in pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare. Lo
studio è randomizzato, multicentrico, controllato, aperto e a gruppi paralleli. L’arruolamento dei
120 pazienti previsti si concluderà a Febbraio 2007. In collaborazione con il Laboratorio di
Neuroimmunologia, si misurerà la produzione ex vivo di citochine pro-infiammatorie da parte
di sangue intero stimolato. Si valuterà anche le concentrazioni di proteina C-reattiva, molecole
di adesione, fattore tissutale e microalbuminuria. I risultati finali sono attesi per il 2007. Lo
studio è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla
malattia coronarica
Iniziato nel 2001, il PROCARDIS aveva come obiettivo l'identificazione e la localizzazione dei
geni di suscettibilità alla patologia coronarica, capaci di determinare un rischio specifico ed
aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio classici già noti per la malattia. Lo studio è stato condotto
con la tecnica del “genome-wide linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento
coronarico (affected sibling-pairs, ASPs), che consente di valutare se qualcuno dell'ampio
numero di marker misurati su tutti i cromosomi viene trasmesso tra congiunti affetti all'interno
delle famiglie con una frequenza maggiore di quella attesa in base al calcolo delle probabilità.
Questi marker potrebbero essere "linked" ai geni di suscettibilità alla malattia in determinate
regioni cromosomiali, che possono quindi essere isolate.
Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca, il cui programma è stato supportato dal
5th Framework Programme della Comunità Europea e da un grant di AstraZeneca. Il Consorzio
di ricerca è così costituito: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto
(gruppo GISSI, sostenuto dalla collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e ANMCO); Clinical
Trial Service Unit, Università di Oxford (gruppo ISIS); Institute of Clinical Chemistry and
Laboratory Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Münster;
Institute for Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma; Wellcome Trust of
Human Genetics, Cardiovascolar Medicine Department, Università di Oxford.
Lo studio ha coinvolto 2036 famiglie dei 4 diversi paesi europei presenti nel Consorzio nelle
quali erano presenti almeno due individui affetti da patologia coronarica insorta in giovane età.
L'analisi di tutto il genoma ha identificato tre regioni cromosomiche di grande interesse. In
particolare una regione individuata sul cromosoma 17 costituisce un promettente punto di
partenza per lo studio di nuovi geni associati alla patologia coronarica (PLoS Geneticshttp://genetics.plosjournals.org/archive/1553-7404/2/5/pdf/10.1371_journal.pgen.0020072L.pdf). La solidità dei risultati ottenuti, grazie alla numerosità e alle caratteristiche della
popolazione studiata, consente l'impiego sempre più mirato dei dati raccolti per approfondire e
comprendere i meccanismi molecolari che determinano, soprattutto nei giovani adulti, la
malattia coronarica, in vista di applicazioni terapeutiche innovative.
Il database del PROCARDIS costituisce una importante risorsa per condurre analisi di linkage
genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate alla variabilità di fenotipi
quantitativi. La concentrazione della lipoproteina A nel siero, nota per essere ereditaria e
associata al rischio cardiovascolare, è stata studiata utilizzando un’analisi di questo tipo. E’ stato
confermato un linkage significativo con il locus del gene LPA su cromosoma 6q27, così come è
stata evidenziata una seconda regione di linkage sul cromosoma 13q22-31. Tali risultati sono
stati pubblicati sull’European Journal Human Genetics 2007: 15, 221-227 e costituiscono la
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
premessa per studi futuri di geni candidati in tali regioni.
L’indice di massa corporea (BMI) è un fenotipo comunemente utilizzato per misurare l’obesità
ed è noto per essere influenzato sia da numerosi fattori ambientali che da componenti genetiche.
Allo scopo di localizzare loci cromosomici associati al BMI, è stata condotta un’analisi di
linkage genome-wide applicando diversi approcci statistici. Non è stato possibile identificare in
modo univoco i loci di suscettibilità associati al BMI utilizzando i dati del PROCARDIS, a
causa, probabilmente, di una sostanziale eterogeneità genetica di tale tratto (paper in
preparazione).
Verranno analizzati inoltre ulteriori fenotipi quantitativi, come l’omocisteina e i vari tratti
coinvolti nella sindrome metabolica.
Il database PROCARDIS permette infine la realizzazione di studi di associazione con differenti
tecniche (Transmission Disequilibrium Test, studi caso-controllo).
GISSI-HF. Studio clinico di grandi dimensioni che valuta gli effetti di n-3
PUFA e di Rosuvastatina sulla mortalità e morbidità dei pazienti con
scompenso cardiaco sintomatico
Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una
collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri) che opera da oltre 15 anni nel campo della ricerca cardiovascolare. Lo
studio GISSI-HF è una sperimentazione clinica (la quinta condotta dal GISSI) che si propone di
verificare gli effetti di due trattamenti, il primo con n-3 PUFA (acidi grassi polinsaturi) e il
secondo con rosuvastatina in pazienti affetti da scompenso cardiaco che già ricevono i
trattamenti raccomandati per questa malattia.
Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in
cui pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi eziologia e senza limiti di
età vengono randomizzati a
- R1 n-3 PUFA o placebo (Randomizzazione 1);
- R2 rosuvastatina o placebo (Randomizzazione 2).
L'obiettivo principale dello studio è di dimostrare che una terapia a lungo termine con (a) n-3
PUFA, (b) rosuvastatina riduce la mortalità totale, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale
per problemi cardiovascolari, rispetto ai corrispondenti gruppi placebo.
Secondo la caratteristica degli studi GISSI, anche il GISSI-HF è uno studio pragmatico, su
pazienti quanto più possibile rappresentativi della realtà clinica quotidiana.
La randomizzazione nello studio è stata completata e risultano arruolati più di 7000 pazienti da
364 Centri di Cardiologia. E’ previsto un follow-up di almeno di 3 anni.
Contestualmente al trial, vengono condotti vari sottoprogetti per cercare di comprendere il
meccanismo d’azione dei trattamenti sperimentali:
- rimodellamento ventricolare (ecocardiografia);
- bioumorale (neurormoni, marker dell’infiammazione, progenitori endoteliali circolanti, acidi
grassi liberi circolanti);
- aritmie e attività simpatica (monitoraggio Holter);
- funzione cognitiva;
- tolleranza allo sforzo;
- carico assistenziale;
- marker genetici.
Il follow-up si concluderà entro la fine del 2007. La presentazione dei risultati è prevista per i
primi mesi del 2008. Il progetto è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia
Clinica Cardiovascolare.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico
Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e
risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da
specifiche cardiomiopatie. Lo scompenso cardiaco presenta differenti eziologie, tra le quali
l'ischemica rappresenta più del 50%. Tra i geni candidati nella cardiopatia ischemica, i più
coinvolti sembrano quelli implicati nel metabolismo dei lipidi. Recente interesse suscitano
anche i geni coinvolti nei processi infiammatori.
Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF (vedi sezione ad esso relativa) offre
l'opportunità di migliorare le nostre conoscenze circa il ruolo di varianti genetiche nello
scompenso cardiaco, grazie alla raccolta di campioni ematici di un ampio numero di soggetti
affetti da scompenso di differente eziologia (es. non-ischemica e ischemica).
Gli obiettivi del sottoprogetto genetico sono 1) valutare le relazioni tra i polimorfismi di geni
candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi di
pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, 2) valutare se e come tali relazioni vengono modificate
dai trattamenti farmacologici in studio.
Data la rapidità con la quale continuamente nascono e si accumulano nuove informazioni e
ipotesi in campo genetico, potranno venire valutati anche altri polimorfismi correlati allo
scompenso che risultassero interessanti nel corso dello studio. Circa 100 centri dello studio
GISSI-HF partecipano a questo sottoprogetto. I pazienti inclusi sono 2200.
Studio GISSI-Prevenzione-Genetica
La cardiopatia ischemica (CHD) è determinata dall’interazione tra fattori ambientali noti e
fattori genetici molto meno conosciuti. Lo studio GISSI-Prevenzione ha dimostrato in una
popolazione di 11324 pazienti sopravvissuti ad infarto del miocardio, l'efficacia di una terapia
con n-3 PUFA e con pravastatina, nel ridurre la mortalità nel corso di 3,5 anni di follow-up.
Durante questo periodo sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di pazienti arruolati
nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società Italiana di
Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Lo studio GISSI-Prevenzione-genetica si prefigge
l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel metabolismo lipidico
e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia ischemica e nella loro
risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine su circa 2500 pazienti inclusi nello
studio GISSI-Prevenzione.
Le implicazioni pratiche comprendono 1) la possibilità di stimare il rischio di ciascun paziente
considerando oltre ai fattori di rischio classici cardiovascolari, anche caratteri genetici, e 2) la
possibilità di individuare i pazienti che realmente rispondono alla terapia con n-3 PUFA e/o con
statine.
Studio ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for
prevention of Vascular Events)
Lo studio ACTIVE è un trial multinazionale, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli,
condotto in più di 600 centri di 33 paesi afferenti alla rete coordinata dal Population Health
Research Institute (PHRI) che fa capo alla Università McMaster di Hamilton, Ontario. Per
l’Italia il coordinamento scientifico di questi studi è svolto dal Laboratorio di Valutazione
Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare.
Gli obiettivi dello studio sono: a) valutare se clopidogrel più aspirina (ASA) è superiore ad ASA
e non inferiore alla terapia anticoagulante orale standard nel prevenire gli eventi vascolari nei
pazienti con fibrillazione atriale (bracci A e W), b) valutare se la riduzione della pressione
sanguigna con irbesartan è superiore al placebo nel prevenire gli eventi vascolari nei pazienti
con fibrillazione atriale (braccio I). L’outcome principale di efficacia è costituito dall’incidenza
di ictus, infarto miocardio e morte vascolare nel corso del follow-up, della durata di 2-4 anni. Lo
studio, iniziato nel giugno 2003, prevedeva la randomizzazione di 14000 pazienti, 6500 nel
RAPPORTO ATTIVITA’
141
2006
IRFMN
braccio W (confronto tra warfarina e ASA + clopidogrel) e 7500 nel braccio A (confronto tra
ASA e ASA + clopidogrel). Nel settembre del 2005 il follow-up dei pazienti inclusi nel braccio
W è stato interrotto dallo Steering Committee in seguito alla raccomandazione del Data and
Safety Monitoring Board (DSMB): l’analisi ad interim dei risultati aveva infatti evidenziato una
netta maggiore efficacia di warfarina rispetto all’associazione di ASA + clopidogrel. I risultati
sono stati pubblicati in dettaglio (Lancet 2006; 367:1903-1912). Il DSMB ha d’altra parte
sottolineato l’importanza di proseguire il reclutamento e il follow-up negli altri bracci dello
stesso studio (A e I) che, pertanto, proseguono.
Studi MICHELANGELO: OASIS-5 & OASIS-6
Gli studi internazionali Michelangelo OASIS-5 e OASIS-6 avevano l’obiettivo di valutare
l’efficacia di fodaparinux, un pentasaccaride di sintesi che agisce come anticoagulante
attraverso l’inibizione selettiva del fattore Xa, nelle Sindromi Coronariche Acute. Sono stati
condotti in più di 600 centri di 41 paesi afferenti alla rete OASIS (Organization to Assess
Strategies in Ischaemic Syndromes), coordinata dal Population Health Research Institute che fa
capo alla Università McMaster di Hamilton, Ontario. Per l’Italia il coordinamento scientifico di
questi studi è svolto dal Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di
Ricerca Cardiovascolare.
Lo studio OASIS-5, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, aveva
l’obiettivo principale di valutare l’efficacia di fondaparinux, rispetto ad enoxaparina nel
prevenire la morte, l'infarto miocardico acuto o l'ischemia refrattaria in pazienti con angina
instabile e infarto miocardico senza sopralivellamento del tratto ST (UA/NSTE), in terapia di
routine. Il confronto tra i due farmaci su 20000 pazienti randomizzati ha indicato che l'insieme
degli eventi di morte, infarto e ischemia refrattaria avvenuti nei primi nove giorni è risultato
simile nel gruppo di pazienti trattato con fondaparinux (5.9%) e nel gruppo trattato con
enoxaparina, il farmaco utilizzato oggi di routine in questi pazienti (5.8%). L'incidenza di
emorragie gravi nel gruppo trattato con fondaparinux è risultata ridotta quasi della metà (2.1%
rispetto a 4.0% del gruppo enoxaparina, ovvero una riduzione del 47%). Il profilo di sicurezza
di fondaparinux è risultato quindi molto più rassicurante, soprattutto se si considera che questi
pazienti assumono contemporaneamente altri trattamenti potenzialmente emorragici, quali
aspirina, clopidogrel, inibitori GPIIb/IIIa e sono sottoposti a procedure di rivascolarizzazione.
La riduzione sul breve periodo delle emorragie gravi si è tradotta in una riduzione significativa
della mortalità (-17%) a distanza di un mese nel gruppo di pazienti trattato con fondaparinux. I
risultati sono stati pubblicati in dettaglio (N Engl J Med 2006; 354: 1465-1476).
Lo studio OASIS-6 aveva l’obiettivo principale di valutare l’efficacia di fondaparinux rispetto al
controllo (eparina non frazionata o placebo) nel prevenire la morte e il reinfarto a 30 giorni
(end-point primario dello studio) in pazienti con sindrome coronarica acuta con
sopraslivellamento del tratto ST (STE-ACS), candidati al trattamento con trombolisi o PCI
primaria e in terapia standard. L’incidenza dell’endpoint primario è risultato
significativamente inferiore nel gruppo di pazienti trattato con Fondaparinux rispetto al gruppo
trattato con la terapia oggi di routine in questi pazienti (9.7% rispetto a 11.2%, con una
riduzione significativa del 14%). La riduzione è risultata significativa anche per la sola mortalità
e anche a distanza di 3-6 mesi. I risultati migliori sono stati ottenuti nei pazienti trattati con la
terapia medica per l'infarto, ovvero la trombolisi, ancora praticata in una grande percentuale di
pazienti, mentre non sono risultate differenze nei pazienti sottoposti ad angioplastica.
Fondaparinux ha ridotto la mortalità e i reinfarti senza un aumento delle emorragie e degli ictus
JAMA 2006; 295: 1519-1530.
RAPPORTO ATTIVITA’
142
2006
IRFMN
Studio INTER-HEART
Lo studio INTER-HEART, sponsorizzato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e dalla
World Heart Federation, è uno studio di tipo caso-controllo che ha raccolto dati epidemiologici
sui fattori di rischio ambientali, clinici e genetici per l'infarto miocardico in 52 diversi Paesi in
Asia, Europa, Medio Oriente, Africa, Australia, Nord e Sud America, con la logica di valutare
se i diversi fattori di rischio avevano un impatto differente nelle diverse regioni del mondo. La
rete internazionale è coordinata dal Population Health Research Institute dell'Università
McMaster di Hamilton, Canada. Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci ha svolto il
ruolo di coordinatore nazionale per l'Italia.
Dall’aprile 2000 al dicembre 2002 lo studio ha raccolto dati su circa 28000 soggetti tra casi e
controlli in relazione a fattori demografici (paese di origine, lingua madre), aspetti socioeconomici (istruzione, occupazione, reddito), abitudini di vita (fumo, attività fisica, dieta) e
sulla storia personale e familiare di malattie e fattori di rischio cardiovascolari. I risultati
principali sono stati pubblicati su Lancet 2004, 364: 937-52. Nel 2005 è stata pubblicata
l’analisi relativa all’obesità e al modo migliore per misurarla (Lancet 2005, 366: 1640-49). Studi
precedenti avevano dimostrato che l’obesità aumenta il rischio di malattie cardiovascolari.
Tuttavia questi studi erano stati condotti soprattutto in popolazioni di origine europea e nordamericana. I risultati dell’INTER-HEART hanno qualificato meglio il rischio di infarto
associato al sovrappeso, suggerendo che è necessario rivalutare l’importanza dell’obesità come
fattore di rischio cardiovascolare in quasi tutte delle regioni del mondo. Lo studio ha calcolato
nella stessa popolazione diverse misure di obesità, quali il BMI (Body Mass Index, che è il
rapporto tra il peso e l’altezza al quadrato, fino ad oggi la misura più utilizzata), il rapporto tra le
circonferenze della vita e dei fianchi (WHR), e la sola circonferenza dei fianchi. La migliore
predittività è stata evidenziata dal WHR che si è dimostrato tre volte più potente del BMI, nel
predire il rischio di infarto. Questo è stato osservato sia negli uomini che nelle donne, di
qualsiasi età, e in tutti i diversi gruppi etnici. Successivamente sono stati pubblicati su Lancet i
risultati relativi agli effetti del fumo. Sono in corso ulteriori analisi sui singoli fattori di rischio e
su gruppi di pazienti specifici.
GISSI-AF. Studio clinico che valuta l’efficacia di un antagonista dei
recettori dell’angiotensina II nella fibrillazione atriale
Il GISSI-AF è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,
sull’efficacia del Valsartan, un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, nella prevenzione
delle recidive di fibrillazione atriale (FA).
La FA è l’aritmia più frequentemente riscontrata nella pratica clinica; la sua eziopatogenesi è
piuttosto complessa. Le alterazioni metaboliche, meccaniche ed elettrofisiologiche riscontrabili
negli atri in presenza dell’aritmia producono progressivamente alterazioni strutturali che
possono rendere la FA irreversibile. Nella genesi di questo fenomeno che viene detto
“remodeling atriale” svolge un ruolo importante il sistema renina-angiotensina-aldosterone
(RAAS) ed esistono dati clinici ed evidenze sperimentali che confermano questo ruolo.
Il gruppo GISSI ha considerato importante condurre uno studio disegnato per verificare se
l’aggiunta di un antagonista del RAAS (valsartan) possa prevenire la ricorrenza di FA in
pazienti con cardiopatie o comorbidità di diverso tipo, trattati al meglio delle terapie
raccomandate. Lo studio ha completato la fase di reclutamento. I 1400 pazienti inclusi nello
studio verranno sottoposti a un anno di trattamento e di follow-up. In un sottogruppo di 400
pazienti viene condotto un sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale, con l’obiettivo di
approfondire il meccanismo d’azione del trattamento sperimentale.
Secondo la caratteristica degli studi GISSI, anche il GISSI-AF (il sesto trial condotto dal gruppo
GISSI) è uno studio pragmatico, su pazienti poco selezionati in modo da riprodurre la pratica
clinica. Il progetto è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare.
RAPPORTO ATTIVITA’
143
2006
IRFMN
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Studio Rischio e Prevenzione (R&P)
Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti
ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale.
Obiettivo e disegno dello studio
- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento
con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione
definita dai MMG partecipanti ad alto rischio.
- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcomes).
Popolazione in studio
Criteri di inclusione
Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono
selezionati/e i/le pazienti con:
- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare
di infarto miocardico, obesità, sesso e età)
- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica
(ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione
arteriosa, angina pectoris).
Criteri di esclusione
- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es.
neoplasie maligne);
- attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo;
- controindicazioni (allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento
con n-3 PUFA.
Misure di efficacia
L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3
PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità totale e dei
maggiori eventi cardiovascolari (infarti e ictus non fatali); gli eventi cardiovascolari maggiori
(mortalità cardiovascolare, ictus e infarti non fatali) la mortalità per cause coronariche; la morte
improvvisa.
La randomizzazione è centrale, stratificata per medico.
Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il
placebo corrispondente, da assumere giornalmente.
La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il
trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare
almeno 12000 pazienti.
Stato di avanzamento
La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e alla fine del 2006 sono stati randomizzati
11.892 pazienti da una rete di 831 MMG. Le ASL attive alla fine del 2006 sono 57 e in ogni
ASL si sono tenuti i corsi di formazione per gli sperimentatori.
I dati relativi alla popolazione reclutata sono i seguenti: età media 65 anni, maschi 62%,
ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia
familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia
aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non
diabetici presenta fattori di rischio multipli.
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Studi di farmacoepidemiologia a partire da banche dati di prescrizioni
amministrative-istituzionali: Progetto interazioni
Il progetto della durata di 3 anni ha come obiettivo principale lo sviluppo e l'implementazione di un
database sulle interazioni all'interno del SISS della Regione Lombardia come strumento di
supporto per il medico di medicina generale (MMG) al momento della prescrizione farmacologia.
All'interno del progetto è previsto uno studio di valutazione della prevalenza delle interazioni su un
campione di medici.
Nel 2006 è stato sviluppato un modello di analisi epidemiologico basato sui dati prescrittivi della
sola ASL di Lecco ( anno 2003) con relativa anagrafica di medici e pazienti. Le analisi sono state
condotte su soggetti con età uguale o superiore a 65 anni.
Il totale della popolazione degli assistibili è risultata essere di 58.800 e l’età media dei soggetti
trattati è di 75.2 anni . Le prescrizioni analizzabili sono risultate essere 964.858 .
L’86% dei soggetti ha ricevuto almeno una prescrizione durante l’anno; sul totale della
popolazione gli uomini risultano leggermente più trattati delle donne e la classe di farmaci più
frequentemente prescritta è quella dei farmaci cardiovascolari (68% dei soggetti). Le analisi
sull’interazione tra farmaci sono attualmente in corso.
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador
Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il
trattamento dell’ipertensione arteriosa.
In questa zona rurale dell’Ecuador, il distretto sanitario di Borbon, localizzato al nord della
provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta risulta ipertesa e più della metà degli
ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110 mmHg.
Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di
valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di
una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel
tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che:
• i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al
59%
• le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei
pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio
cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è
attualmente trattata)
• il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione
sistolica >180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179
mmHg rispetto al 26% dell’inizio)
• la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%)
Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti
assume i farmaci antiipertensivi prescritti.
RAPPORTO ATTIVITA’
145
2006
IRFMN
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con
scompenso: QDF-GISSI-HF
E’ un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere l’andamento della
depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di 1500 pazienti con
diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti comunemente usati per
misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente eseguita con gli strumenti (la
Geriatric Depression Scale, il Kansas City cardiomiopathy Questionnaire e il Mini Mental State
Examination) con la percezione clinica degli infermieri; documentare se, quanto, come la
valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e terapeutiche specifiche (es.
interventi farmacologici e/o di supporto specialistico).
Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono comparabili
a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati somministrati alla
maggioranza dei pazienti (KCQQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei pazienti >70
anni).
Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una
delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per
avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche
sugli esiti clinici. Lo studio è ancora in corso e si sta completando il follow-up.
Epidemiologia dei problemi infermieristici e farmacosorveglianza nelle
Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA) e nei distretti
L'obiettivo dello studio è di descrivere i problemi che gli infermieri incontrano nell'assistenza ai
pazienti anziani assistiti nei distretti o ricoverati nelle RSA, e che richiedono decisioni
assistenziali, con particolare riferimento ai problemi legati ai farmaci. Una reazione avversa da
farmaci è infatti da prendere sempre in considerazione quando si verifica un problema inatteso
in queste popolazioni.
Il progetto è stato ultimato ed ha coinvolto circa 350 infermieri di 95 RSA e Distretti. Nelle 6
giornate di osservazione sono stati osservati circa 8000 pazienti per giornata. I dati sono in fase
di analisi.
RAPPORTO ATTIVITA’
146
2006
IRFMN
DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA
E FARMACOLOGIA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Unità di Trasmissione Sinaptica
Capo Unità
Marco GOBBI, Dr.Farm.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica
Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene
Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacologia Recettoriale
Capo Laboratorio
Tiziana MENNINI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neuroimmunologia
Capo Laboratorio
Pietro GHEZZI, Ph.D.
Unità di Farmacologia dello Shock Settico
Capo Unità
Pia VILLA, Dr.Farm.
Unità delle Neuropatie Metaboliche
Capo Unità
Roberto BIANCHI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Capo Laboratorio
Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
147
2006
IRFMN
CURRICULA
Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di
Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario
Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base
dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 200 articoli pubblicati su riviste
internazionali.
1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri
1995 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri
1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2003 Membro the American Society of Biochemistry and Molecular Biology.
Principali pubblicazioni
•
Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the “dock-and-lock” model Gobbi M.,
Colombo L., Morbin M., Mazzoleni G., Accardo E., Vanoni M., Del Favero E., Cantù L., Kirschner D.A., Manzoni C.,
Beeg M., Ceci P., Ubezio P., Forloni G., Tagliavini F., Salmona M. J. Biol. Chem.
http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M506164200
•
Tetracycline and its analogues as inhibitors of amyloid fibrils: searching for a geometrical pharmacophore by theoretical
investigation of their conformational behaviour in aqueous solution U. Cosentino, M.R.Varì, A.A. G. Saracino, D. Pitea,
G. Moro, M. Salmona Journal of Molecular Modelling, 2005, 11: 17-25
•
Role of Plasminogen in Propagation of Scrapie Salmona M., Capobianco R., Colombo L., De Luigi A., Rossi C.,
Mangieri M., Giaccone G., Quaglio E., Chiesa R., Donati M.B., Tagliavini F. and Forloni G. Journal of Virology 2005,
79: 11225-11230
•
The role of platelet activating factor in prion and amyloid-beta neurotoxicity Bate C, Salmona M, Williams A
Neuroreport 2004; 15: 509-513
•
Ginkgolide B inhibits the neurotoxicity of prions or amyloid-beta1-42 Bate C, Salmona M, Williams A Journal
Neuroinflammation 2004; 1: 1-8
•
Channels formed with a synthetic mutant prion protein PrP(82-146) homologous to a 7 kDa fragment in diseased brain
of GSS patients Bahadi R., Farrelly P.V., Kenna B.L., Kourie J.I., Tagliavini F., Forloni G., Salmona M. Am.J.Physiol.
(Cell Physiology) 2003; 285: C862-C872
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli
Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il certificato di Specializzazione in Ricerca Farmacologica
presso l’Istituto Mario Negri di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della
migrazione delle cellule.
1988-2000 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, MA
2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri
2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri
Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri
Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD.
Principali pubblicazioni
•
Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J.
Cell Physiol 2006; 209; 122-130.
•
Bazzoni G. Endothelial tight junctions: permeable barriers of the vessel wall. Thromb Haemost 2006; 95(1): 36-42.
•
Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble
fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288:
L1081-L1088.
•
Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents
spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632.
•
Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol
Rev 2004; 84(3): 869-901.
•
Bazzoni G. The family of junctional adhesion molecules. Curr Op Cell Biol 2003; 15: 525-530.
RAPPORTO ATTIVITA’
148
2006
IRFMN
Lavinia Cantoni si è laureata con lode nel 1973 presso l'Università degli Studi di Milano in Scienze
Biologiche e specializzata in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano (1974-1977).
Nell'ambito della farmacologia e della tossicologia, l'area principale di interesse sono i meccanismi
biochimico-molecolari attivati dallo stress ossidativo in organi bersaglio (il fegato e, attualmente,
soprattutto il midollo spinale).
1977-1978 Ricercatore presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK
1980-1990 Ricercatore per brevi periodi presso la stessa Toxicology Unit e presso il Cornell Medical
Center di New York, USA
1983-1998 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri
Dal 1998 a oggi Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Membro dell'Ordine Nazionale dei Biologi e della Società Italiana di Tossicologia e autrice di circa 70
articoli pubblicati in riviste internazionali o libri e di circa 50 comunicazioni a congressi scientifici.
Referee per riviste scientifiche internazionali, svolge formazione in ricerca farmacologica per laureati in
un corso di specializzazione che si svolge presso l'Istituto Mario Negri ed è correlatrice di tesi di laurea.
Principali pubblicazioni
•
Rizzardini M., Chiesa R., Angeretti N., Lucca E., Salmona M., Forloni G., Cantoni L. Prion protein fragment 106-126
differentially induces heme oxygenase-1 mRNA in cultured neurons and astroglial cells. J.Neurochem. 68: 715-720,
1997
•
Rizzardini M., Zappone M., Villa P, Gnocchi P., Sironi M., Diomede L., Meazza C., Monshouwer M., Cantoni L.
Kupffer cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic
inflammation in mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 27: 703-710, 1998
•
Cantoni L.,Valaperta R.,.Ponsoda X., Castell, J.V., Barelli D., Rizzardini M., Mangolini A., Hauri L., Villa P. Induction
of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J.
Hepatology, 38: 776-783, 2003
•
Babetto E., Mangolini A., Rizzardini M., Lupi M., Conforti L., Poletti A., Rusmini P., Cantoni L. Tetracycline-regulated
gene expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 140: 63-72,
2005
•
Rizzardini M., Lupi M., Mangolini A., Babetto E., Ubezio P., Cantoni L. Neurodegeneration induced by complex I
inhibition in a cellular model of familial amyothrophic lateral sclerosis. Brain Res. Bull., 69: 465-474, 2006
•
Raimondi A., Mangolini A., Rizzardini M., Tartari S., Massari S., Bendotti C., Francolini M., Borghese N., Cantoni L.,
Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 24: 387-399, 2006
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New
Jersey, USA
1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare,
Istituto Mario Negri
Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent
phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006 Feb
22;25(4):739-51
•
Parrella E, Gianni M, Fratelli M, Barzago MM, Raska I Jr, Diomede L, Kurosaki M, Pisano C, Carminati P, Merlini L,
Dallavalle S, Tavecchio M, Rochette-Egly C, Terao M, Garattini E.
•
Antitumor activity of the retinoid-related molecules (E)-3-(4'-hydroxy-3'-adamantylbiphenyl-4-yl)acrylic acid (ST1926)
and 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (CD437) in F9 teratocarcinoma: Role of
retinoic acid receptor gamma and retinoid-independent pathways.
Mol Pharmacol. 2006 Sep;70(3):909-24
•
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
•
Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
RAPPORTO ATTIVITA’
149
2006
IRFMN
•
Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene
cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with
selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
•
Pisano C, Kollar P, Gianni M, Kalac Y, Giordano V, Ferrara F F, Tancredi R, Devoto A, Rinaldi A, Rambaldi A, Penco
S, Marzi M, Moretti G, Vesci L, Tinti O, Carminati P, Terao M, Garattini E. Bis-indols a novel class of molecules
enhancing the cytodifferentianting properties of retinoids in myeloid leukemia cells. Blood 2002; 100: 3719-3730
Pietro Ghezzi
Aree di interesse: Citochine e infiammazione; regolazione redox
1979-1990 Ricercatore dell’Istituto Mario Negri
Dal 1991 a oggi Capo del Laboratorio di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri
1998-2000 Research Associate presso la Stanford University School of Medicine, Department of Genetics
Dal 2000 ad oggi Membro Kenneth Warren Laboratory, Ossining, NY (USA)
Principali pubblicazioni
•
Leist M, Ghezzi P, et al.. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004 Jul
9;305(5681):239-42.
•
Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi Gene expression profiling reveals a
signaling role of glutathione in redox regulation.Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 27;102(39):13998-4003.
•
Villa P, Bigini P, Mennini T, Agnello D, Laragione T, Cagnotto A, Viviani B, Marinovich M, Cerami A, Coleman TR,
Brines M, Ghezzi P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia
by targeting neuronal apoptosis. J Exp Med. 2003 Sep 15;198(6):971-5.
•
Siren AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A,
Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral
ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Mar 27;98(7):4044-9.
•
Laragione T, Bonetto V, Casoni F, Massignan T, Bianchi G, Gianazza E, Ghezzi P. Redox regulation of surface protein
thiols: identification of integrin alpha-4 as a molecular target by using redox proteomics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003
Dec 9;100(25):14737-41.
Tiziana Mennini si è laureata nel 1975 in Farmacia presso l’Università di Milano e ha ottenuto una borsa
di studio dalla European Molecular Biology Organization, per apprendere le tecniche di frazionamento
subcellulare e dell’utilizzo dei sinaptosomi in neurochimica, presso i laboratori del Prof. VP Whittaker (
Stoccolma, Svezia). Nel 1882 ha trascorso un ulteriore periodo nei laboratori del Prof. Whittaker ( MaxPlank-Institut di Gottingen, Germania). Frequenta l’Istituto Mario Negri da quando era studentessa, con i
seguenti ruoli:
1967- 1975 Ricercatore presso il Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci
1975-1987 Capo dell’Unità di Trasmissione Neurochimica
Dal 1988 ad oggi Capo del Laboratorio di Farmacologia Recettoriale
E’ stata relatore, chairman e organizzatore di molti corsi e congressi, autore di più di 200 articoli
pubblicati su riviste internazionali nel campo della farmacologia recettoriale e neurofarmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Beghi E, Bendotti C, Mennini T. 2005. Merits of a new drug trial for ALS? Science 308:632-633
•
Gobbi M, Mennini T. 2001. Is St John's wort a 'Prozac-like' herbal antidepressant? Trends Pharmacol Sci 22:557-559.
•
The Italian ALSSG. 1996. Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol 3:295-298.
•
Mennini T, Mocaer E, Garattini S. 1987. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 336:478-482.
•
Mennini T, Garattini S. 1983. Benzodiazepines receptor binding in vivo: pharmacokinetic and pharmacological
significance. Advances Biochemical Psychopharmacol 38:189-199.
•
Mennini T, Bernasconi S, Manara L, Samanin R, Serra G. 1977. The effect of intracerebral 6-hydroxy dopamine on
3H-reserpine binding to different brain regions of the rat. Pharmacol Res Commun 9:857-862.
RAPPORTO ATTIVITA’
150
2006
IRFMN
Roberto Bianchi si è laureato in Scienze Biologiche nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano.
Dal 1975 ha svolto funzioni di insegnante e supervisore presso l’Istituto Mario Negri e dal 1989 al 1997
presso l’Università di Houston. Le aree di maggior interesse riguardano le complicanze diabetiche
(neuropatie periferiche e autonomiche) e le malattie neurodegenerative (Sclerosi multipla e neuropatie
da farmaci).
1971 Tecnico presso il Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1980-1981 Visiting Scientist presso il Center for Neurosciences Behavioural Research, Weizmann
Institute of Science, Rehovot, Israel
1981-1995 Ricercatore presso il Laboratorio Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1988-1997 Research Fellow presso il Dip. Biochemical Biophysical Sciences, University of Houston,
Houston, TX
1993-1995 Research Fellow presso il Dip. Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH
Dal 1996 Capo del Unità Neuropatie Metaboliche, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Bianchi R., Berti-Mattera L.N., Fiori M.G., Eichberg J.:Correction of altered metabolic activities in sciatic nerves of
streptozotocin-induced diabetic rats. Effects of ganglioside treatment. Diabetes 39: 782-788 (1990).
•
Scarpini E., Bianchi R., Moggio M., Sciacco M., Fiori M.G., Scarlato G.: Decrease of nerve Na+,K+-ATPase activity in
the pathogenesis of diabetic neuropathy. J. Neurol. Sci. 120: 159-167 (1993).
•
Conti G., Scarpini E., Baron P.L., Livraghi S., Tiriticco M., Bianchi R, Vedeler C., Scarlato G.: Macrophage infiltration
and death in the nerve during the early phases of experimental diabetic neuropathy: a process concomitant with
endoneurial induction of IL-1 and p75NTR. J. Nuerol. Sci. 195: 35-40 (2002)
•
Bianchi R., Buyukakilli B., Brines M., Savino C., Cavaletti G., Oggioni N., Lauria G., Borgna M., Lombardi R., Cimen
B., Comelekoglu U., Kanik A., Tataroglu C., Cerami A., Ghezzi P. Erythropoietin both protects from and reverses
experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 101: 823-828 (2004)
•
Leist M., Ghezzi P., Grasso G, Bianchi R., Villa P., Fratelli M., Savino C., Bianchi M., Nielsen J., Gerwien J., Kallunki
P., Larsen A.K., Helboe L., Christensen S., Pedersen L.O., Nielsen M., Troup L., Sager T., Sfacteria A., Erbayktar S,
Erbayktar Z., Gokmen N., Yilmaz O., Cerami-Hand C., Xie, Q-W., Coleman T., Cerami A., Brines M. Erythropoietinderived tissue-protective cytokines that do not bind to the classical erythropoietin receptor. Science, 305(5681) 239-242,
2004.
•
Savino C., Pedotti R., Baggi F., Furlan R., Ubiali F., Gallo B, Nava S., Bigini P., Barbera S., Fumagalli E., Mennini T.,
Vezzani A., Rizzi M., Coleman T., Cerami A.,Brines M., Ghezzi P., Bianchi R.Delayed administration of erythropoietin
and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine autoimmune encephalomyelitis. Journal of
Neuroimmunology, 2005, E-pub December 6, 2005
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata
nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986.
Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “high-throughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei
farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica:
profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo
1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK
Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia,
Istituto Mario Negri
Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals
a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003.
•
Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E,
Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin
and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12.
•
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42
•
Fratelli M, Minto M, Crespi A, Erba E, Vandenabeele P, Del Soldato P, Ghezzi P. Inhibition of nuclear factor-kappaB
by a nitro-derivative of flurbiprofen: a possible mechanism for antiinflammatory and antiproliferative effect. Antioxid
Redox Signal. 2003; 5:229-35
•
Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E,
Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in
oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
RAPPORTO ATTIVITA’
151
2006
IRFMN
•
Siren AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A,
Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral
ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:4044-9.
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989. Le sue
principali linee di ricerca sono: 1) studio dei meccanismi presinaptici, come il rilascio e la ricaptazione di
neurotrasmettitore nelle terminazioni nervose, con particolare attenzione ai trasportatori localizzati sulla
membrana plasmatica; 2) studio dell’aggregazione proteica associata ad alterazioni conformazionali con
particolare attenzione alla formazione di amiloide da parte della proteina prionica. Questi aspetti sono
indagati con diversi metodiche sperimentali, tra cui la risonanza plasmonica di superficie.
Dal 1981 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia, e successivamente nel Laboratorio di
Farmacologia Recettoriale, Istituto Mario Negri.
Dal 1989 è responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri.
A partire dal 2006 l’Unità si è trasferita nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine.
Co-autore in più di 70 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o
ultimo autore in più di 40 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Neuroscienze/Neurofarmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L Kirshner DA, Manzoni
C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. Epub 2005. Gerstmann-Sträussler-Scheinker
disease amyloid peptide polymerises according to the “dock-and-lock” model. J Biol Chem,
http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M506164200
•
Funicello M, Conti P, De Amici M, De Micheli C, Mennini T, Gobbi M. 2004. Dissociation of [3H]L-glutamate uptake
from L-glutamate-induced [3H]D-aspartate release by 3-hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-4carboxylic acid and 3-hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-6-carboxylic acid, two
conformationally constrained aspartate and glutamate analogs. Mol Pharmacol 66:522-529.
•
Gobbi M, Moia M, Pirona L, Ceglia I, Reyes-Parada M, Scorza C, Mennini T. 2002. p-Methylthioamphetamine and 1(m-chlorophenyl)piperazine, two non-neurotoxic 5-HT releasers in vivo, differ from neurotoxic amphetamine
derivatives in their mode of action at 5-HT nerve endings in vitro. J Neurochem 82:1435-1443.
•
Gobbi M, DallaValle F, Ciapparelli C, Diomede L, Morazzoni P, Verotta L, Caccia S, Cervo L, Mennini T. 1999.
Hypericum perforatum L. extract does not inhibit 5-HT transporter in rat brain cortex. Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol 360:262-269.
•
Gobbi M, Gariboldi M, Piwko C, Hoyer D, Sperk G, Vezzani A. 1998. Distinct changes in peptide YY binding to, and
mRNA levels of, Y1 and Y2 receptors in the rat hippocampus associated with kindling epileptogenesis. J Neurochem
70:1615-1622.
•
Crespi D, Mennini T, Gobbi M. 1997. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by
(+)-amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol
121:1735-1743.
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del
Giappone.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone.
1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone
1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA
1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E.
•
Avian and canine aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes.
•
J Biol Chem. 2006 Jul 14;281(28):19748-61
•
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
•
Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
RAPPORTO ATTIVITA’
152
2006
IRFMN
•
•
•
Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene
cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with
selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
Parrella E, Gianni’ M, Cecconi V, Nigro E, Barzago MM, Rambaldi A, Rochette-Egly C, Terao M and Garattini E.
Phosphodiesterase 4 inhibition by piclamilast potentiates the cyto-differentiating action of retinoids in myeloid leukemia
cells. J Biol Chem 2004; 279: 42026-42040
Garattini E, Gianni’ M and Terao M. Retinoid related molecules an emerging class of apoptotic agents with promising
clinical potential in oncology: pharmacological activity and mechanisms of action. Curr Pharm Design 2004, 10: 433448
Pia Emilia Villa si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche nel 1975 presso l’Università di
Pavia e si è specializzata nel 1978 in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri. I suoi interessi
scientifici riguardano i fattori fisiopatologici della sepsi e la loro modulazione farmacologica, i
meccanismi cellulari e molecolari della neurodegenerazione e neuroprotezione nell’ischemia cerebrale
sperimentale.
1976-1992 Borsista presso il Laboratorio di Perfusione di Organi Isolati e Tossicologia, Istituto Mario
Negri
1979-1980 Borsista presso il Laboratorio di Coltura di Epatociti, Toxicology Unit, MRC, Carshalton,
Surrey
1983 Borsista presso i laboratori Unité de Recherche Hépatologique, Rennes, Francia
1993-1995 Ricercatore presso il laboratorio di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri
1995 ad oggi Capo dell’ Unità Farmacologia dello Shock Settico, Istituto Mario Negri
1982 Membro regolare della Società Italiana di Tossicologia
1992 Membro regolare di Celltox
1996 Membro regolare di International Cytokine Society.
Principali pubblicazioni
•
Villa P, Shaklee CL, Meazza C, Agnello D, Ghezzi P, Senaldi G. Granulocyte colony-stimulating factor
and antibiotics in the prophylaxis of a murine model of polymicrobial peritonitis and sepsis. J Infect Dis.
1998; 178: 471-7.
•
Villa P, Saccani A, Sica A, Ghezzi P. Glutathione protects mice from lethal sepsis by limiting inflammation
and potentiating host defense. J Infect Dis. 2002; 185: 1115-20.
•
Erbayraktar S, Grasso G, Sfacteria A, Xie QW, Coleman T, Kreilgaard M, Torup L, Sager T, Erbayraktar Z,
Gokmen N, Yilmaz O, Ghezzi P, Villa P, Fratelli M, Casagrande S, Leist M, Helboe L, Gerwein J,
Christensen S, Geist MA, Pedersen LO, Cerami-Hand C, Wuerth JP, Cerami A, Brines M.
Asialoerythropoietin is a nonerythropoietic cytokine with broad neuroprotective activity in vivo. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2003;100 (11):6741-6.
•
Villa P, Bigini P, Mennini T, Agnello D, Laragione T, Cagnotto A, Viviani B, Marinovich M, Cerami A,
Coleman TR, Brines M, Ghezzi P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and
inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis. J Exp Med. 2003;198 (6):971-5.
•
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004;305: 239-42.
•
Garau A, Bertini R, Colotta F, Casilli F, Bigini P, Cagnotto A, Mennini T, Ghezzi P, Villa P. Neuroprotection with the
CXCL8 inhibitor repertaxin in transient brain ischemia. Cytokine. 2005;30:125-31.
RAPPORTO ATTIVITA’
153
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con
interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo
studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A
questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei
bersagli per la terapia farmacologica vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e
biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello
molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli
animali a simulazioni computazionali.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle
malattie da prioni.
Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della
proteina prionica.
Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica.
Identificazione di proteine mediante analisi di spettrometria di massa e ricerca in banca dati.
Caratterizzazione del ruolo di Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A) nel controllo della
motilità cellulare.
Caratterizzazione dell’effetto delle citochine infiammatorie sulla funzione di JAM-A.
Sviluppo di un modello cellulare motoneuronale condizionale per lo studio della tossicità della
forma mutata G93A di superossido dismutasi 1, presente in pazienti con sclerosi laterale
amiotrofica familiare.
La presenza nel motoneurone della forma mutata tossica G93A di superossido dismutasi 1 altera
il potenziale di membrana e la morfologia dei mitocondri.
Condizioni di stress ossidativo o di inibizione della catena mitocondriale di trasporto degli
elettroni sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido
dismutasi 1.
I mitocondri sono danneggiati dalla forma mutata tossica G93A di superossido dismutasi 1
selettivamente nei motoneuroni.
Il danno mitocondriale indotto dalla forma mutata tossica G93A di superossido dismutasi 1 è
modulato dal livello di espressione della proteina mutata.
Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività
apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia
acuta mieloide.
Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della
leucemia acuta mieloide.
Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle
molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1
umano e sul cromosoma 2 murino.
Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2,
AOH3.
Identificazione dell’eritropoietina come agente neuroprotettivo e individuazione di molecole
con attività neuroprotettiva in modelli di ischemia cerebrale.
Identificazione dell'effetto farmacologico dell'eritropoietina nella neuropatia diabetica.
Identificazione di derivati dell'eritropoietina che ne hanno mantenuta le attività neuroprotettive
ma perso non quelle emopoietiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
154
2006
IRFMN
Scoperta di proteine che sono reversibilmente regolate dallo stato di ossidoriduzione mediante
un processo detto glutationilazione.
L’uso di molecole antiossidanti in modelli di sepsi permette di diminuire la risposta
infiammatoria potenziando quella di difesa immunitaria.
Identificazione delle proteine esofacciali redox regolate.
Identificazione del profilo di espressione genica regolati dai tioli.
Il trattamento con un derivato non ematopoietico di Eritropoietina (CEPO) riduce la perdita di
motoneuroni e la progressione clinica nel topo wobbler un modello di Sclerosi Laterale
Amiotrofica relato ad alterazioni del trasporto vescicolare.
Il Riluzolo, un agente anti-glutammatergico, riduce la perdita di motoneuroni e la progressione
clinica nel topo wobbler e aumenta l’espressione di BDNF endogeno.
Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei
motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla
stimolazione dei recettori del TNF.
Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle
disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una
mutazione del gene CLN8. I nostri risultati suggeriscono un ruolo dell’attivazione del “TNF
death receptor” nella eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee.
L’affinità della pergolide per i recettori umani clonati 5-HT2A e 5-HT2B è simile, e maggiore di
quella per il recettore D2L (umano, clonato). Questi risultati, insieme all’evidenza che pergolide
agisce come agonista ai recettori 5-HT2A e 5-HT2B, possono spiegare la potenziale tossicità
cardio-polmonare mediata dalla attivazione dei recettori 5-HT2B.
Studi sul funzionamento dei trasportatori del glutammato (EAATs) hanno permesso di
documentare che l’attività rilasciante del glutammato mediata dagli EAATs (trasporto inverso) è
funzionalmente dissociata dalla ricaptazione del glutammato stesso.
Il dimetil sulfossido, un solvente comunemente utilizzato per sciogliere i composti idrofobici
utilizzati per gli esperimenti in vitro, interferisce con l'attività degli agonisti 5-HT6 determinata
mediante la metodica di " scintillation proximity assay (SPA)" associata al 35S-GTP-g-S
binding, ma non interferisce con il binding del GTP marcato con europio, determinato mediante
“fluorescenza in tempo risolto”.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Advanced Biology Center, Genova
Centro Anemie Congenite, Ospedale Maggiore Policlinico, IRCCS, Dip. Medicina Interna,
Università di Milano
Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Università di Torino
Dip. Biotecnologie, Università degli Studi di Milano
Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Università degli Studi di Milano
Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università degli Studi di Milano
Dip. Farmaco-Chimico, Università degli Studi di Messina
Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Università di Siena
Dip. Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano
Dip. Scienze Biochimiche, Università di Firenze
Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Catania
Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Genova
Dip. Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano
Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche,Università di Pavia
Dip. Scienze Molecolari, Università di Milano
Dip. Studi pre-clinici, Università degli Studi di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
155
2006
IRFMN
Facoltà di Biologia, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Chimica, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Chimica, Università di Ferrara
GlaxoSmithkline, Verona
Harlan, Milano
IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia
Istituto di Biologia Molecolare Buzzati Traverso, Napoli
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo
Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università
degli Studi di Milano
Istituto di Clinica Neurologica, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano
Istituto Oncologico Europeo, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Newron Pharmaceuticals, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
Ospedale Pediatrico "Gaslini", Genova
Ospedale S. Gerardo, Monza
Primo Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Clinica Mangiagalli, Università di Milano
Sigma-Tau, Pomezia, Roma
Zambon, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Babraham Institute, Cambridge, UK
Boston College, Boston, MA, USA
Case Western Research University, Cleveland, OH, USA
Dept. de Biologia Cellular, Fac de Ciences Biologiques, Università di Valencia, Spagna
Dept. de Bioquimica, Fac. Medicina/Centro de Investigacion, Hospital Universitario La Fe,
Valencia, Spagna
Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna
Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile
Dept. of Biological Chemistry, The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The
Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israele
Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB) University of Gent, Belgio
FMP, Berlino, Germania
Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania
Houston University, TX, USA
IBSN CNRS, Marseille, Francia
Indiana University, Indianapolis, IN, USA
Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia
Institute Pasteur, Paris, Francia
John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna
Kenneth S. Warren Institute, Ossining, NY, USA
Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen, Germania
National Institute of Health, Bethesda, MD, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
156
2006
IRFMN
Nippon University, Tokyo, Giappone
North Shore University Hospital, Manhasset, NY, USA
Pepscan System BV, Lelystad, Olanda
Polichem S.A., Lugano, Svizzera
Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
Technical University Braunschweig, Germania
Trinity College, Dublin, Irlanda
Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna
Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo
Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania
Universitat Freiburg, Germania
Universite Paris, Francia
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cardiff, Gran Bretagna
University of Colorado, School of Medicine, Denver, CO, USA
University of Glasgow, Gran Bretagna
University of Gottingen, Germania
University of Muenster, Germania
University of Southampton, Gran Bretagna
University of Sussex, Gran Bretagna
University of Vienna, Austria
Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA
Weizmann Institut, Rehovot, Israele
Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Neurobiology of Lipids (L. Diomede)
Neuroimmunomodulation (P. Ghezzi)
Newsletters of the International Cytokine Society (P. Ghezzi)
European Journal of Cancer (E. Garattini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal Physiology, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica
Biophysica Acta, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell
Research, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, European Journal of
Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of Cancer, Journal of
Cell Biology, Journal of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative
Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Translational
Medicine, Neuroscience Letters, Pharmacological Research, Physiological Genomics,
Proceedings of the National Academy of Sciences, Life Sciences.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Referee per MRC Career Development Award, Medical Research Council, 20 Park Crescent ,
London W1B1AL, Regno Unito
RAPPORTO ATTIVITA’
157
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
Conferenza: “The Annual Global Conference on Neuroprotection and Neurodegeneration”,
“TNFR p55 is involved in motoneuron degeneration in wobbler mice”, 1-3 Marzo, Uppsala,
Svezia
Workshop: “EMBO-FEBS Workshop. Structure, mechanism of formation and cellular effects of
amyloid aggregates”, “Molecular properties and biological effects of different oligomeric states
of PRP82-146”, 25-28 Marzo, Firenze, Italia
Meeting: “97th Annual Meeting 2006 – American Association for Cancer Research”, “Inhibition
of the prolyl-isomerase PIN-1 enhances the cyto-differentiating activity of retinoids in myeloid
leukaemia cells”, 1-5 Aprile, Washington, DC, USA
Congresso: “32° Congresso dell’Associazione Italiana Ricerca Invecchiamento Cerebrale
(AIRIC)”, “P35- ST1859: a potential drug for protein misfolding disorders?”, “Glutamatergic
alteration in a transgenic mouse model of Alzheimer disease”, 24-27 Maggio, Roma, Italia
Workshop: “4th European ALS Consortium Research Workshop”, “Glutamate uptake by
presynaptic compartment and potential role in animal models of neurodegenerative diseases”.
9-11 Giugno, Utrecht, Olanda
Congresso: “5th Forum of European Neuroscience”, “TNF-alpha and TNF receptor 1 in retinal
and optic nerve degeneration of the CLN8 mutant mouse”, 8-12 Luglio, Vienna, Austria
Conferenza: “ICAD - The 10th International Conference on Alzheimer Disease and Related
Disorders”, “Treatment of Transmissible Spongiform Encephalophaties with Doxycycline”, 1520 Luglio, Madrid, Spagna
Simposia: “XIXth International Symposium on Medicinal Chemistry ISMC 2006”,
“Enantiomeric Forms of (±)-HIP-A and (±)-HIP-B: Synthesis and Evaluation of their Activity at
the Excitatory Amino Acid Transporters”, “2,3-Benzodiazepine-based noncompetitive AMPAR
antagonists: design, synthesis, binding affinity and mechanism of inhibition of the GluR2Qflip
homomeric receptor channel”, 29 Agosto – 2 Settembre, Istanbul, Turchia
Conferenza: “EuroStemCell International Conference, Advances in Stem Cell Research, Ecole
Polytechnique Fédérale de Lausanne”, “Human cord Blood cells reduce symptoms progression
and neuromuscular decay in a murine model of motoneuron disease , the wobbler mouse”, 8-10
Settembre, Losanna, Svizzera
Congresso: “Molecular and cellular mechanisms of axon degeneration”, “ Effect of all transretinoic acid on the morphology of murine motor neuron-like cell lines”, 10-12 Settembre,
Cambridge, UK
Congresso: “XXII Congresso Nazionale della Società Chimica Italiana - SCI 2006”, “La
chimica e le grandi domande della scienza e della società l’eredità di Avogadro”, “Synthesis and
binding properties of new endothelins receptor ligands”, “Synthesis of Endothelin Receptor
RAPPORTO ATTIVITA’
158
2006
IRFMN
Affinity of a Novel Class of 2-Substituted-4-aryl-3-quinolinecarboxiyic Acid Derivatives”, 1015 Settembre, Firenze, Italia
Conferenza: “14th Euroconference on Apoptosis and 3rd Training course on Concepts and
Methods in Programmed Cell Death”, “AMPA receptor activation can induce both apoptotic
and necrotic cell death in primary cultured motoneurons”, 29 Settembre- 4 Ottobre, Cagliari.
Italia
Congresso: “The role and the network/ the fundamental contribution of Camillo Golgi to
Modern Neuroscience, Camillo Golgi Nobel Prize centennial, 1906-2006”, “Adult neural stem
cells (ANSCs) from the subventricular zone (SVZ) of wobbler motor neuron disease mouse as a
model to study the mechanisms leading to neurodegeneration”, “Characterization of the
integration, diffusion, survival, differentiation and clinical outcomes of adult neural stem cells
transplanted in a murine model of motoneuron disease, the wobbler mouse”, 2-4 Ottobre, Pavia,
Italia
Conferenza: “Prion 2006” - Strategies, advances and trends towards protection of society”,
“Evaluation of the neurotoxic properties of stabilized PrP82-146 oligomers”, “Structure of
PrP82-146 aggregates and cross-linked oligomers”, “Studies on the polymerization reactions of
Gerstmann-Straussler-Scheinker disease prion peptide using surface plasmon resonance”, “Role
of prion neurotoxicity in TSE pathogenesis”, “Use of tetracyclines for therapeutic intervention
of transmissible spongiform encephalopathies”, “Analysis of synaptic dysfunction in a
transgenic mouse model of inherited prion disease”, 3-6 Ottobre, Torino, Italia
Congresso “XXII encuentro cientifico de la Mediteterranea. Nanociencia y nanotecnologia.
celebrados en Maò”, “Prion protein aggregation triggered dy acetylcholinesterase: an AF
study”, Novembre, Mao, Menorca
Simposia: “VI Simposio de Neurobiologia Experimental”, “Acetylcholinesterase
proaggregating effects on PrP82-146”, 23 Novembre, Barcellona, Spagna
Meeting: “The annual meeting of the Israel Society of Neuroscience (ISFN)”, “Impairment the
blood brain barrier upon exposure to prion “, 3-5 Dicembre, Eliat, Israele
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia
Biotecnologie BT - Perugia, Italia
Comunità Europea, Bruxelles, Belgio
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia
Dompè, L' Aquila, Italia
Eurand, Pessano con Bornago, Milano, Italia
Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia
Fondazione Cariplo, Milano, Italia
Fondazione Mariani, Milano, Italia
Fondazione Monzino, Milano, Italia
Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia
Indena, Milano, Italia
Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
159
2006
IRFMN
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia
Kenneth S. Warren Institute, NY, USA
Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca
Ministero della Salute, Roma, Italia
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia
North Shore University Hospital, NY, USA
Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia
Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia
Telethon, Milano, Italia
Università di Firenze, Italia
Università di Milano-Bicocca, Italia
Università di Siena, Italia
Zambon Group, Bresso (Mi), Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
160
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Clos MV, Pera M, Ratia M, Roman S, Camps P, Munoz-Torrero D, Colombo L, Salmona M, Badia A. Effect of
acetylcholinesterase inhibitors on AChE-induced PrP106-126 aggregation.
J Mol Neurosci. 2006 30(1-2):89-90.
Basso M, Massignan T, Samengo G, Cheroni C, De Biasi S, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Insoluble mutant
SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice.
J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33325-35.
Mariggio S, Bavec A, Natale E, Zizza P, Salmona M, Corda D, Di Girolamo M. Galpha13 mediates activation of the
cytosolic phospholipase A2alpha through fine regulation of ERK phosphorylation.
Cell Signal. 2006 Dec;18(12):2200-8
Pera M, Roman S, Ratia M, Camps P, Munoz-Torrero D, Colombo L, Manzoni C, Salmona M, Badia A, Clos MV.
Acetylcholinesterase triggers the aggregation of PrP 106-126.
Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jul 21;346(1):89-94.
Ricchelli F, Buggio R, Drago D, Salmona M, Forloni G, Negro A, Tognon G, Zatta P. Aggregation/fibrillogenesis of
recombinant human prion protein and Gerstmann-Straussler-Scheinker disease peptides in the presence of metal ions.
Biochemistry. 2006 May 30;45(21):6724-32.
Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R. Analysis of the
cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of
calcineurin activity.
Proteomics. 2006 May;6(9):2823-34.
Villa A, Mark AE, Saracino GA, Cosentino U, Pitea D, Moro G, Salmona M. Conformational polymorphism of the
PrP106-126 peptide in different environments: a molecular dynamics study.
J Phys Chem B Condens Matter Mater Surf Interfaces Biophys. 2006 Jan 26;110(3):1423-8.
Ghezzi P, Casagrande S, Massignan T, Basso M, Bellacchio E, Mollica L, Biasini E, Tonelli R, Eberini I, Gianazza
E, Dai WW, Fratelli M, Salmona M, Sherry B, Bonetto V. Redox regulation of cyclophilin A by glutathionylation.
Proteomics. 2006 Feb;6(3):817-25
Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantu L, Kirschner DA,
Manzoni C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. Gerstmann-Straussler-Scheinker disease
amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model.
J Biol Chem. 2006 Jan 13;281(2):843-9.
Parrella E, Gianni M, Fratelli M, Barzago MM, Raska I Jr, Diomede L, Kurosaki M, Pisano C, Carminati P, Merlini
L, Dallavalle S, Tavecchio M, Rochette-Egly C, Terao M, Garattini E.
Antitumor activity of the retinoid-related molecules (E)-3-(4'-hydroxy-3'-adamantylbiphenyl-4-yl)acrylic acid
(ST1926) and 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (CD437) in F9 teratocarcinoma:
Role of retinoic acid receptor gamma and retinoid-independent pathways.
Mol Pharmacol. 2006 Sep;70(3):909-24
Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E.
Avian and canine aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes.
J Biol Chem. 2006 Jul 14;281(28):19748-61
Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPKdependent phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006
Feb 22;25(4):739-51
Garattini E, Terao M. Granulocytic maturation in cultures of acute myeloid leukemia is not always accompanied by
increased apoptosis.
Leuk Res. 2006 May;30(5):519-20.
Huang H, Cruz F, Bazzoni G.
Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress.
RAPPORTO ATTIVITA’
161
2006
IRFMN
J Cell Physiol. 2006 Oct;209(1):122-30.
Bazzoni G.
Endothelial tight junctions: permeable barriers of the vessel wall.
Thromb Haemost. 2006 Jan;95(1):36-42.
Mennini T, De Paola M, Bigini P, Mastrotto C, Fumagalli E, Barbera S, Mengozzi M, Viviani B, Corsini E,
Marinovich M, Torup L, Van Beek J, Leist M, Brines M, Cerami A, Ghezzi P.
Nonhematopoietic erythropoietin derivatives prevent motoneuron degeneration in vitro and in vivo.
Mol Med. 2006 Jul-Aug;12(7-8):153-60.
Laragione T, Gianazza E, Tonelli R, Bigini P, Mennini T, Casoni F, Massignan T, Bonetto V, Ghezzi P.
Regulation of redox-sensitive exofacial protein thiols in CHO cells.
Biol Chem. 2006 Oct-Nov;387(10-11):1371-6.
Bigini P, Gardoni F, Barbera S, Cagnotto A, Fumagalli E, Longhi A, Corsi MM, Di Luca M, Mennini T.
Expression of AMPA and NMDA receptor subunits in the cervical spinal cord of wobbler mice.
BMC Neurosci. 2006 Oct 26;7:71.
Mereghetti I, Cagnotto A, Mennini T.
Dimethyl sulfoxide: An antagonist in scintillation proximity assay [(35)S]-GTPgammaS binding to rat 5-HT(6)
receptor cloned in HEK-293 cells?
J Neurosci Methods. 2006 Oct 16
Elger B, Schneider M, Winter E, Carvelli L, Bonomi M, Fracasso C, Guiso G, Colovic M, Caccia S, Mennini T.
Optimized synthesis of AMPA receptor antagonist ZK 187638 and neurobehavioral activity in a mouse model of
neuronal ceroid lipofuscinosis.
ChemMedChem. 2006 Oct;1(10):1142-8.
Beghi E, Bendotti C, Mennini T.
New ideas for therapy in ALS: critical considerations.
Amyotroph Lateral Scler. 2006 Jun;7(2):126-7
Beghi E, Chio A, Logroscino G, Hardiman O, Hernandez E H, Leone M A, Millul A, Mitchell D, Esteban J, Salas T,
Stevic Z, Swingler R, Traynor B, Mennini T, EURALS
127th ENMC international workshop: implementation of a European Registry of ALS Naarden, The Netherlands, 810 october 2004
Neuromuscul Disord 2006; 16: 46-53
Fumagalli E, Bigini P, Barbera S, De Paola M, Mennini T.
Riluzole, unlike the AMPA antagonist RPR119990, reduces motor impairment and partially prevents motoneuron
death in the wobbler mouse, a model of neurodegenerative disease.
Exp Neurol. 2006 Mar;198(1):114-28
Savino C, Pedotti R, Baggi F, Ubiali F, Gallo B, Nava S, Bigini P, Barbera S, Fumagalli E, Mennini T, Vezzani A,
Rizzi M, Coleman T, Cerami A, Brines M, Ghezzi P, Bianchi R.
Delayed administration of erythropoietin and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine
autoimmune encephalomyelitis.
J Neuroimmunol. 2006 Mar;172(1-2):27-37
Pittala V, Romeo G, Salerno L, Siracusa MA, Modica M, Materia L, Mereghetti I, Cagnotto A, Mennini T, Marucci
G, Angeli P, Russo F.
3-Arylpiperazinylethyl-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4(3H,7H)-dione derivatives as novel, high-affinity and
selective alpha(1)-adrenoceptor ligands.
Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jan 1;16(1):150-3
Inforzato A, Peri G, Doni A, Garlanda C, Mantovani A, Bastone A, Carpentieri A, Amoresano A, Pucci P, Roos A,
Daha MR, Vincenti S, Gallo G, Carminati P, De Santis R, Salvatori G. Structure and function of the long pentraxin
PTX3 glycosidic moiety: fine-tuning of the interaction with C1q and complement activation. Biochemistry. 2006 Sep
26;45(38):11540-51
Camozzi M, Rusnati M, Bugatti A, Bottazzi B, Mantovani A, Bastone A, Inforzato A, Vincenti S, Bracci L,
Mastroianni D, Presta M. Identification of an antiangiogenic FGF2-binding site in the N terminus of the soluble
RAPPORTO ATTIVITA’
162
2006
IRFMN
pattern recognition receptor PTX3.
J Biol Chem. 2006 Aug 11;281(32):22605-13
Bottazzi B, Bastone A, Doni A, Garlanda C, Valentino S, Deban L, Maina V, Cotena A, Moalli F, Vago L, Salustri
A, Romani L, Mantovani A.
The long pentraxin PTX3 as a link among innate immunity, inflammation, and female fertility.
J Leukoc Biol. 2006 May;79(5):909-12
Villa P, van Beek J, Larsen AK, Gerwien J, Christensen S, Cerami A, Brines M, Leist M, Ghezzi P, Torup L.
Reduced functional deficits, neuroinflammation, and secondary tissue damage after treatment of stroke by
nonerythropoietic erythropoietin derivatives.
J Cereb Blood Flow Metab. 2006 Jul 1
Mengozzi M, Latini R, Salio M, Sfacteria A, Piedimonte G, Gerwien JG, Leist M, Siren AL, Ghezzi P, Chimenti S.
Increased erythropoietin production after myocardial infarction in mice.
Heart. 2006 Jun;92(6):838-9.
Bianchi R, Brines M, Lauria G, Savino C, Gilardini A, Nicolini G, Rodriguez-Menendez V, Oggioni N, Canta A,
Penza P, Lombardi R, Minoia C, Ronchi A, Cerami A, Ghezzi P, Cavaletti G.
Protective effect of erythropoietin and its carbamylated derivative in experimental Cisplatin peripheral neurotoxicity.
Clin Cancer Res. 2006 Apr 15;12(8):2607-12.
Garau A, Bertini R, Mosca M, Bizzarri C, Anacardio R, Triulzi S, Allegretti M, Ghezzi P, Villa P.
Development of a systemically-active dual CXCR1/CXCR2 allosteric inhibitor and its efficacy in a model of
transient cerebral ischemia in the rat.
Eur Cytokine Netw. 2006 Mar;17(1):35-41
Coleman TR, Westenfelder C, Togel FE, Yang Y, Hu Z, Swenson L, Leuvenink HG, Ploeg RJ, d'Uscio LV, Katusic
ZS, Ghezzi P, Zanetti A, Kaushansky K, Fox NE, Cerami A, Brines M.
Cytoprotective doses of erythropoietin or carbamylated erythropoietin have markedly different procoagulant and
vasoactive activities.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 11;103(15):5965-70
Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S.
Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes.
Life Sci. 2006 Jun 6;79(2):121-9.
Raimondi A, Mangolini A, Rizzardini M, Tartari S, Massari S, Bendotti C, Francolini M, Borgese N, Cantoni L,
Pietrini G.
Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALS-linked
G93ASOD1.
Eur J Neurosci. 2006 Jul;24(2):387-99.
Rizzardini M, Lupi M, Mangolini A, Babetto E, Ubezio P, Cantoni L.
Neurodegeneration induced by complex I inhibition in a cellular model of familial amyotrophic lateral sclerosis.
Brain Res Bull. 2006 Apr 28;69(4):465-74
Pallavicini M, Fumagalli L, Gobbi M, Bolchi C, Colleoni S, Moroni B, Pedretti A, Rusconi C, Vistoli G, Valoti E
QSAR study for a novel series of ortho disubstituted phenoxy analogues of alfa1-adrenoceptor antagonist WB4101
Eur J Med Chem 2006; 41: 1025-1040
Pallavicini M, Budriesi R, Fumagalli L, Ioan P, Chiarini A, Bolchi C, Ugenti M P, Colleoni S, Gobbi M, Valoti E
WB4101-related compounds: new, subtype-selective alfa1-adrenoceptor antagonists (or inverse agonists?)
J Med Chem 2006; 49: 7140-7149
Bigini P, Gardoni F, Barbera S, Cagnotto A, Fumagalli E, Longhi A, Corsi M M, Di Luca M, Mennini T
Expression of AMPA and NMDA receptor subunits in the cervical spinal cord of wobbler mice
BMC Neuroscience 2006; : http://www.biomedcentral.com/1471-2202/7/71
Noe' F, Nissinen J, Pitkanen A, Gobbi M, Sperk G, During M, Vezzani A.
Gene therapy in epilepsy: The focus on NPY.
Peptides. 2007 Feb;28(2):377-83.
RAPPORTO ATTIVITA’
163
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Metabolismo lipidico e proteina prionica
E’ stata recentemente suggerita l'esistenza di una relazione tra livelli di colesterolo e proteina
prionica, sebbene il meccanismo cellulare e molecolare che ne è alla base non sia chiaro.
L’inibizione della sintesi di colesterolo da parte delle statine, inibitori selettivi dell’enzima 3idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, provoca la riduzione della
produzione delle molecole derivate dal mevalonato con il conseguente aumento della
produzione di citochine anti-infiammatorie in modelli in vitro e in vivo. La biosintesi e l’uptake
del colesterolo è regolato da due fattori di trascrizione, noti come sterol regulatory element
binding protein (SREBP-1 e SREBP-2), che promuovono l’attivazione dei geni che codificano
per enzimi chiave, come per esempio l’HMG-CoA sintetasi, l’HMG-CoA reduttasi, il farnesil
difosfato sintetasi e la squalene sintetasi. Abbiamo dimostrato che la riduzione farmacologica
dei livelli cellulari di colesterolo riduce la produzione di proteina prionica.
Stress ossidativo e aggregazione proteica nella sclerosi laterale
amiotrofica: un approccio proteomico
I meccanismi molecolari alla base di malattie neurodegenerative con origine genetica come la
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) familiare, sono ancora sconosciuti. Ci sono indicazioni che
lo stress ossidativo e l’aggregazione proteica abbiano un ruolo importante nella patogenesi di
queste malattie. L'Unità di Proteomica dell'Istituto Telethon Dulbecco si propone di studiare
questi due aspetti mediante l'analisi proteomica di un modello animale di SLA familiare. In
particolare, il gruppo, in collaborazione con il laboratorio di Neurobiologia Molecolare, si è
concentrato sull'analisi dei cambiamenti di espressione proteica e di modifiche posttraduzionali, come la nitrazione della tirosina e l’ubiquitinazione, in topi transgenici che
sovraesprimono la superossido dismutasi (SOD1) mutata (G93A) umana. Abbiamo analizzato,
mediante tecniche di proteomica, il midollo spinale del topo G93A SOD1 in uno stadio
presintomatico della malattia, abbiamo identificato le proteine nitrate e quantificato il livello di
nitrazione delle singole proteine rispetto a topi controllo sani. Abbiamo rilevato un sostanziale
aumento di questa modifica ossidativa a carico di almeno cinque proteine: actina, alfa e gamma
enolasi, ATP sintetasi e una proteina chaperone, HSC71. Il malfunzionamento di queste
proteine potrebbe avere implicazioni importanti nel metabolismo e catabolismo cellulare e
quindi essere alla base dei meccanismi di neurodegenerazione. Inoltre, mediante spettrometria
di massa, abbiamo identificato le specifiche tirosine nitrate. E’ stato osservato che, almeno nel
caso di enolasi e di gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi, viene nitrata la stessa tirosina
dimostrata essere fosforilabile. Questa è un’indicazione importante che fa pensare a un
eventuale coinvolgimento della nitrazione nei meccanismi di trasduzione del segnale cellulare
mediati da fosforilazione, argomento che merita approfondimento. Per quanto riguarda gli studi
sull’aggregazione proteica, abbiamo isolato frazioni proteiche insolubili ai detergenti da midollo
spinale di topi G93A SOD1 in una fase avanzata della malattia e stiamo completando la
caratterizzazione di tutte le proteine presenti. Questo studio permetterà di identificare i
costituenti proteici degli aggregati, tuttora sconosciuti, e quindi contribuire alla comprensione
del ruolo delle inclusioni proteiche nella patogenesi della SLA.
RAPPORTO ATTIVITA’
164
2006
IRFMN
Studi sulla conformazione della proteina prionica e dei peptidi dedotti
dalla sua sequenza primaria
Nelle malattie da prioni esiste una relazione tra la formazione di fibrille della Proteina Prionica
(PrP) e la citotossicità o le risposte reattive astrogliali. La formazione di fibrille è la
conseguenza di un cambiamento conformazionale della proteina nativa che porta alla proteina
patologica. Ciò è ritenuto essere di grande importanza nella comparsa e nella progressione delle
malattie da prione. La comprensione dei determinanti strutturali alla base di questa
trasformazione conformazionale è molto importante per la delucidazione del processo
patogenetico. Sorge quindi la necessità di sviluppare dei modelli semplificati in grado di
approssimare al meglio la dinamica di questa transizione. A questo proposito abbiamo
sviluppato dei peptidi sintetici che rappresentano l’essenza dei domini fibrillogenici della PrP.
Utilizzando diverse tecniche chimico-fisiche e biochimiche, conduciamo studi in vitro per
determinare le proprietà conformazionali di questi peptidi, e ne valutiamo la struttura
secondaria, lo scambio idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità
di aggregazione e le proprietà amiloidogeniche. Questo lavoro fornisce indicazioni qualitative e
quantitative sulla plasticità conformazionale dei frammenti di PrP.
Meccanismi biochimici e molecolari coinvolti nella tossicità della proteina
prionica
Lo scopo di questa attività di ricerca è quello di comprendere i meccanismi biochimici e
molecolari che determinano la citotossicità o la risposta reattiva astrogliale della Proteina
Prionica (PrP). Questo studio prevede l’utilizzo di peptidi sintetici relativi ai domini
fibrillogenici della PrP e di alcuni modelli cellulari al fine di stabilire una relazione tra le
proprietà chimico-fisiche dei vari peptidi e i loro effetti biologici. Utilizzando tecniche di
proteomica, stiamo valutando il pannello di espressione proteica in diversi modelli cellulari
dopo trattamento con i peptidi neurotossici. Il riconoscimento e la caratterizzazione delle
proteine differenzialmente espresse sono potenzialmente in grado di fornire delle indicazioni
sulle vie biochimiche coinvolte nei meccanismi di neurodegenerazione e determinare dei marker
biochimici e dei possibili target farmacologici. L’attività, svolta in collaborazione con il
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative, è volta inoltre ad analizzare la
distribuzione sub-cellulare dei peptidi e a identificare i bersagli biologici molecolari
intracellulari.
Sviluppo di strategie terapeutiche per la cura delle malattie da prione
Attualmente non esistono opzioni terapeutiche per il trattamento delle malattie da prione.
Pertanto composti in grado di interferire con la formazione delle fibrille possono costituire degli
utili candidati terapeutici. Questa attività di ricerca, condotta in collaborazione con il
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative, ha avuto lo scopo di identificare delle
molecole che siano in grado di contrastare la capacità della PrP di formare fibrille. Studi di
fibrillogenesi sono stati compiuti utilizzando i peptidi sintetici, PrP106-126 e PrP82-146 che
sono stati da noi studiati in passato per la loro peculiarità di avere un alto contenuto di ß-sheet e
la capacità di formare delle fibrille amiloidi. Le molecole che sono risultate più promettenti
sono state studiate in modelli in vivo della malattia da prioni nel criceto e nel topo.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
Laboratorio di Biologia Molecolare
Nuovi retinoidi ad attività antileucemica
I derivati sia naturali che sintetici dell’acido retinoico (retinoidi) sono composti molto
promettenti in ambito oncologico. Tali composti svolgono il loro effetto anti-leucemico e
anti-tumorale attraverso tre diversi meccanismi: cito-differenziazione, arresto della
crescita cellulare e apoptosi (morte cellulare programmata). Tali meccanismi sono
parzialmente dissociabili. Esistono, infatti, retinoidi di sintesi a forte effetto antiproliferativo e/o cito-differenziante. Recentemente, abbiamo identificato e caratterizzato
una nuova serie di retinoidi dotati di forte e selettivo effetto apoptotico nei confronti della
cellula neoplastica. Tali derivati (RRM, retinoid related molecules), originariamente
sviluppati come agonisti specifici dei recettori nucleari per l’acido retinoico di tipo
gamma (RAR-gamma) inducono apoptosi in diversi tipi di cellule leucemiche e
carcinomatose attraverso un meccanismo ancora largamente sconosciuto, che peraltro non
sembra prevedere la mediazione da parte di alcuno dei recettori nucleari per l’acido
retinoico conosciuti. Gli RRM agiscono attraverso l’attivazione di determinanti
molecolari totalmente differenti da quelli di altri agenti chemioterapici e sono attivi non
solo in vitro ma anche in vivo su diversi modelli sperimentali di leucemia acuta mieloide.
Alcune di queste molecole innovative sono in fase avanzata di sviluppo pre-clinico.
Nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi in ambito di
terapia antileucemica
Uno degli effetti clinici più significativi dell’acido retinoico è rappresentato dalla capacità
di questo composto di favorire la maturazione del blasto leucemico verso un fenotipo più
simile a quello della cellula normale. L’utilizzo clinico dell’acido retinoico per il
trattamento della leucemia acuta promielocitica rappresenta, al momento, il primo e unico
esempio di terapia differenziante in ambito oncologico. Questo tipo di strategia
terapeutica ha il vantaggio di essere più facilmente accettata dal paziente oncologico in
quanto associata a minore tossicità rispetto ai classici trattamenti chemioterapici a base di
farmaci cito-tossici. Nonostante gli eccellenti risultati ottenuti nel caso della leucemia
acuta promielocitica, l’utilizzo clinico dell’acido retinoico è ancora limitato a causa di
una serie di problemi, tra i quali, la resistenza naturale ed indotta e la tossicità sistemica e
locale hanno particolare rilevanza. Una delle possibili strategie perseguibili al fine di
aumentare l’indice terapeutico dell’acido retinoico si basa sulla identificazione e l’utilizzo
di farmaci in grado di potenziare significativamente l’attività cito-differenziante del
retinoide. Abbiamo recentemente dimostrato che una serie di agenti quali il G-CSF, gli
interferoni, i derivati del cAMP, gli inibitori della fosfo-diesterasi IV e una serie di altre
molecole a meccanismo d’azione ignoto sono in grado di sensibilizzare la cellula
neoplastica all’effetto farmacologico dell’acido retinoico. Ci poniamo come obiettivo a
lungo termine di valutare la possibilità di utilizzare in ambito clinico le combinazioni di
cui sopra e nuove combinazioni in fase di studio. Ci proponiamo, inoltre, di utilizzare tali
combinazioni per meglio comprendere i meccanismi molecolari alla base del processo di
differenziazione del blasto leucemico indotto dall’acido retinoico e dai suoi derivati.
La famiglia delle molibdo-flavoproteine
I molibdo-flavoenzimi sono proteine di interesse sia medico che industriale. Essi sono gli
unici enzimi che richiedono molibdeno, sotto forma del cofattore molibdenico, per la loro
attività catalitica. Da tempo il laboratorio di Biologia Molecolare si occupa della
biochimica e della biologia dei molibdo-flavoenzimi nell’uomo e nel mammifero più in
generale. In passato, abbiamo contribuito alla identificazione ed alla caratterizzazione
strutturale di due molibdo-flavoproteine, l’aldeide ossidasi (AOX1) e la xantina
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
ossidoreduttasi (XOR). Negli ultimi due anni, abbiamo identificato e clonato i cDNA e i
geni di tre nuovi molibdo-flavoenzimi (AOH1, AOH2 ed AOH3) nel topo. A lungo
termine, i nostri obiettivi principali sono la caratterizzazione strutturale, la definizione
della specificità di substrato, la delucidazione del meccanismo di catalisi e della funzione
fisio-patologica delle tre nuove proteine. Ci proponiamo inoltre di continuare gli studi di
caratterizzazione biochimica e funzionale di AOX1 ed XOR sia di origine umana che
murina. Allo scopo di perseguire questi obiettivi, abbiamo recentemente sviluppato linee
cellulari in grado di esprimere XOR in maniera condizionale. Abbiamo, infine generato
un topo knock-out per i geni codificanti AOH2 e AOH3.
Laboratorio di Farmacologia Recettoriale
Neurodegenerazione (I)
Le proteine sono sintetizzate e riarrangiate nel reticolo endoplasmatico (RE), cui segue il
processo di secrezione e dove e un sistema di controllo previene che proteine mal strutturate si
dirigano verso altri compartimenti cellulari e ostacolino il normale metabolismo cellulare. Il
trasporto di vescicole contenenti proteine continua attraverso l’apparato di Golgi (AG), molto
abbondante nei neuroni, e termina a livello di membrana plasmatica, vescicole secretorie e
lisosomi. Il processo endocitotico permette alle macromolecole internalizzate di essere
degradate mediante digestione enzimatica prima negli endosomi e poi nei lisosomi. Nelle cellule
di mammifero, il complesso di proteine associato al Golgi (GARP) è coinvolto nel trasporto
retrogrado di endosomi all’AG. Disfunzioni del trasporto vescicolare sono comune a diverse
patologie neurodegenerative. Tra la popolazione neuronale i motoneuroni, a causa dell’alta
richiesta energetica e delle lunghe ramificazioni assonali, sono, assieme ai neuroni della retina,
le cellule più sensibili a perturbazione del trasporto intracellulare. Il Laboratorio di
Farmacologia Recettoriale utilizza due modelli murini in cui la neurodegenerazione è
associabile a un deficit del trasporto cellulare. Tali modelli generano da mutazioni di geni
codificanti proteine localizzate nel RE (il topo mnd) o nel complesso GARP (il topo wobbler).
Neurodegenerazione (II): la mutazione di CLN8, una proteina residente
nelle membrane del RE, causa lipofuscinosi neuronale ceroidea (NCL)
Le NCL sono un gruppo di malattie neurodegenerative dell’infanzia, per le quali non esistono
terapie. Le principali manifestazioni cliniche sono: graduale deficit visivo sino a cecità,
deterioramento intellettivo e psicomotorio, epilessia e morte prematura. Tra le NCLs si
classifica l’epilessia mioclonica progressiva, legata a una mutazione del gene CLN8, che
codifica una nuova proteina transmembrana del RE con funzione non ancora nota. Un ortologo
del CNL8 è mutato nel topo mnd, caratterizzato da retinopatia precoce e disfunzione
motoneuronale tardiva. Il meccanismo con cui la mutazione del CLN8 porta a NCL è
sconosciuto a tutt'oggi, ed è argomento d’interesse delle nostre ricerche. Abbiamo descritto
riduzione del trasportatore gliale di glutammato GLT-1 nel midollo spinale e aumento della
concentrazione plasmatica di glutammato già allo stadio presintomatico nei topi mnd, con
incremento della subunità GluR2 dei recettori AMPA e diminuzione della subunità GluR3 nella
zona lombare del midollo spinale. Gli antagonisti del recettore AMPA , ZK 187638 (non
competitivo), e NBQX (competitivo), migliorano il comportamento motorio nei topi mnd.
Abbiamo inoltre riportato aumento di TNF e TNFR1 nel midollo spinale dei topi mnd sin dalla
fase presintomatica, con una marcata proliferazione di astrociti e microglia. Il consumo di
ossigeno e le funzioni mitocondriali sono diminuite, mentre il livello dei perossidi lipidici
derivati dalla reazione con l'acido tiobarbiturico (TBARS) sono aumentati sia nel midollo
spinale che nella retina. Il trattamento con L-carnitina ritarda l'inizio dei sintomi motori,
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accresce le attività degli enzimi miticondriali, aumenta il consumo di l’ossigeno e diminuisce i
livelli di TBARS.
Al momento abbiamo in corso delle ricerche per valutare i) la sensibilità delle cellule
ippocampali e del midollo spinale in coltura a stress specifici del RE, e a stress eccitotossico e
ossidativo;ii) il grado di sensibilità dei topi mnd alle convulsioni e l’espressione dei recettori
GABAergici e glutammatergici ippocampali; iii) gli effetti dei trattamenti mirati alla
stabilizzazione del calcio a livello del RE sulle disfunzioni motoneuronali, sull'eccitabilità
neuronale e sulla perdita della vista.
Neurodegenerazione (III): la mutazione di VPS54, una proteina del
complesso GARP, Causa degenerazione motoneuronale
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa progressiva che
coinvolge i motoneuroni del midollo spinale, midollo allungato e corteccia motoria, producendo
denervazione, atrofia muscolare e paralisi. La SLA è sporadica in circa il 90% dei casi e i
meccansmi eziopatogenetici sono sconosciuti. Il restante 10% è di natura genetica ed è
classificato come SLA familiare. In una sottopopolazione di pazienti affetti da forma familiare
sono state identificate mutazioni nei geni codificanti l’alsina (ALS2), una proteina avente un
dominio funzionale Vps9, e VAPB (ALS8), una proteina che regola il trasporto vescicolare.
Una mutazione a livello del gene codificante per Vps54 è stata identificata come responsabile
della patologia nel topo wobbler, che ha molte caratteristiche patologiche comuni ai pazienti
SLA. Nelle cellule di mammifero Vps54 forma un’eterotrimero con Vps52 e Vps53 per dar
luogo al complesso GARP, coinvolto nel trasporto retrogrado dagli endosomi al Golgi. Perciò i
topi wobbler sono un modello affidabile per capire la correlazione tra traffico delle vescicole
endosomiali e perdita selettiva dei motoneuroni. Abbiamo in corso una serie di esperimenti su
colture cellulari neurali ottenute da topi wobbler per valutare eventuali alterazioni del traffico
intracellulare e della localizzazione subcellulare del complesso GARP e di altre molecole
associate al trasporto cellulare.
Per quanto riguarda i trattamenti, abbiamo già descritto come i topi wobbler siano sensibili al
riluzolo, in assenza di marcate modificazioni dell’espressioni delle subuntità recettoriali AMPA
e NMDA nei motoneuroni in fase sintomatica precoce. E’ stato inoltre osservato un aumento
dei livelli di TNF e TRNFR1 nel midollo cervicale di topi wobbler, che li rende responsivi al
trattamento con una proteina solubile che lega TNF umano, osservabile mediante una marcata
riduzione della progressione clinica, una ridotta perdita di motoneuroni e un’inibizione selettiva
delle due principali stress chinasi (p38 e JNK ) associate alla attivazione dei recettori per TNF.
Sono stati infine studiati due differenti approcci di terapia cellulare. Le cellule staminali neurali
adulte indifferenziate (ottenute in collaborazione con il Dott. Parati, Istituto Besta) hanno
prodotto un debole e transiente effetto protettivo a livello di progressione clinica ma hanno
ridotto significativamente la perdita di motoneuroni nel topo wobbler. Il trapianto con le cellule
ematopoietiche mononucleate da cordone ombelicale umano (in collaborazione con la Dott.
Lazzari, Policlinico di Milano), pur non sostituendo i motoneuroni in degenerazione, hanno
generato un marcato effetto protettivo rallentando la progressione e la severità dei sintomi e
riducendo significativamente la perdita di motoneuroni, l’atrofia muscolare e la risposta
neuroinfiammatoria (gliosi reattiva).
Neurodegenerazione (IV): studi su colture cellulari
L’eccitotossicità mediata dai recettori AMPA è uno degli eventi più importanti della
degenerazione dei motoneuroni nella patogenesi della SLA. Nel nostro modello in vitro (colture
primarie di motoneuroni da corna ventrali del midollo spinale), agonisti del recettore AMPA
sono in grado di indurre processi degenerativi apoptotici o non-apoptotici, dipendendo dalle
concentrazioni utilizzate. Attualmente stiamo studiando le principali alterazioni biochimiche
coinvolte nei meccanismi neurodegenerativi (come, ad esempio, l’influsso di calcio) e stiamo
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testando nuovi potenziali trattamenti in grado di interferire selettivamente con ciascuna delle vie
di degenerazione. Stiamo anche considerando l’interazione tra eccitotossicità e altri fattori
potenzialmente neurotossici, come i mediatori del processo infiammatorio, mediante l’utilizzo
di co-colture di motoneuroni su colture di astrociti. Abbiamo evidenziato il ruolo neurotossico
di CXCR2, il principale recettore per la chemochina pro-infiammatoria IL-8, e sono in corso
studi sugli effetti di TNF- , i cui livelli sono particolarmente alti nel midollo spinale dei
modelli animali di neurodegenerazione.
Sono inoltre in corso studi su colture primarie di neuroni spinali e ippocampali da topi mnd o
controlli con lo scopo di determinare la loro sensibilità ad agonisti e antagonisti dei recettori
AMPA, e il ruolo degli astrociti ottenuti dai topi mnd o controlli nell’influenzare la
sopravvivenza dei neuroni.
Infine sono in corso studi su astrociti derivati da cellule staminali neurali, ottenute da topi
wobbler e rispettivi controlli, per valutare l’attività dei trasportatori del glutammato e il loro
possible ruolo nella degenerazione dei motoneuroni.
Neurofarmacologia (I): studi sui trasportatori del glutammato
Un'eccessiva stimolazione dei recettori glutammatergici risulta dannosa per i neuroni e la
concentrazione di glutammato viene mantenuta a livello fisiologico mediante un meccanismo
attivo di ricaptazione da parte di trasportatori (EAATs) localizzati sulle membrane cellulari di
neuroni e glia. E’ attualmente in corso un progetto volto a caratterizzare l’attività e il ruolo del
comparto neuronale nel processo di ricaptazione del glutammato. Vengono valutati sia gli
aspetti funzionali, mediante saggi biochimici, sia gli aspetti quantitativi, mediante tecniche di
western blot di proteine specifiche neuronali o gliali e analisi di citometria di flusso (in
collaborazione con il Dott. Bernasconi, Dipartimento di Oncologia, IRFMN). Queste
valutazioni vengono effettuate su preparazioni purificate ottenute da midollo spinale di topo. Gli
stessi vengono valutati su due diversi modelli animali di degenerazione del motoneurone, il topo
wobbler e il topo transgenico SOD1G93A (in collaborazione con la Dott.ssa Bendotti,
Dipartimento di Neuroscienze, IRFMN), per valutare il possibile coinvolgimento in patologie
neurodegenerative.
E' stato anche suggerito che un meccanismo di trasporto inverso (rilascio di glutammato nel
versante extracellulare) da parte degli EAATs rappresenti un evento precoce nell'ischemia
acuta. Quindi composti che interagiscono con tale meccanismo bloccando gli EAATs
potrebbero essere utili nel prevenire l'eccitotossicità indotta da ischemia. Abbiamo in corso un
progetto, in collaborazione con il Dott. Gobbi (Unità di Trasmissione Sinaptica, IRFMN) per la
caratterizzazione di nuovi derivati dell’aspartato, sintetizzati dal Prof. De Micheli (Università di
Milano), con lo scopo di trovare inibitori preferenziali dei meccanismi di rilascio e/o selettivi
per i trasportatori neuronali. Si applicano differenti approcci biochimici per distinguere agenti
"bloccanti" o "substrati", e si utilizzano preparazioni sinaptosomiali o gliali purificate da
cervello e midollo spinale di ratto e cellule HEK 293 che esprimono stabilmente i tre principali
EAATs.
Neurofarmacologia (II): studi sui recettori
Il Laboratorio di Farmacologia Recettoriale collabora da diversi anni con laboratori di chimica
farmaceutica per caratterizzare affinità e selettività di nuove molecole sui recettori per i
neurotrasmettitori, utilizzando metodiche di “binding” in vitro. I risultati ottenuti sono poi
utilizzati per studi di "molecular modeling" (QSAR) e le molecole più interessanti sono oggetto
di approfondimento in studi di farmacologia. Abbiamo in corso una collaborazione con il prof.
De Micheli (Università di Milano) e la Prof. Grasso (Università di Messina) per lo studio e lo
sviluppo di nuovi antagonisti non-competitivi per il recettore AMPA. Un' utile applicazione
della metodica di “binding” è anche la possibilità di valutare l' attività agonista/antagonista di
composti con affinità per i recettori accoppiati alle proteine G (GPCR), misurando il loro effetto
sul binding del 35S-GTP- -S. Attualmente sono in fase di caratterizzazione anche metodi non
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IRFMN
radioattivi, basati sulla misurazione della “ fluorescenza in tempo risolto”, per determinare l'
attivazione dei GPCR in membrane cellulari.
Recentemente abbiamo verificato l'effetto del dimetil sulfossido, (DMSO) un solvente
comunemente utilizzato per gli esperimenti in vitro per sciogliere i composti idrofobici, con
differenti metodiche che prevedono l'utilizzo di cellule eucariotiche HEK293 transfettate con il
recettore serotoninergico 5-HT6 di ratto. I risultati ottenuti indicano che il DMSO interferisce
con l'attività degli agonisti sul recettore 5-HT6 quando si usa la metodica di " scintillation
proximity assay (SPA)" associata al 35S-GTP-g-S binding. Contrariamente il DMSO non
interferisce con l'attività agonista su questo recettore se viene usata la metodica che prevede
l'utilizzo della "fluorescenza in tempo risolto" associata al binding del GTP marcato con
europio.
Il laboratorio può inoltre, mediante tecniche di “binding” in autoradiografia, valutare ex vivo
l' occupazione recettoriale dopo trattamento acuto o cronico con farmaci.
Laboratorio di Neuroimmunologia
Regolazione redox
Lo studio del cosiddetto stress ossidativo ha portato all’identificazione di fenomeni biochimici
che vengono modificati da molecole antiossidanti anche in assenza di stress ossidativo inteso
come produzione eccessiva di metaboliti tossici dell’ossigeno (radicali liberi). Si parla perciò di
regolazione redox per definire l’insieme delle funzioni cellulari (espressione di geni, attività di
enzimi e fattori trascrizionali etc.) che sono in qualche modo modificate dallo stato di redox
della cellula, inteso come il rapporto tra specie ossidanti e riducenti (in genere: il rapporto tra
glutatione ossidato e ridotto). Il nostro lavoro si focalizza sui meccanismi molecolari con cui
piccole variazioni nello stato di redox possono influenzare proteine di vario genere, e in
particolare su modificazioni transitorie di cisteine all’interno di proteine a formare ponti
disulfuro con altre catene proteiche o con piccole molecole tioliche come il glutatione.
Recentemente abbiamo inoltre rivolto la nostra attenzione all'identificazione dello stato di redox
delle proteine poste sulla superficie della membrana cellulare in quanto queste hanno spesso
funzioni importanti (es: trasportatori, recettori) e sono il primo bersaglio di ossidanti
extracellulari. Inoltre, applichiamo tecniche di proteomica e di profiling dell'espressione genica
mediante microarrays all'identificazione dei pathways di regolazione redox.
Neuroprotezione
Le patologie del sistema nervoso, centrale e periferico, studiate in laboratorio sono l’ischemia
cerebrale, l’encefalomielite autoimmune e la neuropatia diabetica. Utilizzando modelli animali e
culture in vitro cerchiamo di descrivere le interazioni tra morte neuronale ed infiammazione e di
intervenire con strategie protettive. Tra queste ultime, stiamo in particolare studiando molecole
endogene che hanno mostrato inattese attività antiapoptotiche su cellule neuronali (in particolare
l’eritropoietina) e farmaci antiinfiammatori.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Nuovi modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone
Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie
neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione
di queste proteine tossiche. Recentemente è stato ideato un nuovo sistema - noto come pTetOn/pTet-Off - che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di
tetracicline.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Nel laboratorio di Patologia Molecolare questo sistema è stato applicato a una linea cellulare
murina motoneurone-simile (NSC-34) ottenendo nuove linee (che abbiamo chiamato NSC-34
tTA) che esprimono stabilmente la proteina transattivatrice tTA in modo regolato dalla presenza
di doxiciclina nel medium di coltura. Queste linee possono essere utilizzate per lo studio dei
meccanismi patogenetici di malattie del motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni
di interesse per queste patologie.
Successivamente abbiamo utilizzato una delle linee NSC34-tTA per sviluppare altre linee
cellulari in grado di esprimere in modo condizionale la forma mutata G93A della superossido
dismutasi 1. Forme mutate di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme
familiari di sclerosi laterale amiotrofica. Abbiamo stabilizzato queste nuove linee che quindi
adesso sono disponibili per studiare gli effetti patologici di forme mutate di superossido
dismutasi 1.
Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione selettiva del
motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi
brevi. Per questa patologia non sono al momento disponibili terapie adeguate. L'identificazione
dei meccanismi biochimici e molecolari alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a
punto di strategie terapeutiche efficaci. Alterazioni della morfologia mitocondriale sono state
osservate a stadi precoci della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli
sperimentali murini. Abbiamo perciò indirizzato i nostri studi a individuare i meccanismi
biochimico-molecolari coinvolti nelle alterazioni mitocondriali utilizzando dei modelli cellulari
sviluppati appositamente nel laboratorio. In particolare stiamo studiando la tossicità di forme
mutate di superossido dismutasi 1, presenti in alcune forme familiari di sclerosi laterale
amiotrofica. I risultati ottenuti hanno evidenziato che la proteina mutata altera la morfologia dei
mitocondri selettivamente nei moto neuroni. Inoltre la presenza della superossido dismutasi 1
mutata rende i motoneuroni più vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena
mitocondriale di trasporto degli elettroni. L’esposizione ad agenti che alterano l'attività della
catena di trasporto degli elettroni possono rappresentare perciò dei fattori di rischio per i
motoneuroni di individui portatori di forme mutate di superossido dismutasi 1.
La superfamiglia del citocromo P-450
La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per
porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni
avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare da tempo si occupa dei meccanismi di
induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di
farmaci o in seguito a patologie. In questa linea di ricerca, l'ultimo argomento studiato è stato
l'effetto induttivo degli estratti di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), utilizzati nella
cura di forme lievi e moderate di depressione e responsabili di interazioni sfavorevoli con
numerosi farmaci.
L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme
(isozimi dell’emeossigenasi e della biliverdina reduttasi) come
meccanismo protettivo di risposta allo stress
Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole
contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Recentemente è
stato anche evidenziato che i prodotti di questa attività catalitica come il monossido di carbonio
e i pigmenti biliari hanno importanti funzioni regolatorie all’interno della cellula. Un aumento
della attività enzimatica dell’HO (di solito dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1)
è attualmente considerato un meccanismo protettivo di risposta cellulare a stimoli nocivi diversi.
In passato il laboratorio ha identificato le citochine come induttori dell'attività dell'HO e come
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attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1
dal punto di vista biochimico e funzionale in condizioni di neurodegenerazione.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Nuovi regolatori della motilità cellulare
La motilità delle cellule svolge un ruolo centrale in molti processi biologici sia normali (come lo
sviluppo embrionale) che patologici (come la disseminazione delle cellule tumorali). Pertanto, è
importante identificare i meccanismi molecolari che regolano la motilità delle cellule. Negli
ultimi anni, abbiamo caratterizzato Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A), una molecola di
membrana che si localizza alle giunzioni intercellulari di tipo stretto e che lega proteine
intracellulari di tipo PDZ. Nel corso di questi studi, abbiamo osservato che l’espressione di
JAM-A riduce la motilità cellulare. Inoltre, abbiamo determinato che JAM-A aumenta la
stabilità dei microtubuli e la formazione dei punti di contatto adesivo tra la cellula e la matrice
extracellulare. Tutti questi cambiamenti funzionali richiedono la presenza di residui
aminoacidici che legano proteine di tipo PDZ all’interno della cellula. Queste osservazioni
hanno messo in luce un nuovo meccanismo d’inibizione della motilità, che richiede
l’interazione di una proteina di membrana con proteine intracellulari di tipo PDZ.
Effetto delle citochine infiammatorie su Junctional Adhesion Molecule-A
(JAM-A)
Nel corso delle risposte infiammatorie, JAM-A contribuisce a regolare il passaggio delle
proteine plasmatiche e dei leucociti dal sangue ai tessuti. Sebbene sia noto che la citochina
infiammatoria Tumor Necrosis Factor (TNF) induce il disassemblaggio di JAM-A dalle
giunzioni intercellulari, il meccanismo d’azione non è ancora stato caratterizzato in dettaglio. Di
recente, abbiamo osservato che TNF aumenta la solubilità di JAM-A in detergenti non-ionici e
aumenta la quantità di JAM-A alla superficie cellulare che è solubile in questi detergenti.
Inoltre, abbiamo osservato (mediante citometria a flusso) che i livelli di JAM-A alla superficie
cellulare sono più alti in seguito a trattamento con TNF. Poiché questi livelli più alti di JAM-A
derivano dalle giunzioni intercellulari (e non da compartimenti intracellulari), noi proponiamo
che TNF induca non solo il disassemblaggio di JAM-A dalle giunzioni (e la sua successiva
ridistribuzione sulla superficie cellulare), ma anche la sua dispersione alla superficie in modo
tale che JAM-A diviene più facilmente accessibile agli anticorpi utilizzati per l’analisi in
citometria. Queste osservazioni sono importanti per evidenziare potenziali meccanismi di
regolazione della permeabilità cellulare durante le risposte infiammatorie che potrebbero essere
modulate da interventi farmacologici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
LABORATORIO POLITICHE
REGOLATORIE DEL FARMACO
PERSONALE
Capo Laboratorio
Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CURRICULUM
Vittorio Bertele’ è un farmacologo clinico. Si è laureato in Medicina nel 1977 presso l’Università degli
Studi di Milano, dove pure si è specializzato in Medicina Interna. E’ stato borsista presso la Harvard
Medical School; poi ha lavorato presso l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”.
Le sue principali aree d’interesse sono state la farmacologia clinica dei farmaci attivi sull’emostasi e sul
sistema cardiovascolare1,2, l’epidemiologia degli interventi in campo cardiovascolare, e gli studi clinici di
efficacia e di utilizzazione dei farmaci3,4.
E’ stato esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products (Cpmp) presso l’European Medicine
Evaluation Agency (Emea) e membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei farmaci presso il
Ministero della Salute5,6.
Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie presso l’Istituto “Mario Negri” di Milano, e
membro della Commissione Tecnico-scientifica presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa).
Principali pubblicazioni
•
Bertele’ V., Falanga A., Tomasiak M., Dejana E., Cerletti C., De Gaetano G. Platelet thromboxane synthetase
inhibitors with low doses of aspirin: Possible resolution of the "aspirin dilemma". Science 1983; 220: 517-519
•
Bertele’ V., Falanga A., Tomasiak M., Chiabrando C., Cerletti C., De Gaetano G. Pharmacological inhibition of
thromboxane synthetase and platelet aggregation: Modulatory role of cyclooxygenase products. Blood 1984; 63: 14601466
•
The i.c.a.i. Group (Gruppo di studio dell'Ischemia cronica Critica degli Arti Inferiori). Prostanoids for chronic critical
leg ischemia: A randomized, controlled, open-label trial with prostaglandin E1. Ann Int Med 1999; 130: 412-421
•
Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at
cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
•
Garattini S, Bertele’ V. Adjusting regulatory rules to public health needs. Lancet 2001; 358: 64-67
•
Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics committees protect patients better? BMJ 2003; 326:1199–
201
RAPPORTO ATTIVITA’
174
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Valutazione di dossier registrativi di farmaci sottoposti all’autorità regolatoria centrale europea
(EMEA) per l’autorizzazione al commercio e successive variazioni dei termini
dell’autorizzazione originale (estensione dell’indicazione, nuove informazioni sulla sicurezza
dei farmaci, etc).
Scuola per esperti nella valutazione critica di dossier di farmaci.
Valutazione dell’adeguatezza della legislazione, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai
fini della salute pubblica.
Cooperazione allo sviluppo e alla soluzione di problematiche regolatorie in Paesi in via di
sviluppo.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per
adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
Valutazione critica della documentazione alla base delle autorizzazioni al commercio dei
medicinali.
Revisione critica dei criteri per valutare l’innovatività dei nuovi farmaci e l’opportunità della
loro ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale.
Formazione di esperti nella valutazione critica di dossier di farmaci.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Istituto Superiore di Sanità
Assessorato alla Sanità Regione Lombardia
RAPPORTO ATTIVITA’
175
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
European Medicine Agency (EMEA)
Organizzazione Mondiale della Sanità (Dipartimento dei Farmaci Essenziali e della Politica
Farmaceutica)
Association of South East Asian Nations (ASEAN)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Ricerca & Pratica
Dialogo sui Farmaci
ATTIVITA' DI REVISIONE
European Journal of Clinical Pharmacology
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Commissione Tecnico Scientifica presso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Sottocommissione Procedure Comunitarie presso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Joppi R, Bertele' V, Garattini S. Orphan drug development is progressing too slowly. Br J Clin Pharmacol 2006; 61:
355-360
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Garattini S, Bertele' V. Le false novità della ricerca clinica. Recenti Prog Med 2006; 97: 611-617
RAPPORTO ATTIVITA’
176
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Valutazione critica della legislazione europea sui medicinali
Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per
adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
Attività per la Commissione Tecnico-scientifica dell'AIFA
Attività di consulenza per le funzioni dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in campo
regolatorio per quanto attiene alla qualità, alla sicurezza, all'efficacia e al costo dei farmaci.
Attività per la Sottocommissione per le Procedure Europee presso l'AIFA
Valutazione dei dossier in appoggio alle richieste di autorizzazione al commercio attraverso
procedure di mutuo riconoscimento con l'Italia come Reference o Concerned Member State.
Drug Evaluation School (DESch)
Il corso triennale mira a formare esperti in grado di valutare le domande di autorizzazione al
commercio dei farmaci, in particolare nell’ambito dell’Unione Europea, fornendo loro
competenze scientifico-metodologiche e conoscenze sulle normative in campo regolatorio.
RAPPORTO ATTIVITA’
177
2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
178
2006
IRFMN
LABORATORIO PER LA SALUTE
MATERNO INFANTILE
PERSONALE
Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
179
2006
IRFMN
CURRICULUM
Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano.
Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei
vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e
delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità;
epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali.
Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN,
Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di
Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; referente OMS per il
Gruppo di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento); 1987-92 coordinatore
dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio della OMS ed
il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro Europeo degli
Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul Farmaco e la
Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal 1997 docente
ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello Stage annuale in
Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo dell’Università
degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal 2003 docente
titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca; docente al corso
annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e Eudipharm.
Principali pubblicazioni
•
Impicciatore P, Pandolfini C, Casella N, Bonati M. Reliability of public-oriented health care resources on the World
Wide Web the home management of fever in children. BMJ 1997;314: 1875-1881.
•
Cazzato T, Pandolfini C, Campi R, Bonati M, and the ACP Puglia-Basilicata Working Group. Drug prescribing in outpatient children in Southern Italy. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:611-616.
•
Clavenna A, Pandolfini C, Bonati M. Public disclosure of clinical trials in children. Curr Ther Res 2002;63:707-716.
•
Pandolfini C, Bonati M. A literature review on off-label drug use in children. Eur J Ped 2005;164: 552-558.
•
Bonati M, Clavenna A. The epidemiology of psychotropic drug use in children and adolescents. International Review of
Psychiatry 2005;17:181-188.
•
Bonati M, Campi R. What Can We Do To Improve Child Health in Southern Italy? PLos Medicine 2005;2(9):e250.
•
Santoro E, Rossi V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials on
Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375.
RAPPORTO ATTIVITA’
180
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza
l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri,
bambini e genitori.
Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile è
quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un
lavoro interdisciplinare e collettivo nell'ambito della Salute Pubblica.
Quattro sono le aree di ricerca:
- il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei vaccini;
- la ricerca nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie;
- lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute dei bambini;
- il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura e valutazione di progetti di cooperazione in
ambito di Salute Pubblica e della ricerca epidemiologica.
Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio è attivo nella partecipazione e organizzazione
di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali
che alla popolazione, attinenti alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino.
Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e
quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
Il Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, la cui attività principale è finalizzata all’uso
razionale dei farmaci durante l’allattamento e in età pediatrica, è parte del Laboratorio. Nato
negli anni ‘70 con lo scopo di promuovere l’attività dei prontuari terapeutici ospedalieri, si è
sempre più caratterizzato per l'interesse verso i pazienti/utenti e tutti gli operatori sanitari.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco, (AIFA)
Associazione Culturale Pediatri, (ACP)
Centro Antiveleni-Unità di Tossicologia Clinica-Ospedali Riuniti di Bergamo
Centro per la Salute del Bambino, (CSB)
Consorzio Interuniversitario, (CINECA)
Federfarma Lombardia
Istituto Superiore di Sanità (ISS)
Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)
Il Pensiero Scientifico Editore
Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione Policlinico di
Milano, (UONPIA)
Università degli Studi di Milano- Facoltà di Scienze Politiche
Università degli Studi di Milano, Bicocca-Facoltà di Medicina-Clinica Pediatrica
RAPPORTO ATTIVITA’
181
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA)
Centro de Epidemiologia Comunitaria y Medicina Tropical (CECOMET), Ecuador
Clinica Infantil Colsubsidio, Bogotà, Colombia
European Network Drug Investigation Children (ENDIC)
European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP)
Fundacio Institut Catala de Farmacologia, Barcellona, Spagna
Hôpital Robert Debré, Parigi, Francia
Hospital Pediatrico Provincial Docente Dr. Eduardo Agramonte Pina, Camaguey, Cuba
International Society of Drug Bulletins (ISDB)
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
Unione Europea (UE)
Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, Derby, UK
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Il Responsabile di Laboratorio, dott. Maurizio Bonati, è presente nei seguenti Comitati
Editoriali: Dialogo sui Farmaci, European Journal of Clinical Pharmacology, Paediatric &
Perinatal Drug Therapy, Pediatria (Sao Paulo), Quaderni ACP, Ricerca & Pratica, Saludarte.
ATTIVITA' DI REVISIONE
Archives of Disease in Childhood, Drug Safety, Expert Opinion on Pharmacotherapy, European
Journal of Clinical Pharmacology, Major Drug Safety Information on the Internet, Paediatric
and Perinatal Drug Therapy, Pediatric Drugs, Pediatrics, Prescrire, The Italian Journal of
Pediatrics, The Pediatric Infectious Disease Journal.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato scientifico ADHD – ISS
Commissione tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle vaccinazioni - Regione
Lombardia
Comitato Scientifico del Gruppo di Lavoro “Farmaci e Bambini” - AIFA
Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico
Regionale (P.T.R.) - Regione Autonoma Valle d'Aosta
Gruppo di lavoro Network Italiano Promozione Acido Folico - ISS
Gruppo di Lavoro Pediatrico - AIFA
Gruppo di Lavoro "Promozione allattamento al seno" - Regione Lombardia
Paediatric Expert Group (P.E.G.)- EMEA
RAPPORTO ATTIVITA’
182
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
Febbraio
- CÓMO INVESTIGAR IDENTIFICANDO LOS OBETIVOS PRIMARIES. QUÉ
ANALIZAN LOS RESULTADOS I LOS MÉTODOS ESTADÍSTICOS SIMPLES. Taller
International Salud Infanto Juvenil Camagüey 2006. Direción Provincial de Salud, Camagüey,
Cuba.
- IMPACT OF COMPLIANCE IN CHILDREN, THE ROLE OF PROPER INFORMATION
TO CHILDREN AND PARENTS. Evaluation of medicinal products in children - 4th course.
Eudipharm, Bruxelles.
Marzo
- LA SALUTE MATERNO INFANTILE. Corso “Le Politiche Globali per la Salute”.
Osservatorio Globale per la Salute; Melegnano (MI).
- MAGGIOR RIGORE NEL MONDO DEI FARMACI. Congresso “Farmaci: tra mito e
realtà”. F.I.D.A.P.A. Sezione di Terni; Terni.
- PSICOFARMACI E MEDICINA DELL’EVIDENZA NEL BAMBINO E
NELL’ADOLESCENTE. Seminari di aggiornamento 2006 “L’Urgenza in Neuropsichiatria
dekk’Infanzia e dell’Adolescenza”. Facoltà di Medicina e Pediatria di Varese, Ospedale di
Circolo e Fondazione Macchi; Varese.
- LA SALUTE INFANTILE IN UN MONDO GLOBALE TRA PROGRAMMA E DIRITTI.
Corso di Laurea Infermieristica “La tutela della salute dei bambini dipsrità di risorse e diritti
negati”. AO della Valtellina e della Valchiavenna Sez. di Sondrio, Facoltà di Medicina e
Chirurgia Università degli Studi Milano-Bicocca; Faedo (SO).
- REVISIONE SISTEMICA E METANALISI. Corso: La risoluzione di scenari clinici con il
supporto della EBM come strumento di formazione continua per il pediatra. Associazione
Culturale Pediatri (ACP); Bologna.
Aprile
- CRITERI DI VALUTAZIONE DI UNA PUBBLICAZIONE SCIENTIFICA IN GENERE ED
APPLICAZIONE AL CAMPO SPECIFICO DELLA PSICOFARMACOLOGIA. Piano
Formativo Dipartimentale 2006 “Psicofarmacologia: qualità dell’informazione della lettura
scientifica”. Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo di Melegnano; Vizzolo (MI).
- LETTURA CRITICA DELLA LETTERATURA SCIENTIFICA.BANCHE DATI
BIBLIOGRAFICHE - PERCORSI DI RICERCA. I DATABASE DELLE AGENZIE
INTERNAZIONALI: IL GIOCO DEGLI INDICATORI. Corso di perfezionamento in
Medicina Tropicale e Salute Internazionale. Università degli Studi di Brescia; Brescia.
Maggio
- UTILIZZO DEGLI PSICOFARMACI IN ETÀ PEDIATRICA. Congresso. Dipartimento di
Medicina Sperimentale Sezione di Farmacologia “L. Donatelli” Centro di Farmacovigilanza e
Farmacoepidemiologia - Seconda Università degli Studi di Napoli, Facoltà di Medicina e
Chirurgia; Napoli (NA).
- L’AIDS UCCIDE L’AFRICA? Incontri: “L’Africa tra noi”. Comune di Ponteranica;
Ponteranica (BG).
- QUANDO LE EVIDENZE SCARSEGGIANO: I DISTURBI NEUROPSICHIATRICI
DELL’Età EVOLUTIVA. Corso “Introduzione alla metodologia della salute mentale basata
sulle prove. Dipartimento di Salute Mentale AO Ospedale Niguarda Ca’ Granda; Milano.
- APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA IN ANTIBIOTICOTERAPIA. Corso aggiornamento
PLS. ASL Milano Due, Dipartimento Cure Primarie; San Donato Milanese (MI).
RAPPORTO ATTIVITA’
183
2006
IRFMN
- COMUNICAZIONE SANITARIA VIA INTERNET: SPECIALITA’ PER LA FIBROSI
CISTICA. IV Seminario di Primavera “Progressi Recenti e Sviluppi Futuri nella Ricerca sulla
Fibrosi Cistica”. Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica - onlus; Verona.
- TRATTAMENTO PEDIATRICO E RELATIVE ESIGENZE TERAPEUTICHE. Corso
“Preparazioni pediatriche allestite in farmacia: normativa e protocolli tecnici”. Società Italiana
Farmacisti Preparatori; Roma.
- REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA. REAZIONI AVVERSE IN PEDIATRIA. Master
Farmacovigilanza. SEFAP, Milano.
- GLI STUDI DIAGNOSTICI. TRA SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA E RILEVANZA
CLINICA: I LIMITI DELLE EVIDENZE. Corso: La risoluzione di scenari clinici con il
supporto della EBM come strumento di formazione continua per il pediatra. Associazione
Culturale Pediatri (ACP); Bologna.
Giugno
- EPIDEMIOLOGY OF PSYCHOTROPIC DRUGS IN ITALY. 10th Biannual Congress
Stockholm. European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology ESDPPP; Stoccolma, Svezia.
- IL TRIAL CLINICO: LETTURA E INTERPRETAZIONE. Corso di formazione e
aggiornamento “Come interpretare un trial clinico”. Associazione Italiana Informatori
Scientifici del Farmaco; Lodi.
- LA TERATOGENICITA’ DEI FARMACI ANESTETICI. 4° Congresso Nazionale. Società
Italiana di Anestesia Rianimazione Emergenza e Dolore (SIARED); Napoli.
Luglio
- USE OF ANTIDEPRESSANT DRUGS IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCY. Quarta
scuola estiva di Neuroscenze “I disturbi depressivi: dalla neurobiologia al trattamento
farmacologico”. Federazione delle Società Europee di Farmacologia (EPHAR), Società Italiana
di Farmacologia (SIF); Catania.
Settembre
- 8 PASSI DI PREVENZIONE A TUTELA DELLA SALUTE DEI BAMBINI. Quaderni ACP;
camera dei Deputati, Roma
- FARMACOTERAPIA IN PEDIATRIA. XXVII Congresso Nazionale SIFO “La prevenzione
e la cura del paziente nelle politiche sanitarie regionali”. Società Italiana di farmacia
Ospedaliera (SIFO); Genova.
Ottobre
- ANTIBIOTICI. USO/ABUSO. “62° Congresso Nazionale Società Italiana di Pediatria”.
Società Italiana di Pediatria (SIP); Catania.
- RICERCA TRASLAZIONALE ED ENDPOINTS SURROGATI. 18° Congresso Nazionale
dell’ACP “Il mondo per i bambini”. Associazione Culturale Pediatri (ACP); Asolo, TV.
- LA PRESCRIZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN PEDIATRIA: DALL’EPIDEMIOLOGIA
ALLEEVIDENZE. Corso d’aggiornamento Pediatri “La terapia antibiotica in pediatria”.
Azienda USL Roma C, Regione Lazio; Roma.
- OSPEDALE E TERRITORIO. I NOSTRI CASI CLINICI. Congresso. Antonio Cardarelli,
Scuola Medica Ospedaliera della Campagna. Napoli.
Novembre
- LA SALUTE INFANTILE IN UN MONDO GLOBALE TRA PROGRAMMI E DIRITTI
NEGATI. Congresso “L’isola che non c’è. Diritti negati ai bambini e ragazzi”. Dipartimento di
Psicologia Università Cattolica del Sacro Cuore; Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
184
2006
IRFMN
Dicembre
- PRODURRE FARMACI PER LE PERSONE SANE: SOGNO O REALTA’. Incontro
pubblico “A un bambino darei le ali, ma lascerei che imparasse a volar da solo”. Assessorato ai
Diritti della Persona - Comune di Malgrate; Malgrate, Lecco.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Boehringer Ingelheim
CINECA, Consorzio Interuniversitario
Unione Europea
Fondazione Monzino
Il Pensiero Scientifico Editore
Regione Lombardia - Assessorato alla Sanità
Regione Valle d'Aosta - Assessorato alla Sanità, Salute e Politiche Sociali
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Bonati M, Breitkreutz J, Choonara I, Hoppu K, Jacqz-Aigrain E, Langhendries JP, Pons G, Rane A, Seyberth H, van
den Anker J on behalf of the ENDIC. Paediatric Clinical Pharmacology in Europe. Paed Perinat Drug Ther
2006;7:134-37.
Bonati M, Clavenna A, Rossi E, De Rosa M. Antidepressant prescriptions in children and adolescents in general
practice. BMJ.com 2006;http://bmj.bmjjournals.com/cgi/eletters/331/7530/1451#125977.
Bonati M, Maschi S, Clavenna A. Differences in generic sertraline for children: real or artefact from cost containing
to clinical quality of generics use. Eur J Clin Pharmacol 2006;62:1083-85.
Bonati M, Pandolfini C. Trial registration, the ICMJE statement, and paediatric journals. Arch Dis Child 2006;91:93.
Bonati M, Pandolfini C. Trial registration, the International Committee of Medical Journals Editors statement, and
paediatric journals. Pediatr Anesth 2006;16:92-99.
Bonati M, Pandolfini C, Rossi V, santoro E, Arnau de Bolos JM, Danes Carreras I, Fuentes Camps I, Castel Llobet
JM, Jacqz-Aigrain E, Zarrabian S, Choonara I, Sammons H, Smith C. Registering paediatric clinical trials. Paed
Perin Drug Ther 2006;7:170-171.
Santoro E, Rossi, V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials
on Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375.
Varona Rodriquez F, Bonati M, Reder M, Choonara I. Health care in Cuba. Lancet.com 2006;
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS014067360669171X/comments?page=2&prev=1&totalcommen
ts=3#645.
RAPPORTO ATTIVITA’
185
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Bonati M. Guida ai perchè delle scienze infermieristiche. Quaderni ACP 2006;13: 26.
Bonati M, Campi R e Gruppo di Lavoro per la Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza. I diritti
dell’Infanzia e dell’Adolescenza in Italia. In: II rapporto di aggiornamento sul monitoraggio della convenzione sui
diritti dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia anno 2005-2006. Gruppo di Lavoro per la CRC c/o Save the Children
Italia, Roma. 2006;7-70.
Bonati M, Campi R. Salute e assistenza. In: I diritti dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia. 2° rapporto di
aggiornamento sul monitoraggio della convenzione sui diritti dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia. Anno 20052006. 2006;25-34.
Bonati M, Campi R, Labate L. La ripartizione del Fondo Sanitario Nazionale non dovrebbe anche considerare le
disuguaglianze di sviluppo tra le Regioni? R&P 2006; 22:61-64.
Bonati M, Clavenna A, Maschi S, Biasini G, Campi R, Labate L, Longoni P, Miselli M, Narducci M, Nobili A, Zanfi
D. Le inserzioni pubblicitarie pubblicate sulle riviste del medico di famiglia. R&P 2006;22:65-78.
Bonati M, Pandolfini C. Perchè gli studi clinici vanno registrati? @Partecipasalute
http://www.partecipasalute.it/partecipa/commenti-001.php:2006.
Bonati M, Zuddas A, Panei P, Masi G. Psicofarmaci e bambini. R&P 2006;22:184-188.
Centro Informazione sul Farmaco e la Salute. Bambini e Farmaci. Quaderni ACP 2006;13:226.
Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L. Uso dei nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei in
medicina generale. R&P 2006;22:152-167.
Clavenna A. L’ospedale a portata di ... mouse. R&P 2006;22:222-223.
Clavenna A, Bonati M. Bambini e Farmaci. Quaderni ACP 2006;13:173.
Colombo C, Clavenna A. Farmaci per curare la febbre nei bambini? Meglio usarli con moderazione.
@Partecipasalute http://partecipasalute.it/rubrica-1/rubrica017.php:2006.
Gangemi M, Siani P, Bonati M. Cultura, intelligenza ed etica al XVII Congresso Nazionale dell’Associazione
Culturale Pediatri. Quaderni ACP 2006;13:18-19.
Garattini S, Bonati M. L’informazione indipendente sul farmaco: un’urgenza inderogabile. R&P 2006;22:105-107.
Gruppo di Lavoro multidisciplinare sul metilfenidato. Disturbo da Deficit di Attenzione con Iperattività (ADHD): le
tappe per un uso razionale dei farmaci. BIF 2006;5:197-203.
Jacqz-Aigrain E, Zarrabian S, Pandolfini C, Bonati M, Sammons H, Choonara I, Danés I, Fuentes I, Arnau J. DECnet, le registre européen des essais cliniques pédiatriques, est une réalité. An european clinical trial register in the
paediatric field: DEC-net. Archives de Pédiatrie 2006;13:333-335.
Jacqz-Aigrain E, Zarrabian S, Pandolfini C, Bonati M, Sammons H, Choonara I, Danes I, Fuentes I, Arnau J. Le
registre européen des essais clniques pédiatriques est une réalite. [A complete clinical trial register is already a reality
in the paediatric field]. Thérapie 2006;61:121-4.
Labate L. L’analisi della concordanza. R&P 2006;22:114-118.
Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Sertralina in età pediatrica: un caso di (dis)equivalenza. Informazione sui Farmaci
2006;30:26-28.
Pandolfini C. ProMED-mail. R&P 2006;22:222-223.
Pandolfini C, Bonati M. Comunicazione e informazione sanitaria via internet. Come navigare fra i siti web sulla
Fibrosi Cistica. In: IV seminario di primavera. Progressi recenti e sviluppi futuri della ricerca in fibrosi cistica.
Verona, 20 maggio 2006;21-27.
RAPPORTO ATTIVITA’
186
2006
IRFMN
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL 2006
Clavenna A, Bonati M. Epidemiological aspects of drug use in children. In: Textbook on paediatric Pharmacology.
Jacqz-Aigrain E, Choonara I eds. Taylor & Francis Group, New York 2006;73-83.
Pandolfini C, Bonati M. A register of clinical trials in children. In: Textbook on paediatric Pharmacology. JacqzAigrain E, Choonara I eds. Taylor & Francis Group, New York. 2006;63-72.
Bonati M. The Italian saga of ADHD and its treatment. In: Lloyd G,Cohen D, Stead J, eds. International Critical
Perspective on ADHD. Routledge, Abingdon, Oxon (UK) 2006;128-136.
Bonati M, Campi R. La salute materno infantile. In: A caro prezzo. Le diseguaglianze nella salute. 2° Rapporto
dell’Ossevatorio Italiano sulla Salute Globale. Edizioni ETS, Sesto Fiorentino (FI) 2006;71-84.
Bonati M, Clavenna A. Malattie rare, farmaci orfani, ricerca clinica in pediatria. In: Dermatologia basata sulle prove
di efficacia. ed Masson, Milano 2006;376-381.
Bonati M, Clavenna A, Rossi E, De Rosa M. Nuovi farmaci e loro utilizzo con piccoli pazienti. Scheda 24. In: 7°
Rapporto Nazionale sulla Condizione dell’Infanzia e dell’Adolescenza. Eurispess e Telefono Azzurro, Roma
2006;369-377.
ATTIVITA' DI RICERCA
Progetto ARNO-Pediatria
L’Osservatorio ARNO (http://osservatorioarno.cineca.org), nato nel 1986 dall’esperienza
maturata al CINECA (Consorzio Interuniversitario di Bologna; www.cineca.it) attraverso la
collaborazione con i servizi farmaceutici delle ASL convenzionate con il sistema ARGO per il
monitoraggio on-line dei dati di prescrizione farmaceutica, è un osservatorio multicentrico,
distribuito sul territorio, con un approccio epidemiologico orientato alla popolazione e ai
problemi. In collaborazione con il Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dal 1998 è attivo il Progetto ARNOPediatria che valuta la prescrizione nelle cure primarie pediatriche.
Un milione e mezzo di bambini di età inferiore ai 18 anni (il 15% della popolazione italiana di
pari età), per un terzo dei quali il profilo prescrittivo è monitorato da 6 anni, conferisce al
Progetto ARNO-Pediatria (ma più in generale a tutta la banca dati ARGO-ARNO) un ruolo di
efficiente strumento di esito (la salute dei bambini e dei loro genitori) a disposizione sia degli
operatori sanitari che garantiscono l’assistenza clinica nelle cure primarie, sia di quelli preposti
alla pianificazione e organizzazione dei servizi assistenziali e delle politiche sanitarie. Uno
strumento unico a livello nazionale e raro in quello internazionale.
Analizzando i dati raccolti dall’Osservatorio ARNO nel corso dell’anno 2004 è stata effettuata
una valutazione del profilo prescrittivi degli psicofarmaci. In tale periodo sono stati prescritti
psicofarmaci (antidepressivi e/o antipsicotici) a 4316 (2,9 per mille) bambini e adolescenti; la
prevalenza di prescrizione nelle 27 ASL monitorate variava da 0,8‰ a 6‰. Gli antidepressivi
sono stati prescritti al 2,4‰ dei bambini e gli antipsicotici allo 0,7‰.
Al 6% dei bambini e adolescenti trattati con psicofarmaci sono stati prescritti sia antidepressivi
che antipsicotici.
Gli antidepressivi sono stati maggiormente prescritti alle ragazze (M/F=0,8), mentre la
prevalenza degli antipsicotici è risultata maggiore nei maschi (M/F=2). La prevalenza aumenta
RAPPORTO ATTIVITA’
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con l’età raggiungendo il massimo tra le adolescenti: 8 ragazze su mille tra 14 e 17 anni hanno
ricevuto almeno una prescrizione di psicofarmaci.
Gli SSRI sono risultati la classe di antidepressivi maggiormente impiegata e sono stati prescritti
al 75% dei pazienti in terapia con questi farmaci; il 16% ha ricevuto triciclici e il 16%
antidepressivi atipici. Il 2% ha ricevuto antidepressivi appartenenti a due classi diverse.
Sono stati prescritti un totale di 16 antidepressivi e 20 antipsicotici. Sertralina e paroxetina sono
gli antidepressivi più prescritti (0,5‰), seguiti dal citalopram (0,4‰), mentre tra gli
antipsicotici i più prescritti sono il risperidone (0,23‰) e l’olanzapina (0,11‰).
La prevalenza della prescrizione di psicofarmaci, è aumentata nel periodo 1998-2004
raggiungendo il picco nel 2002 (3,1‰). L’andamento della prevalenza degli antidepressivi è
simile a quello di tutti gli psicofarmaci, mentre la prevalenza di antipsicotici non è variata nel
corso degli anni.
L’incremento della prescrizione di antidepressivi è dovuto soprattutto agli SSRI, la cui
prevalenza è aumentata di 4,5 volte tra il 2000 e il 2002.
Registro Europeo degli studi clinici pediatrici
Nel 2006 è terminato il progetto DEC-net, sostenuto dall’Unione Europea, per la realizzazione
di un registro accurato, aggiornato e libero alla consultazione degli studi clinici pediatrici di
farmacoterapia. DEC-net ha raccolto informazioni su oltre 270 studi da quattro paesi (Italia,
Francia, Regno Unito e Spagna), un terzo dei quali multinazionali. Il registro ha avuto successo,
anche se, rispetto ai principali registri di studi negli adulti, questo è un numero piccolo. DECnet è unico per diverse sue caratteristiche, tra le più importanti il fatto che è dedicato alla
popolazione pediatrica e che è multilingue e per questo più facile da usare per il pubblico non
professionista.
Il fatto che sia orientato ai bambini, però, lo ha escluso dalle iniziative recenti e potenti, anche
internazionali.
Disporre di un apposito registro internazionale degli studi clinici pediatrici è quindi possibile:
compito e interesse della comunità scientifica dargli corso.
Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e
dell’Adolescenza”
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile è parte del Gruppo di Lavoro per la Convenzione
sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza (CRC) in Italia.
Costituitosi nel dicembre 2000 con l’obiettivo prioritario di preparare un rapporto sulla
condizione dell’infanzia in Italia, supplementare (non alternativo) a quello presentato dal
governo italiano e da sottoporre al Comitato ONU sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza. Il
primo rapporto è stato presentato a Roma nel 2001 e sottoscritto da 42 associazioni e
organizzazioni non governative.
Nell’ambito del processo di monitoraggio intrapreso il Gruppo di Lavoro ha deciso di
predisporre annualmente un Rapporto di aggiornamento sull’attuazione dei diritti dell’infanzia e
dell’adolescenza in Italia e delle relative Raccomandazioni del Comitato ONU, focalizzato su
tematiche ritenute prioritarie. Il Rapporto di aggiornamento non vuole essere solo un momento
di denuncia sulle carenze del nostro sistema, ma anche un’occasione per avviare un confronto
puntuale e costruttivo con le istituzioni che nel nostro Paese sono responsabili delle politiche
per l’infanzia e l’adolescenza, e dunque dell’implementazione dei diritti garantiti dalla
Convenzione.
Nel Rapporto 2006, il secondo rapporto di aggiornamento predisposto dal Gruppo, vengono
riprese e aggiornate le tematiche già trattate nel primo in merito alle misure generali di
attuazione (capitolo I) e misure speciali per la tutela dei gruppi vulnerabili (capitolo IV),
arricchendo l’analisi con ulteriori contributi e approfondimenti. Sono poi stati introdotti due
nuovi capitoli relativi alla salute e all’assistenza (capitolo II), all’educazione, gioco e attività
culturali (capitolo III).
RAPPORTO ATTIVITA’
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L’auspicio è quello di poter sollecitare e contribuire allo sviluppo di politiche, prassi e riforme
legislative che portino a un reale miglioramento della condizione di tutti i minori presenti in
Italia.
Briantea Paediatric Surveillance Unit
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile coordina il gruppo di lavoro Briantea Paediatric
Surveillance Unit, a cui partecipano i reparti di Pediatria di 7 ospedali lombardi, con lo scopo di
monitorare i ricoveri pediatrici e i percorsi terapeutici-assistenziali per 15 patologie con bassa
incidenza/prevalenza, ma rilevanti per la salute pubblica e la ricerca clinica.
Nel corso del 2006 sono stati monitorati 87 bambini con: 31 casi di porpora di SchonleinHenoch, 9 casi di porpora trombocitopenica idiomatica, 7 casi di meningiti batteriche e 7 casi di
complicanze della varicella.
Registro Nazionale ADHD
L’autorizzazione all’immissione in commercio del metilfenidato e dell’atomoxetina in Italia,
rende necessario il monitoraggio dell’uso di questi farmaci nella popolazione pediatrica affetta
da iperattività con deficit d’attenzione (ADHD) al fine di garantire la sicurezza d’uso. E’ stato
quindi istituito un Registro Nazionale coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità. La cui
struttura e attività è stata definita da un Comitato Scientifico di cui fa parte il Laboratorio.
Obiettivi del registro: monitorare l’uso del metilfenidato e dell’atomoxetina; valutare la
sicurezza e la compliance alla terapia con metilfenidato e atomoxetina, da soli e in associazione
ad altri interventi terapeutici (farmacologici e non farmacologici), a medio e lungo termine, in
soggetti affetti da ADHD; definire nella popolazione in età scolare quale è la probabilità di
sviluppare ADHD; definire le modalità di gestione ottimale dell’ADHD mediante
standardizzazione delle procedure diagnostiche e terapeutiche più appropriate; valutare nei
bambini in età scolare affetti da ADHD qual è l’effectiveness dei farmaci psicotropi e\o della
terapia comportamentale nell’evoluzione dell’ADHD; stimare nei soggetti in età scolare affetti
da ADHD qual è il rischio a lungo termine di persistenza della sindrome, di ritardo scolare, di
sviluppo di psicosi o altri disturbi psichiatrici.
La prima valutazione degli outcome sarà fatta dopo 24 mesi dall’attivazione del registro.
Ricerca & Pratica
R&P è nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri". La rivista è oggi arricchita dalla collaborazione delle più avanzate équipe di
ricerca clinica italiana e delle riviste indipendenti nazionali afferenti all'International Society of
Drug Bulletins. Come leggere un trial clinico? Come distinguere una vera da una falsa novità
nel mercato dei farmaci? Come valutare la qualità degli interventi sanitari? Da 20 anni, R&P
contribuisce ad aiutare il lettore a rispondere a questi come ad altri interrogativi, approfondendo
argomenti di epidemiologia clinica, statistica medica, farmacologia clinica, interazioni tra
farmaci, osservazioni di economia, organizzazione ed epidemiologia sanitaria. Gli aspetti più
apprezzati sono l'indipendenza della rivista e dei suoi autori, l'offerta di un palcoscenico per tutti
coloro che nell’ambito delle cure primarie raccolgono dati e producono studi con il sincero
intento di capire e di migliorarsi, lo sforzo di guardare al di là dei soli aspetti clinici della
medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i lettori dedicano la maggior parte
del proprio tempo e dei propri sforzi. L’impegno di R&P è quello di continuare in questa
direzione, allargando ulteriormente gli spazi di attenzione alla medicina e pediatria di famiglia e
ai problemi della salute e della sanità pubblica; il tutto con uno sguardo all'Europa. Un
osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di riflessione, valutazione e
informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza dei dati, l'equilibrio tra
benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di interesse, con l'obiettivo
reale di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente distribuito, del livello di
salute della popolazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute (CIFS)
Il Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, nato con lo scopo di promuovere l’attività dei
prontuari terapeutici ospedalieri, si è sempre più caratterizzato per l'interesse verso i
pazienti/utenti e gli operatori sanitari in ambito extra-ospedaliero.
Il cuore dell’attività del Centro è rappresentato dal servizio quotidiano di consulenza telefonica,
garantita anche ai non specialisti, per ciò che riguarda la terapia farmacologica e bisogni di
salute durante l’allattamento e l’età pediatrica; mentre l’attività di informazione sull’uso di
farmaci in gravidanza, dal gennaio 2004, viene svolta dal Centro Antiveleni - Unità di
Tossicologia Clinica - Ospedali Riuniti di Bergamo, che con il Laboratorio è parte del
Dipartimento di Farmacia Clinica e Farmacologia.
Tutte le richieste, e le relative risposte, vengono inserite in una banca-dati, così da permettere il
monitoraggio dell’attività, sia in termini di rilevazione farmaco-epidemiologica, che di followup dei problemi.
Nel corso del 2006, hanno contattato il Centro di Informazione sul Farmaco 948 utenti che
hanno posto 1589 quesiti: il 74% sono giunti dai diretti interessati (pazienti o familiari), il 14%
da pediatri, il 7% da medici generici o altri specialisti non pediatri, il 5% da altri operatori
sanitari. 1309 richieste d’informazione hanno riguardato l’assunzione di farmaci, 280 l’uso di
parafarmaceutici, informazioni in generale ed esami diagnostici. Il 95% dei quesiti posti era
inerente alla sicurezza d’impiego di farmaci durante l’allattamento, mentre il 5% ha interessato
la somministrazione di farmaci a bambini.
Sebbene le richieste siano pervenute da tutto il territorio nazionale, la maggioranza è giunta dal
Nord (68%), in particolare dalle province di Milano (403) e Brescia (45). Il 18% delle richieste
è pervenuto dal Centro Italia e il 13% dal Sud.
Master Universitario
Nell’ambito del 5° corso interuniversitario finalizzato alla creazione di specialisti in
pianificazione e gestione di progetti di cooperazione allo sviluppo (www.eco-dip.unimi.it).
Si è svolto presso l’Istituto Mario Negri di Milano, e organizzato dal Laboratorio, lo Stage in
Cooperazione e Salute Pubblica della durata di 10 giorni. Lo Stage ha costituito un
approfondimento specifico sulle problematiche inerenti la Salute Pubblica nei Paesi del Sud del
Mondo, in considerazione della primaria importanza che queste rappresentano per tutta la
popolazione mondiale agli inizi del Millennio. Le lezioni teoriche indirizzate a varie tematiche,
fra cui il trattamento delle emergenze, i primi soccorsi a bisogni estremi, il problema
dell’accesso ai farmaci, misure di salute e benessere, analisi delle condizioni di vita e
programmi di intervento e principi di epidemiologia, sono state affiancate da laboratori
sperimentali di prove pratiche.
Commissione Tecnica per l’elaborazione del Prontuario Terapeutico
Regionale
La Regione Autonoma Valle d’Aosta ha stipulato una convenzione con l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, affidando al Laboratorio per la Salute Materno Infantile, in
qualità di delegato dell’Istituto, un incarico periodico di consulenza per l’espletamento delle
seguenti attività: revisione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico Regionale (PTR);
predisposizione di pareri sui protocolli di sperimentazione di prodotti farmaceutici e di altri
rimedi terapeutici; realizzazione di materiale di documentazione sui temi oggetto della
collaborazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Commissione Vaccini
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile fa parte della Commissione tecnico consultiva per
indirizzare l’attività in materia di profilassi vaccinale. Tale gruppo è denominato “Commissione
tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle vaccinazioni” in virtù dei compiti
assegnatale.
I principali obiettivi sono: elaborazione di strategie vaccinali, sulla base dei profili
epidemiologici; valutazione degli interventi in atto, intermini di efficacia protettiva e di effetti
indesiderati; promozione di miglioramento qualitativo delle problematiche di gestione
vaccinale, compresa l’anagrafe vaccinale.
Nel corso del 2006 la Commissione ha elaborato il documento “Scheda per la valutazione degli
interventi vaccinali - vaccino antipneumococcico eptavalente” ed ha affrontato la preparazione
per il vaccino antimeningococcico.
Linee-guida dolore nel bambino
La Direzione sanitaria del Presidio Ospedaliero degli Spedali Civili di Brescia ha individuato tra
figure mediche e infermieristiche rappresentative di vari reparti pediatrici i componenti di 3
gruppi di lavoro per stilare linee guida inerenti:
La valutazione e il trattamento del dolore in un Pronto Soccorso Pediatrico.
Somministrazioni antalgiche durante le procedure di venipuntura, posizionamento di
agocannula venosa e prelievo capillare nel neonato.
Applicazioni antalgiche topiche durante le procedure di venipuntura e posizionamento di
agocannula venosa.
Il coordinamento scientifico necessario alla stesura e valutazione delle linee guida è stato
affidato al Laboratorio per la Salute Materno Infantile.
Gruppo di Lavoro “FARMACI E BAMBINI”
In data 4 aprile 2006 è stato costituito il Gruppo di Lavoro Pediatrico dell’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA). Del Gruppo fanno parte, oltre che al Laboratorio per la Salute Materno
Infantile, l’ACP, CBS, FIMP, SIFO, SIP, esperti del settore e membri dell’AIFA.
Il mandato del Gruppo è di supportare le attività regolatorie, informative, di farmacovigilanza e
di promozione alla ricerca clinica indipendente dell’Agenzia per quanto concerne l’uso dei
farmaci nella popolazione pediatrica.
La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate
Attività regolatoria. Nell'ambito di un ampio progetto promosso dall'Organizzazione Mondiale
della Sanità (OMS) volto a incrementare un uso più razionale dei medicinali, in passato, sono
stati organizzati in diversi Paesi corsi formali sulle strategie di valutazione delle informazioni e
delle evidenze disponibili per la registrazione dei farmaci. L'attività, rivolta alle Agenzie
regolatorie nazionali, prevede anche l'attivazione di progetti formali internazionali di ricerca
farmacoepidemiologica.
In tale contesto nel 2006 il Laboratorio ha ospitato per brevi periodi di formazione operatori
sanitari provenienti dal Brasile e dai Balcani.
Diminuzione dell’alta mortalità materna nel Municipio di Tinguipaya,
Dipartimento di Potosì
Il programma, iniziato nel gennaio 2005, della durata di 2 anni, con un contributo della Regione
Lombardia, che prevede di migliorare lo stato di salute delle donne durante la gravidanza e delle
giovani madri favorendo l’accesso ai centri di salute attraverso azioni che contribuiscano a
creare un’integrazione tra il sistema medico ufficiale e il sistema medico tradizionale e
comunitario. Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile è partner scientifico e operativo in
Italia del progetto.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Taller Internacional Salud Infanto Juvenil Camagüey 2006
In febbraio si è tenuto a Camagüey il primo corso internazionale sulla salute del bambino a
Cuba. All’evento, alla cui realizzazione ha contribuito anche il laboratorio, hanno partecipato 20
delegati più i relatori.
Obiettivi del corso: conoscenza del sistema sanitario cubano per l’assistenza pediatrica;
incoraggiare e supportare i medici locali alla “ricerca” e a pubblicare in merito.
Ecuador
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile in qualità di supervisore scientifico
epidemiologico e il ruolo di Organizzazione partner, partecipa dal 2005 al progetto denominato
“Progetto di riduzione della mortalità materna e perinatale nel Canton S. Lorenzo-Regione di
Esmeraldas-Ecuador”, coordinato dalla ULSS 22 di Bussolengo (VR) nell’ambito
dell’attuazione degli interventi di cooperazione decentrata allo sviluppo e solidarietà
internazionale. Fanno parte delle attività del Laboratorio, sempre in Ecuador, altri 2 progetti di
collaborazione con il Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) nel
distretto sanitario di Bourbon, localizzato al nord della provincia di Esmeraldas, zona rurale
dell’Ecuador. “Migliorare la copertura vaccinale lungo i fiumi Rio Santiago e Rio Cayapas”;
“Ridurre la mortalità infantile mediante supplementazione di vitamine ed elementi nutrizionali”.
Colombia
Il Premio Colsubsidio de Investigatión en Pediatria, è nato in Colombia nel 1992, con
l’obiettivo di promuovere e sviluppare ricerche nell’area della salute infantile. Di esplicito
orientamento sociale e comunitario, il Premio è rivolto agli operatori dei paesi del centro e sud
America con la finalità di creare una rete di scambio di conoscenze, analisi, studio ed equità per
la salute dei bambini. Una rete che congiunge il concetto etico di solidarietà e la responsabilità
sociale e professionale. Il Premio è indetto dal Colsubsidio (Caja Colombiana de Subsidio
Familiar) una cassa sociale privata che conta oltre 850.000 soci senza fini di lucro, che dal 1957
svolge la propria attività sociale, sanitaria ed economica con professionalità ed alta qualità in
diversi settori della società colombiana. Per l’edizione del 2006 sono stati invitati 87 lavori
provenienti da diverse nazioni, per oltre 200 autori che una giuria internazionale (Maurizio
Bonati, Italia; Celia Beatriz Gianotti, Brasile; Raúl Mercer, Argentina; Sergio Riestra, Messico;
Gloria Arias e Mauricio Palau, Colombia) ha valutato e premiato.
Gli abstracts e i testi integrali dei lavori premiati sono pubblicati sulla rivista Saludarte
RAPPORTO ATTIVITA’
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LABORATORIO
EPIDEMIOLOGIA GENERALE
PERSONALE
Capo Laboratorio
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
Unità di Epidemiologia dei Tumori
Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità delle Malattie Croniche
Capo Unità
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Metodologia Epidemiologica
Capo Unità
Eva NEGRI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione
Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CURRICULA
Carlo La Vecchia è laureato in Medicina presso l’Università di Milano, ha ricevuto un Master in
Medicina Clinica (Epidemiologia) dall’Università di Oxford e un diploma in Ricerca Farmacologica
dall’Istituto “Mario Negri” di Milano.
Esperienze lavorative: Il Prof. Carlo La Vecchia è Capo del Laboratorio di Epidemiologia dell’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano, Professore Associato di Epidemiologia all’Università
di Milano. E’ inoltre Professore Straordinario di Epidemiologia, Istituto di Medicina Sociale e Preventiva,
Università di Losanna, Svizzera (dal 2002) e Adjunct Professor of Medicine, School of Medicine,
Vanderbilt University, Nashville, TN (2002-2005).
Il Prof. La Vecchia è stato Professore Associato Aggiunto di Epidemiologia alla Harvard School of Public
Health (1996-2001), Honorary and Senior Lecturer in Medicina Stomatologica alla Eastman Dental
Institute, University College London (1996-2003). E’ consulente temporaneo alla International Agency
for Research on Cancer, IARC/OMS di Lione e all’OMS a Ginevra; è iscritto all’Ordine dei Medici e dei
Giornalisti di Milano e Editor Associato di: European J. of Cancer Prevention. E’ membro dell’Editorial
Board di: American J. of Epidemiology, Asian Pacific J. of Cancer Prevention, Cancer Causes and
Control, Current Cancer Therapy Reviews, Digestive and Liver Disease, Economia Politica del Farmaco,
European J. of Cancer, European J. of Cancer Prevention, European J. of Clinical Nutrition, European J.
of Nutrition, Scope Oncology & Haematology, Int. J. Cancer, J. of Nephrology, Nutrition and Cancer,
Oncology, Oral Oncology, Revisiones en Ginecología y Obstetricia, Revista Española de Nutrición
Comunitaria, Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique, Sozial und Praeventivmedizin, The Lancet
(edizione italiana), Tumori, Alimentazione e Prevenzione. Nel 1993 ha ricevuto il premio Glaxo per le
pubblicazioni mediche.
E’ autore/coautore di oltre 1300 pubblicazioni, che hanno ricevuto oltre 21.000 citazioni.
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano (1999).
Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche. Analisi
dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni
occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati.
E’ autore/ coautore di oltre 130 pubblicazioni su questi argomenti su riviste scientifiche indicizzate.
Esperienze lavorative: Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Laboratorio Epidemiologia (sett. 2005-);
Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di
Salute Materno Infantile (1996-1997).
Pubblicazioni selezionate
•
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
•
Bosetti C, Spertini L, Parpinel M T, Gnagnarella P, Lagiou P, Negri E, et al. Flavonoids and breast cancer risk in Italy.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 805-808.
•
Bosetti C, Micelotta S, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Negri E, et al. Food groups and risk of prostate cancer in
Italy. Int J Cancer 2004; 110: 424-428.
•
Bosetti C, Negri E, Kolonel L, Ron E, Franceschi S, Preston-Martin S, et al. A pooled analysis of case-control studies of
thyroid cancer. VII. Cruciferous and other vegetables (International). Cancer Causes Control 2002; 13: 765-775.
•
Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study
Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613.
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IRFMN
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987);
ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano
(1995).
Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli
andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni.
Coautore/autore di oltre 100 pubblicazioni su riviste di interesse internazionale dal 1994 ad oggi.
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Laboratorio di Epidemiologia (sett.
2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1993-2005); Biometrista junior presso la
Bracco S.p.A. (1988-1990).
Pubblicazioni selezionate
•
Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on
self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33.
•
Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index,
and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol.
2005;125:61-7.
•
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
•
Chatenoud L, Tavani A, La Vecchia C, Jacobs D R, Negri E, Levi F, Franceschi S. Whole grain food intake and cancer
risk. Int J Cancer 1998; 77: 24-28.
•
Chatenoud L, Parazzini F, Di Cintio E, Zanconato G, Benzi G, Bortolus R, La Vecchia C. Paternal and maternal smoking
habits before conception and during the first trimester: Relation to spontaneous abortion. Ann Epidemiol 1998; 8: 520526.
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985.
Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro
e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti
temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e
altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di
modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi
epidemiologici.
Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988)
Esperienze lavorative: Dal 1992: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di
Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990
Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia.
Pubblicazioni selezionate
•
Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med
2005; 40: 725-728
•
Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer
and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652
•
Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin's lymphoma and hepatitis C virus
infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8
•
Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid
carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372
•
Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality
Lancet 2001; 357: 1853-1854
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Alessandra Tavani: laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in
Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (luglio 1979).
Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive
Drugs” (direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo
dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”
1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”. Dal 1991: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche del laboratorio di
Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”.
Premi: "Rafaelsen Scholar Award" dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988.
Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche.
Pubblicazioni selezionate
•
Tavani A, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Serraino D, La Vecchia C. Hair dye use and risk of lymphoid neoplasms
and soft tissue sarcomas. Int J Cancer 2005; 113: 629-631
•
Tavani A, Bravi F, Bosetti C, Franceschi S, Levi F, Talamini R, La Vecchia C. Diabetes mellitus and subsite-specific
colorectal cancer risks in the Iowa Women's Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2277
•
Tavani A, Pelucchi C, Parpinel M T, Negri E, Franceschi S, Levi F, La Vecchia C. n-3 Polyunsaturated fatty acid intake
and cancer risk in Italy and Switzerland. Int J Cancer 2003; 105: 113-116
•
Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos
J, Fernandez L, Idris A, Sanchez M J, Nieto A, Talamini R, Tavani A, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The
International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783
•
Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute
myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 2269-2272
RAPPORTO ATTIVITA’
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INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Il laboratorio di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra cui
tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente, della
prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, melanomi, etc.) e delle malattie cardiovascolari,
attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di epidemiologia descrittiva
vi sono l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per
tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in Italia, Europa e altri Paesi del
mondo; l'analisi degli andamenti nel consumo di tabacco nella popolazione italiana e dei
corrispondenti effetti sull'incidenza e la mortalità per tumore del polmone e altre neoplasie
tabacco-relate. Per ciò che riguarda l'epidemiologia analitica, il Laboratorio si occupa della
conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o patologie cardiovascolari,
con la finalità di identificare e quantificare le relazioni tra aspetti genetici e vari fattori legati
allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, etc.), all'utilizzo di ormoni esogeni e all'esposizione a varie
sostanze. In particolare, si occupa dell'analisi dei correlati dietetici di tumori e malattie
cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del fumo di tabacco, consumo di
alcool e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell'analisi del rischio di vari tumori
associato all'utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa; della valutazione
dell'impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella prevenzione del cancro. Altre attività
in cui il Laboratorio è coinvolto riguardano: la conduzione di revisioni sistematiche e metaanalisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi epidemiologici pubblicati sui
tumori della tiroide, dell'ovaio, della mammella e del collo dell’utero; studi di epidemiologia
osservazionale e clinica in dermatologia; analisi di coorti storiche di esposizioni occupazionali
ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri cancerogeni; il monitoraggio e la
prevenzione degli incidenti.
RAPPORTO ATTIVITA’
197
2006
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
E’ stato osservato un rischio ridotto di tumore del colon-retto all’aumentare dell’assunzione di
isoflavoni, antocianidine, flavoni e flavonoli. Nessuna associazione significativa è stata invece
rilevata per altri flavonoidi, tra cui i flavanoni, i flavan-3-oli e i flavonoidi totali.
I cibi fritti non hanno un ruolo rilevante sul rischio di tumore intestinale nella popolazione
italiana, e l’uso di olio d’oliva per la frittura dei cibi potrebbe ridurre il rischio di tumore del
colon.
Il consumo di latte parzialmente scremato o scremato è risultato un fattore protettivo per i
tumori del colon, del retto, della mammella e dell’ovaio. D’altra parte, il consumo di latte intero
è risultato un fattore di rischio per i tumori del retto, della mammella e dell’ovaio.
L’uso di dolcificanti artificiali non è risultato significativamente associato al rischio di vari
comuni tumori, ad eccezione di una relazione inversa tra uso di saccarina e rischio di tumore
dell’ovaio e tra uso di altri dolcificanti (principalmente aspartame) e rischio di tumore della
mammella.
L’uso di cipolla e aglio è risultato essere associato favorevolmente al rischio di cancro anche
nella nostra popolazione, con rischi significativamente ridotti per i tumori del colon-retto,
dell’alto apparato digerente-respiratorio e dell’ovaio.
Il vino è la bevanda alcolica più consumata e anche più fortemente associata al rischio di tumore
della laringe nella popolazione italiana.
E’ stata suggerita una possibile relazione tra ipercolesterolemia e cancro della prostata.
Non è stato rilevato alcun aumento di rischio di tumore della prostata negli uomini senza figli.
E’ stata osservata un’associazione inversa tra storia di cisti ovariche benigne e rischio di tumore
della mammella.
In uno studio sul tumore dell’esofago è stato osservato un effetto protettivo per un elevato
consumo di flavanoni, un sottogruppo di flavonoidi.
Nello studio sul tumore della laringe, abbiamo analizzato l’effetto di diverse misure
antropometriche rilevate a varie età. E’ stata osservata una relazione significativa tra magrezza
e rischio di cancro della laringe. In particolare, il rischio era elevato di oltre 4 volte negli uomini
con i livelli minori di grasso addominale.
In una revisione quantitativa della letteratura scientifica, l’uso di aspirina è risultato protettivo
verso i tumori del colonretto, esofago, stomaco, mammella, ovaio e polmone, mentre è emersa
un’associazione diretta con il tumore del rene.
In una revisione sistematica di 28 studi di coorte e 15 studi caso-controllo sulla relazione fra
esposizione a silice cristallina e rischio occupazionale di cancro polmonare, è stato stimato un
rischio relativo di cancro polmonare di 1,34 per gli studi di coorte e di 1,41 per gli studi casocontrollo. L'associazione con il cancro polmonare era costante negli studi su soggetti silicotici,
moderata per gli studi su lavoratori esposti a silice senza informazione sullo stato di silicosi ed
assente negli studi su non-silicotici.
RAPPORTO ATTIVITA’
198
2006
IRFMN
Nella popolazione italiana, l’assunzione con la dieta di ferro, antocianidine, α-carotene, βcarotene e β-criptoxantina era associata a un rischio ridotto di infarto miocardico, mentre
nessuna associazione con la malattia è emersa per altri flavonoidi (isoflavoni, flavanoni e
flavoni), i carotenoidi totali, il licopene, la luteina più zeaxantina e il retinolo.
Nonostante le recenti diminuzioni, l’ampia variabilità nei tassi di mortalità per tumore della
laringe in Europa indica che vi è ancora ampio spazio di prevenzione.
La riduzione della prevalenza e del consumo di sigarette nel 2006 può essere dovuta,
particolarmente per le generazioni più giovani, alla rigorosa legge adottata in Italia a partire dal
gennaio 2005.
La prevalenza di cheratosi attinica, valutata in un campione rappresentativo della popolazione
Italiana è di 1.5%. La prevalenza risulta più alta per gli uomini (1.6%) che per le donne (1.4%) e
aumenta all’aumentare dell’età, passando da 0.3% nella fascia di età 45-54 anni a 2.2% nelle
persone con un età superiore a 74 anni.
In uno studio sul tumore cutaneo baso-cellulare, abbiamo confermato il ruolo delle esposizioni
solari e delle caratteristiche fenotipiche come fattori di rischio principali, e suggerito possibili
differenze eziologiche tra gli istotipi nodulare e superficiale e tra le sedi anatomiche testa/collo e
tronco.
Il sovrappeso e l’obesità aumentano il rischio di melanoma maligno, e sono responsabili di circa
il 30% dei casi di melanoma maligno nella popolazione italiana.
Nessuna associazione è stata trovata tra numero di nevi in una specifica sede anatomica e
rischio di melanoma nella stessa sede.
RAPPORTO ATTIVITA’
199
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano
Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia, Aviano (PN)
Chiron Vaccines SpA, Siena
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo
International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Busto Garolfo, Milano
Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB)
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE),
IRCCS, Milano
Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano
Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma
Istituto Nazionale Neurologico "Carlo Besta", Milano
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Oncologia Sperimentale, Unità di Eredità
Poligenica, Milano
Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli
Ospedale Niguarda, Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis”, Milano
Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano
Università degli Studi di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano
Università degli Studi di Milano, Milano
Università degli Studi di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza
Università di Milano, Clinica Pediatrica De Marchi, Milano
Università di Milano, Istituto di Statistica Medica e Biometria, Milano
Università di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano
Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna
Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of
Medical Research (IMIM), Barcelona, Spagna
Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA
Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes
diseases, Paris, Francia
International Agency for Research on Cancer, Lyon, Francia
International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA
International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio
MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK
National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA
National Cancer Institute, Radiation Epidemiology Branch, Bethesda, USA
National Institute of Public Health and the Environment, Laboratory for Pathology and
Immunobiology, Bilthoven, Olanda
Environ, Amherst, MA, USA
National School of Public Health, WHO, Athens, Grecia
RAPPORTO ATTIVITA’
200
2006
IRFMN
National University of Ireland, Department of Psychology, Galway, Irlanda
Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Warsaw, Polonia
Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive,
Lausanne, Svizzera
Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcelona,
Spagna
University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Athens,
Grecia
University of Kuopio, Department of Pharmacology and Toxicology, Kuopio, Finlandia.
University of Maastricht (UNIMAAS), Department of Epidemiology, Maastricht, Olanda
University of Toronto and the Clinical Nutrition and Risk Factor Modification Centre, Canada
University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de
Gran Canaria, Spagna
Department of Nutritional Sciences, Faculty of Medicine, St Michael’s Hospital, Toronto,
Canada
Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Advances in Therapy (Eva Negri)
Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia)
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia)
Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia)
European Journal of Cancer (Carlo La Vecchia)
European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia)
European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia)
Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud)
International Journal of Cancer (Carlo La Vecchia)
Italian Journal of Obstetrics and Gynecology (Fabio Parazzini)
Journal of Nephrology (Carlo La Vecchia)
Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia)
Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia)
Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia)
Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia)
Sozial und Praeventivmedizin (Carlo La Vecchia)
The Lancet, edizione italiana (Carlo La Vecchia)
Tumori (Carlo La Vecchia)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Psychiatrica Scandinavica, American Journal of Epidemiology, British Journal of Cancer,
British Medical Journal, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Cancer, Cancer
Causes and Control, Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, Digestive Liver Disease,
Epidemiology, Epidemiology & Biostatistic, European Journal of Cancer, European Journal of
Cancer Prevention, European Journal of Clinical Nutrition, European Journal of Epidemiology,
European Journal of Public Health, Gynecological Endocrinology, Hepatology, Human
RAPPORTO ATTIVITA’
201
2006
IRFMN
Reproduction, International Journal of Cancer, International Journal of Epidemiology,
International Journal of Obesity, JAMA, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,
Journal of Epidemiology and Community Health, Journal of the National Cancer Institute,
Maturitas, Nutrition and Cancer, Obstetric and Gynecology, Oncology, Preventive Medicine,
Radiation Research, Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique, The Breast, The Cancer
Journal, The Lancet, Tumori.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of
the Female Genital Tract
Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia
Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
Consiglio Superiore di Sanità, Gruppo di lavoro sul Metodo Di Bella
Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized
nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic
patients”
IARC/OMS di Lione e OMS di Ginevra
Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
Progetto Menopausa Italia, Associazione Ostetrici Ginecologi Italiani
Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme
Società Italiana della Riproduzione
Ministero della Sanità, Sottocomitato fumo.
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Convegno su: "Caffè e patologie digerenti". 18 Novembre 2006, Massafra (TA)
RAPPORTO ATTIVITA’
202
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
Workshop. “Epidemiology of long-term air pollution effects”. Bilthoven, Olanda 19-20 Gennaio
2006.
IARC retreat. “Liver cancer, prostate cancer, bio-repositories”. St. Jean d’Ardieres 15 Febbraio
2006.
2° Workshop Nazionale. Utilizzo degli archivi elettronici per scopi epidemiologici. “Studio di
coorte basato sul record linkage tra il database di una rete di studi epidemiologici e banche dati
automatizzate”. Milano 21 Febbraio 2006.
IARC Handbookds, Tabacco Unit. Reversal of risk after quitting smoking. “Status of the
evaluation of evidence for changes in cancer risk following cessation. Chairman epidemiology
group. Lione 9-20 Marzo 2006.
1° Corso Metodologia della ricerca clinica nell’infezione da HIV. “Analisi statistica degli studi
clinici” Milano 9-10 Marzo 2006.
Cancer Research in the 7th Framework Programme. “Clinical Cancer Research”. Brussels,
Belgio 10 Marzo 2006.
Conferenza: Prevenzione del cancro. S Colombano al Lambro, 10 Marzo 2006.
Gli incontri della verità 5. La Terapia delle Malattie Epatiche. “Caffè, cirrosi epatica ed
epatocarcinoma. Roma, 16-17 Marzo 2006.
SIR. IX Week-end clinico. Contraccezione: rilevanti aspetti clinici, recenti acquisizioni e nuovi
comportamenti. “Pillola e neoplasie”. Roma 23-24 Marzo 2006.
IARC. Fellowship selection committee 2006. Lione. 27-28 Marzo 2006.
12° Congresso Nazionale delle Malattie Digestive. “Dieta mediterranea e rischio in oncologia
digestiva”. Napoli 4 Aprile 2006.
ILSI Europe. “Expert group on obesity releated parameters database”. Brussels, Belgio 5 Aprile
2006.
International Symposium on Cancer Prevention & early detection. “The changing cancer
epidemiology in countries undergoing industrialisation, affluence & westernisation”. Beijing,
China, 21-24 Aprile 2006.
41st Annual Meeting of the European Association for the study of the liver. “Female hormones
and benign liver tumors: lessons from epidemiology”. Vienna, Austria 26-30 Aprile 2006.
9th Congress of the European Society of Contraception. “Coronary heart and cardiovascular
disease”. Istambul, Turkey 3-6 Maggio 2006.
7th Meeting of Participants. European Cancer Mortality Atlas. IARC. Lione, Francia 10-11
Maggio 2006.
Meeting ISA. Aspartame roundtable. “Artificial sweeteners and cancer risk in a network of
case-control studies”. Parigi, Francia 30 Maggio 2006.
81° Congresso Nazionale Sidemast. “E’ possibile ridurre le ustioni solari nei bambini? Il
progetto “SoleSi SoleNo-GISED”. Torino 31 Maggio 2006.
Giornata mondiale senza tabacco. VIII Convegno Nazionale Tabagismo e servizio sanitario
nazionale. “I rischi del fumo e i benefici della cessazione”. Roma 31 Maggio 2006.
EMAS. 7th European Congress on Menopause. “Hormone replacement therapy and colorectal
cancer”. Istambul, Turchia 3-7 Giugno 2006.
Working meeting of principal co-investigators on further implementation on the project
“Closing the gap”. “Alcohol and cardiovascular diseases”. Varsavia, Polonia 19-20 Giugno
2006.
45° Congresso Nazionale ADOI. “Fattori di rischio modificabili della psoriasi. Una possibile
prevenzione?” Loreto, Recanati 13-16 Settembre 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
203
2006
IRFMN
36th Annual European Society for Dermatological Research Meeting. “Improving sun
protection behaviour in children: results of a cluster-randomized trial in Italian elementary
schools. The “SoleSi-SoleNo GISED” project.” Paris, France 7-9 Settembre 2006.
XXI Meeting annuale. La dermatologia in un moderno sistema sanitario. “Sorveglianza caso
controllo dei tumori cutanei in dermatologia: esperienza degli ultimi 10 anni”. “Un nuovo
programma di ricerca: Il progetto “SoleSi SoleNo Coorte”.”The EDEN International study on
the prevalence of contact allergy to fragrances”. Taranto 29-30 Settembre 2006.
Conferenza LILT. Un treno a vapore contro i tumori. Mantova 16 Settembre 2006.
ILSI Joint meeting. Weight management in public health task force/export group on obesity
related parameters. Brussels, Belgium. 19 Settembre 2006.
I Word Congress of Public Health Nutrition. “Crossfire: relationship between obesity and
mortality risk. Do we know the cut-off points?” “Traditional Mediterranean diet and cancer:
Open issue”. Barcelona, Spain. 28-30 Settembre 2006.
Conferenza. Abitudini alimentari e malattie correlate – suggerimenti e possibili rimedi. “Dieta
mediterranea e tumori”. Istituto Italiano di Cultura. Budapest, Hungary. 2 Ottobre 2006.
48° Congresso Nazionale Società Italiana di Cancerologia. “Coffee and Cancer”. Bari. 1-4
Ottobre 2006.
I° Forum Meridiano Sanità. Quale Agenda per l’Italia. Studio Ambrosetti. Cernobbio, Como. 5
Ottobre 2006.
International Training centre of the ILO. Postgraduate course on Occupational Health and
Safety in the Workplace. “Epidemiology: fundamentals”. Torino 10 Ottobre 2006.
Fondazione Policlinico di Monza. Corso. Fattori di rischio e diagnosi precoce del cancro colorettale. “La dimensione del problema”. “I fattori di rischio”. Vercelli. 14 Ottobre 2006.
II Working meeting on adult premature mortality in European Union. Institute of Oncology.
Warsaw, Poland. 15-17 Ottobre 2006.
World Health Organization. UNDP/UNFPA/WHO/World bank special programme of research,
development and research training in human reproduction. Specialist panel and scientific and
ethical review group. Geneva, Switzerland. 16-20 Ottobre 2006.
Conferenza su “Progressi nel controllo dei tumori” e “Dieta e cancro”. Bariano (BG) 26 Ottobre
2006.
Convegno. Caffè e patologie digerenti. “Introduzione”“Caffè e rischio di tumori del colon
retto””L’esperto risponde”. Taranto. 18 Novembre 2006.
Convegno nazionale. Questioni aperte in tema di cancerogenesi ambientale: quali le possibili
risposte. “Interazione gene ambiente, modelli epidemiologici”. Torino. 11 Dicembre 2006.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Lega Italiana Lotta contro i Tumori
European Commission (FP6)
Ministero della Sanità
OM Pharma
Weber Shandwick Italia
3M Italia
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”
Saint-Gobain Vetrotex
RAPPORTO ATTIVITA’
204
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Tavani A., Gallus S., Bosetti C., Parpinel M., Negri E., La Vecchia C.
Dietary iron intake and risk of non-fatal acute myocardial infarction.
Publ. Health Nutr., 9: 480-484 (2006).
Bosetti C, Talamini R, Negri E, Franceschi S, Montella M, La Vecchia C.
Aspirin and the risk of prostate cancer.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 43-45 (2006).
Gallus S, Naldi L, Martin L, Martinelli M, La Vecchia C, on behalf of the
Oncology Study Group of the Italian Group for Epidemiologic Research in
Dermatology (GISED).
Anthropometric measures and risk of cutaneous malignant melanoma:
a case-control study from Italy.
Melanoma Res., 16: 83-87 (2006).
Gallus S, Talamini R, Bosetti C, Negri E, Montella M, Franceschi S, Giacosa A,
La Vecchia C.
Pizza consumption and the risk of breast, ovarian and prostate cancer.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 74-76 (2006).
Garavello W, Bosetti C, Gallus S, Dal Maso L, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C.
Type of alcoholic beverages and the risk of laryngeal cancer.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 69-73 (2006).
Gallus S, Fernandez E, Pacifici R, Colombo P, Zuccaro P, Bosetti C, Apolone G,
La Vecchia C.
Channels of cigarette distribution, price and tobacco consumption in Italy.
Prev. Med., 42: 132-134 (2006).
Tavani A, Giordano L, Gallus S, Talamini R, Franceschi S, Giacosa A, Montella M,
La Vecchia C.
Consumption of sweet foods and breast cancer risk in Italy.
Ann. Oncol., 17 341-345 (2006).
Pelucchi C, Galeone C, Levi F, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Bosetti C,
Giacosa A, La Vecchia C.
Dietary acrylamide and human cancer.
Int. J. Cancer, 118: 467-471 (2006).
Gallus S, Pacifici R, Colombo P, Scarpino V, Zuccaro P, Bosetti C, Fernandez E,
Apolone G, La Vecchia C.
Prevalence of smoking and attitude towards smoking regulation in Italy, 2004.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 77-81 (2006).
Randi G, Franceschi S, La Vecchia C.
Gallbladder cancer worldwide: Geographical distribution and risk factors.
Int. J. Cancer, 118: 1591-1602 (2006).
Rodriguez T, Malvezzi M, Chatenoud L, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C.
Trends in mortality from coronary heart and cerebrovascular diseases in the Americas, 1970-2000.
Heart, 92: 453-460 (2006).
Negri E, Bertuccio P, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Pelucchi C,
La Vecchia C.
A history of cancer in the husband does not increase the risk of breast cancer.
Int. J. Cancer, 118: 3177-3179 (2006)
Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E.
RAPPORTO ATTIVITA’
205
2006
IRFMN
Price and cigarette consumption in Europe.
Tobacco Control, 15: 114-119 (2006).
La Vecchia C.
Hormone replacement therapy in menopause and lung cancer: an update.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 189-190 (2006).
Levi F, Moeckli R, Randimbison L, Te V-C, Maspoli M, La Vecchia C.
Skin cancer in survivors of childhood and adolescent cancer.
Eur. J. Cancer., 42: 656-659 (2006).
Gallus S, Colombo P, Scarpino V, Zuccaro P, Negri E, Apolone G, La Vecchia C.
Overweight and obesity in Italian adults 2004, and an overview of trends since 1983.
Eur. J. Clin. Nutr., 60: 1174-1179 (2006).
Tavani A, Spertini L, Bosetti C, Parpinel M, Gnagnarella P, Bravi F, Peterson J,
Dwyer J, Lagiou P, Negri E, La Vecchia C.
Intake of specific flavonoids and risk of acute myocardial infarction in Italy.
Public Health Nutr., 9: 369-374 (2006).
Galeone C, Pelucchi C, Levi F, Negri E, Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C.
Folate intake and squamous-cell carcinoma of the oesophagus in Italian and Swiss men.
Ann. Oncol., 17: 521-525 (2006).
Gallus S, Bravi F, Talamini R, Negri E, Montella M, Ramazzotti V, Franceschi S,
Giacosa A, La Vecchia C.
Milk, dairy products and cancer risk (Italy).
Cancer Causes Control, 17: 429-437 (2006).
Bravi F, Bosetti C, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Negri E, Ramazzotti V,
Franceschi S, La Vecchia C.
Food groups and the risk of benign prostatic hyperplasia.
Urology, 67: 73-79 (2006).
La Vecchia C.
Oral contraceptives and ovarian cancer : an update, 1998-2004.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 117-124 (2006).
Pelucchi C, Talamini R, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C.
Genital and urinary tract diseases and prostate cancer risk.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 254-257 (2006).
Tavani A, Bosetti C, Franceschi C, Talamini R, Negri E, La Vecchia C.
Occupational exposure to ultraviolet radiation and risk of non-Hogkin Lymphoma.
Eur. J. Cancer Prev.,15: 453-457 (2006).
Kreimer AR, Randi G, Herrero R, Castellsagué X, La Vecchia C, Franceschi S,
For the IARC Multicenter Oral Cancer Study Group.
Diet and body mass, and oral and oropharyngeal squamous cell carcinomas:
Analysis from the IARC multinational case-control study.
Int. J. Cancer, 118: 2293-2297 (2006).
Talamini R, Polesel J, Montella M, Dal Maso L, Crovatto M, Crispo A, Spina M,
Canzonieri V, La Vecchia C, Franceschi S.
Food groups and risk of non-Hodgkin lymphoma: A multicenter, case-control study in Italy.
Int. J. Cancer, 118: 2871-2876 (2006).
Maule M, Merletti F, Mirabelli D, La Vecchia C.
Spatial variation of mortality for common and rare cancers in Piedmont, Italy, from 1980 to 2000: a Bayesan
approach.
Eur. J. Cancer Prev., 15: 108-116 (2006).
Negri E, Talamini R, Bosetti C, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C.
RAPPORTO ATTIVITA’
206
2006
IRFMN
Risk of prostate cancer in men who are childless.
Int. J. Cancer, 118: 786-787 (2006).
Bulliard J-L, La Vecchia C, Levi F.
Diverging trends in breast cancer mortality within Switzerland.
Ann. Oncol., 17: 57-59 (2006).
Bosetti C, Gallus S, La Vecchia C.
Aspirin and cancer risk: an update quantitative review to 2005.
Cancer Causes Control, 17: 871-888 (2006).
Polesel J, Talamini R, Montella M, Parpinel M, Dal Maso L, Crispo A, Crovatto A,
Spina M, La Vecchia C, Franceschi S.
Linoleic acid, vitam D and other nutrient intakes in the risk of non-Hodgkin Lymphoma: an Italian case-control
study.
Ann. Oncol., 17: 713-718 (2006).
Naldi L, Chatenoud L, Piccitto R, Colombo P, Benedetti Placchesi E, La Vecchia C, for the Prevalence of Actinic
Keratoses Italian Study (PraKtis) Group.
Prevalence of actinic keratoses, and associated factors in a representative sample of the Italian adult population.
Results form the Prevalence of Actinic Keratoses Italian Study, 2003-2004.
Arch. Dermatol., 142. 722-726 (2006).
Tavani A, Longoni E, Bosetti C, Dal Maso L, Polesel J, Montella M, Ramazzotti V,
Negri E, Franceschi S, La Vecchia C
Intake of selected micronutrients and the risk of surgically treated benign prostatic hyperplasia: a case-control study
from Italy.
Eur. Urol.,50: 549-554 (2006).
Bravi F, Bosetti C, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Negri E, Ramazzotti V,
Franceschi S, La Vecchia C.
Macronutrients, fatty acids, cholesterol, and risk of benign prostatic hyperplasia.
Urology, 67: 1205-1211 (2006).
Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C.
Effects of new smoking regulations in Italy.
Ann. Oncol., 17: 346-347 (2006)
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
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Cenni di statistica e metodologia epidemiologica.
In: Ginecologia e Ostetricia, vol. 1. G.C. Di Renzo.
Verduci Editore, Roma, 2006, Cap. 15, pp.459-469.
La Vecchia C.
Contraccettivi orali e tumori
In: Contraccezione: rilevanti aspetti clinici, recenti acquisizioni e nuovi comportamenti.
IX Week-end Clinico: Contraccezione: rilevanti aspetti clinici, recenti acquisizioni e nuovi
comportamenti, Atti, a cura di G.P. Crosignani, Roma 23-24 marzo 2006.
Società Italiana della Riproduzione, Roma; 2006, pp. 55-59
Naldi L, Chatenoud L, La Vecchia C.
Importanza sanitaria e prevenzione delle malattie dermatologiche.
In: Naldi L, Rebora A: Dermatologia Basata sulle prove di Efficacia.
Milano, Masson, 2006, Cap. 6, pp.56-62.
Rodriguez T, Gallus S, Chatenoud L, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R,
Garattini S, La Vecchia C.
Efecto de la nueva regulacion antitabaco en Italia.
Rev. Salud Publ. Mexico, 48: Suppl. 1: S137-S-139 (2006).
Gallus S, Bravi F, La Vecchia C.
Prodotti lattiero-caseari e cancro.
In: Libro bianco sul latte e i prodotti lattiero caseari.
Assolatte, Milano, 2006. Cap. V, 11, pp. 508-516.
La Vecchia C.
Contraccettivi orali e tumori.
Minerva Ginecologica, 58: 209-214 (2006).
RAPPORTO ATTIVITA’
210
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Raccolta e gestione dati
La raccolta di dati epidemiologici è continuata come previsto, come anche l’input e la
correzione dei dati raccolti. Il dataset complessivo ora include 1.250 casi di tumore del cavo
orale e della faringe, 700 dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del
fegato, 120 della colecisti e dei dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di
melanoma maligno cutaneo, 7.000 della mammella, 1.000 della cervice e 1.000 dell’endometrio,
200 della malattia trofoblastica gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della
prostata, 700 della vescica, 800 del rene e del bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di
Hodgkin e 500 di altri linfomi, 150 sarcomi, 300 mielomi e circa 18.000 controlli. Si stanno
inoltre raccogliendo campioni biologici per i tumori delle alte vie digerenti e respiratorie, per il
cancro della vescica e del polmone per studiarne i polimorfismi genetici, e per i tumori
dell’ovaio e dell’endometrio per l'analisi dei fattori di crescita legati all'insulina (IGF),
dell’adiponectina e di altri correlati ormonali.
Dieta e tumore del colonretto
Per quanto riguarda i tumori intestinali, abbiamo esaminato la relazione tra assunzione di
flavonoidi e rischio di tumore del colon-retto elaborando i dati di uno studio caso-controllo
condotto in Italia tra il 1992 e il 1996, comprendente 1.225 casi di cancro del colon, 728 del
retto, e 4.154 controlli. Dopo aver tenuto conto dei principali fattori confondenti e
dell’assunzione di energia, è stato osservato un rischio ridotto di tumore del colon-retto
all’aumentare dell’assunzione di isoflavoni (RR=0,76, per il più alto verso il più basso quintile),
antocianidine (RR=0,67), flavoni (RR=0,78) e flavonoli (RR=0,64). Nessuna associazione
significativa è stata invece rilevata per altri flavonoidi, tra cui i flavanoni (RR=0,96), i flavan-3oli (RR=0,98) e i flavonoidi totali (RR=0,97). I risultati erano simili per i tumori del colon e del
retto, quando considerati separatamente.
Inoltre, abbiamo analizzato i dati dello stesso studio sul tumore del colon-retto in relazione al
consumo di cibi fritti e dei grassi utilizzati per la frittura. Oltre ai 1.953 casi e 4.154 controlli
italiani, l’insieme dei dati comprendeva anche 169 casi di tumore del colon, 158 del retto e 611
controlli arruolati in uno studio parallelo condotto in Svizzera. Per un aumento di consumo di
una porzione di cibi fritti alla settimana, il RR di tumore del colon era 0,97 (IC 95%, 0,93-1,01)
e il RR di tumore del retto era 1,04 (IC 95%, 1,00-1,09). Analizzando i rischi di cancro
separatamente per tipo di condimento usato per la frittura, abbiamo trovato che il corrispondente
RR di tumore del colon-retto per chi usava olio d’oliva per friggere era 0,93 (IC 95%, 0,861,00), mentre il RR per l’uso di oli di semi vari era 1,00 (IC 95%, 0,95-1,06). L’uso di olio
d’oliva era inversamente associato al tumore del colon (RR=0,89), ma non del retto. Quindi, il
nostro studio indica che i cibi fritti non hanno un ruolo rilevante sul rischio di tumore intestinale
nella popolazione italiana, e che l’uso di olio d’oliva per la frittura dei cibi potrebbe ridurre il
rischio di tumore del colon.
Consumo di latte e derivati e rischio di vari tumori
Abbiamo esaminato i dati provenienti da una serie di studi caso-controllo italiani e svizzeri per
fornire ulteriori informazioni sul potenziale ruolo del consumo di latte e dei suoi derivati sul
rischio di vari tumori, tra cui quelli di mammella, colon-retto, ovaio e laringe. Per tutti i tumori
considerati, un alto consumo di latte non era significativamente associato al rischio di tumore.
Soltanto per il tumore del colon è stata osservata una protezione statisticamente significativa per
successivi livelli di latte (RR=0,77). Il consumo di latte parzialmente scremato o scremato
RAPPORTO ATTIVITA’
211
2006
IRFMN
risultava un fattore protettivo per i tumori del colon (RR=0,84), del retto (RR=0,76), della
mammella (RR=0,87) e dell’ovaio (RR=0,77). D’altra parte, il consumo di latte intero risultava
un fattore di rischio per i tumori del retto (RR=1,22), della mammella (RR=1,11) e dell’ovaio
(RR=1,25). Un elevato consumo di formaggio risultava inversamente associato al rischio di
tumore del colon (RR=0,80). Una lieve protezione per consumo di yogurt è stata osservata per i
tumori della mammella (RR=0,90), del cavo orale e faringe (RR=0,75) e della laringe
(RR=0,74).
Uso di dolcificanti e rischio di cancro
Per quanto concerne la relazione tra uso di dolcificanti artificiali e rischio di cancro, una
questione dibattuta dall’inizio degli anni ‘70, abbiamo analizzato il rischio i tumori della
mammella, colon-retto, prostata, dell’alto tratto digerente-respiratorio, ovaio e rene. L’uso di
dolcificanti non è risultato significativamente associato al rischio di nessuno dei tumori
considerati, ad eccezione delle relazioni inverse tra uso di saccarina e rischio di tumore
dell’ovaio (RR=0,46, IC 95%, 0,29-0,74) e tra uso di altri dolcificanti (principalmente
aspartame) e rischio di tumore della mammella (RR=0,80, IC 95%, 0,65-0,97). Questo studio ha
indicato che non vi è associazione tra consumo di dolcificanti artificiali e rischio di vari tumori
comuni.
Consumo di aglio e cipolla e rischio di vari tumori
Aglio e cipolla sono risultati essere fattori protettivi dal rischio di cancro in diversi studi
condotti in estremo oriente, e in particolare in Cina dove il consumo è molto elevato. Poiché su
questo tema i dati provenienti da paesi occidentali sono particolarmente scarsi, abbiamo
considerato la relazione nel nostro gruppo di studi caso-controllo. I risultati hanno supportato
l’ipotesi di un effetto anti-cancerogeno del consumo di cipolla e aglio, con rischi di tumore del
colon-retto ridotti del 56% e del 26% per i soggetti con consumi elevati di cipolla e aglio,
rispettivamente, confrontati con i non consumatori. I RR erano significativamente ridotti anche
per i tumori dell’alto apparato digerente-respiratorio e dell’ovaio, anche dopo aver aggiustato
per consumo di verdura e per altri possibili fattori confondenti. Inoltre, è risultata
un’associazione inversa, sebbene non significativa, per i tumori della mammella, prostata e rene.
L’uso di cipolla e aglio è quindi correlato favorevolmente al rischio di cancro anche nella nostra
popolazione.
Bevande alcoliche e tumore della laringe
Per ciò che concerne il tumore della laringe, il ruolo dei diversi tipi di bevande alcoliche è stato
quantificato nell’ambito di due studi caso-controllo italiani condotti tra il 1986 e il 2000, su un
totale di 672 casi incidenti e 3.454 controlli ospedalieri. I rischi di tumore della laringe
aumentavano al crescere del consumo totale di alcool, fino a un RR di 4,83 per chi consumava
più di 12 bevande alcoliche al giorno rispetto ai non bevitori o bevitori moderati. I RR per il
consumo di vino erano 1,12 per 3-4 alcolici /die, 2,45 per 5-7 alcolici /die, 3,29 per 8-11 alcolici
/die e 5,91 per più di 12 alcolici/die. I RR per il consumo di birra erano 1,65 per 1-2 alcolici /die
e 1,36 per 3 o più alcolici /die, e i corrispondenti rischi per il consumo di liquori erano 0,88 e
1,15. Il vino è la bevanda alcolica più consumata e anche più fortemente associata al rischio di
tumore della laringe nella popolazione italiana.
Storia di varie patologie e rischio di tumore della prostata
Il ruolo di alcune patologie selezionate in relazione al rischio di tumore della prostata è stato
valutato in uno studio caso-controllo condotto in Italia tra il 1991 e il 2002. I casi erano 1.294
pazienti sotto i 75 anni di età, con un carcinoma incidente e istologicamente confermato della
prostata; i controlli erano 1.451 soggetti sotto i 75 anni ammessi agli stessi ospedali dei casi per
un ampio spettro di malattie acute, non neoplastiche. E’ emersa un’associazione diretta tra storia
RAPPORTO ATTIVITA’
212
2006
IRFMN
di ipercolesterolemia e rischio di tumore della prostata (RR=1,51, IC 95%, 1,23-1,85), più forte
nei soggetti più anziani (RR=1,80). Inoltre è stata osservata un’associazione diretta, sebbene
non statisticamente significativa, con i calcoli biliari (RR=1,26). Questo studio ha suggerito una
possibile relazione tra ipercolesterolemia e cancro della prostata.
Tumore della prostata negli uomini senza figli
Considerando lo stesso insieme di dati, abbiamo esaminato il rischio di tumore della prostata
negli uomini senza figli, a seguito di un articolo recentemente pubblicato sull’argomento che
suggeriva un possibile aumento di rischio. Il nostro studio non ha rilevato associazioni
significative: dopo aver aggiustato per vari potenziali fattori confondenti e tenendo come
riferimento gli uomini con 2 o più figli, il RR di tumore della prostata era 1,17 (IC 95%, 0,941,47) negli uomini con 1 solo figlio e 1,10 (IC 95%, 0,74-1,62) negli uomini che non avevano
mai avuto figli.
Storia di cisti ovariche benigne e tumore della mammella
Abbiamo analizzato i dati di tre studi caso-controllo sul tumore della mammella condotti dal
nostro gruppo nel periodo 1983-2001 in Italia e Svizzera, comprendenti 6.315 casi e 6.038
controlli, al fine di indagare la relazione tra storia di cisti ovariche benigne e rischio di tumore
della mammella. Complessivamente, il 4,9% dei casi e il 6,6% dei controlli avevano avuto in
passato una diagnosi di cisti ovariche benigne, e il rischio relativo (RR) corrispondente era 0,72
(intervallo di confidenza, IC, al 95%, 0,62-0,85). L’effetto protettivo era consistente in strati di
numerose variabili, tra cui età alla menopausa, fattori riproduttivi e mestruali. L’associazione
inversa osservata in questo studio tra storia di cisti ovariche benigne e rischio di tumore della
mammella potrebbe dipendere da alcune correlate ormonali, ma una spiegazione biologica non è
tuttora chiara.
Altri fattori considerati in vari studi sui tumori
Nello studio caso-controllo sul tumore dell’esofago abbiamo riportato un effetto protettivo dal
rischio di cancro per un elevato consumo di flavanoni, un sottogruppo di flavonoidi. Il rischio di
tumore dell’esofago era ridotto del 62% nei soggetti nel quintile di consumo più alto rispetto al
più basso, suggerendo che i flavanoni, insieme alla vitamina C, potrebbero spiegare l’effetto
protettivo del consumo di frutta e in particolare degli agrumi verso il tumore dell’esofago.
Nello studio sul tumore della laringe, abbiamo analizzato l’effetto di diverse misure
antropometriche rilevate a varie età. I dati hanno mostrato una relazione consistente in entrambi
i sessi tra magrezza e rischio di cancro della laringe. In particolare, il rischio era elevato di oltre
4 volte negli uomini con i livelli minori di grasso addominale.
In una revisione quantitativa della letteratura scientifica, l’uso di aspirina è risultato protettivo
verso i tumori del colon-retto (RR=0,71), esofago (RR=0,72), stomaco (RR=0,84), mammella
(RR=0,91), ovaio (RR=0,89) e polmone (RR=0,94), mentre è emersa un’associazione diretta
con il tumore del rene. Tuttavia, i risultati erano spesso eterogenei tra studi e soprattutto tra
disegni di studio diversi, con riduzioni di rischio maggiori riportate dagli studi caso-controllo, e
permangono varie incertezze sulla dose e durata ideali del trattamento con aspirina.
Esposizione occupazionale a silice e tumore del polmone
Per quanto riguarda il tumore del polmone, abbiamo rivisto sistematicamente la grande quantità
di dati epidemiologici (28 studi di coorte e 15 studi caso-controllo) sulla relazione fra
esposizione a silice cristallina e rischio occupazionale di cancro polmonare, successivi alla
pubblicazione, nel 1997, della Monografia dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro
(IARC, Lione) che ha classificato l'esposizione professionale a silice cristallina come fattore
cancerogeno per l’uomo. Abbiamo esaminato separatamente i diversi tipi di studio e abbiamo
stimato i RR complessivi di cancro polmonare, che sono risultati pari a 1,34 per gli studi di
RAPPORTO ATTIVITA’
213
2006
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coorte e 1,41 per gli studi caso-controllo che hanno considerato l'esposizione occupazionale a
silice. L'associazione con il cancro polmonare era costante negli studi su soggetti silicotici,
moderata per gli studi su lavoratori esposti a silice senza informazione sullo stato di silicosi e
assente negli studi su non-silicotici (basato però solo su due indagini). In base a questi risultati e
alla valutazione critica di ogni singolo studio, i dati disponibili relativi all’ultima decade
lasciano aperta la discussione sul tema, ovvero se l’esposizione a silice di per sè aumenta
materialmente il rischio di tumore del polmone in assenza di silicosi. L'associazione tra silicosi
e cancro è invece ben definita, in concordanza con altri studi e meta-analisi.
Record linkage per analisi di coorte
Nel corso del’anno 2006, nell’ambito del progetto volto a creare uno studio di coorte italiano
basato su record-linkage, sono proseguite le attività di preparazione dell’archivio informatizzato
che riunirà i dati della nostra rete di studi caso-controllo (condotti dal 1982 ad oggi) con i dati
provenienti dagli archivi storici della ASL 1 di Milano, contenenti varie informazioni tra cui lo
stato vitale e la data di decesso dei soggetti.
Varie fasi del progetto sono state intraprese e completate durante l’anno, tra cui: è terminata
l’individuazione dei soggetti reclutati negli studi caso-controllo presso gli archivi storici della
ASL, ed è ora disponibile un database che contiene informazioni univoche dei soggetti dalle due
fonti, tali da consentire l’unione degli archivi; in parallelo, è terminata la riunificazione dei dati
di tutti gli studi caso-controllo in un unico database (partendo dai dati originali e attraverso la
creazione di un codebook per ricodificare studi di diverse generazioni e su varie patologie) che
contiene le interviste di circa 27.000 soggetti su numerose informazioni.
I risultati preliminari indicano che sono stati identificati in almeno un archivio della ASL di
Milano 18.229 (69%) dei soggetti intervistati, di cui 8.743 casi (61%) e 9.486 controlli (79%).
Tale campione corrisponde ad una stima totale di circa 180.000 anni-persona di follow-up (~80
mila anni-persona per i casi e ~100 mila anni-persona per i controlli). Inoltre, 9.466 (4.604 casi
e 4.862 controlli) degli oltre 18.000 soggetti individuati sono stati identificati presso l’anagrafe
di Milano. Di questi, sono risultati deceduti 3.549 (37%) soggetti (2.337 casi, 51%, e 1.212
controlli, 25%).
Fattori di rischio per l’infarto miocardico acuto
Nell’ambito di uno studio caso-controllo per stabilire i fattori di rischio per l’infarto miocardico
acuto non fatale nella popolazione italiana, nel 2006 abbiamo analizzato il ruolo di ferro,
flavonoidi e altri micronutrienti assunti attraverso la dieta.
Nella popolazione italiana il ferro ingerito attraverso la dieta era inversamente correlato al
rischio di infarto miocardico, mentre in altre popolazioni non era associato o lo era leggermente
in modo diretto. Questa relazione inversa può dipendere da altri nutrienti presenti nelle maggiori
fonti di ferro nella dieta italiana (ad es. vino, vegetali, rispetto alla carne negli altri paesi).
Un’elevata assunzione di antocianidine con la dieta riduceva il rischio di infarto miocardico
anche dopo aggiustamento per alcol, frutta e vegetali, suggerendo un’associazione inversa reale
tra questa classe di flavonoidi e il rischio di questa malattia. Nessuna associazione è emersa per
altri flavonoidi, inclusi gli isoflavoni, i flavanoni e i flavoni.
L’α-carotene, il β-carotene e la β-criptoxantina contenuti nella dieta avevano un debole effetto
protettivo sul rischio di infarto miocardico, mentre i carotenoidi totali, il licopene, la luteina più
zeaxantina e il retinolo non erano associati al rischio della malattia.
Andamenti della mortalità per tumore della laringe in Europa
Dopo un costante aumento dagli anni 1950, la mortalità per tumore della laringe si è stabilizzata
a partire dai primi anni 1980 nella maggior parte dei paesi europei. Abbiamo aggiornato
l’analisi degli andamenti per il periodo 1980-2001. Nel complesso della Unione Europea (UE)
la mortalità negli uomini è diminuita del 0,8% all’anno tra il 1980 e il 1989, del 2,8% all’anno
tra il 1989 e il 1995, del 5,3% tra il 1995 e il 1998 e del 1,5% successivamente (i tassi erano
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5,1/100 000 nel 1980-81 e 3,3/100 000 nel 2000-01). Questi andamenti riflettono
principalmente i declini nei tassi dei paesi dell’Europa dell’ovest e del sud, che avevano tassi
molto alti in passato. La mortalità per tumore della laringe negli uomini di molti paesi del
centro ed est Europa è cresciuta fino ai primi anni 1990, e si è stabilizzata successivamente. Nel
2000-01 vi era ancora una differenza di 10-15 volte tra i tassi più elevati in Croazia (7,9/100
000) e Ungheria (7,7/100 000) e quelli più bassi in Svezia (0,5/100 000) e Finlandia (0,8/100
000). La mortalità per tumore della laringe era molto più bassa nelle donne nella maggior parte
dei paesi europei, con tassi stabili attorno a 0,3/100 000 nella UE nelle ultime due decadi. Gli
andamenti della mortalità per tumore della laringe vanno interpretati in termini di variazioni di
esposizione all’alcool e al tabacco. Nonostante i recenti declini, la grande variabilità nella
mortalità per tumore della laringe indica che vi è ancora ampio spazio di prevenzione in Europa.
Andamenti della mortalità per malattie coronariche e cerebrovascolari
nelle Americhe
Abbiamo descritto gli andamenti della mortalità per malattie coronariche di cuore (MCC) e
malattie cerebrovascolari (MCV) nel periodo 1970-2000 nelle Americhe. Negli USA e Canada,
la mortalità sia per MCC che per MCV è diminuita del 60% sia negli uomini che nelle donne. In
America Latina, si sono osservate delle diminuzioni nella mortalità per MCC in Argentina,
Brasile, Cile, Cuba e Porto Rico. Per quanto riguarda la mortalità per MCV, le diminuzioni sono
state più contenute (tra –25% e –40% negli uomini e –20% e –50% nelle donne) in Argentina,
Porto Rico, Cile e Costa Rica, e ancor più ridotte in Ecuador, Messico e Venezuela. In
conclusione, gli andamenti della mortalità per MCC e MCV sono state meno favorevoli in
America Latina rispetto agli USA e Canada. Questo può riflettere cambiamenti sfavorevoli nella
nutrizione (inclusa l’obesità), l’attività fisica e il fumo di sigarette in molti paesi dell’America
Latina, insieme a un meno efficace controllo dell’ipertensione e nella gestione della malattia.
Prevalenza del fumo in Italia
Il 10 Gennaio 2005, l’Italia è stato il primo grande Paese europeo ad adottare una completa e
rigorosa regolamentazione per le aree libere dal fumo. Per valutare gli effetti della legge sulla
prevalenza e il consumo del fumo, abbiamo comparato i risultati di un’indagine condotta nel
2006 con le precedenti indagini annuali. L’indagine, condotta tra marzo e aprile 2006 in
collaborazione con la DOXA e il Dipartimento del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità, era
basata su un campione di 3.039 soggetti (1.461 uomini e 1.578 donne) di età ≥15 anni
rappresentativo in termini di sesso, età, residenza e vari fattori socio-economici della
popolazione adulta italiana. La percentuale della popolazione adulta italiana che riferiva di
essere fumatore è scesa dal 26,2% (30,0% degli uomini, 22,5% delle donne) nel 2004, al 25,6%
(29,3% degli uomini, 22,2% delle donne) nel 2005, al 24,3% (28,6% degli uomini, 20,3% nelle
donne) nel 2006.
Mentre non erano state notate differenze significative comparando la prevalenza di fumo tra il
2003-2004 e il 2001-2002, abbiamo trovato una differenza statisticamente significativa tra il
2005-2006 e il 2003-2004 nel totale della popolazione, negli uomini, e nei soggetti più giovani
(15-44 anni). I fumatori inoltre consumavano una media di 15,4 sigarette al giorno nel 2004,
14,6 nel 2005 e 13,9 sigarette al giorno nel 2006. La riduzione della prevalenza e del consumo
di sigarette può essere dovuto, particolarmente per le generazioni più giovani, alla rigorosa
legge adottata in Italia.
Monitoraggio e prevenzione degli incidenti
Dal Giugno 2006, il nostro laboratorio è coinvolto nel Progetto Apollo, un progetto europeo che
mira ad identificare strategie e best practices per la riduzione degli incidenti. All’interno di
questo progetto, il nostro laboratorio coordina il Workpackage 4 che riguarda lo sviluppo e
l’implementazione di raccomandazioni per la prevenzione delle cadute negli anziani
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nell’Unione Europea. E’ stata preparata una lista di interventi - considerati sufficientemente
promettenti - per prevenire le cadute negli anziani nella popolazione generale; questa lista
comprende programmi di rafforzamento muscolare e di miglioramento dell’equilibrio, esercizi
di Tai Chi, sorveglianza sulla salute mentale e sul benessere sociale, controllo della vista e
dell’udito, stimolazione cardiaca, sospensione o limitazione dell’uso di psicofarmaci,
informazione sul tema delle cadute, controllo e modificazione dei rischi ambientali. E’ stata
effettuata una ricerca della letteratura scientifica pubblicata su questi interventi, e sono state
individuate diverse pubblicazioni pertinenti. Nel frattempo è stata condotta anche una ricerca
della cosiddetta letteratura grigia sugli interventi di prevenzione delle cadute negli anziani. E’
stato preparato un form per l’estrazione dei dati dalle pubblicazioni individuate, per classificare
gli interventi rispetto all’efficacia, le caratteristiche della popolazione bersaglio, la
partecipazione e l’adesione dei soggetti all’intervento, le risorse necessarie per
l’implementazione. A completamento delle informazioni raccolte, verranno contattati i
responsabili di ogni studio e verranno invitati a compilare un questionario relativo alle barriere e
alle facilitazioni che hanno incontrato nell’implementazione dei loro interventi. Verrà poi
sviluppato un altro questionario, per condurre un’indagine sull’atteggiamento degli anziani nei
confronti degli interventi di prevenzione delle cadute; questa indagine sarà condotta in Italia e in
altri due/tre paesi europei.
Studio “SoleSi/Sole No –GISED”
La dermato-epidemiologia è presente nel nostro laboratorio dall’inizio degli anni ‘90, frutto
principalmente di un’intensa e proficua collaborazione con il “Gruppo Italiano per gli Studi
Epidemiologici in Dermatologia” (GISED).
Nel corso dell’anno 2006 si è conclusa l’analisi dei dati dello studio “Sole Si/Sole No - GISED”
iniziato nel 2001-2002. Il progetto “Sole Si/Sole No - GISED” aveva per scopo la valutazione
dell’efficacia di un intervento educativo di prevenzione primaria del tumore cutaneo mediante
l’educazione a una corretta esposizione al sole. A un anno dall’intervento, non sono state
riscontrate differenze significative tra i due gruppi di randomizzazione né per il numero di
ustione solari rilevate, né per le variabili associate a una corretta esposizione al sole. Questi
risultati sono in parte conseguenti al buon livello di conoscenza e di attenzione verso il
problema riscontrato in generale nei genitori.
Prevalenza di cheratosi attinica in Italia
Nel corso del 2006 sono stati inoltre pubblicati i risultati dello studio PRAKTIS volto a valutare
la prevalenza della cheratosi attinica e dei fattori ad essa associati in un campione
rappresentativo della popolazione Italiana. L’epidemiologia della cheratosi attinica rimane ad
oggi poco conosciuta nella maggior parte dei paesi dell’Unione Europea. A tale scopo, un
campione rappresentativo della popolazione adulta Italiana (età ≥ 45 anni) è stato selezionato
seguendo uno schema di campionamento casuale stratificato. Successivamente, intervistatori
opportunamente addestrati hanno contattato le persone da intervistare e si sono recati presso il
loro domicilio per eseguire un’intervista di persona. Qualora vi fossero lesioni cutanee sulle
parti visibili della pelle (testa, viso e mani), l’intervistatore chiedeva il permesso di scattare delle
fotografie dell’area interessata. Da marzo 2003 a maggio 2004, sono stati intervistati 12.483
soggetti. Di questi, il 34% dichiarava di essere stato al meno una volta nella vita da un
dermatologo e l’0.3% del campione totale dichiarava di aver avuto una diagnosi di cheratosi
attinica in passato. I trattamenti più frequenti dichiarati dai soggetti con diagnosi pregressa di
cheratosi attinica erano: trattamento farmacologico (32%), azoto liquidi (20%) e curettage
(9%), mentre 22% dei soggetti dichiarava di non aver ricevuto trattamenti. Basandosi sulla
diagnosi dell’intervistatore, la prevalenza di cheratosi attinica è stimata pari a 1.5% (intervallo
di confidenza al 95%: 1.2-1.7). La prevalenza risulta più alta per gli uomini (1.6%) che per le
donne (1.4%) e aumenta all’aumentare dell’età, passando da 0.3% nella fascia di età 45-54 anni
a 2.2% nelle persone con un età superiore a 74 anni. Inoltre, la prevalenza aumenta
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all’aumentare dell’esposizione solare e nelle persone con fenotipo “chiaro”. Infine, nei soggetti
affetti da cheratosi attinica generalmente le lesioni non risultano isolate, bensì, si evidenziano
più lesioni in una stessa area (mediana e di circa 10 lesioni in una stessa
area).Complessivamente, il numero medio di lesioni aumenta con l’età ed è più alto negli
uomini.
Fattori di rischio per tipi istologici e sedi anatomiche di carcinoma
cutaneo baso-cellulare
Poiché i diversi sottotipi clinico-patologici e sedi anatomiche di carcinoma baso-cellulare
(BCC) possono avere caratteristiche e meccanismi di sviluppo differenti, abbiamo analizzato i
dati di uno studio caso-controllo italiano che includeva 528 soggetti con recente diagnosi di
BCC istologicamente confermata, e 512 controlli ricoverati negli stessi ospedali. Il rischio di
BCC nodulare (RR=1,53), ma non superficiale (RR=0,71), era aumentato per i soggetti con
esposizione occupazionale al sole. Per quanto riguarda la sede anatomica del BCC, i rischi
corrispondenti erano 1,46 per testa/collo e 0,74 per il tronco. Sono emerse associazioni dirette
con esposizione solare nel tempo libero, colore degli occhi, capelli rossi, numero di ustioni
solari e giovane età al loro primo episodio, con alcune differenze nei rischi tra diversi istotipi e
sedi anatomiche. Di conseguenza, questo studio ha confermato il ruolo delle esposizioni solari
(intermittenti) e delle caratteristiche fenotipiche come fattori di rischio per il BCC, e ha
suggerito alcune differenze eziologiche tra gli istotipi nodulare e superficiale e tra sedi
anatomiche testa/collo e tronco.
Fattori di rischio per il melanoma maligno
Parecchi studi hanno analizzato l'effetto di vari fattori antropometrici sul rischio di melanoma
maligno. Poiché i risultati sono controversi, abbiamo analizzato uno studio caso-controllo
condotto in Italia fra il 1992 e il 1994 su 542 pazienti con melanoma e 538 controlli ammessi
presso gli stessi ospedali dei casi per malattie non-dermatologiche e non-neoplastiche. I RR per
il quartile più alto verso il più basso erano 2.06 per il peso, 1.16 per l’altezza, 1.90 per l'indice di
massa corporea (IMC) e 1.87 per la superficie corporea. Aggiustando mutuamente per IMC e
superficie corporea nel modello, i RR erano 1.55 per BMI e 1.41 per superficie corporea. I
risultati confermano che l'obesità aumenta il rischio di melanoma. Inoltre, la superficie corporea
è associata con il rischio di melanoma. In termini di rischio attribuibile della popolazione, il
sovrappeso e l'obesità rappresenterebbero 31% dei casi di melanoma in questa popolazione
italiana.
Nello stesso studio caso-controllo, abbiamo analizzato l'associazione fra il numero di nevi in
una specifica sede anatomica e il rischio di melanoma nella stessa sede. I casi ed i controlli sono
stati esaminati da dermatologi addestrati che hanno contato il numero di nevi melanocitici. I RR
di melanoma per il terzile più alto rispetto al più basso del numero di nevi nella corrispondente
sede era 1.4 per la faccia e il collo, 2.3 per il tronco anteriore, 4.9 per il tronco posteriore, 2.9
per gli arti superiori e 5.0 per gli arti inferiori. In un’analisi “caso-caso”, confrontando i casi di
melanoma in una specifica sede e i casi di melanoma in tutte le altre sedi, un eccesso di rischio è
stato trovato solo per il tronco posteriore, con un RR di 2.1 per il terzile più alto di numero di
nevi rispetto al più basso. I nostri dati non sostengono l’ipotesi di un effetto specifico dei nevi in
ogni singola sede anatomica.
Prevenzione e informazione a livello di salute pubblica
E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica
generale, in particolare in merito a dieta, fumo e alcool, onde diffondere informazione
quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio, attraverso articoli
scientifici e altre pubblicazioni divulgative.
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LABORATORIO DI
INFORMATICA MEDICA
PERSONALE
Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
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CURRICULUM
Eugenio Santoro è nato a Milano il 21 ottobre 1965 e si è laureato in Scienze dell’Informazione
nell’anno accademico 1988-1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con
una borsa di studio presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile
dell’Unità di Informatica Clinica e Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e
Statistica Applicata afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio
di Informatica Medica. La sua attività si è concentrata prevalentemente nella produzione di software per
la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico) e per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si
occupa di Internet e delle sue applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere
medico/scientifico. Autore e coautore di più di 130 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali
congressi internazionali di informatica e di cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma
due volumi dai titoli “Guida alla medicina in rete” e “Internet in medicina. Guida all’uso e applicazioni
pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione dall’inglese di altri volumi di
informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura della voce “Internet e medicina” per
l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 2006) e del dossier “Internet e Medicina Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la
Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura
per conto di alcune riviste mediche italiane rubriche sull’uso di Internet.
Principali pubblicazioni
•
Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375
•
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250
•
Bonati M, Pandolfini C, Rossi Valentina, Santoro E, Carreras I D, Castel Llobet J M. Launch of a European paediatric
clinical trials register. Paediatric Perinatal Drug Therapy 2004; 6: 38-39
•
Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin Trials
1999; 20: 194-201
•
Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in the
early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in
randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
•
Franzosi M G, Santoro E, De Vita C, Geraci E, Lotto A, Maggioni A P, Mauri F, Rovelli F, Santoro L, Tavazzi
L, Tognoni G, GISSI.
Ten-year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction.
Results of Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto-1 study. Circulation 1998; 98: 2659-2665
•
Franzosi M G, Latini R, Maggioni A P, Barlera S, Negri E, Nicolis E, Santoro E, Santoro L, Tognoni G, Garattini
S, GISSI-3.
GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and
ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122
•
Maggioni A P, Maseri A, Fresco C, Franzosi M G, Mauri F, Santoro E, Tognoni G, GISSI-2. Age-related increase in
mortality among patients with first myocardial infarctions treated with thrombolysis. N Engl J Med 1993; 11: 1442-1448
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INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Il laboratorio di Informatica Medica è coinvolto nelle seguenti attività:
- gestione degli aspetti informatici dell’Istituto;
- sviluppo di siti web a carattere medico;
- gestione del sito web dell’Istituto;
- attività di formazione su argomenti legati a "Internet e medicina" e all’informatica medica;
- analisi statistica di sperimentazioni cliniche.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Sviluppo di un registro europeo per le sperimentazioni cliniche in pediatria (WWW.DECNET.ORG)
Mantenimento del sito web dell’Istituto Mario Negri
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, NEURO.CARE, GASTRO.CARE,
PNEUMO.CARE, PAIN.CARE e DERMA.CARE
Mantenimento del sito web RISCHIO&PREVENZIONE
Sviluppo e mantenimento dei siti CAESAR (www.caesar-project.eu) e RAINBOW
(www.rainbow-project.eu)
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Comitato Nazionale per la Bioetica
Fondazione LuVI
Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia (GISED)
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell'Infarto miocardico (GISSI)
Società Italiana Attività Regolatorie
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare – Istituto “Mario Negri”
Dipartimento Ambiente e Salute – Istituto “Mario Negri”
Laboratorio per la Salute Materno Infantile - Istituto “Mario Negri”
Laboratorio Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Laboratorio Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Servizio Biblioteca - Istituto “Mario Negri”
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Society for Internet in Medicine
Senologic International Society
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PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro)
Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Computer Methods and Programs in Biomedicine
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Scientific Review Committee, 11° World Congress on Internet in Medicine, Toronto, 13-20
ottobre 2006
Consorzio Italiano per la Ricerca Medica
Society for Internet in Medicine
Senologic International Society
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Cure Palliative, Bologna 26-29 aprile 2006.
Titolo relazione: “Internet come strumento di ricerca e informazione sul dolore cronico nel
paziente con cancro”.
Corso “Evidence Based Medicine per bibliotecari-documentalisti biomedici” promosso dal
Centro Cochrane Italiano, aprile-maggio 2006. Titolo della lezione “Strumenti per ricercare,
filtrare e valutare le fonti di informazioni in Internet”.
Corso ECM, Utilizzo delle banche dati in medicina. Siti e applicazioni Internet in ambito medico:
tipologia di informazioni e metodologia di reperimento. Centro Malattie Rare Aldo e Cele Daccò,
Istituto Mario Negri, Ranica (BG), 21 e 28 settembre 2006.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AstraZeneca Italia
Unione Europea Fifth Framework Programme
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375
Bonati M, Pandolfini C, Rossi V, Santoro E, Arnau J, Danés I, Fuentes I, Llobet J, Jacqz-Aigrain E, Zarrabian
S, Choonara I, Sammons H, Smith C. Registering paediatric clinical trials. Paed Perinat Drug Ther 2006;7: 170-171
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical
data management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Santoro E. Registri di sperimentazioni cliniche pubblici e privati: è possibile un accordo? Ricerca & Pratica 2006;
n.130: 173-175
Santoro E. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali e registri pubblici. SiarNews 2006;
n.49: 44-45
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2006
Santoro E. “Internet e medicina”. In Enciclopedia Medica Italiana, aggiornamento III, Tomo 1, pp. 1699-1722.
UTET 2006 (a cura del Prof. L. Vella)
Presidenza del Consiglio dei Ministri - Comitato Nazionale per la Bioetica. “Internet e Medicina - Etica, Salute e
Nuove Tecnologie dell’Informazione”. Roma 21 aprile 2006 (collaborazione alla stesura e alla revisione del dossier).
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ATTIVITA' DI RICERCA
Progetto DEC-NET: Drug Evaluation in Children – Clinical Trials in Europe
In collaborazione con il Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell’Istituto Mario Negri, il
Laboratorio di Informatica Medica è stato impegnato nel corso del 2003-2006 nello sviluppo di
un registro di sperimentazioni cliniche in pediatria basato sul web. Il progetto, finanziato
dall’Unione Europea nell’ambito del Fifth Framework Programme, vede coinvolti 4 partner
internazionali al fine di sviluppare uno strumento (accessibile a chiunque attraverso Internet) per
reperire informazioni sulle sperimentazioni cliniche in pediatria condotte a livello nazionale e
internazionale. Il progetto, della durata di tre anni, ha visto nel corso del 2003 la pubblicazione
del sito http://www.dec-net.org su cui sono disponibili i primi protocolli di ricerca.
Mantenimento del sito web per lo studio RISCHIO&PREVENZIONE
In collaborazione con il Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale del Dipartimento di
Ricerca Cardiovascolare è stato realizzato il sito web della sperimentazione clinica
RISCHIO&PREVENZIONE. Attraverso questo sito (http://www.rischioeprevenzione.it) i 370
medici partecipanti hanno l’opportunità di seguire lo stato di avanzamento della
sperimentazione, ottenere informazioni pratiche sull’applicazione del protocollo di ricerca e
aggiornarsi su problematiche relative alla patologia in studio.
Mantenimento del sito web dell’Istituto Mario Negri
Nel corso del 2003 è stato pubblicato il nuovo sito web dell’Istituto Mario Negri
(http://www.marionegri.it). L’interfaccia è stata radicalmente modificata e i contenuti
riorganizzati per venire incontro alla nuova struttura “dinamica” del sito web. Sono stati
aggiunti anche nuovi contenuti e nuovi servizi tra cui una sezione interamente dedicata ai
cittadini e agli operatori sanitari. Nel corso del 2004 è stata pubblicata la versione inglese del
sito web. Inoltre è continuata l’attività di mantenimento grazie anche allo sviluppo di ulteriori
funzioni e applicazioni, al potenziamento della sezione intranet e all’implementazione di un
servizio di webmail. Nel corso del 2006 è continuata l’attività di supporto e di mantenimento
del sito istituzionale.
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE,
NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE e DERMA.CARE
Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere,
classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di
Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra
cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it),
l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la
pneumologia (http://www.pneumocare.it), il trattamento del dolore (http://www.paincare.it) e la
dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la collaborazione di alcuni dipartimenti
dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Laboratorio delle Malattie
Neurologiche, Dipartimento di Oncologia, Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale,
Laboratorio Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia) e di gruppi di ricerca esterni
(Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED).
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Internet come strumento di ricerca e formazione sul dolore cronico nel
paziente con cancro
Nato nell’ambito del progetto «Dolore nel paziente con cancro» - ideato per mettere a
disposizione di medici, pazienti e famiglie informazioni corrette sulle terapie del dolore per
malati di cancro e produrre prove maggiori sull’efficacia di alcune terapie basate sull’uso di
farmaci analgesici - il progetto sviluppa l’area “informazione-educazione” e si articola in due
attività principali:
- creazione e messa on line di un meta sito che seleziona e cataloga siti che trattano di dolore e
relativo periodico aggiornamento http://www.paincare.it;
- adattamento dei metodi e degli strumenti della EBM alle risorse disponibili in internet sul tema
del dolore cronico nel paziente con cancro, attraverso una griglia di valutazione definita ad hoc,
e successiva revisione delle risorse su internet su alcuni temi chiave, per testare gli eventuali
risultati ottenuti. E’ inoltre in corso la discussione dell’opportunità di mettere a punto un nuovo
sito in lingua italiana sul dolore.
In collaborazione con il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità e con
il Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia.
Gestione degli aspetti informatici dell’Istituto
Una delle attività del Laboratorio di Informatica Medica è la gestione dell’informatica
dell’istituto. Tra i compiti ad essa assegnati: l’assistenza hardware e software dei client e dei
server installati in istituto, la gestione della posta elettronica, la gestione del collegamento
Internet, la gestione della rete interna, la gestione del sito web dell’Istituto, lo sviluppo di
software gestionale.
Attività di formazione
Nel corso del 2006 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate a “Internet e
Medicina” attraverso lo svolgimento di corsi e workshop (sia interni all’istituto, sia esterni) a
cui ha partecipato il personale del laboratorio con ruoli di docenza.
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RAPPORTO ATTIVITA’
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CENTRO COCHRANE ITALIANO
PERSONALE
Direttore del Centro
Alessandro LIBERATI, Dr. Med. Chir.
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CURRICULUM
Alessandro Liberati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università degli Studi di
Milano e si è specializzato nel 1981 in Igiene e Medicina Preventiva presso la Scuola di Specializzazione
di Igiene dell’Università degli Studi di Milano.
Attività formative: responsabile di numerosi corsi di formazione, universitari e non, sulla metodologia
della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche/metanalisi. Direttore del Master di II livello “Evidence
based medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia.
Aree di interesse scientifico: metodologia della ricerca clinica con particolare riferimento alle
sperimentazioni controllate; metodi epidemiologici per la sintesi delle informazioni scientifiche (revisioni
sistematiche e metanalisi); metodi per la produzione e valutazione di impatto delle linee guida cliniche;
valutazione delle implicazioni etiche della ricerca clinica.
Ruoli attuali e passati in istituto: 1980-1986 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica;
1987-1989 Capo dell’Unità di Epidemiologia Clinica e valutazione degli interventi sanitari; 1990-1998
Capo del Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 1994 Direttore del Centro Cochrane Italiano; dal
1998 Professore Associato di Statistica Medica ed Epidemiologia, Università di Modena e Reggio Emilia;
dal 1997 Presidente AREAS-CCI; dal 2005 Presidente del Comitato Etico AUSL Bologna; dal 2004
Membro della Commissione Nazionale Ricerca Sanitaria; dal 2005 Membro della Commissione Ricerca e
Sviluppo dell’AIFA.
Principali pubblicazioni
•
Liberati A. Etica conoscenza e sanità. Evidence-based medicine fra ragione e passione. Pensiero Scientifico Editore,
Roma 2005
•
Liberati A., D’Amico R., Pifferi S., Leonetti C., Torri V., Brazzi L., Tinazzi A. Antibiotics for preventing respiratory
tract infections in adults receiving intensive care. The Cochrane Library 2005;Issue 4
•
Moja L., Telaro E., D’Amico R., Moschetti I., Coe L., Liberati A. Assessment of methodological quality of primary
studies by systematic reviews: results of the metaquality cross sectional study. British Medical Journal 2005;330:10531055
•
GRADE working group (including Liberati A. as member). Grading quality of evidence and strength of
recommendations. British Medical Journal 2004;328:1490-96
•
Liberati A, Moja LP, Moschetti I.The future of clinical research: why do we need an ecological approach? Recenti Prog
Med. 2006; 97:604-10.
•
Vigna-Taglianti F, Vineis P, Liberati A, Faggiano F. Quality of systematic reviews used in guidelines for oncology
practice. Ann Oncol. 2006 ;17:691-701.
•
Clinical Evidence edizione italiana, IV edizione. 2006 Zadig, Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
228
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL CENTRO
Il Centro Cochrane Italiano (CCI) è attivo dal 1994 ed è affiliato alla Cochrane Collaboration
(CC), un'organizzazione no-profit che ha lo scopo di produrre, mantenere aggiornati e
diffondere i risultati di sintesi (revisioni sistematiche) degli effetti degli interventi sanitari. Il
principale prodotto della Cochrane Collaboration è la Cochrane Library, una pubblicazione
trimestrale che contiene le revisioni sistematiche prodotte dai gruppi collaborativi della CC e
altri database relativi a revisioni sistematiche pubblicate su riviste internazionali e prodotte da
gruppi non Cochrane e la sintesi dei migliori rapporti di Technology Assessment.
Gli obiettivi del CCI sono centrati sul supporto alle diverse attività della Cochrane
Collaboration in Italia, con particolare riferimento a:
a) far crescere la conoscenza delle attività della CC in Italia;
b) fornire supporto metodologico e pratico a tutti gli individui e gruppi che vogliono collaborare
alle attività della CC;
c) collaborazione con l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la messa a punto dei
programmi di formazione continua degli operatori sanitari;
d) contribuire all'adozione e disseminazione della pratica della Evidence-based Medicine
(EBM) ed Evidence based Health Care (EBHC) in Italia, sia a livello accademico sia nella
pratica dei servizi sanitari;
e) collaborare con le strutture del Servizio Sanitario Nazionale al miglioramento della qualità e
rilevanza della ricerca clinica ed epidemiologica.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Mantenimento e sviluppo di una rete nazionale di ricercatori e operatori sanitari che producono
revisioni sistematiche di letteratura per la Cochrane Collaboration.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Ministero della Salute, Roma
Centro Valutazione Efficacia Assistenza Sanitaria (CeVEAS), Modena
Dipartimento di Epidemiologia della ASL Roma E
Istituto Neurologico "Carlo Besta", Milano
Agenzia Sanitaria Regionale, Regione Emilia Romagna, Bologna
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Università degli Studi di Milano
Azienda Sanitaria Locale 20, Alessandria
RAPPORTO ATTIVITA’
229
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Centre for Reviews and Dissemination, University of York, York, UK
British Medical Journal Publishing Group, London, UK
Centre for Statistics in Medicine, Oxford, UK
Thomas Chalmers Centre for Systematic Reviews, Ottawa, Canada
The Campbell Collaboration , Philadelphia, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Clinical Evidence (Alessandro Liberati)
Evidence Based Health Policy and Research (Alessandro Liberati)Journal of Clinical
Epidemiology (Alessandro Liberati)
Journal of Health Services Research (Alessandro Liberati)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Annals of Internal Medicine (Alessandro Liberati)
British Medical Journal (Alessandro Liberati)
JAMA (Alessandro Liberati)
Evidence Based Health Policy and Research (Alessandro Liberati)
Canadian Medical Association Journal (Alessandro Liberati)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
IV Edizione Master “Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Febbraio
2006 – Ottobre 2007, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Corso " Evidence-based medicine per bibliotecari e documentalisti biomedici" Aprile- Maggio
2006, Milano
III Workshop " Le revisioni sistematiche di accuratezza diagnostica", II sessione (per revisori
junior) 14-16 Maggio 2006, Milano
XI Riunione annuale Network Cochrane Italiano "Aree di incertezza in medicina: come
identificarle e promuovere la ricerca necessaria" 28 Novembre 2006, Roma
RAPPORTO ATTIVITA’
230
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL CENTRO
IV Edizione Master “Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Febbraio
2006 - Ottobre2007, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Corso elettivo “Revisioni sistematiche e linee guida nelle scienze infermieristiche” – Secondo
anno del Corso di Laurea Magistrale in Scienze Infermieristiche e Ostetriche, anno 2005/2006
Workshop: Quanto è possibile orientare la ricerca clinica sulla propria malattia? In
collaborazione con ll Gruppo Cochrane Sclerosi Multipla ed il progetto Partecipasalute
(http://www.partecipasalute.it), Milano, 30 marzo 2006
Workshop "La revisione sistematica Cochrane, una metodologia di ricerca per sintetizzare le
prove di efficacia in ambito sanitario. Un possibile spunto per la costruzione di un modello di
workshop evidence based" 10-11 Aprile 2006, Firenze
Convegno “EMB in Italia: Progetto ECCE Trial ICEKUBE (quale è lo stato di conoscenza
evidence based dei giovani medici italiani?)” 22 - 23 Aprile, Capri
Meeting Centri Cochrane e Gruppi di Revisione Europei " Cochrane Continental European
Entities" 28- 29 Aprile 2006, Copenhagen, Danimarca
Convegno “Strumenti e esperienze in campo sanitario per una migliore qualità della vita delle
persone e di ogni realtà sociale”, 7 ottobre 2006 , Alessandria
XIV Cochrane Colloquim, 23-26 Ottobre 2006, Dublino, Irlanda
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco, Roma
RAPPORTO ATTIVITA’
231
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Amato B, Panico S, Persico G, Rispoli C, Rocco N, Moschetti I, Moja L. Shouldice technique versus other techniques
for inguinal hernia repair. (Protocol) The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.:
CD001543. DOI: 10.1002/14651858.CD001543.pub2
Floriani I, Torri V, Rotmensz N, Martini N, de Rosa M, de Braud F, Moja L. Approaches to interim analysis of
randomized clinical trials in cancer: a survey from the Italian National Monitoring Centre for Clinical Trials.
Abstracts of the XIV Cochrane Colloquium, p.179. Dublin, Ireland, 23-26 October 2006.
Liberati A, Moja L, Moschetti I. Quali prove di efficacia per quali decisioni? Neurological Science 2006; 27:S1-S5
Moja L, Moschetti I, Liberati A, Gensini GF.Renaissance of a res publica clinical research: global access to trial
registers. Intern Emerg Med. 2006;1:310-1.
Moja L, Brambilla C, Compagnoni A, Pistotti V. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer (Protocol)
The Cochrane Library, 2006
Moja L, Brambilla C, Compagnoni A, McGowan JL, Nurbhai M, Pistotti V. Trastuzumab containing regimens for
metastatic breast cancer (Protocol) The Cochrane Library, 2006
Moschetti I, Moja L, Colombo C, Carra L, Satolli R, Mosconi P, Liberati A. How Cochrane reviews can be used in a
dissemination project: preliminary findings from the “PartecipaSalute” project in Italy. Abstracts of the XIV
Cochrane Colloquium, p.93. Dublin, Ireland, 23-26 October 2006.
Parmelli E, D’Amico R, Bassi C, Bonacini I, Coco L, Falcone C, Filippini G, Galletti C, Grisolia D, Lazzeri S,
Magnano L, Minozzi S, Moja PL, Moschetti I, Papini D, Pistotti V, Sala V, Telaro E, Vignatelli L, Viviano M,
Liberati A Where the outcomes reported in systematic reviews stated in protocols?
Poster, 14 Cochrane Colloquium, Dublin, October 2006
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Deligant C, Dri P, Liberati A, Manfrini R, Moschetti I, Moja L, Satolli R. Il Progetto ECCE: i risultati di un modello
di formazione a distanza orientato sul caso clinico. Bollettino d’Informazione sui Farmaci 2006; 1(XIII):10-18
Mosconi P, Liberati A, Satolli R
Il corso di PartecipaSalute allo specchio: i commenti del comitato organizzatore
http://www.partecipasalute.it/attivita/corso-001-comm-com-org.php 2006
Liberati A, Moja L, Moschetti I
Le mete per un'ecologia della ricerca clinica
Recenti Prog Med 2006; 97: 604-610
Liberati A, Moja LP, Moschetti I.The future of clinical research: why do we need an ecological approach? Recenti
Prog Med. 2006; 97:604-10.
Mosconi P, Liberati A, Satolli R
Il corso di PartecipaSalute allo specchio: i commenti del comitato organizzatore
http://www.partecipasalute.it/attivita/corso-001-comm-com-org.php 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
232
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Attività di formazione e disseminazione
Nell'anno 2006 il Centro Cochrane Italiano ha contribuito all'organizzazione della IV Edizione
del "Master in Evidence-based medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria" presso
l'Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia .
in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia di giornalismo scientifico
Zadig, il Centro ha contribuito alla realizzazione del progetto "ECCE" (Educazione Continua
Clinical Evidence), che è stato attivato nel 2005 nell'ambito del programma nazionale di
Educazione Continua in Medicina (ECM) e che ha coinvolto nel primo anno di attività oltre
17.000 medici italiani.
Sempre in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia di giornalismo
scientifico Zadig nel 2006 il CCI ha completato la preparazione della quarta edizione italiana di
"Clinical Evidence", il compendio delle migliori prove di efficacia prodotto dal BMJ Publishing
Group, largamente basato sulle revisioni sistematiche della Cochrane Collaboration.
Attività di ricerca
Il CCI e i ricercatori ad esso afferenti hanno collaborato alla produzione di sette revisioni
sistematiche e sette protocolli disponibili nella Cochrane Library
http://www3.interscience.wiley.com/cgibin/mrwhome/106568753/HOME?CRETRY=1&SRETRY=0
Lo staff del CCI è anche attivamente coinvolto in progetti di approfondimento metodologico
mirati a identificare strumenti validi e riproducibili per misurare la qualità delle revisioni
sistematiche.
Nel 2006 il CCI ha collaborato con il Laboratorio Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in
Sanità diretto da Paola Mosconi e con l'agenzia di giornalismo scientifico Zadig alla
realizzazione del progetto “Partecipasalute”, un programma di ricerca che coinvolge i pazienti e
le loro associazioni.
Gli obiettivi del progetto sono:
- orientare pazienti, cittadini e loro associazioni a una partecipazione attiva nell'ambito
dell'assistenza sanitaria e delle scelte in medicina;
- orientare le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto di confronto costruttivo
con pazienti e cittadini;
- avviare una partnership trasparente tra il paziente e il cittadino e i servizi sanitari.
Il progetto ha portato alla ideazione e realizzazione del sito web “Partecipasalute”
(http://www.partecipasalute.it) un portale rivolto a pazienti, cittadini e loro associazioni per
fornire gli strumenti critici che consentano una più attiva partecipazione e una più corretta
informazione sui temi della salute e delle scelte in medicina.
RAPPORTO ATTIVITA’
233
2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
234
2006
IRFMN
CENTRO CATULLO E DANIELA
BORGOMAINERIO
Il centro dedicato a “Catullo e Daniela Borgomainerio” è sorto nel 1987, grazie al contributo
della Signora Angela Marchegiano Borgomainerio.
L’edificio è nato come centro per lo studio delle malattie rare del bambino e a tutt’oggi alcuni
dei laboratori ospitati conducono ricerche in questo senso. Ad esempio, si occupano dello
studio di nuove opzioni terapeutiche da applicare al trattamento di una forma molto rara di
leucemia acuta mieloide, nota come leucemia acuta promielocitica e sono in corso numerosi
studi per identificare nuovi farmaci dotati di meccanismi diversi capaci di sinergizzare con
l’acido trans-retinoico.
Nel Centro Borgomainerio si svolgono inoltre ricerche epidemiologiche sulle leucemie infantili
e sui tumori del testicolo negli adolescenti e giovani adulti.
Le attività svolte presso il Centro Borgomainerio afferenti all'area pediatrica sono condotte in
collaborazione anche con gruppi dell'Istituto dislocati in altre sedi, quali: il Centro di Ricerche
Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò (Ranica, BG), il Centro di informazione sul
farmaco (Crif) e il Laboratorio per la Salute Materno Infantile, che hanno entrambi sede a
Milano.
Oggi l’edificio ospita: il Laboratorio di Biologia Molecolare, il Laboratorio di Epidemiologia
Generale, il Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia, il Laboratorio
per lo Sviluppo di Nuove strategie Farmacologiche, l’Ufficio studi Oncologici e
Documentazione, il Laboratorio di Malattie Neurologiche, il Laboratorio di Ricerca sul
Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità, il Laboratorio di Clinical Trials e il Centro Cochrane
Italiano.
Per maggiori informazioni sulle attività del Centro si rimanda ai rapporti di attività dei singoli
laboratori.
RAPPORTO ATTIVITA’
235
2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
236
2006
IRFMN
G.A. PFEIFFER MEMORIAL LIBRARY
PERSONALE
Capo Bibliotecaria
Vanna Pistotti
RAPPORTO ATTIVITA’
237
2006
IRFMN
La Biblioteca, specializzata nel campo della farmacologia ed epidemiologia clinica, è stata
fondata nel 1963 grazie a una donazione della Gustavus and Louise Pfeiffer Research
Foundation con sede a Denville, New Jersey, USA.
Enti pubblici e privati contribuiscono al suo funzionamento mediante donazioni, offerte di
materiale e di abbonamenti a periodici.
PERSONALE
Il personale della Biblioteca è composto da una responsabile, due assistenti e un incaricato al
servizio fotocopie.
LA COLLEZIONE
La biblioteca possiede 5000 volumi tra libri di testo, monografie e atti di convegno e 200
abbonamenti a periodici. I libri vengono classificati secondo la US National Library of
Medicine Classification, quinta edizione e il Medical Subject Headings di Medline (MeSH).
Oltre alla collezione interna la Biblioteca accede al Catalogo Nazionale dei Periodici , al
Catalogo delle biblioteche appartenenti al Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo e a
quello del GIDIF, RBM.
BANCHE DATI E RIVISTE ELETTRONICHE
Da ogni postazione interna all’Istituto è possibile accedere a più di 2000 riviste elettroniche e a
cinque tra le banche dati più importanti al mondo: Medline, Cinhal, La Cochrane Library,
Embase.
PROGETTI
La biblioteca partecipa alla realizzazione del Catalogo dei Periodici dell’Associazione Italiana
dei Documentalisti GIDIF, RBM.
Collabora attivamente al sito web dell’Istituto di cui in particolare cura la parte delle
Pubblicazioni, sia scientifiche sia divulgative.
Ogni anno vengono svolti corsi al personale scientifico dell’Istituto sull’uso delle banche dati e
delle riviste elettroniche.
RAPPORTO ATTIVITA’
238
2006
IRFMN
PUBBLICAZIONI 2006
Pistotti V, Colombo Cinzia
Navigare sulla rete alla ricerca della buona informazione
http://www.partecipasalute.it/informati-bene/navigare-001.php 2006
Parmelli E, D’Amico R, Bassi C, Bonacini I, Coco L, Falcone C, Filippini G, Galletti C, Grisolia D, Lazzeri S,
Magnano L, Minozzi S, Moja PL, Moschetti I, Papini D, Pistotti V, Sala V, Telaro E, Vignatelli L, Viviano M,
Liberati A
Where the otcomes reported in systematic reviews stated in protocols?
Poster, 14 Cochrane Colloquium, Dublin, October 2006
Mosconi P, Colombo C, Apolone G, Pisottti V, Zucchetti E, Santoro E, Tamburini M
Internet come strumento di ricerca e informazione sul dolore cronico nei pazienti con cancro,
XIII Congresso Nazionale Società Italiana di Cure Palliative, Bologna, Aprile 2006
Pistotti V
Impact factor: luci e ombre
La Pubblicazione scientifica in medicina: tools per l’autore, Congress Perugia, June 2006
http://www.spvet.it/arretrati/numero-37/007.html
CONTRATTI PIU’ SIGNIFICATIVI
Dal 1994 aderisce al progetto SBBL Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo della Regione
Lombardia, cui partecipano sedici biblioteche lombarde come Poli primari e che offre banche
dati, riviste elettroniche e articoli a più di 140 strutture in Regione.
RAPPORTO ATTIVITA’
239
2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
240
2006
IRFMN
Laboratori Negri
Bergamo
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2006
dipartimenti e laboratori
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
242
2006
IRFMN
DIPARTIMENTO
DI MEDICINA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Unità di Terapia Genica
Capo Unità
Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Capo Laboratorio
Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Unità dell’Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare
Capo Unità
Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare
Capo Laboratorio
Marina NORIS, Dr. Chim. Farm.. Ph. D.
Unità di Biologia Cellulare dell'Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto
Capo Unità
Sistiana AIELLO, Biol.Sci.D
Unità di Genetica delle Malattie Renali
Capo Unità
Jessica CAPRIOLI, Biol.Sci.D
Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto
Capo Unità
Federica CASIRAGHI, Chemist
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali
Capo Laboratorio
Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Unità di Patologia e Immunopatologia
Capo Unità
Mauro ABBATE, Dr. Med.
RAPPORTO ATTIVITA’
243
2006
IRFMN
CURRICULA
Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università degli Studi di Milano e
ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2001.
Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
(IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel 1980-1981 Post
Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della
Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow,
Guy’s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre
Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and
Women’s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston.
Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con
particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per
rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto
renale in modelli di insufficienza renale acuta; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo;
prevenzione del rigetto acuto del trapianto attraverso trasferimento genico all’organo da trapiantare;
induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico.
Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra 1990-1994 Capo
Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991 è
Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori
Vasoattivi e Infiammatori di Danno Tissutale, IRFMN, Bergamo, Italia; da Gennaio 2000 è Capo
Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo.
1996-1998: Associate Editor, Journal of Nephrology; 2003-2005: Associate Editor, Kidney International.
Principali pubblicazioni:
•
S. Tomasoni, N. Azzollini, F. Casiraghi, M.C. Capogrossi, G. Remuzzi, A. Benigni. CTLA4Ig gene transfer prolongs
survival and induces donor-specific tolerance in a rat renal allograft. J Am Soc Nephrol 2000;11:747-752.
•
G. Remuzzi, N. Perico, A. Benigni. New therapeutics that antagonize endothelin: promises and frustrations. Nature
Reviews Drug Discovery 2002;1:986-1001.
•
Benigni, E. Gagliardini, S. Tomasoni, M. Abbate, P. Ruggenenti, R. Kalluri, G. Remuzzi. Selective impairment of gene
expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy. Kidney International 2004; 65: 2193-2200.
•
Benigni, D. Corna, C. Zoja, L. Longaretti, E. Gagliardini, N. Perico, T.M. Coffman, G. Remuzzi. Targeted deletion of
angiotensin II type 1A receptor does not protect mice from progressive nephropathy of overload proteinuria. J Am Soc
Nephrol 2004;15:2666-2674.
•
M. Morigi, S. Buelli, S. Angioletti, C. Zanchi, L. Longaretti, C. Zoja, M. Galbusera, S. Gastoldi, P. Mundel, G. Remuzzi,
A. Benigni. In response to protein load podocytes reorganize cytoskeleton and modulate endothelin-1 gene: implication
for permselective dysfunction of chronic nephropathies. Am J Pathol 2005;166:1309-1320.
Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano,
Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005.
Attività formative: 1984–1987 tesista presso IRFMN, Bergamo; nel 1987-1995 Borsista, IRFMN,
Bergamo; 1991 Stage al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden,
Boston.
Aree di interesse: ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale tipico della forma
epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Studio dei mediatori/meccanismi coinvolti nel modello in
vitro di rigetto iperacuto da xenotrapianto (endotelio porcino esposto a siero umano come fonte di
complemento e xenoanticorpi); tossicità renale delle proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali
intracellulari, l’espressione e la produzione di mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo
prossimale e del glomerulo in vitro; terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della
capacità delle cellule staminali adulte di rigenerare il tessuto renale in modelli sperimentali di danno
renale acuto e cronico; terapia cellulare con cellule staminali embrionali murine per correggere il difetto
genetico caratteristico della malattia di Fabry in un modello murino.
Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; 1996-1999 Capo, Unità di Biologia della Cellula
Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, IRFMN,
Bergamo, Italy.
RAPPORTO ATTIVITA’
244
2006
IRFMN
Principali pubblicazioni:
•
M. Morigi, B. Imberti, C. Zoja, D. Corna, S. Tomasoni, M. Abbate, D. Rottoli, S. Angioletti, A. Benigni, N. Perico, M.
Alison, G. Remuzzi. Mesenchymal Stem Cells Are Renotropic, Helping to Repair the Kidney and Improve Function in
Acute Renal Failure. J Am Soc Nephrol 2004;15:1794-1804.
•
C. Zoja, M. Morigi, A. Benigni, G. Remuzzi. Genetics of rare diseases of the kidney: learning from mouse models.
Cytogenet Genome Research 2004;105: 479-484.
•
A. Remuzzi, S. Mantero, M. Colombo, M. Morigi, E. Binda, D. Camozzi, B. Imberti. Vascular smooth muscle cells on
hyaluronic acid: culture and mechanical characterization of an engineered vascular construct. Tissue Eng 2004;10:699710.
•
M. Galbusera, S. Buelli, S. Gastoldi, D. Macconi, S. Angioletti, C. Testa, G. Remuzzi, M. Morigi. Activation of porcine
endothelium in response to xenogeneic serum causes thrombosis independently of platelet activation. Xenotransplantation
2005:12;110-120.
•
M. Morigi, S. Buelli, S. Angioletti, C. Zanchi, L. Longaretti, C. Zoja, M. Galbusera, S. Gastoldi, P. Mundel, G. Remuzzi,
A. Benigni. In response to protein load podocytes reorganize cytoskeleton and modulate endothelin-1 gene: implication
for permselective dysfunction of chronic nephropathies. Am J Pathol 2005;166:1309-1320.
Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso
l’Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di
Maastricht, Olanda, nel 2005.
Attività formative: nel 1984-1986 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università
di Roma; nel 1986-1987 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma;
nel 1987-1994 Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell’infiammazione e del danno tessutale,
Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo.
Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome
emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale
e della nefropatia diabetica, alterazioni dell’arginina e dell’ossido d’azoto nell’uremia e nella preeclampsia.
Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di
Patofisiologia dell’endotelio, IRFMN, Bergamo; nel 1996-1999 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e
Molecolare della Risposta Immune e dell'Autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo,
Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina
Molecolare, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Manuelian T, Hellwage J, Meri S, Caprioli J, Noris M, Heinen S, Jozsi M, Neumann HP, Remuzzi G, Zipfel PF.
Mutations in factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in
haemolytic uremic syndrome. J Clin Invest 2003; 111: 1181-1190.
•
Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G, on behalf of the International
Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. Lancet
2003; 362:1542-1547.
•
Caprioli J, Castelletti F, Bucchini S, Bettinaglio P, Bresin E, Pianetti G, Gamba S, Brioschi S, Daina E, Remuzzi G,
Noris M, on behalf of the International Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Complement factor H mutations
and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms
are strongly associated with the disease. Hum Mol Genet 2003; 12:3385-3395.
•
Noris M, Bucchioni s, Galbusera M, Donadelli R, Bresin E, Castelletti F, Caprioli J, Brioschi S, Scheiflinger F, Remuzzi
G and the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement factor H mutation in familial
thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005;
16:1177-1183
•
G. Remuzzi, P. Ruggenenti, D. Codazzi, M. Noris, J. Caprioli, G. Locatelli, B. Gridelli. Combined kidney and liver
transplantation for familial haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2002; 359:1671-1672.
•
M. Noris, D. Cugini, F. Casiraghi, N. Azzollini, L. De Deus Viera Moraes, M. Mister, A. Pezzotta, R. Aparecida
Cavinato, S. Aiello, N. Perico, G. Remuzzi. Thymic microchimerism correlates with the outcome of tolerizing protocols
for solid organ transplantation. J Am Soc Nephrol, 2001;12:2815-2826.
Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano, nel 1979.
Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Maastricht, Olanda nel 2001.
Attività formative: nel 1979-1981 Borsista “Associazione per lo Studio delle Malattie Renali” presso il
Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1981-1983
titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular
Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel 1983-1985
Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle
RAPPORTO ATTIVITA’
245
2006
IRFMN
malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la
progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella
Sindrome Emolitico Uremica.
Ruoli: nel 1985-1989 Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1990-1994
Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio
Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
C.Zoja, S. Angioletti, R. Donadelli, C. Zanchi, S. Tomasoni, E. Binda, B. Imberti, M. te Loo, L. Monnens, G.Remuzzi,
M. Morigi. Shiga toxin-2 triggers endothelial leukocyte adhesion and transmigration via NF-kB dependent up-regulation
of IL-8 and MCP-1. Kidney Int 2002;62:846-856.
•
C. Zoja, D. Corna, D. Camozzi, D. Cattaneo, D. Rottoli, C. Batani, C. Zanchi, M. Abbate, G. Remuzzi. How to fully
protect the kidney in a severe model of progressive nephropathy: a multidrug approach. J Am Soc Nephrol
2002;13:2898-2908.
•
A. Benigni, C. Zoja, D. Corna, C. Zatelli, S. Conti, M. Campana, E. Gagliardini, D. Rottoli, C. Zanchi, M.
Abbate,
S. Ledbetter, G. Remuzzi. Add-on anti-TGF-b antibody to ACE inhibitor arrests progressive diabetic nephropathy in the
rat. J Am Soc Nephrol 2003;14:1816-1824.
•
R. Donadelli, C. Zanchi, M. Morigi, S. Buelli, C. Batani, S. Tomasoni, D. Corna, D. Rottoli, A. Benigni, M. Abbate, G.
Remuzzi, C. Zoja. Protein overload induces fractalkine upregulation in proximal tubular cells through NF-kB and p38
MAPK dependent pathways. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2436-2446.
•
A. Benigni, C. Zoja, S. Tomasoni, M. Campana, D. Corna, C. Zanchi, E. Gagliardini, E. Garofano, D. Rottoli, T. Ito, G.
Remuzzi, Transcriptional regulation of nephrin gene by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist:
molecular mechanism of the antiproteinuric effect of pioglitazone. J Am Soc Nephrol, 2006; 17; 1624-32.
•
C.Zoja, D. Corna, D. Rottoli, C. Zanchi, M. Abbate and G. Remuzzi. Imatinib ameliorates renal diseases and survival
in murine lupus autoimmune diseases. Kidney International 2006; 70; 97-103.
Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Brescia.
Attività formative: nel 1984-1988 Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel 1989 - 1992 Borsista, IRFMN,
Bergamo. 1992 - 1994: Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston,
USA. 1995-1966, Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: progressione delle nefropatie, ruolo di proteinuria, complemento e mediatori di danno
nella progressione delle nefropatie; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti-GBM; meccanismi di
danno tubulare; fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa.
Ruoli: nel 1996 - 2000 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di Patologia e
Immunopatologia renale, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni
•
Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Corna D, Tomasoni S, Remuzzi G: Proximal tubular cells promote fibrogenesis by TGF1-mediated induction of peritubular myofibroblasts. Kidney International 2002;61,2066-2077.
•
Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G:
Transforming Growth Factor- 1 Is Up-Regulated by Podocytes in Response to Excess Intraglomerular Passage of
Proteins: A Central Pathway in Progressive Glomerulosclerosis. Am J Pathol.2002;161,2179-93.
•
Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, Abbate M, Perna A, Filippi C, Remuzzi G: Rituximab for idiopathic
membranous nephropathy: a one year prospective study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14,1851-1857.
•
Benigni A, Gagliardini E, Tomasoni S, Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri R, Remuzzi G.: Selective impairment of gene
expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy. Kidney Int. 2004; 65:2193-200.
•
Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison M,
Remuzzi G.:Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal
failure. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1794-804.
•
Abbate M, Corna D, Rottoli D, Zanche C, Cassis P, Morigi M, Zoja C, Remuzzi G: An intact complement pathway is not
dispensable for glomerular and tubulointerstitial injury induced by protein overload. J Am Soc Nephrol 2004;15:479A.
Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l’Università degli Studi di Milano e ha
conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1996.
Attività formative: 1990-1993 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1993-2000 borsista presso IRFMN,
Bergamo.
Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule
dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro
e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da
ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con
particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d’azoto (NO).
Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del
RAPPORTO ATTIVITA’
246
2006
IRFMN
Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell’ Unità di Biologia Cellulare dell’Autoimmunità e del
Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto
Crespi”, Ranica.
Principali pubblicazioni:
•
S. Aiello, P. Cassis, L. Cassis, S. Tomasoni, A. Benigni, A. Pezzotta, R.A. Cavinato, D. Cugini, N. Azzollini, M. Mister,
L. Longaretti, A.W. Thomson, G. Remuzzi, M. Noris. DnIKK2-transfected dendritic cells induce a novel population of
iNOS-expressing CD4+CD25- cells with tolerogenic properties. Transplantation 2007; in press.
•
S. Tomasoni, S. Aiello, L. Cassis, M. Noris, L. Longaretti, R.A. Cavinato, N. Azzollini, A. Pezzotta, G. Remuzzi, A.
Benigni. Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of potent
CD4+ T regulatory cells. Transplantation 2005;79:1056-1061.
•
L. Cassis, S. Aiello, M. Noris. Natural versus adaptive regulatory T cells. Contrib Nephrol 2005; 146: 121-131.
•
M. Mister, M. Noris, J. Szymczuk, N. Azzollini, S. Aiello, A. Arduini, L. Trochimowicz, E. Gagliardini, M. Abbate, N.
Perico, G. Remuzzi. Propionyl-L-carnitine prevents renal function deterioration due to ischemia/reperfusion in isolated
perfused rat kidney and in kidney graft. Kidney Int 2002; 61:1064-1078.
•
S. Aiello, M. Noris, G. Piccinini, S. Tomasoni, F. Casiraghi, S. Bonazzola, M. Mister, M.H. Sayegh, G. Remuzzi.
Thymic dendritic cells express inducible nitric oxide synthase and generate nitric oxide in response to self- and
alloantigens. J Immunol 2000;164:4649-4658.
Jessica Caprioli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l’Università degli Studi di Pavia e ha
conseguito la Specializzazione in Genetica Medica nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano,
facoltà di Medicina e Chirurgia.
Attività formative: stage al St. John’s College di Cambridge per studi presso il Dipartimento di Genetica
dell’Università, 1994. Assistente alla ricerca medica, Lundbeck Italia S.p.A (1995). Tirocinio pratico
teorico per l'abilitazione all'esercizio professionale, svolto presso il laboratorio di biologia cellulare e
molecolare della risposta immune e autoimmunità, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo, (abilitazione
conseguita nel 1997). Specializzazione professionale post-laurea in Ricerca Farmacologica, Regione
Lombardia, 1998. Scuola di specializzazione in Genetica Medica (Facoltà di Medicina e Chirurgia,
Università di Milano), 2001. Conseguita l'abilitazione all'insegnamento nella Scuola Media Inferiore e
nella Scuola Media Superiore (2001).
Aree di interesse: Ruolo del sistema del complemento nella patogenesi della Sindrome Emolitico
Uremica-Porpora Trombotica Trombocitopenica. Ricerca di geni coinvolti nell’insorgenza della
glomerulosclerosi focale segmentale. Studio genetico di un modello sperimentale di proteinuria nel ratto.
Ricerca di geni coinvolti nell’insorgenza della nefrolitiasi da acido urico.
Ruoli: Dal 1995 al 2001 borsista presso il laboratorio di biologia cellulare e molecolare della risposta
immune e autoimmunità, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo. Dal 2002 al 2006 ricercatore presso il
Laboratorio di Immunologia e genetica di malattie rare e trapianti, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo.
Dal 2006 Capo dell’Unità di Genetica della Malattie Renali.
Principali pubblicazioni:
•
M. Galbusera, M. Noris, C. Rossi, S. Orisio, J. Caprioli, Z.M. Ruggeri, B. Amadei, P. Ruggenenti, B. Vasile, G. Casari
and G. Remuzzi on behalf of the Italian Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Increased fragmentation of von
Willebrand factor, due to abnormal cleavage of the subunit, parallels disease activity in recurrent hemolytic uremic
syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) and discloses genetic predisposition in families. Blood,
1999; 94: 1-12.
•
J. Caprioli, P. Bettinaglio, PF Zipfel, B. Amadei, E. Daina, S. Gamba, C. Skerka, N. Marziliano, G. Remuzzi and M.
Noris on behalf of the Italian Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. The molecular basis of familial hemolytic
uremic syndrome: mutation analysis of factor H gene reveals a hot spot in short consensus repeat 20. Journal of the
American Society of Nephrology, 2001; 12:297-307.
•
J. Caprioli, F. Castelletti, S. Bucchioni, P. Bettinaglio, E. Bresin, G. Pianetti, S. Gamba, S. Brioschi, E. Daina, G.
Remuzzi and M. Noris. For the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement Factor H
mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T
polymorphisms are strongly associated with the disease Human molecular genetics, 2003; 12:1-11.
•
M. Noris, S. Brioschi, J. Caprioli, M. Todeschini, E. Bresin, F. Porrati, S. Gamba and G. RemuzziFor the International
Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Mutation in membrane cofactor protein of the complement system in
familial haemolytic uraemic syndrome. Identification of a second disease-associated gene The Lancet, 2003;
362:1542-1547.
•
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F,
Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the
impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006;
108(4):1267-79.
RAPPORTO ATTIVITA’
247
2006
IRFMN
Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico
per la Chimica “G.Natta” di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica
presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il
diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia.
Attività formative: 1989-1994 Borsista presso IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e
farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule
regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto
delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori
vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti
dell’acido arachidonico.
Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del
Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell’Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza
al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”,
Ranica.
Principali Pubblicazioni:
•
Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F,
Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T Cells and T Cell Depletion: Role of Immunosuppressive Drugs. J Am
Soc Nephrol. 2007; in press
•
Cavinato RA, Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Cugini D, Mister M, Pezzotta A, Aiello S, Remuzzi G, Noris M.
Pretransplant donor peripheral blood mononuclear cells infusion induces transplantation tolerance by generating
regulatory T cells. Transplantation, 2005;79(9):1034-9.
•
Zoja C, Benigni A, Noris M, Corna D, Casiraghi F, Pagnoncelli M, Rottoli D, Abbate M, Remuzzi G. Mycophenolate
mofetil combined with a cyclooxygenase-2 inhibitor ameliorates murine lupus nephritis. Kidney Int. 2001; 60(2): 65363.
•
Tomasoni S, Noris M, Zappella S, Gotti E, Casiraghi F, Bonazzola S, Benigni A, Remuzzi G. Upregulation of renal and
systemic cyclooxygenase-2 in patients with active lupus nephritis.
J Am Soc Nephrol.1998; 9(7): 1202-12.
• Casiraghi F, Ruggenenti P, Noris M, Locatelli G, Perico N, Perna A, Remuzzi G. Sequential monitoring of urine-soluble
interleukin 2 receptor and interleukin 6 predicts acute rejection of human renal allografts before clinical or laboratory
signs of renal dysfunction. Transplantation 1997; 63(10): 1508-14.
Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative: nel 1981-1983 tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli
Studi di Milano; nel 1985-1989 Borsista, IRFMN, Bergamo; nel 1989-1991 Borsista, Scripps Clinic and
Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel 1991-1995
Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: ADAMTS-13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche, biochimica del VWF,
xenotrapianto, interazione piastrine-endotelio in condizioni di flusso, difetti piastrinici nell’uremia,
recettori renali e piastrinici.
Ruoli: nel 1995-1999 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell’InterazionePiastrineEndotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni
•
Tripodi, A., Chantarangkul, V., Bohm, M., Budde, U., Dong, J.-F., Friedman, K.D., Galbusera, M., Girma, J.-P., Moake,
J., Rick, M.E., Studt, J.-D., Turecek, P.L., Mannucci, P.M.: Measurement of von Willebrand factor cleaving protease
(ADAMTS-13): results of an international collaborative study involving 11 methods testing the same set of coded
plasmas. J Thromb Haemost 2004; 2:1601-1609.
•
Galbusera, M., Morigi, M., Buelli, S., Gastoldi, S., Macconi, D., Testa, C., Angioletti, S., Remuzzi, G.: Xenogeneic
serum-induced thrombus formation on porcine endothelium is mediated by vitronectin receptor and P-selectin: role of
reactive oxygen species. Xenotransplantation 2005;12:110-120.
•
Ruiz-Torres, M.P., Casiraghi, F., Galbusera, M., Macconi, D., Gastoldi, S., Todeschini, M., Porrati, F., Belotti, D.,
Pogliani, E.M., Noris, M., Remuzzi, G.: Complement activation: the missing link between ADAMTS13 deficiency and
microvascular thrombosis of thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost 2005; 93:443-452.
•
Noris, M., Bucchioni, S., Galbusera, M., Donadelli, R., Bresin, E., Castelletti, F., Caprioli, J., Brioschi, S., Scheiflinger,
F., Remuzzi, G.: Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13
deficiency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1177-1183.
•
Galbusera, M., Bresin, E., Noris, M., Gastoldi, S., Belotti, D., Capoferri, C., Daina, E., Perseghin, P., Scheiflinger, F.,
Fakhouri, F., Grunfeld, J-P., Pogliani, E., Remuzzi, G.: Rituximab prevents recurrence of thrombotic thrombocytopenic
purpura: a case report. Blood 2005;106:925-928.
RAPPORTO ATTIVITA’
248
2006
IRFMN
•
Rieger, M., Mannucci, P.M., Kremer Hovinga, J.A., Herzog, A., Gerstenbauer, G., Konetschny, C., Zimmermann, K.,
Scharrer, I., Peyvandi, F., Galbusera, M., Remuzzi, G., Böhm, M., Plaimauer, B., Lämmle, B., Scheiflinger, F.:
ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood
2005;106:1262-1267.
Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative: nel 1989-1991 Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel 1991-1994
Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham &
Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel 1995 Titolo di Dottore in Ricerca in
Scienze Fisiologiche, Università di Bologna; nel 1995-1998 Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; trasferimento genico al rene nel
contesto del trapianto; trasfezione di cellule dendritiche per terapia cellulare applicata al trapianto;
progressione delle malattie renali.
Ruoli: 1998-2000: Ricercatrice, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di terapia genica, IRFMN,
Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Tomasoni S, Azzollini N, Casiraghi F, Capogrossi M C, Remuzzi G, Benigni A. CTLA4Ig gene transfer prolongs
survival and induces donor-specific tolerance in a rat renal allograft. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 747-752.
•
Tomasoni S, Benigni A. Gene therapy: How to target the kidney. Promises and pitfalls. Curr Gene Ther 2004; 4: 115122.
•
Tomasoni S, Longaretti L, Azzollini N, Gagliardini E, Mister M, Buehler T, Remuzzi G, Benigni A. Favorable effect of
cotransfection with TGF-beta and CTLA4Ig of the donor kidney on allograft survival. Am J Nephrol 2004; 24: 275-283
•
Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison
M, Remuzzi G. Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal
failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1794-1804
•
Tomasoni S, Aiello S, Cassis L, Noris M, Longaretti L, Cavinato R, Azzollini N, Pezzotta A, Remuzzi G, Benigni A.
Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of potent CD4+ Tregulatory cells. Transplantation 2005; 79: 1056-1061.
•
Benigni A, Tomasoni S, Turka LA, Longaretti L, Zentilin L, Mister M, Pezzotta A, Azzollini N, Noris M, Conti S,
Abbate M, Giacca M, Remuzzi G, Adeno-associated virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects MHC-mismatched
renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 1665-72.
RAPPORTO ATTIVITA’
249
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 1999 presso i laboratori del Mario
Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di tre laboratori e tre unità.
L’attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del
Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e
Cele Daccò”.
Questi i principali obiettivi del Dipartimento:
1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita irreversibile
di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche volte a rallentare o
bloccare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale.
2) Analisi dei processi responsabili del danno della cellula endoteliale nelle microangiopatie
trombotiche e nel rigetto iperacuto dei trapianti allogenici.
3) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria
post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili
vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’organo trapiantato.
4) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/
porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche
responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che
predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche.
Questi obiettivi sono perseguiti grazie all’impiego di svariati approcci metodologici:
1) modelli sperimentali di malattie renali, di tipo immunologico e non, rappresentativi di
malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci
che riducano la proteinuria e conferiscano renoprotezione.
2) Valutazione “in vitro” dell’effetto tossico di un sovraccarico proteico su colture di cellule
renali.
3) Modelli “in vitro” per studiare l’interazione delle cellule dell’endotelio vascolare con
leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato.
4) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici
responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per
identificare strategie di induzione della tolleranza.
5) Trasferimento genico di costrutti virali contenenti geni per molecole immunomodulatorie
come strategia per impedire il rigetto acuto del trapianto e ridurre o evitare la terapia
immunosoppressiva.
6) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i
geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare.
RAPPORTO ATTIVITA’
250
2006
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Alte concentrazioni di proteine plasmatiche alterano la capacità del fattore H di inibire
l’attivazione del complemento in cellule tubulari prossimali
Ottenuta una prolungata sopravvivenza in topi affetti da nefrite lupica grazie a un inibitore del
recettore del “platelet derived growth factor.”
Il trattamento con anticorpo anti-TGF-beta protegge i topi dall’insufficienza renale acuta da
cisplatino.
Il trasferimento di geni all’organo del donatore attraverso vettori adeno-associati previene il
rigetto cronico del trapianto senza ricorrere alla terapia immunosoppressiva
Ottenuta una popolazione nuova di cellule T regolatorie in grado di prolungare la sopravvivenza
del trapianto di rene allogenico.
Identificati i meccanismi e i mediatori responsabili dell’espansione di cellule T regolatorie in
pazienti trapiantati.
Il genotipo dei pazienti con SEU familiare condiziona l’esordio, la risposta al trattamento e
l’esito della malattia
RAPPORTO ATTIVITA’
251
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti
di Bergamo
Laboratorio di Tecnologie riproduttive, Istituto Sperimentale Lazzaro Spallanzani, Cremona
Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova
International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group,
Trieste
U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale San Gerardo di Monza
U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
I.R.C.C.S. Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia
Azienda Sanitaria Ospedaliera O.I.R.M. - S. Anna, Torino
U.O. Reumatologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia
Istituto Gaslini, Laboratorio di Nefrologia, Genova
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda
Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA
Erasmus University of Rotterdam, Olanda
Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania
Inselspital, University of Bern, Svizzera
INSERM, Paris, Francia
Max Delbruck Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania
Monash Medical Center, Melbourne, Australia
National Institute of Health, Bethesda, USA
Osaka University School of Medicine, Osaka, Giappone
Pediatric Nephrology and Hypertension, University of Utah, USA
Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA
The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
Universitaet Hamburg, Institut fur Molekulare Neuropathobiologie, Hamburg, Germania
University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA
University of Groningen, Olanda
University of Iowa, Department of Internal Medicine and Pediatrics, Iowa City, USA
University of Liverpool, School of Biological Sciences, UK
University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA
Weizman Institute of Science, Rehovot, Israel
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Kidney International (Ariela Benigni)
Journal of American Society of Nephrology (Carla Zoja)
RAPPORTO ATTIVITA’
252
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Kidney Diseases
American Journal of Nephrology
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology-Renal Physiology
American Journal of Transplantation
BMC Cancer
British Journal of Haematology
Current Medicinal Chemistry
Diabetes
Gene Therapy
Kidney International
Laboratory Investigation
Journal of American Society of Nephrology
Journal of Clinical Investigation
Journal of Immunology
Journal of Rheumathology
Journal Laboratory Clinical Medicine
Nature Medicine
Nephrology, Dialysis and Transplantation
Nephron
New England Journal of Medicine
Plos
Pnas
PPAR Research
Transplantation
Transplant International
RAPPORTO ATTIVITA’
253
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
39th annual meeting of American Society of Nephrology, San Diego, 14-19 Novembre, 2006.
Advanced workshop on nephroprotection – Nephrology workshop for Turkish Nephrologists,
“Stem cells to repair the kidney”, Ranica, 26-27 Maggio, 2006
3rd AISF Single Topic, Application of experimental hepatology on stem cells, Padova, 26-27
Maggio 2006
Corso di aggiornamento “Insufficienza renale acuta nel paziente critico: aspetti fisiopatologici e
approccio terapeutico”, Parma, 5-6 giugno 2006
2nd Bergamo Workshop on Hemolytic Uremic Syndrome, Centro Daccò, Ranica (BG),
November 30th and 1 Dicembre 2006
EHA Scientific Workshop on Biology and Clinical application of Mesenchimal Stem Cells,
Cannes, 6-8 ottobre 2006
48° Congresso dell’American Society of Heamatology (ASH), Orlando, Florida (USA), 9-12
dicembre 2006.
4th PhD Meeting, Riva del Garda (TN), 23-25 Gennaio 2006
GRIP Meeting, LaJolla, California, 19-20 Novembre 19-20, 2006
World Transplant Congress, Boston (USA), 22-27 luglio 2006
Remission Clinic, Bergamo, 15-16 settembre 2006
World Health Organization, “Screening for preeclampsia: evaluation of the predictive ability of
angiogenic factors for preeclampsia”, Lisbona, 30 giugno - 1 luglio 2006
6th International Podocyte Conference, “Transcriptional regulation of nephrin gene by PPARGAMMA agonist: molecular mechanism of the antiproteinuric affetc of piglitazone”, Helsinki,
Finland, 8-11 giugno 2006
Vascular complications of systemic disbase: mechanisms and consequences. “Endothelial
factors and renal vascular diseases”, Royal college of Physicians, Londra, 7 luglio 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
254
2006
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Associazione Ricerca Trapianti
Comitato Telethon Fondazione ONLUS
Commissione Europea
Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare
Fondazione Cariplo
Istituto Superiore di Sanità
Johnson & Johnson Pharmaceutical
Amgen Inc
ACRAF (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Spa)
AstraZeneca Ltd
Farmaceutici Damor Spa
Genzyme Corporation
Giuliani Spa
Novartis Farma SpA
Speedel Pharma Ltd
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
D. Macconi, M. Bonomelli, A. Benigni, T. Plati, F. Sangalli, L. Longaretti, S. Conti, H. Kawachi, P. Hill, G.
Remuzzi, A. Remuzzi. Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive
glomerular injury. Am J Pathol 2006;168:42-54.
G. Remuzzi, A. Benigni, A. Remuzzi. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic
nephropathies and diabetes. J Clin Invest 2006;116:288-296.
E. Bresin, E. Daina, M. Noris, F. Castelletti, R. Stefanov, P. Hill, T.M. Goodship, G. Remuzzi for the International
Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga Toxinassociated haemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol
2006;1:88-99.
M. Galbusera, M. Noris, G. Remuzzi. Thrombotic thrombocytopenic purpura – Then and now. Semin Thromb
Hemost 2006;32:81-89.
C. Zoja, M. Abbate, G. Remuzzi. Progression of chronic kidney disease: insights from animal models. Curr Opin
Nephrol Hypertens 2006;15:250-257.
D. Macconi, M. Abbate, M. Morigi, S. Angioletti, M. Mister, S. Buelli, M. Bonomelli, P. Mundel, K. Endlich, A.
Remuzzi, G. Remuzzi. Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the
molecular target for renoprotective intervention. Am J Pathol 2006;168:1073-1085.
A. Remuzzi, E. Gagliardini, F. Sangalli, M. Bonomelli, M. Piccinelli, A. Benigni, G. Remuzzi. ACE inhibition
reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int
2006;69:1124-1130.
L. Gallon, E. Gagliardini, A. Benigni, D. Kaufman, A. Waheed, M. Noris, G. Remuzzi. Immunophenotypic analysis
of cellular infiltrate of renal allograft biopsies in patients with acute rejection after induction with Alentuzumab
(Campath-1H). Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:539-545.
C. Zoja, D. Corna, D. Rottoli, C. Zanchi, M. Abbate, G. Remuzzi. Imatinib ameliorates renal disease and survival in
murine lupus autoimmune disease. Kidney Int 2006;70:97-103.
RAPPORTO ATTIVITA’
255
2006
IRFMN
A. Benigni, S. Tomasoni, L.A. Turka, L. Longaretti, L. Zentilin, M. Mister, A. Pezzotta, N. Azzollini, M. Noris, S.
Conti, M. Abbate, M. Giacca, G. Remuzzi. Adeno-Associated Virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects
MHC-mismatched renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol 2006;17:1665-1672.
A. Benigni, C. Zoja, S. Tomasoni, M. Campana, D. Corna, C. Zanchi, E. Gagliardini, E. Garofano, D. Rottoli, T. Ito,
G. Remuzzi. Transcriptional regulation of nephrin gene by peroxisome proliferators-activated receptor- agonist:
molecular mechanism of the antiproteinuric effect of pioglitazone. J Am Soc Nephrol 2006;17:1624-1632.
J. Caprioli, M. Noris, S. Brioschi, G. Pianetti, F. Castelletti, P. Bettinaglio, C. Mele, E. Bresin, L. Cassis, S. Gamba,
F. Porrati, S. Bucchioni, G. Monteferrante, C.J. Fang, M.K. Liszewski, D. Kavanagh, J.P. Atkinson, and G. Remuzzi
for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and
IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267-1279.
M. Morigi, A. Benigni, G. Remuzzi, B. Imberti. The regenerative potential of stem cells in acute renal failure. Cell
Transplant 2006;15(Suppl. 1):S111-S117.
R. Donadelli, F. Banterla, M. Galbusera, C. Capoferri, S. Bucchioni, S. Gastoldi, S. Nosari, G. Monteferrante, Z.M.
Ruggeri, E. Bresin, F. Scheiflinger, E. Rossi, C. Martinez, R. Coppo, G. Remuzzi, M. Noris on behalf of the
International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. In-vitro and in-vivo consequences of mutations in the
von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13 in thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost
2006;96:454-464.
M. Abbate, C. Zoja, G. Remuzzi. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol
2006;17:2974-2984.
C. Zoja, G. Remuzzi. Interstitial nephritis. In: Principles of Molecular Medicine, 2nd ed. chapter n° 62. Edited by
M.S. Runge, Humana Press, Totowa, New Jersey 2006, pp. 636-642
R. Donadelli, J.N. Orje, C. Capoferri, G. Remuzzi, Z.M. Ruggeri. Size regulation of von Willebrand factor-mediated
platelet thrombi by ADAMTS13 in flowing blood. Blood 2006;107:1943-1950.
M. Noris, G. Remuzzi. Non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome. In: Complement and Kidney
Disease. Edited by P.F. Zipfel, Birkhauser Verlag, Basel. Switzerland 2006, pp. 65-83.
M. Noris, G. Remuzzi. Complement factor H gene abnormalities in haemolytic uraemic syndrome: from point
mutations to hybrid gene. PLoS Med 2006;3:1719-1720.
M. Morigi, S. Buelli, C. Zanchi, L. Longaretti, D. Macconi, A. Benigni, D. Moioli, G. Remuzzi, C. Zoja. Shigatoxininduced endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Am J Pathol
2006;169:1965-1975.
A. Benigni, C. Zoja, M. Campana, D. Corna, F. Sangalli, D. Rottoli, E. Gagliardini, S. Conti, S. Ledbetter, G.
Remuzzi. Beneficial effect of TGF antagonism in treating diabetic nephropathy depends on when treatment is
started. Nephron Exp Nephrol 2006;104:e158-e168.
M. Noris, G. Remuzzi. Complement factor H gene abnormalities in haemolytic uraemic syndrome: from point
mutations to hybrid gene. PLoS Med 2006;3:1719-1720.
RAPPORTO ATTIVITA’
256
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Alte concentrazioni di proteine plasmatiche alterano la capacità del fattore
H di inibire l’attivazione del complemento in cellule tubulari prossimali
Nelle nefropatie croniche associate a proteinuria l’attivazione della cascata del complemento ha
un ruolo determinante nella progressione del danno renale. Studi precedenti hanno
documentato che le cellule epiteliali tubulari prossimali sono in grado di attivare le proteine del
complemento attraverso la via alternativa, risultando in una deposizione locale di C3 e MAC e
danno tissutale. Il nostro studio ha voluto investigare se alte concentrazioni di proteine
plasmatiche (albumina e transferrina) potessero aumentare l’attivazione del complemento
alterando le capacità regolatorie del fattore H, uno dei principali inibitori della via alternativa
del complemento nel tubulo prossimale. I nostri risultati indicano che cellule tubulari prossimali
umane (PTEC) in coltura esposte a un carico di proteine (24 ore) e poi a siero umano (90 min),
usato come fonte di complemento, mostravano un aumentato deposito apicale di complemento
C3 e MAC rispetto alle cellule incubate solo con siero. Il trattamento con albumina e siero
risultava in un aumento dell’espressione genica di fractalkine e TGF (noti mediatori dei
processi di infiammazione e di fibrosi interstiziale) superiore a quella osservata con i singoli
stimoli. Per comprendere se l’albumina e la transferrina fossero in grado di modulare il legame
del fattore H alla superficie delle PTEC, le cellule sono state esposte a medium in presenza o
assenza di proteine plasmatiche. Si è osservato che il fattore H esogeno si legava marcatamente
alla superficie cellulare delle PTEC. Tale legame era significativamente inibito dalla preesposizione delle cellule ad albumina e transferrina. Attraverso esperimenti di
immunofluorescenza si è evidenziato che il fattore H si legava ai residui di eparan solfato sulla
superficie delle PTEC e che la loro espressione era fortemente diminuita dall’esposizione delle
cellule ad albumina e transferrina. La riduzione dei proteoglicani risultava quindi in una
diminuzione del legame del fattore H alle cellule tubulari. In conclusione, questi dati indicano
che il carico proteico di albumina e transferrina altera il fenotipo delle cellule tubulari
riducendone la capacità di controllare l’attivazione del complemento. Questi fenomeni
potrebbero essere responsabili della progressione delle malattie renali e suggeriscono un
importante ruolo protettivo del fattore H in condizioni patologiche.
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali
Imatinib migliora il danno renale e la sopravvivenza in un modello murino
di nefrite lupica.
I topi ibridi NZB/W sviluppano spontaneamente una severa malattia autoimmune simile al
lupus eritematoso sistemico dell’uomo. La malattia è caratterizzata dalla formazione precoce di
autoanticorpi e dallo sviluppo di una glomerulonefrite da immunocomplessi, con proteinuria e
progressione dell’insufficienza renale. La malattia, strettamente legata ad una disfunzione dei
linfociti T e B, comporta una produzione eccessiva di autoanticorpi che reagendo con gli
antigeni nucleari, citoplasmatici o di superficie induce la formazione di immunocomplessi che si
depositano in vari organi, tra cui il rene. A livello glomerulare gli immunocomplessi
promuovono una reazione infiammatoria dovuta al reclutamento di cellule mononucleate. Le
citochine e i fattori chemotattici generati dalle cellule renali residenti e dalle cellule infiltranti
amplificano e perpetuano il danno mediato dagli immunocomplessi. La terapia comunemente
impiegata nel trattamento della nefrite lupica si basa sull’associazione di immunosoppressori e
RAPPORTO ATTIVITA’
257
2006
IRFMN
steroidi. Nonostante la loro indubbia efficacia, entrambe le categorie di farmaci provocano nel
tempo gravi effetti collaterali.
Una serie di studi ha evidenziato il ruolo fondamentale di PDGF o ”platelet derived growth
factor” nella progressione del danno glomerulare. Il PDGF può essere sintetizzato sia dalle
cellule infiammatorie che dalle cellule renali residenti. I suoi effetti biologici includono:
proliferazione cellulare e sintesi di matrice extracellulare, chemotassi, modulazione della sintesi
di vari fattori di crescita, regolazione della risposta infiammatoria. Le isoforme di PDGF si
legano con diversa affinità ai recettori tirosina-chinasi di tipo - e - espressi sulla superficie
cellulare. Il legame di PDGF induce la dimerizzazione del recettore e la fosforilazione del
dominio citoplasmatico SH2 portando alla fosforilazione della tirosina e l’induzione
dell’espressione genica di c-fos. Inibitori del recettore tirosina-chinasi di PDGF sono stati
sviluppati recentemente. Imatinib mesylate (Glivec) è un inibitore selettivo della tirosina-chinasi
ABL, dei recettori di PDGF e di c-kit. Grazie alla sua capacità di bloccare l’oncoproteina BCRABL è usato in clinica nella cura della leucemia mieloide cronica.
Abbiamo investigato se l’imatinib poteva rappresentare un nuovo approccio terapeutico per la
nefrite lupica nei topi ibridi NZB/W con malattia conclamata. Due gruppi di topi NZB/W, a
partire dal quinto mese d’età, quando sono evidenti i depositi di immunocomplessi nel rene,
sono stati trattati per via orale con veicolo o imatinib. Gli animali trattati con imatinib
mostravano un miglioramento significativo della sopravvivenza rispetto al gruppo trattato con il
veicolo. Il farmaco ritardava la comparsa di proteinuria e limitava la perdita della funzione
renale. L’imatinib riduceva l’ipercellularità glomerulare e gli immunodepositi. Anche il danno
tubulo interstiziale e l’accumulo di cellule mononucleate e miofibroblasti nell’interstizio erano
limitati dal trattamento. Inoltre l’aumentata espressione di TGF-beta nel rene dei topi lupus era
ridotta dopo la somministrazione del farmaco. Un’osservazione interessante era che il
trattamento con imatinib ritardava la formazione di anticorpi anti-DNA rispetto al gruppo
veicolo, riflettendo in tal modo il potenziale immunoregolatorio del farmaco nei topi NZB/W.
Questi dati potrebbero offrire una nuova opportunità terapeutica per la nefrite lupica nell’uomo
e consentire una riduzione del dosaggio degli steroidi.
Il trattamento con anticorpo anti-TGF-beta riduce l’insufficienza renale
acuta da cisplatino nel topo
Il cisplatino è uno degli agenti chemioterapici più utilizzati per il trattamento dei tumori di
organi solidi. Tuttavia, il 28-36% dei pazienti trattati con cisplatino sviluppa insufficienza
renale acuta, dovuta ad un preferenziale accumulo del farmaco nelle cellule prossimali tubulari.
Benché recenti studi sulla patofisiologia dell’insufficienza renale acuta abbiano fornito nuovi
bersagli terapeutici, non è ancora disponibile uno specifico trattamento in grado di contrastare la
nefrotossicità indotta da cisplatino.
Il TGF-beta è una citochina con vari effetti biologici in processi cellulari come proliferazione,
migrazione, differenziazione e apoptosi. Le isoforme di TGF-beta (TGF- 1, , and - 3)
agiscono attivando la cascata di segnali intracellulari della famiglia di proteine delle Smad
mediante l’attivazione ligando-dipendente del recettore transmembrana per TGF-beta.
L’attivazione del recettore provoca l’accumulo di complessi delle proteine Smad nel nucleo,
dove partecipano all’attivazione della trascrizione di geni target.
Una serie di studi ha dimostrato una produzione anormale di TGF-beta in risposta agli eventi
ischemici in modelli animali. C’è anche l’evidenza che l’espressione di TGF-beta, è aumentata
nel rene di topi trattati con cisplatino.
In questo studio abbiamo esplorato l’effetto della terapia con anticorpo anti-TGF-beta in topi
con insufficienza renale da cisplatino, e abbiamo valutato se l’effetto renoprotettivo del blocco
di TGF-beta era mediato dall’inibizione dei segnali intracellulari TGF-beta/Smad.
Tre gruppi di topi C57BL6 sono stati iniettati sottocute con cisplatino. Ad uno e a tre giorni
dall’induzione della malattia, gli animali hanno ricevuto mediante iniezione intraperitoneale
l’anticorpo murino anti-TGF-beta (1D11; 0.5 and 5 mg/kg), in grado di neutralizzare l’attività
RAPPORTO ATTIVITA’
258
2006
IRFMN
biologica di tutte le isoforme di TGF-beta, o un anticorpo irrilevante (13C4). A quattro giorni
gli animali venivano sacrificati.
La somministrazione dell’anticorpo anti TGF-beta, ad entrambe le dosi, limitava la perdita della
funzione renale come indicato dai livelli di BUN che erano significativamente più bassi di quelli
misurati nei topi trattati con l’anticorpo irrilevante 13C4. L’analisi istologica dei reni dei topi
trattati con l’anticorpo irrilevante mostrava degenerazione e perdita delle cellule tubulari
prossimali. L’anticorpo anti TGF-beta limitava invece il danno tubulare e proteggeva le cellule
dall’apoptosi. L’aumentata espressione di mRNA per TGF-beta nei reni dei topi con
insufficienza renale acuta era abrogata dall’anticorpo anti-TGF-beta, indicando un meccanismo
feedback positivo per l’autostimolazione di TGF-beta nei topi-cisplatino. Il blocco di TGF-beta
mostrava infine una riduzione dell’accumulo nucleare di proteine della famiglia Smad limitando
la formazione del complesso Smad-SBE e la conseguente attivazione trascrizionale di geni
target.
Questi risultati indicano che l’antagonismo di TGF-beta protegge i topi dall’insufficienza renale
acuta indotta da cisplatino limitando il danno cellulare tubulare e l’apoptosi attraverso
l’inibizione della cascata di segnali intracellulari della famiglia SmadTGF-beta dipendente.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie
Rare
Cellule dendritiche che esprimono la proteina dnIKK2 inducono la
formazione di una nuova popolazione di cellule T regolatrici
In collaborazione con l’Unità di Terapia Genica
Il nostro laboratorio ha precedentemente dimostrato che le cellule dendritiche (DC), transfettate
con un costrutto adenovirale che fa esprimere loro la proteina dnIKK2 (dnIKK2-DC), vengono
rese stabilmente immature e perdono la capacità di stimolare la proliferazione di linfociti T
allogenici trasformando questi ultimi in linfociti T regolatori (Treg). In questo lavoro abbiamo
studiato in modo più approfondito le caratteristiche di questi Treg. I risultati ottenuti hanno
dimostrato che i Treg generati grazie alle dnIKK2-DC sono estremamente potenti. Infatti,
riescono a sopprimere la proliferazione di linfociti T (sia naive, cioè “vergini”, che preattivati da
alloantigeni) anche aggiunti in rapporti molto alti (1 Treg ogni 100.000 linfociti T naive). Il
fatto che l’inibizione della proliferazione dei linfociti T non venga corretta neanche
aggiungendo IL-2, ci suggerisce che i Treg non esercitino la soppressione instaurando un
meccanismo di anergia. Questi Treg non hanno bisogno di entrare in contatto con la loro cellula
bersaglio per impedirne la proliferazione ma sopprimono mediante il rilascio di un fattore
solubile. Verificato che il fattore solubile non è né IL-10 né TGFbeta (note citochine con
capacità immunosoppressiva rilasciate da altri tipi di Treg) ci siamo orientati verso il monossido
d’azoto (NO), piccola molecola solubile con grandi capacità anti-proliferative. Abbiamo
osservato che i Treg hanno grandissime quantità dell’enzima responsabile della sintesi di NO
(iNOS) e abbiamo verificato che i Treg perdono, anche se non completamente, la loro capacità
soppressiva in presenza di un inibitore della sintesi di NO. Per verificare se i Treg avessero
capacità immunosoppressive anche in vivo, abbiamo utilizzato un modello di allotrapianto
renale nel ratto. In questo modello il ratto donatore d’organo e quello ricevente appartengono a
due ceppi talmente incompatibili dal punto di vista immunologico che, senza l’intervento di
farmaci immunosoppressori, il rene trapiantato viene rigettato entro 8 giorni. Se i Treg vengono
somministrati mediante iniezione endovenosa ai ratti riceventi il giorno prima del trapianto, la
sopravvivenza del rene trapiantato viene significativamente prolungata (fino a 52 giorni) senza
l’intervento di alcuna terapia immunosoppressiva. Questi risultati ci hanno portato a concludere
che questi Treg, unici per modalità e potere di soppressione, hanno delle potenzialità che
meritano di essere ulteriormente approfondite con lo scopo di poterli meglio utilizzare in vivo.
RAPPORTO ATTIVITA’
259
2006
IRFMN
Cellule T regolatrici e deplezione delle cellule T: ruolo dei farmaci
immunosoppressori
La risposta immunitaria verso l’organo trapiantato è regolata da particolari linfociti T del
ricevente con proprietà immunoregolatorie (Treg) che si ritrovano all’interno della
sottopopolazione dei linfociti T CD4+CD25+. Recenti studi in modelli sperimentali hanno
suggerito che una condizione di linfopenia al momento del trapianto (condizione di quasi totale
assenza di linfociti nel sangue indotta dalla somministrazione di anticorpi anti-linfociti) provoca
l’espansione delle Treg che, una volta emerse, inibiscono il rigetto, inducono e mantengono uno
stato di tolleranza verso l’organo trapiantato. Non c’è però nessuna evidenza che dimostri che
questo processo avvenga anche nell’uomo e soprattutto l’influenza dei farmaci
immunosoppressori sulla omeostasi delle Treg nell’uomo non è stata ancora studiata. Abbiamo
quindi studiato in pazienti con trapianto di rene l’espansione e la funzione delle Treg durante la
ripopolazione dei linfociti in seguito al trattamento con Campath-1H. Abbiamo studiato anche
l’influenza dei farmaci immunosoppressori Sirolimus (SRL) o Ciclosporina (CsA) che vengono
somministrati come mantenimento dopo Campath-1H, sull’espansione delle Treg.
I risultati documentano che le Treg CD4+CD25highFoxp3+ si espandono in seguito alla linfopenia
indotta dal Campath-1H e questa espansione è più evidente nei pazienti che hanno ricevuto
Sirolimus rispetto a quelli in trattamento con Ciclosporina. Studi in vitro dimostrano che le
cellule T isolate dal sangue dei pazienti a 1 e 2 anni dal trapianto sono ipo-responsive verso gli
antigeni del donatore in entrambi i gruppi. Nel gruppo in trattamento con SRL questa iporiposta viene revertita dopo deplezione delle Treg, mentre la ipo-responsività delle cellule T dei
pazienti in trattamento con CsA sembra essere il risultato di un processo di anergia. Questo
studio dimostra che la linfopenia e i segnali della calcineurina (inibiti da CsA) sono i mediatori
principali dell’espansione delle Treg in pazienti con trapianto renale. Queste informazioni sono
importanti per lo sviluppo di regimi immunosoppressivi che hanno lo scopo di favorire
l’emergenza dei processi naturali di tolleranza al trapianto.
Genetica della Sindrome Emolitico Uremica: l’impatto delle mutazioni in
MCP, CFH e CFI sulle caratteristiche cliniche, la risposta al trattamento e
l’esito della malattia.
La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) è una malattia rara che si manifesta con un’anemia
emolitica microangiopatica, trombocitopenia e insufficienza renale. Nella maggior parte dei casi
la SEU è causata da particolari ceppi di E.Coli che producono una potente tossina, la Shiga-like
toxin (Stx) e si presenta inizialmente con diarrea emorragica (Stx-SEU). Esistono tuttavia rare
forme di SEU che non sono causate da Stx (non-Stx-SEU) e possono insorgere all’interno di
famiglie o sporadicamente. L’esito clinico di queste forme è sfavorevole: infatti il 50% circa dei
pazienti affetti sviluppa insufficienza renale terminale (ESRD) e il 25% muore durante la fase
acuta della malattia. Studi genetici hanno dimostrato che mutazioni in geni che codificano per
proteine regolatrici del sistema del complemento, tra cui la proteina cofattore di membrana
(MCP), il fattore H (CFH) e il fattore I (CFI), predispongono all’insorgenza di non-Stx-SEU.
Abbiamo compiuto l’analisi genetica di questi geni in una casistica comprendente 156 pazienti
con non-Stx-SEU. Sono state identificate rispettivamente 14, 11, e 5 nuove mutazioni in MCP,
CFH e CFI, con frequenze di 12.8%, 30.1% e 4.5%. Le mutazioni in MCP determinano una
ridotta espressione della proteina o la sua incapacità di legare il C3b. I pazienti con mutazioni in
MCP hanno una prognosi migliore di quelli con mutazioni in CFH o in cui non è stata finora
trovata alcuna mutazione. Nei pazienti con mutazione in MCP il trattamento con plasma
infusione o plasmaferesi non modifica in maniera significativa l’esito della malattia: infatti si
ottiene la remissione dei sintomi nel 90% degli episodi acuti, sia che questi vengano trattati con
plasma sia che non vengano trattati con plasma.
Il trapianto di rene ha una prognosi favorevole nei pazienti con mutazione in MCP, mentre la
prognosi è decisamente negativa in pazienti con mutazione in CFH o CFI. Questo studio
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260
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IRFMN
documenta che la presentazione clinica, la risposta al trattamento e l’esito della malattia sono
influenzati dal genotipo. Queste informazioni potrebbero tramutarsi in un considerevole
miglioramento terapeutico per i pazienti e potrebbero offrire il mezzo per disegnare trattamenti
più mirati.
Analisi genetica del gene “complement factor H related 5” (CFHR5) nella
Sindrome Emolitico Uremica.
Diverse mutazioni sono state descritte nel gene che codifica per il fattore H (CFH) in pazienti
con Sindrome Emolitico Uremica non associata a Shiga tossine (non-Stx-SEU), una rara
sindrome caratterizzata da anemia emolitica, trombocitopenia e insufficienza renale acuta. Sono
state inoltre descritte mutazioni in altri geni che codificano per proteine regolatrici del
complemento, come la proteina cofattore di membrana (MCP) e il fattore I (CFI), e che
predispongono all’insorgenza della malattia. Tuttavia nel loro insieme tali mutazioni rendono
conto soltanto del 50% circa dei casi di non-Stx-SEU.
CFHR5 è una proteina recentemente caratterizzata, che appartiene alla famiglia di proteine
correlate al fattore H. CFHR5 è stata trovata negli immunodepositi dei reni umani con varie
patologie. CFHR5 possiede attività di cofattore e potrebbe avere un ruolo nella regolazione del
complemento a livello dei glomeruli. Abbiamo analizzato il gene che codifica per CFHR5 alla
ricerca di variazioni potenzialmente coinvolte nell’eziologia della SEU. Abbiamo analizzato 45
pazienti e 80 controlli e abbiamo identificato 5 varianti genetiche in CFHR5 in 9/45 pazienti e
in 4/80 controlli. L’analisi statistica ha mostrato che le varienti alleliche di CFHR5 sono
preferenzialmente associate alla malattia. Sulla base di questi dati possiamo concludere che le
varianti genetiche di CFHR5 potrebbero giocare un ruolo nell’insorgenza della malattia.
Unità di Terapia Genica
Il trasferimento genico di CTLA4Ig mediante virus adeno-associati
previene il rigetto cronico in trapianti renali MHC-incompatibili
In collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e
Trapianto
Mentre la sopravvivenza a breve termine di un trapianto renale è notevolmente migliorata negli
ultimi 20 anni, i risultati a lungo termine non sono così incoraggianti. Questo è soprattutto
dovuto all’insorgenza del rigetto cronico che nel caso del rene, è caratterizzato dallo sviluppo di
proteinuria, glomerulosclerosi, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. Grazie a un approccio di
terapia genica è possibile prevenire il rigetto acuto del rene trapiantato (Tomasoni S. et al. JASN
2000; 11: 747-752). Questo risultato è stato ottenuto facendo esprimere nel rene trapiantato con
vettori adenovirali una proteina terapeutica, il CTLA4Ig, in grado di inibire la proliferazione dei
linfociti T responsabili del rigetto acuto, senza compromettere il sistema immune del ricevente.
In queste condizioni tuttavia il rene non aveva una sopravvivenza indefinita a causa
dell’insorgenza del rigetto cronico. Per ottenere con la terapia genica un’immunomodulazione a
lungo termine è fondamentale utilizzare un vettore che trasfetti l’organo da trapiantare con alta
efficienza e soprattutto che induca alti livelli di espressione della proteina terapeutica per lungo
tempo senza provocare effetti tossici o attivazione del sistema immune del ricevente. A questo
scopo abbiamo trasfettato il rene con un vettore adeno-associato codificante per un gene
“reporter” che ci permettesse di valutare l’efficienza di trasfezione e il tempo di espressione del
transgene. Iniettando il vettore nell’arteria renale prima del trapianto le cellule dei tubuli
prossimali si trasfettavano con elevata efficienza e la presenza del virus si osservava fino a 120
giorni dal trapianto. In una serie successiva di esperimenti abbiamo quindi trasfettato il rene
donatore con un vettore adeno-associato codificante per CTLA4Ig (AAV-CTLA4Ig). Con
questo approccio gli animali non sviluppavano proteinuria e il rene era protetto dallo sviluppo di
un danno strutturale valutato come lesioni glomerulari, danno tubulo-interstiziale e infiltrazione
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di macrofagi. L’efficacia della terapia genica era dovuta alla formazione di cellule T anergiche
con attività regolatoria localizzate sia nei linfonodi che nel rene trapiantato a 120 giorni dalla
chirurgia. Questi dati indicano che il trasferimento genico di CTLA4Ig mediante vettori adenoassociati nell’organo da trapiantare previene l’insorgenza del rigetto cronico evitando gli effetti
collaterali normalmente associati ad una somministrazione sistemica di farmaci
immunosoppressori.
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IRFMN
DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Andrea REMUZZI, Dr.Ing.
Laboratorio di Biofisica Renale
Capo Laboratorio
Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tecnologie Biomediche
Capo Laboratorio
Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Bio.Ing.
Unità di Ingegneria dei Tessuti
Capo Unità
Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA
Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica (indirizzo Biomedico) nel 1979 presso il
Politecnico di Milano.
Attività formative: 1980 Politecnico di Milano, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1981 Istituto
Mario Negri (Milano), Laboratorio di Farmacologia Cardiovascolare; 1982-83 Massachussets Institute of
Technology, Mechanical Engineering Department, Cambridge, USA.
Aree di interesse: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici, modelli matematici, fisiopatologia renale,
risposta cellulare allo stimolo meccanico, ingegneria dei tessuti, tecniche di trapianto di isole
pancreatiche, basi di dati clinici, fluidodinamica computazionale.
Dal 1984 al 1986 Ricercatore Istituto Mario Negri (Bergamo), Laboratorio di malattie renali, 1986-1989
Capo dell’Unità di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1989-1993 Capo del Laboratorio di
Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1993-1999 Capo del Dipartimento di Ricerca Renale, Istituto Mario
Negri, dal 2000 ad oggi Capo del Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Dal 1998
professore a contratto del Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano.
Principali pubblicazioni
•
Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular
endothelial cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Apr;83(7): 2114-7. PMID: 3457378
•
Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates
glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990
Feb;85(2):541-9. PMID: 1688888
•
Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide
synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995 Apr;76(4):536-43. PMID:
7534657
•
Giavazzi R, Foppolo M, Dossi R, Remuzzi A. Rolling and adhesion of human tumor cells on vascular endothelium
under physiological flow conditions. J Clin Invest. 1993 Dec;92(6):3038-44. PMID: 7504697
•
Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of
blood vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003 May;22(5):674-84. PMID: 12846436
•
Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces
glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006
Apr;69(7):1124-30.
Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’ Università degli Studi di Milano.
Attività formative: 1977-81CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare,
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; 1982-83 Laboratorio della Divisione di
Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; 1984-85 University of Michigan, Medical School,
Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; 1985-89 Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
Aree di interesse: permeabilità glomerulare, progressione della malattia renale, angiotensina II, specie
reattive dell’ossigeno.
Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 19942000 Capo Unità dei Mediatori dell’Infiammazione di Origine Leucocitaria; 1989-94 ricercatrice; 198589 borsista; 1982-83 borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali
Riuniti di Bergamo
Principali pubblicazioni
•
Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A,
Remuzzi G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target
for renoprotective intervention. Am J Pathol.168:1073-85, 2006.
•
Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G,
Remuzzi A. Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury.
Am J Pathol.168:42-54, 2006.
•
Ruiz-Torres MP, Casiraghi F, Galbusera M, Macconi D, Gastoldi S, Todeschini M, Porrati F, Belotti D, Pogliani EM,
Noris M, Remuzzi G: Complement activation: the missing link between ADAMTS-13 deficiency and microvascular
thrombosis of thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost. 93:443-52, 2005.
•
Galbusera M, Buelli S, Gastoldi S, Macconi D, Angioletti S, Testa C, Remuzzi G, Morigi M: Activation of porcine
endothelium in response to xenogeneic serum causes thrombosis independently of platelet activation.
Xenotransplantation. 12:110-20, 2005.
•
Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NFkappaB activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol.
13:1179-89, 2002
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2006
IRFMN
•
Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of
angiotensin-converting enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula
occludens-1 in MWF rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, 2000.
Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l’Istituto di Petrolio e Gas
di Ploiesti (Romania). Dopo una breve esperienza in una raffineria di petrolio, in 1992 emigra in Italia.
Inizia la sua esperienza al Negri-Bergamo nel marzo 1992 come Visiting Scientist nel Laboratorio di
Bioingegneria condotto da Andrea Remuzzi.
Le sue principali attività sono nella ricerca renale (modelli teorici della filtrazione delle membrana
glomerulare e analisi morfometrica del capillare glomerulare, analisi emodinamica e remodeling nelle
fistole artero-venose per l’accesso vascolare dei pazienti in dialisi) e nell’ambito degli studi clinici
controllati (data management e analisi per gli studi clinici controllati svolti nel Centro “Aldo e Cele
Daccò”). Inoltre, sta coordinando le attività di supporto alla rete informatica e i siti web del Centro “Aldo
e Cele Daccò”. Sta collaborando per informatica applicata all’attività clinica con lo staff delle Unità di
Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia degli Ospedali Riuniti.
Sotto la sua supervisione si sono formati negli anni alcuni giovani studenti del Politecnico di Milano, in
tesi o in stage, e dal 2003 ha l’incarico di insegnamento per i corsi di Formazione Professionale della
Regione Lombardia. All’inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di Tecnologie Biomediche
creato all’interno dell’appena nato Dipartimento di Bioingegneria.
Principali pubblicazioni
•
Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme
inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: 1378-1384, 1994.
•
Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments.
Microvasc Res 49: 1-11, 1995.
•
Remuzzi A and Ene-Iordache B. Capillary network structure does not affect theoretical analysis of glomerular size
selectivity. Am J Physiol 268: F972-F979, 1995.
•
Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for
hemodialysis. J Biomech Eng 123(3): 284-292, 2001.
•
Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in
response to shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): 95-102, 2003.
•
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): 19411951, 2004.
Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’ Università degli Studi di Milano.
Attività formative: 1991-94 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
Aree di interesse: tecniche di isolamento di isole pancreatiche da pancreas umano, bovino, di maiale e di
ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole pancreatiche, differenziazione di cellule
progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina, tecniche di immunoistochimica.
Ruoli: 2000 ad oggi, Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 19912000 borsista.
Principali pubblicazioni
•
Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of
bovine pancreatic islets. Biomaterials. 26:5640-47, 2005.
•
Figliuzzi M, Zappella S, Morigi M, Rossi P, Marchetti P, Remuzzi A: Influence of donor age on bovine pancreatic islet
isolation. Transplantation. 70:1032-37, 2000
•
Morigi M, Micheletti G, Figliuzzi M, Imberti B, Karmali MA, Remuzzi A, Remuzzi G, Zoja C. Verotoxin-1 promotes
leukocyte adhesion to cultured endothelial cells under physiologic flow conditions. Blood.: 86 4553-58, 1995.
•
Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, Bruzzi I, Oldroyd S, Benigni A, Ronco P, Remuzzi G. Proximal tubular cell synthesis
and secretion of endothelin-1 on challenge with albumin and other proteins. Am J Kidney Dis.26: 934-41, 1995.
•
Morigi M, Zoja C, Figliuzzi M, Foppolo M, Micheletti G, Bontempelli M, Saronni M, Remuzzi G, Remuzzi A. Fluid
shear stress modulates surface expression of adhesion molecules by endothelial cells. Blood. 85:1696-703, 1995.
•
Morigi M, Zoja C, Figliuzzi M, Remuzzi G, Remuzzi A. Supernatant of endothelial cells exposed to laminar flow
inhibits mesangial cell proliferation. Am J Physiol. 264:C1080-3, 1993.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
L'attività di ricerca del Dipartimento di Bioingegneria si basa sull'impiego di tecniche
ingegneristiche per lo studio di processi fisiopatologici e lo sviluppo di strategie terapeutiche
innovative. Sono attualmente attive all'interno del Dipartimento diverse linee di ricerca, sia a
livello di base che di ricerca applicata. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche
consistono in modelli teorici, immagini diagnostiche, analisi istologiche, misure dirette di
parametri fisico-chimici sia a livello sperimentale che clinico, tecniche di coltura cellulare e
tecnologie informatiche per l'archiviazione e l'analisi dei dati. Gli studi in corso afferiscono a
quattro settori della ricerca biomedica: lo studio dei meccanismi coinvolti nella progressione del
danno renale nelle nefropatie croniche, studi sull'emodinamica in campo vascolare, lo sviluppo
di tecniche di laboratorio per l'ingegneria dei tessuti e lo sviluppo di sistemi informativi dedicati
alla gestione di dati clinici generati sia nell'ambito dei trial clinici che nella pratica clinica
convenzionale.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Messa a punto di nuovi metodi di calcolo automatico per la ricostruzione tridimensionale di
aneurismi cerebrali mediante angiografia rotazionale.
Dimostrazione di una relazione significativa tra parametri morfometrici del parenchima renale e
la perdita di funzione renale in pazienti affetti da malattia del rene policistico.
Valutazione della precisione di una nuova tecnica per la ricostruzione non invasiva, mediante
immagini RM degli accessi vascolari per l'emodialisi.
Dimostrazione dell'effettiva riduzione della sclerosi glomerulare e della ripopolazione di
podociti glomerulari mediante antagonismo dell’angiotensina II in un modello sperimentale di
nefropatia cronica progressiva.
Modulazione delle proteine di giunzione delle cellule epiteliali glomerulari da parte
dell’angiotensina II.
Messa a punto di un nuovo metodo per la coltura in vitro di tessuti tridimensionali.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano.
Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Padova.
Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Pisa.
Tecnobiomedica, Roma.
Unità di Anatomia Patologica, Ospedale San Paolo, Milano.
Unità di Diabetologia, Ospedali Riuniti, Bergamo.
Ospedale Niguarda, Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Massachussetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA.
National Alliance for Medical Imaging Computing, USA.
Politecnico Federale di Zurigo, Dept. of Material Science, Zurich.
Institute of Nephrology, Dept. of Cell Biology, Niigata University Graduate School of Medical
and Dental Sciences.
University of Toronto, Ontario, Canada.
Ghent University, Ghent, Belgium.
Technical University, Eindhoven, The Netherlands.
University Hospital, Maastricht, The Netherlands.
Centre Européen d’Etudes du Diabètes, Strasburg, France
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Drugs of Today (Andrea Remuzzi)
International Journal of Artificial Organs (Andrea Remuzzi)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Kidney International
Journal of the American Society of Nephrology
American Journal of Physiology – Renal Physiology
Physiological Reviewes
Medical & Biological Engineering & Computing
IEEE Transactions on Medical Imaging
IEEE Transactions on Biomedical Ingeneering
Medical Physics
Journal of Biomechanics
Medical Engineering and Physics
Artificial Organs
International Journal of Artificial Organs
Biomaterials
Contemporary Clinical Trials
RAPPORTO ATTIVITA’
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ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Seminario: “Perdita delle proprietà selettive del podocita indotta da Angiotensina II”, 31
Gennaio, Ranica, Bergamo
Seminario: “Imaging vascular access: a pre- and post- operative approach”, 2 Febbraio, Ranica,
Bergamo
Seminario: “Regressione della glomerulosclerosi e rigenerazione del tessuto glomerulare in un
modello di malattia renale progressiva”, 17 Febbraio, Ranica, Bergamo
Seminario: “Diffusion e perfusion cerebrale nelle lesioni ischemiche”, 23 Febbraio, Ranica,
Bergamo
Seminario: “Evoluzione temporale della geometria della biforcazione carotidea ed implicazioni
per lo sviluppo di aterosclerosi”, 16 Marzo, Ranica, Bergamo
Seminario: “Analisi geometrica dei vasi cerebrali: applicazione allo studio degli aneurismi
cerebrali”, 20 Aprile, Ranica, Bergamo
Seminario: “Sviluppo di algoritmi per il post-processing in simulazioni CFD. Applicazione alla
emodinamica computazionale degli aneurismi cerebrali”, 8 Maggio, Ranica, Bergamo
Seminario: “Effetti del condizionamento biochimico e meccanico su costrutti vascolari
ingegnerizzati”, 15 Maggio, Ranica, Bergamo
Corso: “Corso di formazione in elaborazione digitale delle immagini per la medicina “, 28-29
Giugno, Ranica, Bergamo
Meeting annuale: FP6 UE – “BARP+ - Development of a bioartificial pancreas for type I
diabetic patients”. PNR 505614-1 10-12 Luglio, Bergamo
Seminario: “Implementazione di uno strumento per la gestione e l’analisi di dati clinici
finalizzato al monitoraggio delle patologie nefrovascolari nei paesi in via di sviluppo”, 20
Settembre, Ranica, Bergamo
Seminario: “Introduzione alla risonanza magnetica: presentazione cd”, 22 Settembre, Ranica,
Bergamo
Seminario: “Sviluppo di una metodologia per l'analisi della concatenazione genica (linkage)
mediante data retrieval ed elaborazione multiallelica”, 11 Ottobre, Ranica, Bergamo
Seminario: “Valutazione di 2 metodiche di coltura dinamica per costrutti vascolari
ingegnerizzati”, 7 Dicembre, Ranica, Bergamo
Seminario: “Sviluppo e sperimentazione di un dispositivo da laboratorio per la misura del
consumo di ossigeno di cellule in coltura”, 15 Dicembre, Ranica, Bergamo
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IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
3rd International Symposium on Modelling of Physiological Fluids, Ranica (BG), Italia,
“Hemodynamics and cerebral aneurysms: the role of geometry”.
5th World Congress of Biomechanics, Monaco, Germania, “Flow instability in a failed brachiocephalic graft for hemodialysis: a computational study”.
5th World Congress of Biomechanics, Monaco, Germania. “Geometric intra-subject variability
of arm vessels assessed by MRA: a challenge for quantification and modeling of the vascular
access for hemodialysis”.
5th World Congress of Biomechanics, Monaco, Germania. “Computational geometric analysis
of cerebral aneurysms and their parent vasculature from CRA”.
5th World Congress of Biomechanics, Monaco, Germania. “Influence of siphon bends on the
flow patterns of the internal carotid artery: implications for the study of aneurysm
development”.
5th World Congress of Biomechanics, Monaco, Germania. “Statistical and numerical
investigations of cerebral aneurysms' morphology and haemodynamics”.
ISMRM 14th Scientific Meeting, Seattle, Washington, USA. “Numerical simulation of MRI
using unstructured grids”.
CSCBC 2006, Kingston, Ontario, Canada, Marzo 2006.”Towards a new framework for
simulating magnetic resonance imaging”.
Annual meeting of the American Society of Nephrology, San Diego, USA, Novembre 2006.
“ACE inhibition induced regression of glomerular lesions in spontaneously proteinuric rats is
associated with icreased number of podocytes.”.
25th Workshop of the AIDIPIT Study Group, Pisa, Italia Febbraio 2006. “Xenotransplantation of
microencapsulated bovine pancreatic islets”.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Ministero dell’Università e della Ricerca Scientifica
Fondazione San Paolo
Progetti di Ricerca – FP6 UE - "BARP+ - Development of a bioartificial pancreas for type I
diabetic patients". PNR 505614-1
Progetto di Ricerca – FP6 UE-STEPS – "A system approach to tissue engineering products and
processes". FP6-500465
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Bruno S, Remuzzi G and Remuzzi A. Computed
tomography evaluation of ADPKD progression: a progress report. Clin J Am Soc Nephrol 1: 754-760, 2006.
Arrigoni C, Camozzi D, Imberti B, Mantero S, Remuzzi A. The effect of sodium ascorbate on the mechanical
properties of hyaluronan-based vascular constructs. Biomaterials 2006; 27: 623-630.
Arrigoni C, Camozzi D, Remuzzi A. Vascular tissue engineering Cell Transplant 2006; 15 Suppl 1: S119-S125.
Dodesini AR, Lepore G, Neotti C, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Trevisan R. Blood pressure and lipids in an
Italian outpatient cohort of type 2 diabetic patients: comparison with the general population. Nutrition, Metabolism &
Cardiovascular Diseases, 16(6): e1-e3, 2006.
Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Biocompatibility and
function of microencapsulated pancreatic islets. Acta Biomater. 2006 Mar;2(2):221-7.
Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G,
Remuzzi A. Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular
injury. Am J Pathol 2006; 168: 42-54.
Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A,
Remuzzi G. Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular
target for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006 Apr;168(4):1073-85.
Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C. Shigatoxininduced endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling.
Am J Pathol. 2006 Dec;169(6):1965-75.
Moyle KR, Antiga L and Steinman DA. Inlet conditions for image-based CFD models: is it reasonable to assume
fully-developed flow? Journal of Biomechanical Engineering, 128(3), Jun 2006.
Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces
glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int 2006; 69:
1124-1130.
Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic
nephropathies and diabetes. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):288-96.
Ruggenenti P, Perna A, Ganeva M, Ene-Iordache B and Remuzzi G. Impact of Blood Pressure Control and
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Therapy on New-Onset Microalbuminuria in Type 2 Diabetes: a Post Hoc
Analysis of the BENEDICT Trial. J Am Soc Nephrol 17: 3472-3481, 2006.
Ruggenenti P, Ene-Iordache B, Remuzzi G. “Excellent survival using kidney transplants from older donors” Diabetic
Microvascular Complications Today, March/April 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biofisica Renale
Ricostruzione tridimensionale della rete capillare glomerulare
Abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione dell’angiotensina II non solo rallenta la
progressione della malattia renale, ma può indurre anche parziale regressione delle lesioni
glomerulari. Per quantificare esattamente il grado di regressione delle lesioni sclerotiche e la
possibile rigenerazione del capillare glomerulare indotta dalla terapia con inibitori dell’enzima
di conversione dell’angiotensina (ACE), stiamo sviluppando tecniche di ricostruzione
tridimensionale dei tessuti (3D).
La struttura del capillare glomerulare permette di concentrare in un piccolo spazio una rete
capillare in grado di filtrare efficacemente l'acqua plasmatica e trattenere le proteine circolanti.
La valutazione delle alterazioni strutturali del capillare viene effettuata convenzionalmente
mediante sezioni osservate al microscopio ottico o elettronico. Alterazioni della struttura
tridimensionale della rete capillare possono influenzare in modo importante la funzione del
capillare e il flusso ematico nei segmenti del capillare. Per studiare nel dettaglio la struttura di
questo tessuto stiamo impiegando tecniche di microscopia basate su serie di sezioni seriate ed
elaborazione digitale per la ricostruzione 3D.
Come difendere il rene dall’insulto dell’angiotensina II agendo sui
meccanismi molecolari che regolano il contatto podocita-podocita
Il trattamento con farmaci che bloccano l’angiotensina II (Ang II) migliora la funzione della
barriera glomerulare rallentando la progressione del danno verso l’insufficienza renale. I
meccanismi molecolari di questa protezione non sono chiari. I podociti e, in particolare, le
giunzioni intercellulari che li uniscono sono i componenti fondamentali della barriera
glomerulare. Il citoscheletro svolge un ruolo fondamentale nel regolare sia la struttura che la
funzione del podocita. I nostri studi condotti in vitro in podociti murini hanno permesso di
stabilire che l’Ang II riorganizza le fibre di actina del citoscheletro e causa la ridistribuzione
della proteina zonula occludens-1 (ZO-1), un componente fondamentale della giunzione
intercellulare podocita-podocita, che è associata all’actina. La perdita del contatto podocitapodocita, aumenta il passaggio dell’albumina attraverso il monostrato cellulare. La
jasplakinolide, un farmaco che stabilizza l’actina, previene sia la ridistribuzione della ZO-1 che
la perdita di albumina suggerendo che la riorganizzazione del citoscheletro è strumentale per
l’alterata funzione del podocita. Esperimenti condotti in reni isolati e perfusi di ratto hanno
confermato che la proteinuria indotta dall’infusione di Ang II si associa ad alterazioni nella
distribuzione glomerulare delle fibre di actina e della proteina ZO-1. Abbiamo dimostrato che
gli effetti in vitro dell’Ang II sono mediati dall’attivazione del recettore di tipo1 attraverso
segnali intracellulari quali le Src chinasi (tirosin chinasi non recettoriali) e la fosfolipasi C. I
risultati di questo studio suggeriscono che interventi mirati a stabilizzare il contatto podocitapodocita o a bloccare messaggeri intracellulari deputati alla traduzione del segnale che segue l’
attivazione del recettore dell’Ang II sono cruciali per proteggere il rene. Abbiamo dimostrato
che nei ratti MWF lo sviluppo di proteinuria spontanea è associata a marcate alterazioni nella
distribuzione glomerulare della proteina ZO-1 e che il trattamento con inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina (ACE), che bloccano la sintesi di Ang II, previene la proteinuria
preservando la corretta distribuzione della ZO-1 nelle giunzioni tra podocita e podocita.
(In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare).
RAPPORTO ATTIVITA’
271
2006
IRFMN
La regressione del danno glomerulare indotta dagli inibitori dell’ enzima di
conversione dell’angiotensina (ACE) in un modello di nefropatia cronica si
associa a un aumento del numero dei podociti glomerulari
Numerosi studi sperimentali e clinici hanno evidenziato nelle perdita dei podociti glomerulari la
causa dello sviluppo della glomerulosclerosi e della progressiva perdita della funzione renale. In
questo contesto il nostro gruppo ha recentemente dimostrato, in un modello sperimentale di
danno glomerulare spontaneo (ratti MWF), che la progressiva riduzione del numero di podociti,
associata a ipertrofia glomerulare, causa la perdita di funzione del podocita stesso che determina
massiva proteinuria e, a lungo termine, danno renale. Attraverso la ricostruzione tridimensionale
della matassa del capillare glomerulare abbiamo anche documentato che il trattamento dei ratti
MWF con l’ ACE inibitore è in grado di far regredire il danno renale e rigenerare il capillare
glomerulare. Sulla base di queste scoperte abbiamo voluto studiare se la protezione e la
riparazione del glomerulo indotta dall’ ACE inibitore fosse legata alla capacità del farmaco di
modulare il numero di podociti glomerulari. Abbiamo quindi studiato gli animali a 40
settimane, età in cui sviluppano proteinuria elevata e glomerulosclerosi, e dopo 20 settimane di
osservazione senza o con trattamento con l’ACE inibitore Lisinopril. Un gruppo aggiuntivo di
ratti Wistar di 40 settimane è stato utilizzato come controllo. I podociti sono stati identificati
come cellule WT1 positive con una tecnica di immunofluorescenza e il loro numero, insieme al
volume glomerulare, occupato o non dalla sclerosi, determinato mediante morfometria digitale.
I risultati dello studio hanno confermato che il trattamento ritardato con alte dosi di Lisinopril
oltre ad avere un effetto anti-ipertensivo, induce regressione della proteinuria e delle lesioni
sclerotiche e stabilizza la funzione renale. Riduce inoltre significativamente l’ipertrofia
glomerulare. Il dato nuovo e del tutto inaspettato è l’effetto dell’ACE inibitore sul numero di
podociti: non solo blocca la perdita progressiva di podociti che si osserva da 40 a 60 settimane
d’età, ma aumenta il numero di podociti per glomerulo al di sopra dei valori basali. Sono in
corso degli studi per individuare I meccanismi che sottendono a questo fenomeno e in
particolare se l’aumento del numero di podociti dipende dalla proliferazione delle stesse cellule
adulte o se i nuovi podociti derivano da progenitori renali o derivanti da cellule staminali del
midollo.
RAPPORTO ATTIVITA’
272
2006
IRFMN
Laboratorio di Tecnologie Biomediche
Sviluppo di sistemi computerizzati per la realizzazione di Studi Clinici
Controllati
Nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” sono in corso
numerosi studi clinici in collaborazione con altri gruppi di ricerca nazionali o internazionali.
Queste ricerche devono essere svolte secondo le linee guida GCP (Good Clinical Practice) e
richiedono un’alta qualità nella raccolta e nella gestione dei dati clinici. Ogni trial clinico
richiede dei case report form (CRF) cartacei per la registrazione dei dati. Tali dati devono essere
poi archiviati in maniera elettronica in database appositamente predisposti. Nel nostro
laboratorio abbiamo realizzato sistemi di raccolta dati per gli studi clinici, utilizzando database
relazionali (RDBMS) e sviluppato programmi finalizzati all’elaborazione, validazione e
all’estrazione dei dati per l’analisi statistica. Nell’ambito dello studio DEMAND è stato
realizzato un sistema innovativo di raccolta dati usando CRF elettronici anziché cartacei. Il
sistema è basato sull’utilizzo di computer portatili in dotazione agli investigatori e permette di
evitare l’uso della modulistica cartacea. Recentemente abbiamo messo in funzione
un’applicazione di supporto per lo staff bio-medico coinvolto nel processo di isolamento di isole
pancreatiche umane e il successivo trapianto nel paziente diabetico. Questa applicazione utilizza
l’interfaccio Web, in modo da poter facilitare l’accesso del personale sia da Intranet (laboratori
interni all’Istituto) che da Internet (NIT, Ospedali Riuniti di Bergamo).
KDDC - il centro di coordinamento e raccolta dati per i programmi di
prevenzione delle patologie nefro-vascolari nei paesi in via di sviluppo
Le malattie renali croniche si stanno rivelando una nuova minaccia a livello globale. La
diffusione e l’incidenza di queste patologie nei paesi in via di sviluppo non sono note, e questo
rappresenta un ostacolo all’adozione di misure preventive, l’unica speranza per il futuro di
questi paesi, considerando che la dialisi non è accessibile alla maggior parte della popolazione
per i suoi costi elevati.
La Società Internazionale di Nefrologia (ISN) attraverso la “Commission for Global
Advancement of Nephrology” (COMGAN) ha costituito un gruppo di ricerca rivolto
specificatamente ad affrontare le problematiche della prevenzione delle malattie renali nei paesi
in via di sviluppo. Il coordinamento del gruppo e dei programmi di intervento è stato affidato
all’Istituto Mario Negri di Bergamo e ha sede presso il Centro di Ricerche Cliniche per “Aldo e
Cele Daccò” di Ranica. L’obiettivo generale del progetto è la definizione di programmi in paesi
emergenti per identificare soggetti a rischio di sviluppare malattie renali nel corso della loro
vita, così da definire una strategia di prevenzione su scala nazionale attraverso l’intervento a
livello governativo e finanziario dei Ministeri della Salute locali.
Il centro di raccolta dati the Kidney Disease Data Center – KDDC costituito preso il nostro
Laboratorio ha implementato uno strumento informatico che permetta la raccolta facile (via email) dei dati clinici provenienti dai diversi paesi, e poi di effettuare analisi statistiche in modo
da ottenere report affidabili da sottoporre all’attenzione del personale medico. Abbiamo già
raccolto dati dai centri partecipanti di Moldova, Bolivia, Nepal e Cina, mentre altri paesi si
stanno attivando per iniziare il programma (Marocco, Mongolia, Mozambico, Messico,
Argentina). Sarà quindi possibile monitorare l’andamento del programma nei vari centri
coinvolti, mettendo in luce le necessità e le peculiarità dei singoli paesi.
Ricostruzione tridimensionale e simulazione emodinamica di segmenti
vascolari da indagini CT e MR
L'evidenza che le placche aterosclerotiche si formano principalmente nelle ramificazioni del
circolo arterioso ha portato a ipotizzare che condizioni emodinamiche "disturbate" favoriscano
l'insorgenza dell'aterosclerosi. Inoltre, è stato evidenziato come anche l'iperplasia intimale,
RAPPORTO ATTIVITA’
273
2006
IRFMN
causa di fallimento di graft e fistole arterovenose, sia localizzata in corrispondenza di zone con
emodinamica complessa. Analogamente, studi sulla formazione, sulla localizzazione e sulla
crescita degli aneurismi cerebrali inducono a considerare l'emodinamica come un importante
fattore nello sviluppo della patologia. Data l'influenza della forma del vaso sull'emodinamica, è
importante disporre di metodi accurati e veloci di ricostruzione geometrica. Le tecniche
angiografiche moderne, come la tomografia assiale computerizzata (CT) e la risonanza
magnetica (MR), permettono di ottenere informazioni dettagliate sulla struttura dei vasi. Nel
nostro laboratorio abbiamo sviluppato tecniche per la ricostruzione tridimensionale, l'analisi
geometrica, la generazione di griglie computazionali e la simulazione fluidodinamica di tratti
vascolari da angiografie CT e MR. Le immagini CT e MR, trasferite dalle apparecchiature di
acquisizione su calcolatore, vengono processate con algoritmi di modellazione per generare
superfici tridimensionali che riproducono l'interfaccia tra parete vascolare e lume del vaso.
L'accuratezza della ricostruzione è stata validata sperimentalmente. Sui modelli generati
vengono poi effettuate misure accurate utilizzando algoritmi di geometria computazionale. I
segmenti vascolari studiati hanno riguardato principalmente gli aneurismi cerebrali, fistole
arterovenose e i loop graft per emodialisi. Le patologie indagate sono state l'aterosclerosi,
l'iperplasia intimale, la formazione di aneurismi cerebrali e l'arterite di Takayasu, una malattia
rara a carico del sistema vascolare.
Quantificazione di strutture anatomiche da indagini CT e MR
L'introduzione nella clinica di tecniche di imaging non invasive e tridimensionali, come la
tomografia assiale computerizzata (CT) e la risonanza magnetica (MR), ha fornito la possibilità
di analizzare la struttura anatomica di organi con elevato dettaglio. La non-invasività di tali
tecniche permette di estendere l'osservazione a popolazioni di pazienti seguiti nel tempo. La
valutazione dell'evolvere di patologie o dell'efficacia di trattamenti richiede spesso una
quantificazione della morfologia delle strutture indagate che non può essere svolta unicamente a
livello visivo. Abbiamo quindi sviluppato tecniche di quantificazione basate su immagini dotate
di alta accuratezza e riproducibilità. Esse sono in corso di applicazione su pazienti affetti da rene
policistico (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) volto a testare l'efficacia e
la sicurezza di alcuni trattamenti. I volumi del rene e delle sue principali componenti tessutali
(cisti e parenchima) sono stati quantificati a partire da immagini CT o RM.
Sviluppo di un dispositivo per il trapianto di isole pancreatiche
immunoisolate
Il trapianto di isole pancreatiche immunoisolate è una valida strategia per il trattamento del
diabete insulino-dipendente perché le isole possono garantire un’appropriata produzione di
insulina e i sistemi di immunoisolamento sono in grado di prevenire il rigetto perché
impermeabili alle cellule del sistema immunitario dell’ospite. Nei nostri laboratori abbiamo
sviluppato due sistemi di immunoisolamento per il trapianto di isole pancreatiche di origine
bovina in ratti diabetici. Un sistema è costituito da un dispositivo di fibre cave affiancate
parallelamente con una geometria piana che ne facilita l’impianto sottocute sul dorso e il
recupero. I risultati dei trapianti con i dispositivi hanno dimostrato che le isole contenute nel
dispositivo sono vitali e funzionanti per un periodo di tempo di circa 20 giorni e la membrana
garantisce un’immunoprotezione alle isole bovine. Il secondo sistema è costituito da
microcapsule di alginato, un polisaccaride derivante dalle alghe che è in grado di proteggere le
isole dall’attacco del sistema immunitario. Le microcapsule sono state impiantate nella cavità
peritoneale di ratti diabetici. Le microcapsule contenenti isole bovine normalizzano i livelli di
glucosio nel sangue per diverse settimane. Per valutare se la perdita di funzionalità delle isole
contenute nei sistemi di immunoisolamento utilizzati è dovuta ad una scarsa ossigenazione,
abbiamo studiato il consumo di ossigeno da parte delle isole pancreatiche all’interno dei
dispositivi confrontandolo con il consumo di ossigeno da parte di isole libere. I risultati hanno
dimostrato che i dispositivi permettono un’adeguata diffusione dell’ossigeno. Gli obiettivi che
RAPPORTO ATTIVITA’
274
2006
IRFMN
ci proponiamo sono quelli di migliorare la funzionalità dei dispositivi valutando nuove fibre con
porosità maggiore che consentano una maggiore durata dei dispositivi a fibre cave e di
ottimizzare i trapianti con le microcapsule valutando le condizioni ottimali per ridurre il numero
di isole da trapiantare.
Programma di trapianto di isole pancreatiche nel paziente diabetico
insulino-dipendente
Recenti studi clinici hanno dimostrato che il trapianto di isole pancreatiche in pazienti diabetici
può indurre la normoglicemia evitando la somministrazione di insulina e i frequenti controlli
della glicemia richiesti dal trattamento convenzionale. Questo tipo di trapianto è molto efficace
se viene impiantato un numero sufficiente di isole pancreatiche. Un numero di circa 10000 isole
equivalenti/Kg del ricevente è necessario per raggiungere l’indipendenza dall’insulina, anche se
sono necessari due o più trapianti per raggiungere una tale numerosità. La nostra ricerca è stata
quindi finalizzata al miglioramento delle tecniche di isolamento e purificazione per ottenere il
maggior numero di isole da un solo pancreas umano. Abbiamo introdotto un sistema che ci
permette di mantenere l’organo ad una temperatura controllata di 4°C per tutta la durata della
pulizia dell’organo e un sistema per perfondere il pancreas con l’enzima di digestione ad una
pressione controllata per evitare traumi al tessuto pancreatico. Per valutare la vitalità delle isole
ottenute e quindi avere una stima precisa del numero di isole vitali che si trapianteranno
utilizziamo sostanze fluorescenti, in grado di colorare di verde il citoplasma della cellula viva e
di rosso il nucleo delle cellule morte. Grazie poi all’analisi al microscopio confocale siamo in
grado di quantificare le cellule vive o morte nelle isole. Obiettivo dei prossimi mesi è quello di
valutare le condizioni migliori per il mantenimento in coltura del materiale cellulare per uso
clinico.
Differenziazione di cellule del pancreas precursori delle cellule beta
Il diabete di tipo I è caratterizzato da distruzione autoimmnune delle cellule beta delle isole
pancreatiche, con conseguente deficit di insulina e completa dipendenza dalla somministrazione
di insulina esogena. La cura per il diabete di tipo I viene dal trapianto di nuove cellule beta, ma
questa procedura risente della scarsità di donazioni di pancreas rispetto ai potenziali riceventi.
Nei nostri laboratori abbiamo studiato la metodica per sviluppare beta-cellule sostitutive a
partire da cellule progenitrici contenute nel tessuto esocrino o presenti nelle isole pancreatiche
di origine bovina o di ratto. Le cellule ottenute contenenti insulina sono poche rispetto alle
cellule beta contenute nelle isole pancreatiche. L’obiettivo che ci proponiamo è quello di
aumentare la quantità di cellule differenziate sviluppando nuove strategie per selezionare le
cellule progenitrici del pancreas.
Trapianto di isole pancreatiche in modelli singenici e allogenici
Studi recenti hanno dimostrato che il trapianto delle isole pancreatiche può essere un’alternativa
efficace e più sicura al trapianto di pancreas. Nei nostri laboratori abbiamo sviluppato la
metodica di isolamento di isole pancreatiche di ratto che consiste nella digestione enzimatica del
pancreas e successiva purificazione. Le isole così ottenute sono trapiantate sotto la capsula
renale di ratti resi diabetici con singola iniezione di streptozotocina. Utilizziamo due modelli di
trapianto: singenico e allogenico. Nel trapianto singenico ratti fratelli vengono utilizzati come
donatore e ricevente. In questo modello le isole trapiantate inducono nel ricevente una
condizione di normoglicemia che si mantiene per mesi. Nel trapianto allogenico il donatore e il
ricevente sono di ceppo differente e il trapianto delle isole sotto la capsula renale induce
condizioni di normoglicemia, mantenute per lungo tempo grazie anche alla somministrazione di
Ciclosporina come farmaco immunosoppressore. La messa a punto di queste tecniche ha lo
scopo di sviluppare nuove strategie atte ad aumentare la sopravvivenza e la funzionalità delle
isole pancreatiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
275
2006
IRFMN
Ingegneria del tessuto vascolare
Le protesi vascolari artificiali possono essere impiegate nei pazienti solo se di calibro superiore
a sei millimetri. Protesi artificiali di calibro inferiore sono soggette ad elevato rischio
trombotico. Per questo motivo si sta cercando di sviluppare in laboratorio un sostituto vascolare
biologico bioartificiale, ossia una protesi realizzata con le tecniche dell'ingegneria dei tessuti.
Nei nostri laboratori sono in corso ricerche basate sull'utilizzo di una matrice di acido ialuronico
esterificato come materiale biodegradabile per la generazione di costrutti vascolari. Abbiamo
definito le condizioni di coltura e di semina sia di cellule muscolari lisce che di cellule
mesenchimali del midollo. Per ottenere un adeguato condizionamento del costrutto tubolare
abbiamo realizzato un nuovo tipo di bioreattore a rotazione che permette di coltivare la protesi
bioartificiali in modo semplice ma efficace permettendo di limitare l’apoptosi e favorire la
deposizione di matrice.
RAPPORTO ATTIVITA’
276
2006
IRFMN
LABORATORIO DI BIOLOGIA E
TERAPIA DELLE METASTASI
TUMORALI*
PERSONALE
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
* Per le attività di ricerca di questo Laboratorio si rimanda al Dipartimento di Oncologia (pag. 7).
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Centro di Ricerche Cliniche
per le Malattie Rare
Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg)
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2006
dipartimenti
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
DIPARTIMENTO DI
MEDICINA RENALE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Biostatistica
Capo Laboratorio
Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat.
Unità di Monitoraggio dei Farmaci
Capo Unità
Giulia GHERARDI, Dipl.Liceo Scientifico
Laboratorio di Chimica Clinica
Capo Laboratorio
Flavio GASPARI, Dr.Chim.
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Laboratorio
Norberto PERICO, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacologia e Farmacogenetica
Capo Unità
Dario Cattaneo, Chem. Pharm., PH.D
Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Unità
Aneliya PARVANOVA, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
281
2006
IRFMN
CURRICULA
Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di
Milano nel 1983. Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso
l’Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’IRFMN (1988).
Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica
Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988
Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas
Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali
Riuniti di Bergamo.
Aree di interesse: Meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del
diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie
renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica.
Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; nel
1994-1999 Capo Unità di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo " presso Centro di
Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo
Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò.
Principali pubblicazioni:
•
P. Ruggenenti, A. Perna, L. Mosconi, M. Matalone, G. Garini, M. Salvadori, C. Zoccali, F. Scolari, Q. Maggiore, G.
Tognoni, G. Remuzzi (for The GISEN Group). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in
glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet
1997;349:1857-1863
•
P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, F. Gaspari, R. Benini, G. Remuzzi, on behalf of GISEN. Renal function and
requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet
1998;352:1252-1256.
•
P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, G. Garini, C. Zoccali, M. Salvadori, F. Scolari, F.P. Schena, G. Remuzzi.
Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet
1999;354:359-364.
•
G. Remuzzi, C. Chiurchiu, M. Abbate, V. Brusegan, M. Bontempelli, P. Ruggenenti. Rituximab for idiopathic
membranous nephropathy. Research Letter. Lancet 2002;360:923-924.
•
P. Ruggenenti, A. Fassi, A. Parvanova, S. Bruno, I. Iliev, V. Brusegan, N. Rubis, G. Gherardi, F. Arnoldi, M. Ganeva, B.
Ene-Iordache, F. Gaspari, A. Perna, A. Bossi, R. Trevisan, A.R. Dodesini, G. Remuzzi for the Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J
Med 2004;351:1941-1951
•
G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M. Beatini, U.
Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation
from older donors. N Engl J Med 2006;354:343-352.
Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università.
Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991
all’IRFMN di Bergamo.
Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali;
farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale;
metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il
profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della
funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche
analitiche per la determinazione di albuminuria.
Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000
dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991.
Principali pubblicazioni:
•
Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U,
Donati D, Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood
cyclosporine level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate
Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc. 2005 Jun;37(5):2037-40.
•
Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation.
•
Am J Transplant. 2005 Jun;5(6):1175-6.
RAPPORTO ATTIVITA’
282
2006
IRFMN
•
•
•
•
D. Cattaneo, F. Gaspari, S. Zanoni, S. Baldelli, E.Gotti, A. Perna, N. Perico, G. Remuzzi. Two-hour post-dose
cyclosporine monitoring does not fit all in kidney transplantation. Therapy 2005;2:95-105.
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004
Nov 4;351(19):1941-51. Epub 2004 Oct 31.
Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M,
Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators.
Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant.
2004 Nov;4(11):1826-35.
Cattaneo D, Merlini S, Pellegrino M, Carrara F, Zenoni S, Murgia S, Baldelli S, Gaspari F, Remuzzi G, Perico N.
Related Articles, Links Therapeutic drug monitoring of sirolimus: effect of concomitant immunosuppressive therapy and
optimization of drug dosing. Am J Transplant. 2004 Aug;4(8):1345-51.
Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano.
Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica
nel 1989 presso l’Università di Verona.
Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su
meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione della
nefropatia diabetica; prevenzione e terapie innovative nefropatia diabetica.
Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento
di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso
l’IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio.
Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel
1990-2000 Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel
1994-1999 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000
Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina
Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di ricerche Cliniche per le
Malattie Rare, IRFMN, Ranica, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
E. Gotti, N. Perico, A. Perna, F. Gaspari, D. Cattaneo, R. Caruso, S. Ferrari, N. Stucchi, G. Marchetti, M. Abbate, G.
Remuzzi. Renal transplantation: can we reduce calcineurin inhibitor/stop steroids? Evidence based on protocol biopsy
findings. J Am Soc Nephrol 2003;14:755-766.
•
N. Perico, P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Losartan in diabetic nephropathy. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004; 2(4): 473483.
•
Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S,
Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. mofetil
versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet. 2004
Aug 7;364(9433):503-12.
•
Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M,
Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators. of different
prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant. 2004 Nov;4(11):1826-35.
•
Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004 Nov
13;364(9447):1814-27.
•
Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or
cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):293744.
Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche nel 1984 presso l’Università di
Bologna.
Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di
Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’.
Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito
nefrologico; metodologia statistica per il calcolo della dimensione del campione; tecniche metaanalitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito del gruppo di revisione renale della
Collaborazione Cochrane.
Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro
di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRFMN (sede di Ranica, Bergamo).
RAPPORTO ATTIVITA’
283
2006
IRFMN
Principali pubblicazioni:
•
Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN,
Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C, Remuzzi G for the REIN-2 Study
group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2):
multicentre, randomised controlled trial. Lancet 365:939-946, 2005
•
Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano AG, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic
membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. Oct 18(4):CD004293, 2004
•
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G. Preventing microalbuminuria in type 2
diabetes. N Engl J Med 351(19)1941-51, 2004
•
Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, Dimitrov BD, de Zeeuw D, Hille DA, Shahinfar S, Carides GW, Brenner BM for
the RENAAL Study Group. Continuum of renoprotection with losartan at all stages of type 2 diabetic nephropathy: a
post hoc analysis of the RENAAL trial results. J Am Soc Nephrol 15(12):3117-25, 2004
•
The BENEDICT Group. The Bergamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline
characteristics. Control Clin Trials 24(4): 442-461, 2003
•
Plata R, Cornejo A, Arratia C, Anabaja A, Perna A, Dimitrov BD, Remuzzi G, Ruggenenti P for the Commission on
Global Advancement of Nephrology (COMGAN), Research Subcommittee of the International Society of Nephrology.
Angiotensin-converting-enzyme inhibition therapy in altitude polycythaemia: a prospective randomised trial. Lancet 359:
663-66, 2002
Dario Cattaneo si è laureato in Farmacia nel 1996 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato in Farmacologia nel 2001 presso la stessa Università. Nel 2000 ha conseguito il diploma di
“Specialista in Ricerca Farmacologica” presso l’ Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
(IRFMN). Nel 2005 ha ottenuto il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, Inghilterra.
Attività formative: nel 1997 Post Doctoral Fellow, IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica
Clinica; nel 2000 titolare della borsa di studio “Girola”; dal 2001 al 2005 titolare della borsa di studio
“Monzino” presso l’IRFMN.
Aree di interesse: farmacologia (farmacocinetica, farmacodinamica e farmacogenetica) di farmaci
immunosoppressori, antivirali e ipolipidemizzanti; studio delle dislipidemie secondarie; valutazione di
approcci polifarmacologici per il trattamento delle nefropatie croniche progressive; valutazione della
risposta umorale come predittore di rigetto acuto e cronico dell’organo trapiantato.
Ruoli: nel 1997 Ricercatore IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica; dal 2006 Capo
Unità di Farmacologia e Farmacogenetica, IRFMN Ranica, Bergamo. Membro del Comitato Etico
Indipendente dell’Ospedale “Bolognini” di Seriate (dal 2003) e del Comitato di Bioetica dell’Ospedale
“E. Medea” di Lecco (dal 2006). Dal 2005 è membro dell’editorial board della rivista Current Clinical
Pharmacology e dell’International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology
(IATDMCT).
Principali pubblicazioni
•
Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or
cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):293744.
•
Cattaneo D, Gotti E, Perico N, Bertolini G, Kainer G, Remuzzi G. Cyclosporine formulation and Kaposi's sarcoma after
renal transplantation. Transplantation. 2005 Sep 27;80(6):743-8.
•
Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004 Nov 1319;364(9447):1814-27.
•
Cattaneo D, Merlini S, Pellegrino M, Carrara F, Zenoni S, Murgia S, Baldelli S, Gaspari F, Remuzzi G, Perico N.
Therapeutic drug monitoring of sirolimus: effect of concomitant immunosuppressive therapy and optimization of drug
dosing. Am J Transplant. 2004 Aug;4(8):1345-51.
•
Cattaneo D, Perico N, Gaspari F, Gotti E, Remuzzi G. Glucocorticoids interfere with mycophenolate mofetil
bioavailability in kidney transplantation. Kidney Int. 2002 Sep;62(3):1060-7.
Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di
Zogno (Bergamo) e il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri
Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo.
Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso
l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò.
Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito
nefrologico e diabetologico; organizzazione e monitoraggio dei trial.
Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri
Professionali di Ricerca Clinica presso l’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di
RAPPORTO ATTIVITA’
284
2006
IRFMN
Ricerca Clinica presso l’IRFMN - Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò);
dal 2000 è responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica.
Principali pubblicazioni:
•
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G.
Renoprotective properties of ACE-inhiition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet.
1999 Jul 31; 354 (9176): 359 – 64.
•
Ruggenenti P, Perna A, Zoccali C, Gherardi G, Benini R, Testa A, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies. II.
Outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients: differences between women and men in
relation to the ACE polymorphism. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia. J Am Soc Nephrol. 2000
Jan; 11 (1): 88–96.
•
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response
to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis. 2000 Jan;
35 (6): 1155–65.
•
Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S,
Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P, for the
MY.S.S. Group. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation
(MYSS): a randomized trial. Lancet. 2004 Aug 7; 364: 503 – 12.
•
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva
M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2004; 351: 1941-51.
•
Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M,
Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G and Perico N on the behalf of the MY.S.S. study
investigators. Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation.
American Journal of Transplantation. 2004; 4: 1826-1835.
Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di
Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso
il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria.
Attività formative: 1993: Corso di sperimentazione con isolati, Academia Bulgara delle Scienze, Sofia.
1998: Visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia.1998: Professionalità nel metodo di misurazione
dell’insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico) e nella misurazione della
filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo).
Aree di interesse: prevenzione primaria e secondaria e il ruolo del insulino-resistenza e
iperomocisteinemia delle complicanze croniche del diabete mellito (nefropatia, retinopatia e neuropatia
diabetiche).
Ruoli: ha partecipato in qualità di Investigator in studi clinici e ricerche cliniche. Dal 2000 è Capo Unità
Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò. E’ membro dell’Associazione
Medici Bulgari (1989), dell’Associazione Farmacologi Bulgari (1990)e dell’Associazione Ricercatori
Bulgari (dal 1991).
Principali pubblicazioni:
•
Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal
protection: focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2005 Sep; 6
(11):1931-1942.
•
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2
Diabetes. NEJM 2004;351(19):1941-51.
•
Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin
resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin
Endocrinol Metab 2004 Sep; 89(9):4371-6.
•
The BENEDICT Group. The Bergamo Nephrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline
characteristics. Controlled Clinical Trials 2003; 24:442-461.
•
Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and
increased risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;
25 (12): 2361.
RAPPORTO ATTIVITA’
285
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche
Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica per coordinare le
attività di tre laboratori e due unità.
Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle
nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della
nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del
trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o
trapiantato e delle microangiopatie trombotiche.
Gli obiettivi principali di queste attività sono:
1. Identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e
di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso
2. Definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie
croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale
3. Ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto col fine ultimo di ottenere
la tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per
aumentare il pool di organi disponibili.
Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali:
1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di
Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento;
2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per
verificare l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1.
3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su
grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello individuale.
Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di
Medicina Molecolare, il Dipartimento di Bioingegneria e il Dipartimento Pubblico-Privato di
Medicina Specialistica e dei Trapianti col fine ultimo di programmare le attività di ricerca
clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle
problematiche che emergono dall’ attività clinica di routine.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in
pazienti affetti da diabete di tipo 2;
Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la
progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non
diabetiche;
Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione
massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina;
Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche
del diabete;
Definizione e validazione di trattamenti specifici per la nefropatia membranosa idiopatica e la
sindrome emolitico uremica associata a deficit di fattore H;
RAPPORTO ATTIVITA’
286
2006
IRFMN
Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il
monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto;
Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori
marginali per aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto
Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze
vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato;
Finalizzazione e avvio di trials clinicici multicentrici finalizzati alla prevenzione della
nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche e del rigetto
acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno
d’organo;
Computerizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di
trials clinici controllati.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Lombardia
- Ospedale C. Cantù, Abbiategrasso (MI)
- Ospedale Civile di Asola, Asola (MN)
- Ospedale Fenaroli, Alzano Lombardo (BG)
- Azienda Ospedaliera OO.RR., Bergamo
- Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI)
- Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Brescia
- Ospedale San Biagio, Clusone (BG)
- Ospedale S. Anna, Como
- Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri, Cremona
- Ospedale di Desio (MI)
- Ospedale Briolini, Gazzaniga (BG)
- Azienda Ospedaliera di Melegnano, Melegnano – Vizzolo Predabissi (MI)
- Ospedale San Leopoldo Mandic, Merate (LC)
- Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
- Ospedale Provinciale San Carlo Borromeo, Milano
- Azienda Ospedaliera - Polo Universitario L. Sacco, Milano
- Ospedale Fatebenefratelli, Milano
- Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano
- Clinica Pediatrica “G. e D. De Marchi’, Milano
- Ospedale San Raffaele, Milano
- Ospedale Pediatrico di Montichiari, Montichiari (BS)
- Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
- Istituti Clinici Zucchi, Monza (MI)
- Università degli Studi di Pavia, Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Pavia
- Centro Antidiabetico, Ponte San Pietro (BG)
- Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Romano di Lombardia (BG)
- Istituto clinico Humanitas, Rozzano (MI)
- Ospedale Bolognini, Seriate (BG)
- Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Treviglio (BG)
- Ospedale Regionale di Circolo Fondazione Macchi, Varese
RAPPORTO ATTIVITA’
287
2006
IRFMN
- USL 60, Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Vimercate (LC)
Piemonte
- Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carli, Cuneo
- Ospedale Civile, Ivrea
- A.S.O. Maggiore della Carità, Novara
- Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista, Torino
- Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino
- Ospedale Regina Margherita, Torino
- Ospedale Martini, Torino
- Ospedale Luigi Einaudi, Torino
Veneto, Trentino Alto-Adige e Friuli Venezia Giulia
- Casa di Cura Abano Terme, Abano Terme (PD)
- Ospedale Civile, Belluno
- Ospedale S. Giacomo Apostolo, Castelfranco Veneto, Treviso
- Ospedale Provinciale Umberto I, Mestre (VE)
- Ospedale Giustinianeo, Padova
- Università degli Studi di Padova, Istituto di Anatomia Patologica, Padova
- Ospedale Civile, Padova
- Ospedale S. Camillo dé Lellis, Schio (VI)
- Ospedale Regionale Santa Maria dei Battuti, Treviso
- Ospedale Civile Maggiore Borgo Trento, Verona
- Ospedale Policlinico Borgo Roma, Verona
- Ospedale Civile San Bortolo, Vicenza
- Ospedale Santa Chiara, Trento
- Istituto Scientifico per l'infanzia Burlo Garofalo, Trieste
- Ospedale S. Antonio, S. Daniele del Friuli, Udine
- Università degli Studi di Udine, Centro Trapianti Fegato-Rene-Pancreas, Udine
Liguria, Emilia Romagna e Toscana
- Azienda Ospedaliera San Martino, Genova
- Istituto “G. Gaslini”, Genova
- Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna
- Ospedale Policlinico, Modena
- Istituto di Clinica Medica e Nefrologia, Parma
- Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna
- Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
- Ospedale Santa Maria Annunziata, Bagno a Ripoli, Firenze
- Azienda Ospedaliera Careggi-Monna Tessa, Firenze
- Ospedale Nuovo “S. Giovanni di Dio”, Firenze
- Azienda Ospedaliera Meyer, Firenze
- Ospedale di S. Miniato, S. Miniato (FI)
- Azienda Ospedaliera Cisanello, Pisa
- Ospedale di Pistoia, Pistoia
Marche
- Ospedale Regionale Torrette, Torrette di Ancona, Ancona
- Ospedale I.N.R.C.A., Ancona
- Azienda Ospedaliera S. Salvatore, Pesaro
RAPPORTO ATTIVITA’
288
2006
IRFMN
Lazio, Basilicata e Campania
- Ospedale Polispecializzato, Anzio, Roma
- Ospedale Fatebenefratelli, Roma
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
- Policlinico Gemelli, Roma
- Ospedale Policlinico Umberto I, Roma
- Ospedale San Camillo Forlanini, Roma
- Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
- Dipartimento di Biopatologia Umana, Università La Sapienza, Roma
- Ospedale Grande degli Infermi, Viterbo
- Ospedale Riuniti, Matera
- Azienda Ospedaliera Ospedale Civile, Caserta (NA)
- Università Federico II di Napoli, Cattedra di Nefrologia, Napoli
- Azienda Ospedaliera “S. G. di Dio e Ruggi d’Aragona”, Salerno
Abruzzo
- Ospedale G. Bernabeo, Ortona, Chieti
- Presidio Ospedaliero “San Massimo”, Penne (PE)
- Presidio Ospedaliero "G.Mazzini", Teramo
Puglia, Calabria, Sicilia e Sardegna
- Ospedale Regionale “Miulli”, Acquaviva delle Fonti, Bari
- Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII”, Bari
- Ospedale Policlinico, Bari
- Azienda Ospedaliera V.Fazzi, Lecce
- Ospedale Casa Sollievo dalla Sofferenza, S.Giovanni Rotondo (FG)
- Presidio Ospedaliero di Martina Franca, Martina Franca, Taranto
- A.U.S.L. TA/1 - Presidio Ospedaliero, Taranto
- Azienda Ospedaliera Ospedale Pugliese Ciaccio, Catanzaro
- Ospedale dell'Annunziata, Cosenza
- Centro di Fisiologia Clinica del CNR, Divisione di Nefrologia, Reggio Calabria
- Azienda Ospedaliera “Bianchi-Melacrino-Morelli”, Reggio Calabria
- Ospedale “N. Giannettasio”, Rossano Calabro, Cosenza
- Nuovo Presidio Ospedaliero, Acireale, Catania
- Azienda Ospedaliera "Ferrarotto", Catania
- Ospedale Zonale Maggiore, Modica (RG)
- Ospedale Civico, Palermo
- Ospedale “V. Cervello”, Palermo
- Azienda Ospedaliera "Umberto I", Siracusa
- Azienda Sanitaria G. Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari
- Istituto di Clinica e Biologia dell’Età Evolutiva, Cagliari
- Ospedale A. Segni, Ozieri, Sassari
- Ospedale SS. Annunziata, Sassari
- Ospedale Policlinico, Sassari
Umbria
- Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia
RAPPORTO ATTIVITA’
289
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
- University Hospital Ziekenhuius, Edegem Antwerpen, Belgio
- Clinique de Nephrologie-Dialyse Chu Brugmann, Bruxelles, Belgio
- University Ziekenhuius Gent, Gent, Belgio
- U.Z. Gasthuisberg, Leuven, Belgio
- General Hospital Maria Middelares, Sint Niklaas, Belgio
- University of Groningen, AV Groningen, Olanda
- Academisch Ziekenhuis, Maastricht, Olanda
- Thracian University, Stara Zagora, Bulgaria
- The Birmingham Children's Hospital, Birmingham, Inghilterra
- Guy’s Hospital, London, Inghilterra
- Manchester Children's Hospital, Manchester, Inghilterra
- Nottingham City Hospital, Nottingham, Inghilterra
- Aalborg Hospital, Aalborg, Denmark
- Nephrological Department, University of Copenaghen, Copenaghen, Danimarca
- Steno Diabetes Center, Gentofte, Danimarca
- Department of Nephrology, Odense University Hospital, Odense, Danimarca
- Department of Nephrology, Sahlgrenska University Hospital, Goteborg, Svezia
- Ospedale San Giovanni, Bellinzona Svizzera
- Department of Nephrology, University of Wien, Wien, Austria
- Carl Thiem Klinikum, Cottbus, Germania
- Klinikum der Johann Wolfgang, Frankfurt am Main, Germania
- Arbeitsgruppe fyr Biomolekulare Medizin, Hamburg, Germania
- Univeristatklinik Heidelberg, Heidelberg, Germania
- Medizinische Klinik, Mannheim, Germania
- Luitpold Krankenhaus Med. Universitatklinik/Dialyse, Wurzburg, Germania
- Hospital Ntra Sra. de Sonsoles, Avila, Spagna
- Hospitalet de Llobregat, Institut Català de la Salut, Barcellona, Spagna
- Fundacion Jimenez Diaz, Madrid, Spagna
- Hospital Clinico Martin Logas, Madrid, Spagna
- Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spagna
- Hospital Gregorio Maranon, Madrid, Spagna
- Hospital La Paz, Madrid, Spagna
- Hospital Puerta de Hierro, Madrid, Spagna
- Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Spagna
- Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Spagna
- Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, Tarragona, Spagna
- Hospital Garcia de Orta, Almada, Portogallo
- Brigham & Women's Hospital, Boston, USA
- Hennepin County Medical Center, Minneapolis, USA
- SIU School of Medicine, Springfield, USA
- The Toronto Hospital, Toronto, Canada
- INCUCAI, Buenos Aires, Argentina
RAPPORTO ATTIVITA’
290
2006
IRFMN
- Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
- Hospital Regional de Valdivia, Valdivia, Cile
- Soroka Medical Center, Beer Sheva, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti)
Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti)
Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti)
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti)
RAPPORTO ATTIVITA’
291
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE
Adis Drugs Evaluation
American Journal of Hypertension
American Journal of Kidney Disease
American Journal of Nephrology
American Journal of Physiology-Renal Physiology
American Journal of Transplantation
BMC Medicine
Clinical JASN
Clinical Nephrology
Current Diabetes Reviews
Current Medicinal Chemistry
Diabetologia
Diabetes Care
Expert Opinion on Pharmacothrapy
Journal of American Society of Nephrology
Journal of Artificial Organs
Journal of Hypertension
Journal Laboratory Clinical Medicine
Journal of Trombosis and Haemostasis
Kidney International
Internal and Emergency Medicine
Nephrology Dialysis and Transplantation
New England Journal of Medicine
Plos
The Lancet
Transplant International
Transplantation
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
"Local Investigators Meeting PLANET Study". 11 Dicembre 2006, Villa Camozzi - Ranica
(Bergamo).
“Le dislipidemie: ruolo dei farmaci ipolipidemizzanti nel trattamento del paziente con
nefropatia cronica”. Le nefropatie croniche progressive, Università degli Studi di Sassari,
Sassari, 25 febbraio 2006.
“L’ipercolesterolemia come fattore di progressione delle malattie renali croniche”,
Ipercolesterolemia nel paziente complesso: aspetti fisiopatologici e terapeutici, Bergamo, 8
Aprile 2006.
“Pharmacological treatment of dyslipidemia and obesity”, Advanced workshop on
nephroprotection for Turkish nephrologists, Ranica, 26-27 maggio 2006.
“Obesità: un fattore di rischio congenito o acquisito?”. All’interno del convegno: Remission
Clinic. Nefropatie croniche e complicanze cardiovascolari. Centro Congressi Giovanni XXIII,
Begamo 15-16 settembre 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
292
2006
IRFMN
“Progressione del danno renale e cardiovascolare nelle nefropatia croniche: razionale studi
PLANET”, Local Investigator’s Meeting, Ranica, 11 dicembre 2006
“Diabetic nephropaty”, European Renal Research Initiative (ERRI), Bruxells, 1 febbraio 2006
“Preventing microalbuminuriua in type 2 diabetes”, V International Conference on
Hypertension and the kidney, Madrid, 16-18 febbraio 2006
“Curare il cuore fa bene al rene e viceversa: l’ipertensione e la microalbuminuria come segnali
sinergici di futuri danni cardiorenali”, IX Forum sul sistema renina-angiotensina, Capri, 7 aprile
2006
“Never to early to protect the kidney for limitino cardiovascular diseaes of diabetes”, 11th
Scientific Meeting EASD Hypertension in diabetes study group, Belgrado, 6-8 aprile, 2006
“Combinazione ACE-inibitori e sartani nel trattamento della malattia renale e cardiovascolare”,
11° Congresso nazionale FADOI, Torino, 17-20 Maggio 2006
“La prevenzione della nefropatia”, Controversie in patologie cardiovascolari, Napoli, 19-20
maggio, 2006
“Nephroprotection in hypertensive patients with type 2 diabetes: DEMAND Study”, 16th
European Meeting on Hypertnsion-Chiesi satellite symposium, Madrid, 14 giugno 2006
“The pathophysiological mechanisms underlying renal disfunction in heart failure”, Heart
failure 2006, Helsinki, 17-20 giugno 2006
“Renoprotection: is it blood pressare or proteinuria that matters?”, ERA-EDTA XLIII Congress,
Glasgow 15-18 luglio 2006
“Meccanismi di progressione e di regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non
diabetiche “, V Corso di aggiornamento in malattie endocrino-metaboliche, Foggia, 22-23
settembre 2006
“Si stabilizza il numero di nuovi casi di insufficienza renale terminale dopo che da 20 anni c’era
un incremento di anno in anno”; 11° Minicorso di nefrologia, Alberobello, 23 settembre 2006
“Progressione delle malattie renali: proteggere il rene per proteggere il cuore”, Seminario
internazionale di cardio-nefrologia, Ferrara, 27 ottobre 2006
“Renal faliure Epidemic: what we can do to prevent it”, 5th Think Kidney International
Symposium Meeting, Muscat (Oman), 24-25 gennaio 2006
Chronic Kidney Diseases Project in India, New Delhi, 15-17 febbraio 2006
“Remission, regression of chronic renal disease: can it really happen?”, Assembly of the Polish
Society in Nephrology, Torun (Polonia), 1-2 giugno 2006
American Society of Nephrology, San Diego California, 14-20 novembre 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
293
2006
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)
Abbott GmbH & Co.
Astrazeneca SPA
Aventis Pharma SA
Dompè Spa
Farmaceutici Damor SpA
Keryx Biopharmaceuticals
King Pharmaceuticals Inc.
Merck Sharp & Dohme Italia SpA
Novartis Farma
Roche SpA
Sanofi-Aventis Spa
Sigma Tau Spa
Solvay Pharmaceuticals
Speedel Pharma Ltd
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
A. Schieppati, P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Diabetic Nephropathy: present and future challenges. In:
Kidney Diseases in the Developing World and Ethnic Minorities. Chapter 8. Edited by M. El-Nahas,
Taylor & Francis Group, New York 2006, pp. 161-189.
I. Codreanu, N. Perico, A. Anabaya, G. Remuzzi. Links between Bolivia, Moldova, and Italy for
prevention of chronic nephropathies. In: Kidney Diseases in the Developing World and Ethnic
Minorities. Chapter 8. Edited by M. El-Nahas, Taylor & Francis Group, New York 2006, pp. 457-467.
N. Perico, P. Cravedi, P. Ruggenenti, E. Gotti, G. Rota, G. Locatelli, V. Gambara, A. Perna, S. Rota, G.
Remuzzi. The Bergamo Kidney Transplant Program. In: Clinical Transplants 2005. Chapter 7. Edited by
J.M. Cecka and P.I. Terasaki, UCLA Immunogenetics Center, Los Angeles, California 2006, pp. 85-100.
F. Gaspari, N. Perico, G. Remuzzi. Timed urine collections are not needed to measure urine protein
excretion in clinical practice. Am J Kidney Dis 2006;47:1-7.
G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M.
Beatini, U. Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti. Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome
of renal transplantation from older donors. N Engl J Med 2006;354:343-352.
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diabetes: the BENEDICT Study. J Am Soc Nephrol 2006;17:S90-S97.
D. Cattaneo, N. Perico, G. Remuzzi. Let’s assume that hepatitis C reduces the cardiovascular risk in
dialysis patients. Are there practical implications? J Hepatol 2006;44:837-838.
A.I. Parvanova, R. Trevisan, I.P. Iliev, B.D. Dimitrov, M. Vedovato, A. Tiengo, G. Remuzzi, P.
Ruggenenti. Insulin resistance and microalbuminuria: a cross-sectional, case-control study of 158
patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes 2006;55:14561462.
P. Ruggenenti, I. Codreanu, P. Cravedi, A. Perna, E. Gotti, G. Remuzzi. Basiliximab combined with lowdose Rabbit Anti-Human Thymocyte Globulin: a possible further step toward effective and minimally
toxic T cell-targeted therapy in kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:546-554.
RAPPORTO ATTIVITA’
294
2006
IRFMN
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renal disease in developing nations. Nephrology 2006;11:321-328.
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G. Tessari, L. Naldi, L. Boschiero, C. Cordiano, S. Piaserico, A. Belloni Fortina, D. Cerimele, I. Lesnoni
La Parola, M. Capuano, E. Gotti, P. Ruggenenti, F. Sassi, G. Remuzzi, G. Girolomoni. Incidence and
clinical predictors of Kaposi’s sarcoma among 1721 Italian solid organ transplant recipients: a
multicenter study. Eur J Dermatol 2006;16:553-557.
P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Is mycophenolate mofetil better than azathioprine in organ transplantation?
Transplantation 2006;82:1242-1243.
P. Ruggenenti, A. Perna, M. Ganeva, B. Ene-Iordache, G. Remuzzi for the BENEDICT Study Group.
Impact of blood pressure control and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on new-onset
microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the BENEDICT trial. J Am Soc Nephrol
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P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Ways to boost kidney transplant viability: a real need for the best use of
older donors. Am J Transpl 2006; 6:2543-2547.
Ruggenenti P, Remuzzi G. What blood-pressure level provides greatest renoprotection in patients with
diabetic nephropathy and hypertension? Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:250-251.
P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Is mycophenolate mofetil better than azathioprine in organ transplantation?
(Letter to the Editor) Transplantation 2006;82:1242-1243.
RAPPORTO ATTIVITA’
295
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biostatistica
Estensione del follow-up dello studio Mycophenolate Steroid Sparing
Study (MYSS): analisi finali
I risultati dello studio MYSS non avevano evidenziato differenze tra Mofetil Micofenolato
(MMF) e Azatioprina (AZA), somministrati in aggiunta a ciclosporina Neoral e a steroidi,
rispetto al numero di rigetti acuti in pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene da
cadavere. Alla luce del fatto che l’AZA costa circa 16 volte meno del MMF, questo dato forniva
un forte razionale per preferire il secondo farmaco al primo. Tuttavia, a causa del periodo di
follow-up relativamente breve, lo studio non era in grado di valutare l’effetto dei due trattamenti
sull’incidenza e sulla velocità di progressione della nefropatia cronica del trapianto, una
condizione caratterizzata dalla presenza di proteinuria e peggioramento della funzione del graft,
associato a perdita progressiva di nefroni e fibrosi. Questo rappresenta un’informazione di
importanza cruciale, in quanto la nefropatia cronica del trapianto costituisce, dopo la morte del
paziente, la principale causa di perdita del graft nel lungo termine. Le analisi dei registri di
trapianto americani hanno rilevato un effetto protettivo del MMF rispetto all’AZA sul declino
della funzione renale a un anno dal trapianto ed una migliore sopravvivenza del graft a quattro
anni. Nonostante i limiti relativi al disegno di analisi retrospettive, questi dati limitano
ulteriormente la possibilità di utilizzare i risultati dello studio MYSS come razionale per
cambiare la pratica clinica attuale.
Per comparare l’effetto di MMF e AZA sulla funzione e sopravvivenza del graft a lungo
termine, abbiamo disegnato lo studio MYSS follow-up. Questo è un’estensione dello studio
MYSS, in cui sono stati raccolti gli outcome a lungo termine delle due coorti di pazienti,
mantenuti nel trattamento a cui erano stati randomizzati.Le analisi statistiche preliminari sono
state completate e i risultati verranno pubblicati nel 2007.
Programma di Remissione Clinica: analisi finali
Dal gennaio 1999 a Novembre 2004 pazienti afferenti all’Unità di Nefrologia dell’Azienda
Ospedaliera ‘Ospedali Riuniti di Bergamo’ con almeno 3 grammi di proteinuria nelle 24 ore per
almeno sei mesi sono entrati nel Programma di Remissione Clinica. I soggetti inclusi sono stati
trattati e monitorati secondo un protocollo sequenziale, a gradini e multimodale il cui target si è
riferito alla proteinuria. Dopo un periodo di ‘up-titration’ della durata di un mese I pazienti
sono stati mantenuti in Ramipril (dosaggio: 2.5-20 mg al giorno) e Losartan (dosaggio: 50-200
mg al giorno) secondo un dosaggio appropriato che teneva conto del controllo pressorio e della
tollerabilità. Tre mesi dopo l’inclusione nel Programma di Remissione Clinica a coloro che
manifestavano un battito cardiaco superiore a 60 battiti al minuto e che non ricevevano un betabloccante per un’indicazione specifica, veniva prescritta una dose fissa (80 mg al giorno) di un
calcio antagonista non diidropiridinico (Verapamil), che, se ben tollerato, veniva innalzato ad
una dose di 120 mg al giorno. Tre mesi più tardi veniva inoltre descritta una dose fissa (10 mg
al giorno) di statina (Atorvastatin), che, se ben tollerata, veniva innalzata a 20 mg/die. I soggetti
sono stati visti ogni 3-6 mesi fino alla fine dello studio. Sono stati applicati dei criteri clinici di
interruzione per sicurezza/tollerabilità. Obiettivo dell’intervento è la riduzione della proteinuria
delle 24 ore. Si sono definite a priori tre categorie di risposta, basate sulla proteinuria delle 24
ore raggiunta dopo l’inclusione nel Programma di Remissione Clinica: 1. proteinuria delle 24
ore residua, persistentemente superiore a un grammo; 2. riduzione della proteinuria in un
intervallo sub-clinico (uguale od inferiore a un grammo, ma superiore a 0.3 grammi in due visite
consecutive); 3. riduzione della proteinuria a valori normali (uguale od inferiore a 0.3 grammi
in due visite consecutive). La variabile principale di efficacia è la velocità di filtrazione
RAPPORTO ATTIVITA’
296
2006
IRFMN
glomerulare stimata. (eGFR). Altri endpoint ‘hard’ sono: mortalità per tutte le cause e per
motivi cardiovascolari, così come il raggiungimento dell’uremia terminale. Tali endpoint sono
stati considerati sia individualmente, sia in un endpoint composito che li comprendeva tutti. Nel
2006 è stata completata la raccolta dei dati e sono state finalizzate le analisi statistiche.
Preprocessamento di dati clinici ospedalieri per il confronto di terapie
immunosoppressive in pazienti con trapianto renale.
Dall’agosto 2005, l’Unità di Nefrologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo ha disegnato uno
schema immunosoppressivo costituito da basse dosi di timoglobuline RATG (Rabbit Antihuman Thymocyte Globulin) associate al basiliximab. Tale terapia di induzione ha consentito
l’adozione di protocolli mirati a minimizzare o eliminare gli steroidi, con l’obiettivo di ridurre i
rigetti acuti. Allo scopo di rendere agevole l’analisi statistica dell’incidenza di rigetto acuto,
degli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva e della sopravvivenza dell’organo e del
ricevente, sono state preprocessate, estratte ed elaborate le informazioni utili tramite software
informatico. Per la raccolta dei dati ci si è riferiti al database relazionale Microsoft Access®
presente presso nell’Unità di Nefrologia, dove vengono raccolti e gestiti i dati relativi a tutti i
pazienti assistiti. Dapprima è stato creato un programma automatico di codifica per la
classificazione delle patologie. Utilizzando i linguaggi SQL e Visual Basic sono state create
maschere attraverso le quali l’utente è guidato a scegliere in modo univoco la descrizione della
patologia, all’interno di una lista pre-definita. Per i dati precedentemente archiviati, è stati
implementato un algoritmo che effettua una ricerca automatica delle parole chiave e aggiunge
nel database il codice corrispondente alla patologia. Sono state poi estratte le informazioni
relative all’anagrafica e alle visite di follow-up dei pazienti scelti per lo studio. Per queste
ultime è stato implementato un algoritmo ad hoc che consente di ricercare la visita più vicina
all’intervallo di tempo desiderato. I dati così estratti sono stati successivamente importati in
SAS System® e sottoposti ad analisi statistica.
BENEDICT fase A – sottostudio sulla retinopatia: analisi finali
Nei Paesi sviluppati, la retinopatia diabetica è la più frequente causa di cecità nell’adulto. Ad
oggi non è noto se la retinopatia possa regredire ed eventualmente quale terapia antiipertensiva
possa raggiungere questo obiettivo in modo più efficace. E’ stato confrontato il numero di
regressioni della malattia osservate durante il follow up in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi
arruolati nella fase A dello studio ‘Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial’
(BENEDICT), randomizzati ad una terapia con ACE-inibitore (trandolapril) oppure senza ACEinibitore, che avevano una retinopatia, confermata mediante fundus, al momento della
randomizzazione. Nel 2006 è stata completata la raccolta dei dati ed è stata eseguita l’analisi
statistica.
BENEDICT Phase A – sottostudio ECG: analisi finali
L’ipertrofia ventricolare sinistra valutata tramite elettrocardiogramma (ECG LVH) predice la
morbidità e la mortalità cardiovascolare e la sua prevenzione è cardioprotettiva. Tuttavia, le
terapie antiipertensive più adatte per prevenire l’evento ECG LVH rimangono da identificare.
Abbiamo confrontato l’incidenza a due anni di ECG LVH secondo i criteri ‘Sokolow-Lyon’ e
‘Cornell voltage’ in pazienti diabetici di tipo 2, ipertesi arruolati nella fase A dello studio
‘Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial’ (BENEDICT), randomizzati ad una
terapia con ACE-inibitore (trandolapril) oppure senza ACE-inibitore, senza evidenza di ECG
LVH al momento della randomizzazione. Nel 2006 è stata completata la raccolta dei dati ed è
stata eseguita l’analisi statistica.
RAPPORTO ATTIVITA’
297
2006
IRFMN
Studio per confrontare SIROLIMUS e MMF rispetto alla funzione renale a
lungo termine in pazienti con trapianto di rene in terapia
immunosoppressiva di mantenimento con tacrolimus e senza prednisone
Non è noto in che modo le diverse terapie immunosoppressive influenzino la sopravvivenza
dell’organo e la funzione renale a lungo termine. Si sono messi pertanto a confronto due
protocolli di terapia immunosoppressiva di mantenimento, che non prevedeva l’uso di steroidi:
Tac/Mycophenolate Mofetil (MMF) vs. Tac/Sirolimus (SRL). Al momento del trapianto renale
era stata data una terapia di induzione con IL2-RA e methylprednisolone ai giorni 0, 1 e 2 posttrapianto e successivamente i pazienti erano stati randomizzati a due terapie di mantenimento
con with Tac/MMF (n = 45) oppure con Tac/SRL (n = 37). Durante i tre anni di follow-up sono
stati raccolti I seguenti dati: sopravvivenza dell’organo e del paziente, incidenza di rigetti acuti e
velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in diversi momenti durante il follow up post-trapianto.
Si è osservato che la sopravvivenza renale era significativamente diversa nei due gruppi: un rene
perso nel gruppo Tac/MMF vs. sei reni persi nel gruppo Tac/SRL (logrank test p = 0.04). Il
GFR valutato ai diversi momenti del follow up post-trapianto era consistentemente migliore e
statisticamente significativo nel gruppo Tac/MMF rispetto al gruppo Tac/SRL. La riduzione
della velocità di filtrazione (slope del GFR) per mese era meno ripida nel gruppo Tac/MMF
rispetto al gruppo Tac/SRL. Questo studio ha dimostrato che la sopravvivenza dell’organo e la
funzione renale era significativamente più basse nel gruppo Tac/SRL rispetto al gruppo
Tac/MMF. Abbiamo eseguito le analisi statistiche di questo studio condotto dalla Northwestern
University School of Medicine of Chicago (USA).
Laboratorio di Chimica Clinica
Attendibilità della determinazione dei livelli di NGAL (neutrophil
gelatinase-associated lipocalin) come marker precoce di insufficienza
renale acuta in pazienti con tumore solido in terapia antitumorale con
cisplatino.
Nonostante il miglioramento degli approcci terapeutici nel trattamento dell’insufficienza renale
acuta, la morbilità e la mortalità associate rimangono ancora molto elevate. Insulti di tipo
ischemico e nefrotossico al rene sono la causa primaria di insufficienza reale acuta che spesso si
manifesta come necrosi tubolare acuta. Molti fra i composti antineoplastici risultano essere
nefrotossici, e fra di essi in particolare lo sono i derivati del platino. Tuttavia, sin dal momento
della sua introduzione nella pratica clinica, il cisplatino è risultato avere un’importanza
fondamentale nella terapia antitumorale per il trattamento di neoplasie a carico delle ovaie, dei
testicoli, del capo e del collo. Purtroppo, circa il 25-35% dei pazienti sviluppa insufficienza
renale acuta dopo somministrazione di cisplatino, ed è quindi molto importante in questi casi
predisporre tempestivamente un approccio terapeutico che possa proteggere i reni durante la
somministrazione di agenti neoplastici. La creatinina non rappresenta un valido indicatore di
cambiamenti acuti di funzionalità renale, e fra i composti individuati come possibili marker di
insorgenza di insufficienza renale acuta, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), è
stato indicato come uno dei più affidabili ed efficaci.
In modelli animali di ischemia renale nel ratto e nel topo sono stati evidenziati importanti
aumenti delle concentrazioni urinarie di NGAL, e studi recenti hanno dimostrato che la misura
dei livelli di NGAL è un efficace indicatore di insufficienza renale acuta anche nell’uomo.
Infatti, in uno studio in bambini sottoposti a bypass cardiopolmonare è stato riscontrato un
marcato aumento di livelli sierici ed urinari di NGAL due ore dopo l’intervento in soggetti che
avevano sviluppato insufficienza renale. Questi dati indicano che la determinazione dei livelli
urinari e/o sierici di NGAL può rappresentare un indicatore sensibile, specifico e soprattutto
precoce di insorgenza di insufficienza reale acuta. Tuttavia, la conferma di questa osservazione
non si è ancora avuta in pazienti con neoplasie sottoposti a trattamento con cisplatino.
RAPPORTO ATTIVITA’
298
2006
IRFMN
A tale scopo abbiamo intrapreso uno studio in 46 pazienti con tumore solido per verificare
l’attendibilità come indicatore precoce di insorgenza di danno renale della misurazione
dell’aumento delle concentrazioni urinarie e/o sieriche di NGAL, valutate con metodo ELISA,
immediatamente dopo l’inizio della terapia antitumorale con cisplatino. Lo studio, che è tuttora
in corso, si prefigge di valutare anche, grazie all’utilizzo di analisi statistica con curve ROC,
l’accuratezza della misura di concentrazioni urinarie e/o sieriche di NGAL nel predire il danno
renale; di definire un livello soglia sia nelle urine che nel siero, che possa predire l’insorgenza
del danno renale; di studiare la possibile correlazione tra i livelli di NGAL e il grado di
insufficienza renale determinati come picco ella concentrazione sierica di creatinina o come
valore nadir di velocità di filtrazione glomerulare stimato con l’equazione di Calvert.
Confronto fra metodiche analitiche diverse per la misurazione di albumina
nelle urine
La soglia di escrezione urinaria di albumina (UAE) di 20 g/min è stata definita come valore
limite sopra cui si definisce la presenza di albuminuria perché il 95% dei soggetti ha velocità di
escrezione al di sotto di questo limite. Tuttavia il rischio di eventi cardiovascolari e di
progressione verso una nefropatia conclamata è risultato essere elevato anche in soggetti la cui
escrezione di albumina era al di sotto del valore soglia ma fra i 10 e i 20 g/min, ovvero in
quello che si definisce come intervallo di valori “high normal”. Inoltre, l’evidenza dell’esistenza
di una relazione continua tra UAE e fattori di rischio indicata da dati epidemiologici, suggerisce
l’inadeguatezza del concetto di valore soglia per definire l’albuminuria.
L’attendibilità e la sensibilità della metodica di dosaggio utilizzata per determinare l’albumina
urinaria rivestono quindi un ruolo di primaria importanza nel monitoraggio dei pazienti.
I metodi immunochimici sono le tecniche di dosaggio più comunemente utilizzate per la
valutazione dell’albumuria e recentemente è stato dimostrato che la molecola intatta di albumina
non viene rilevata è presente nelle urine in due forme distinte, una definita immunoreattiva e
l’altra non-immunoreattiva, ma solo la prima può essere rilevata dai metodi immunochimici
comunemente utilizzati. La valutazione dell’albumina in cromatografia liquida ad alte
prestazioni è in grado di ovviare a questo problema determinando non solo la forma
immunoreattiva, ma entrambe le forme contemporaneamente.
D’altro canto, i metodi cromatografici per la determinazione di albumina non sono
comunemente disponibili in laboratorio per l’analisi di routine di questa proteina nelle urine.
Recentemente sono stati ottimizzati altri metodi immunochimici che utilizzano strumenti
portatili automatizzati molto più facili da usare e che sono in grado di produrre risultati molto
rapidamente e che, sia a grazie alla semplicità di utilizzo che al costo ridotto per singolo test,
sono divenuti degli ottimi candidati per essere impiegati nei programmi di prevenzione nei paesi
in via di sviluppo.
Abbiamo condotto uno studio per comparare le prestazioni di metodi analitici differenti nel
determinare la concentrazione urinaria di albumina in pazienti diabetici. Abbiamo confrontato le
misurazioni di albumina ottenute con tecnica nefelometrica e cromatografica, ed inoltre
abbiamo valutato la corrispondenza tra i valori di albuminuria determinati in nefelometria con
quelli ottenuti con HemoCue 201, uno strumento portatile automatizzato, che determina
l’albumina mediante metodica turbidimetrica altamente specifica.
Lo studio di comparazione è tuttora in corso ed i dati preliminari indicano che il metodo
nefelometrico sottostima i risultati rispetto al metodo cromatografico, in particolare per livelli di
escrezione di albumina inferiori a 50 g/min. L’analisi dei dati finora ottenuti ha dimostrato che
vi è un’alta correlazione tra i valori misurati con la metodica nefelometrica convenzionale e con
HemoCue 201. Analizzando i dati con il metodo di Bland e Altman si è potuto evidenziare che
l’accordo tra i risultati ottenuti con le due metodiche sussiste in tutto l’intervallo di linearità
dello strumento HemoCue 201    g/mL).
RAPPORTO ATTIVITA’
299
2006
IRFMN
Sviluppo di una metodica cromatografica per la determinazione di inulina
ed acido p-aminoippurico nel plasma e nelle urine
La misurazione della funzionalità renale riveste un ruolo importante nella diagnosi e nel
trattamento della patologia renale. La misurazione della velocità di filtrazione glomerulare
(GFR) è il parametro più utile per stabilire la funzionalità renale ed è correntemente utilizzato
per valutare l’efficacia delle terapie attuate per rallentare la progressione delle malattie renali.
Per la valutazione di GFR viene solitamente utilizzata la determinazione sulla raccolta di urine
delle 24 ore della clearance della creatinina. Questo approccio è spesso inaccurato a causa di
una non corretta raccolta delle urine, del metabolismo variabile della creatinina, della secrezione
tubulare della creatinina stessa che, oltre ad avere una variabilità intra- ed interindividuale
importante, è in genere maggiore al diminuire della funzionalità renale. L’inulina è liberamente
filtrata dal glomerulo, non è metabolizzata, secreta o riassorbita, è fisiologicamente inerte ed ha
tutti i requisiti per essere un marker ideale di velocità di filtrazione glomerulare. I metodi
colorimetrici comunemente utilizzati per la determinazione dell’inulina sono complicati e
richiedono una preparazione del campione lunga e laboriosa, pertanto abbiamo sviluppato un
metodo in cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) per la determinazione di inulina in
campioni plasmatici ed urinari che fosse semplice, rapido ed affidabile.
La performance del metodo HPLC, che è risultato essere sensibile, preciso ed accurato, è stata
valutata misurando la funzionalità renale in un grande numero di pazienti con nefropatia
diabetica e non diabetica arruolati negli studi condotti presso il Centro di Ricerche Cliniche per
le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”.
Il metodo sviluppato dal laboratorio consente la determinazione simultanea nella stessa corsa
cromatografica dell’acido para-amminoippurico, un composto estratto quasi completamente
durante il passaggio nel rene ed utilizzato come marker per la valutazione del flusso plasmatico
renale.
Analisi di Ficoll con metodica HPLC per la determinazione della clearance
frazionata in modelli animali
La valutazione della clearance frazionata di Ficoll derivatizzato con FITC è uno strumento
attendibile ed ottimale per determinare le proprietà di selettività della barriera capillare
glomerulare in modelli animali. A tal scopo, abbiamo utilizzato per la misurazione di FITCFicoll una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) sviluppata in
laboratorio.
La tecnica cromatografica si è dimostrata semplice ed affidabile e prevede l’iniezione di soli 5
l di matrice biologica (plasma o urina) in una colonna ad esclusione sterica TSK G4000
PWXL seguita dalla quantificazione di FITC-Ficoll mediante rivelatore a fluorescenza.
L’affidabilità, la precisione e la rapidità della metodica cromatografica utilizzata per la
determinazione della clearance frazionata di FITC-Ficoll permette di valutare in modo accurato
la clearance frazionata di FITC-Ficoll per raggi fino a circa 80 Angstrom.
La velocità di manipolazione del campione e la specificità del dosaggio hanno permesso il suo
utilizzo in uno studio condotto in ratti sottoposti a riduzione chirurgica della massa renale per
determinare l’effetto di statine a diverse dosi e in associazione con ACE inibitori
sull’emodinamica renale, sulle proprietà di permselettività della parete capillare glomerulare e
sulla funzione tubulare.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che il metodo cromatografico sviluppato può essere
considerato come la tecnica di riferimento per le determinazioni di routine delle proprietà di
selettività della barriera capillare glomerulare in modelli animali.
RAPPORTO ATTIVITA’
300
2006
IRFMN
Applicabilità di 13 modelli di predizione della funzione renale (GFR) in
pazienti con diabete di tipo 2
Circa il 25% - 40% dei pazienti diabetici è affetta da nefropatia diabetica ed il diabete stesso
rappresenta la maggiore causa di insufficienza renale cronica. La valutazione velocità di
filtrazione glomerulare riveste quindi un’importanza cruciale in questi pazienti, tuttavia la
misurazione del GFR determinando la clearance renale dell’inulina o quella plasmatica di mezzi
di contrasto risulta essere laboriosa e difficile da attuare nella pratica clinica. Anche la clearance
della creatinina non rappresenta uno strumento affidabile a causa sia del metabolismo variabile
che della secrezione tubulare di tale sostanza endogena. Per evitare questi problemi, come
alternativa sono state sviluppate numerose formule per stimare la funzione renale utilizzando
semplici parametri biochimici o dati demografici e antropometrici. Nonostante l’utilizzo diffuso
di queste formule, non è stata ancora valutata la bontà di tali modelli nello stimare la funzione
renale in pazienti con diabete di tipo 2. In 279 pazienti normoalbuminurici e in 134 soggetti
microalbuminurici arruolati nello studio BENEDICT e nello studio DEMAND abbiamo
comparato con il nostro standard di riferimento - la misura della clearance plasmatica dello
ioexolo - i valori ottenuti con 13 equazioni predittive di GFR.
I dati ottenuti hanno dimostrato che le equazioni prese in esame mediamente sottostimano il
GFR in entrambi i gruppi di pazienti. La formula di Rule e quella di Ibrahim sono
apparentemente superiori alle altre in quanto circa il 50% dei valori di GFR si stimano con un
errore che varia tra -10% e 10% rispetto a quanto misurato con lo ioexolo. Un’analisi più
approfondita dei dati effettuata stratificando i risultati in base ai valori di GFR misurato con lo
ioexolo compresi tra 60 e 89 ml/min/1.73m2, tra 90 e 119 ml/min/1.73m2, ed oltre i 120
ml/min/1.73m2, ha evidenziato che per tutte le formule la sottostima del valore di GFR
aumentava all’aumentare del GFR in modo analogo sia nei pazienti normoalbuminurici che in
quelli microalbuminurici. Le formule di Rule ed Ibrahim mostravano invece una sovrastima per
valori di GFR compresi nell’intervallo più basso (60 e 90 ml/min/1.73m2) ed una sottostima a
valori più elevati (>120 ml/min/1.73m2). L’analisi effettuata ha dimostrato che,
indipendentemente dal valore di escrezione renale di albumina, nessuna delle 13 equazioni prese
in esame può rappresentare una valida alternativa alla misura del GFR con metodi quali la
determinazione della clearance plasmatica dello ioexolo. Per pazienti con diabete di tipo 2
risulta quindi necessario elaborare e sviluppare una nuova equazione per la stima del GFR.
RAPPORTO ATTIVITA’
301
2006
IRFMN
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci
nell'Uomo
Indicazione per il trattamento con rituximab nella glomerulonefrite
membranosa idiopatica
Il rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico in grado di depletare i linfociti B CD20
positivi si è dimostrato efficace nel ridurre la proteinuria in pazienti affetti da glomerulonefrite
membranosa idiopatica (IMN), con una risposta che tuttavia è variabile da paziente a paziente.
Analisi condotte su gruppi eterogenei di pazienti trattati con diversi schemi immunosoppressivi
hanno in precedenza fallito nell’identificare i predittori di risposta alla terapia. Obiettivo del
presenta studio è di identificare i possibili predittori di risposta alla terapia con rituximab, al fine
di conoscere i pazienti con IMN che più di altri potrebbero giovare di questo trattamento.
A tal fine, abbiamo valutato retrospettivamente con analisi multivariate l’associazione tra le
caratteristiche cliniche, istologiche e di laboratorio prima del trattamento, e la riduzione della
proteinuria dopo trattamento con rituximab in pazienti affetti da IMN con proteinuria >=3.5
g/24h nonostante la terapia con ACE inibitori da almeno 6 mesi. Lo score glomerulare e tubulointerstiziale (TI) rilevati alla biopsia basale erano in grado di predire l’outcome. Tra i
componenti dello score glomerulare e di quello TI, l’atrofia tubulare e la fibrosi interstiziale
erano significativamente associate con la riduzione della proteinuria a tre mesi. In 8 pazienti con
score TI <1.7, la proteinuria era scesa da 9.1±4.0 a 4.6±3.5 g/24h (p<0.001), mentre non era
cambiata significativamente in altri 6 soggetti con score >1.7. Nove ulteriori pazienti sono stati
sono stati quindi trattati con rituximab sulla base di uno score TI <1.7. Anche in questi pazienti
la proteinuria era scesa significativamente nei primi tre mesi dopo l’assunzione di rituximab (da
8.9±5.3 a 4.9±3.9 g/24h; p<0.001) e l’albuminemia salita da 2.2±0.6 a 2.8±0.5 g/dl. La terapia
con rituximab ha indotto una deplezione totale dei linfociti B in tutti i pazienti. Questi risultati
dimostrano che, in pazienti con IMN e proteinuria in range nefrosico nonostante terapia con
ACE inibitori, lo score istologico rilevato alla biopsia basale potrebbe aiutare nel predire la
risposta al rituximab e nel definire criteri di selezione per trial randomizzati finalizzati a definire
il profilo di rischio/beneficio della terapia con rituximab rispetto a farmaci immunosoppressori
aspecifici e/o alla sola terapia conservativa.
Trovare la dose ideale di rituximab in pazienti con nefropatia membranosa
E’ stato dimostrato che il rituximab è in grado di ridurre la proteinuria e di sopprimere i sintomi
legati alla sindrome nefrosica in pazienti affetti da nefropatia membranosa idiopatica (IMN) e
proteinuria non responsiva alla terapia con ACE inibitori per almeno sei mesi. Il razionale per
questo approccio terapeutico risiede nel fatto che, eliminando le cellule B, il rituximab potrebbe
prevenire la generazione anche dei cloni coinvolti nella neosintesi di autoanticorpi.
Il dosaggio inizialmente impiegato di rituximab era di 375 mg/m2 alla settimana per un totale di
quattro somministrazioni. Nei pazienti con IMN trattati con rituximab, tuttavia, avevamo
osservato che la deplezione dei linfociti B avveniva già dopo la prima somministrazione del
farmaco. Qualora questo si dimostrasse vero, ulteriori somministrazioni di rituximab non
aggiungerebbero alcun effetto in termini di deplezione dei linfociti B e quindi di inibizione della
sintesi di autoanticorpi e anzi esporrebbero i pazienti ad un rischio aumentato di
sensibilizzazione e di eventi avversi.
Per chiarire questo punto, a partire dal dicembre 2005, tutti i pazienti affetti da IMN e
proteinuria in range nefrosico (>3.5 g/24h nonostante la terapia con ACE inibitori per almeno 6
mesi) giunti all’attenzione della nostra Unità di Nefrologia sono stati trattati con uno schema di
rituximab aggiustato sulla base del numero di linfociti B circolanti. Il rituximab era infuso con
scadenza settimanale fino al raggiungimento della deplezione dei linfociti B, per un massimo di
quattro somministrazioni. Per studiare il rapporto di costo/efficacia di questo schema, abbiamo
disegnato uno studio matched-cohort in cui confrontare l’andamento della proteinuria in
RAPPORTO ATTIVITA’
302
2006
IRFMN
pazienti trattati con una strategia basata sul conteggio dei linfociti B ed in una coorte di pazienti
trattati con uno schema classico di 4 somministrazioni. I risultati preliminari suggeriscono che
la strategia basata sulla conta dei linfociti B sia in grado di offrire lo stesso effetto
antiproteinurico dello schema con 4 dosi, riducendo tuttavia i costi ed il rischio di eventi
avversi.
Confronto tra i livelli ematici di everolimus misurati con una metodica
immunoenzimatica e una metodo validato in HPLC-UV in pazienti
sottoposti a trapianto di cuore.
Il monitoraggio terapeutico dei livelli di everolimus viene eseguito solitamente utilizzando la
cromatografia liquida ad elevate prestazioni (HPLC), come nel nostro centro. Tuttavia questa
metodica è piuttosto laboriosa e quindi di difficile applicazione nelle analisi cliniche di routine.
Recentemente è stata sviluppata una nuova metodica immunoenzimatica per la misura dei livelli
ematici di everolimus (FPIA). Studi precedenti hanno dimostrato che, sebbene i saggi
immunoenzimatici più comuni hanno una buona specificità per il farmaco misurato, questi test
possono dare risultati errati in campioni biologici, specialmente in presenza di concentrazioni
elevate di metaboliti, per reattività crociata con gli anticorpi utilizzati nelle diverse metodiche
immunoenzimatiche. In collaborazione con il Dipartimento di Analisi Cliniche degli Ospedali
Riuniti di Bergamo, abbiamo eseguito una comparazione formale tra HPLC e metodica
immunoenzimatica FPIA, misurando in contemporanea i livelli di everolimus in 120 campioni
ematici. La comparazione, eseguita in accordo con le linee guida stilate dall’FDA (Food and
Drug Administration), ha evidenziato che la performance di entrambe le metodiche è
accettabile. Inoltre, è stata riscontrata una buona correlazione tra le due serie di dati, con una
sovrastima media della metodica FPIA pari al 20%, un valore considerato accettabile. I risultati
di questo lavoro, attualmente in corso di pubblicazione su riviste internazionali, avranno
importanti ripercussioni nel monitoraggio dei livelli di everolimus nella comune pratica clinica.
Misura simultanea dei livelli ematici di everolimus e ciclosporina: sviluppo
di tecniche analitiche e applicazioni cliniche
Everolimus è un nuovo farmaco antirigetto introdotto di recente nella pratica clinica
appartenente alla famiglia delle rapamicine. I protocolli attuali prevedono che questo farmaco
venga utilizzato prevalentemente in associazione con basse dosi di ciclosporina, il farmaco di
riferimento per la prevenzione del rigetto nel trapianto d’organo. Diversi studi hanno
evidenziato una stretta relazione tra concentrazioni di rapamicine nel sangue ed efficacia
immunosoppressiva o tossicità legata all’utilizzo di questi farmaci, in analogia a quanto
precedentemente dimostrato con la ciclosporina. Data la finestra terapeutica ristretta di questi
farmaci, è necessario il monitoraggio contemporaneo della loro esposizione per ottimizzare il
rapporto rischio/beneficio della terapia per ogni paziente. Tutte le metodiche oggi disponibili in
letteratura prevedono l’utilizzo della spettrofotometria di massa, una strumentazione spesso non
disponibile nei comuni laboratori clinici, e quindi di limitato utilizzo nella pratica clinica. Per
questi motivi abbiamo sviluppato una metodica in cromatografia liquida ad elevate prestazioni
(HPLC) che utlizza un detector con lampada a luce ultravioletta (facilmente reperibile nei
diversi laboratori). Il campione ematico viene purificato precipitando la matrice biologica con
zinco solfato, mentre i farmaci (ciclosporina ed everolimus) vengono estratti con acetone e
ulteriormente purificati mediante estrazione di tipo solido-liquido. Questa metodica non è
influenzata da picchi interferenti di altri farmaci di solito utilizzati nei pazienti sottoposti a
trapianto, inoltre il range di linearità è ampio, e con livelli di riproducibilità e sensibilità
adeguati. Questa procedura di estrazione semplificata permette di analizzare almeno 60-70
campioni per ogni singola analisi. La metodica è stata utilizzata con successo nella
determinazione dei livelli ematici di everolimus e ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto
di cuore che hanno fatto parte di studi registrativi del farmaco.
RAPPORTO ATTIVITA’
303
2006
IRFMN
Confronto del profilo farmacocinetico giornaliero tra due formulazioni di
acido micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene
L’introduzione nella pratica clinica di micofenolato mofetil (MMF) – un profarmaco che rilascia
a livello gastrico il metabolita attivo, l’acido micofenolico (MPA) – ha determinato un
significativo miglioramento della sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato.
Tuttavia, l’utilizzo di questa formulazione può essere limitato dalla comparsa di tossicità a
livello gastrointestinale e midollare (anemia, leucopenia). Recentemente è stata sviluppata una
nuova formulazione di MPA (Myfortic), caratterizzata dalla presenza di un rivestimento
gastroprotettivo che determina il rilascio della molecola attiva a livello intestinale. Tale
formulazione potrebbe ridurre la comparsa di effetti collaterali legati all’utilizzo di MPA. Non
sono, tuttavia, disponibili dati relativi alla variazione dei livelli plasmatici di MPA (rilasciato da
myfortic) nell’arco della giornata. Abbiamo quindi eseguito studi di farmacocinetica completi
per confrontare il profilo cinetico di MPA in pazienti in trattamento con MMF con quelli
ottenuti da pazienti in trattamento con myfortic. Le valutazioni, eseguite al 6° e 12° mese dopo
il trapianto di rene, hanno evidenziato che, sebbene non ci siano differenze significative tra le
due formulazioni per quanto riguarda l’esposizione giornaliera media (definita dalla misura
dell’AUC), i profili cinetici dei singoli pazienti trattati con myfortic sono estremamente
irregolari, variabili e associati alla presenza di picchi multipli di MPA. Inoltre i livelli basali di
MPA in questi pazienti erano molto più alti rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con
MMF. Considerata la crescente letteratura a supporto dell’importanza della misura dei livelli
plasmatici di MPA nel predire l’outcome clinico del paziente sottoposto a trapianto d’organo, i
produttori della nuova formulazione di MPA dovrebbero studiare in dettaglio i problemi legati
al rivestimento gastroprotettivo che impediscono l’applicazione del monitoraggio terapeutico di
questo farmaco come guida all’ottimizzazione della terapia.
Le diverse formulazioni di acido micofenolico possono influenzare la
farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto di
rene.
Nonostante la ciclosporina abbia rivoluzionato il trattamento dei pazienti trapiantati, il suo uso è
limitato dal ristretto indice terapeutico, dall’assorbimento irregolare e dall’alta variabilità nei
principali parametri farmacocinetici; infatti a parità di dosaggio esistono differenze significative
sia nella risposta clinica che nelle concentrazioni ematiche di questo farmaco antirigetto. Per
questi motivi è richiesto un costante monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina nel
sangue come guida all’ottimizzazione della terapia. Diversi studi hanno dimostrato che la
misura della concentrazione basale di ciclosporina, nonostante sia oggi comunemente utilizzata
come marker dell’esposizione giornaliera di questo farmaco, ha limitata capacità di predire la
comparsa di rigetto acuto o nefrotossicità.
Recentemente è stata proposta la misura delle concentrazioni a 2 ore dalla somministrazione di
ciclosporina (C2) come possibile marker surrogato del picco di concentrazione massima (Cmax),
un parametro che correla significativamente con l’outcome clinico del paziente trapiantato.
Queste linee guida sono state ottenute da pazienti in terapia con micofenolato mofetil o
azatioprina e non da pazienti trattati con la nuova formulazione di acido micofenolico, il
micofenolato sodico. Abbiamo quindi studiato il profilo farmacocinetico completo di
ciclosporina in pazienti in terapia con micofenolato sodico per poi compararlo con quello di
pazienti in terapia con la vecchia formulazione di acido micofenolico. I risultati ottenuti
indicano che la simultanea somministrazione di ciclosporina e micofenolato sodico è associata
ad un tempo di concentrazione massima di CsA ritardato rispetto al gruppo in terapia con
ciclosporina e micofenolato mofetil, sebbene non ci siano differenze nelle dosi giornaliere e
nelle concentrazioni basali di CsA. Inoltre, al 6° mese dal trapianto, la maggior parte dei
pazienti che assumono la nuova formulazione di acido micofenolico, presentano un picco di
concentrazione massima di ciclosporina a 2 ore dalla somministrazione, mentre quelli trattati
RAPPORTO ATTIVITA’
304
2006
IRFMN
con micofenolato mofetil o azatioprina raggiungono il picco ad 1 ora. Un simile andamento si
manifesta anche al 12°, 18° e 24° mese dal trapianto.
Alla luce di questi risultati bisognerebbe rivedere l’algoritmo utilizzato per stimare la dose
ottimale di ciclosporina in pazienti in trattamento con micofenolato sodico; rimane inoltre
aperto il problema relativo al reale valore del monitoraggio terapeutico di ciclosporina basato
sui livelli di C2. I risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla rivista Therapeutic Drug
Monitoring.
Strategie di campionamento limitato per la determinazione
dell’esposizione giornaliera di sirolimus in pazienti sottoposti a trapianto
di rene
Sirolimus è un potente farmaco immunosoppressore, il cui utilizzo ottimale richiede una buona
conoscenza delle sue caratteristiche farmacocinetiche. Essendo caratterizzato da un indice
terapeutico ristretto, piccole variazioni nel profilo cinetico possono infatti determinare
l’eccessiva esposizione al farmaco e la conseguente comparsa di effetti collaterali, oppure di un
livello di immunosoppressione inadeguato, con il rischio di rigetto dell’organo trapiantato. E’
quindi necessario monitorare l’esposizione giornaliera al farmaco per ogni paziente e ciò si
realizza mediante la misura dell’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC), il
parametro che meglio correla con gli effetti terapeutici e tossici del sirolimus. La
determinazione di questo parametro, tuttavia, è spesso scomoda e causa problemi sia di tempo
che di costi, dato che il paziente viene sottoposto a prelievi di sangue consecutivi che possono
protrarsi fino a diverse ore dopo la somministrazione del farmaco.
Studi precedenti hanno portato allo sviluppo di strategie di campionamento limitato in grado di
predire l’AUC sulla base di un numero ristretto di prelievi, solitamente nelle prime ore dopo la
somministarzione del farmaco. Tali strategie sono state applicate con successo ad altri
immunosoppresori come la ciclosporina, l’acido micofenolico e il tacrolimus. Lo sviluppo di
simili strategie per il sirolimus sarebbe quindi di grande rilevanza clinica.
Per sviluppare algoritmi utili nella determinazione dell’AUC, abbiamo raccolto una serie di 50
profili farmacocinetica in pazienti con trapianto di rene in trattamento con sirolimus come parte
delle loro terapia immunosoppressiva mediante prelievi di sangue fino a 12 ore dopo la
somministrazione mattutina del farmaco. I dati raccolti sono poi stati suddivisi in due gruppi: il
primo, costituito da 30 profili è stato sottoposto ad analisi di regressione multipla per la
definizione di una serie di modelli matematici per il calcolo dell’AUC. Il secondo gruppo,
costituito da 20 profili, è stato usato per testare i modelli sviluppati, permettendo la valutazione
statistica dell’errore compiuto nella predizione dell’AUC. I modelli proposti mostrano
correlazioni eccellenti con i valori misurati di AUC. Particolarmente degne di nota sono due
equazioni, basate sulle concentrazioni raccolte al tempo 0 e alla 4° ora (C0 e C4) o al tempo 0 e
alla 2° ora (C0 e C2): esse consentirebbero di ridurre notevolmente il tempo di ricovero in
ospedale e i disagi per i pazienti, permettendo contemporaneamente un’affidabile predizione
dell’AUC. Questi risultati indicano che una strategia di campionamento limitato a due punti
compresi nelle prime 2 o 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, consentono una
attendibile predizione dell’esposizione giornaliera di sirolimus. I risultati di questa ricerca sono
stati presentati al 2006 World Transplant Congress (Boston, 22-27 Luglio 2006).
Influenza delle varianti alleliche nel gene UGT1A9 sull’espozione ad acido
micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene
L’acido micofenolico é un farmaco attualmente molto utilizzato, in combinazione con altri
farmaci immunosoppressori, nella prevenzione e trattamento del rigetto dopo trapianto
d’organo. Studi precedenti hanno dimostrato una grande variabilità nell’esposizione giornaliera
a questo farmaco e per questo motivo si è manifestato grande interesse per la personalizzazione
del trattamento farmacologico. Nella pratica clinica è stato quindi introdotto il monitoraggio dei
RAPPORTO ATTIVITA’
305
2006
IRFMN
livelli plasmatici di acido micofenolico nei pazienti per minimizzare la tossicità del farmaco pur
mantenendo una adeguata efficacia terapeutica. Diversi fattori sono stati identificati per spiegare
la variabilità giornaliera all’esposizione al farmaco; tra questi il sesso e la razza del paziente, la
sua funzionalità renale ed epatica e la concomitante terapia. Tuttavia questi fattori spiegano solo
parzialmente la diversa risposta dei pazienti al farmaco. La farmacogenomica, che si occupa
dello studio delle differenze genetiche che causano risposte variabili dei singoli pazienti alla
somministrazione di farmaci, potrebbe fornire ulteriori informazioni.
L’acido micofenolico, dopo essere stato assorbito a livello gastrointestinale, viene
principalmente trasformato nel fegato, mediante l’enzima UGT1A9 in un suo metabolita, il
glucuronide MPAG per poi essere eliminato. Varianti genetiche nel gene che codifica per questo
enzima potrebbero influenzare l’attività, la stabilità o l’espressione di UGT1A9, modificando la
quota di acido micofenolico trasformata in MPAG e quindi la comparsa di eventi avversi o la
mancata risposta. Diverse varianti geniche sono state descritte in letteratura e dati in vitro hanno
dimostrato che la loro presenza modifica significativamente la conversione di acido
micofenolico a MPAG. Per questo motivo abbiamo studiato in vivo in pazienti con trapianto di
rene la presenza di una o più varianti geniche nel gene che codifica per l’UGT1A9 e la loro
influenza sulle concentrazioni plasmatiche di acido micofenolico.
Pazienti sottoposti a trapianto di rene e in terapia con acido micofenolico a sei mesi dal
trapianto, sono stati caratterizzati per le varianti in posizione -2152, -1887, -665, -440, -331, 275 e 98 del gene UGT1A9. I pazienti sono stati inoltre sottoposti ad una valutazione
giornaliera del profilo farmacocinetico del farmaco e del suo metabolita. La presenza delle
varianti è stata quindi correlata con l’esposizione all’acido micofenolico e MPAG. I risultati
ottenuti dimostrano per la prima volta che la presenza di varianti in posizioni -440, -331 e -665
influenza i livelli plasmatici di acido micofenolico, e ciò rappresenta la possibile spiegazione
alla variabilità nella risposta al farmaco osservata in alcuni pazienti.
I risultati di questa ricerca sono stati presentati al 2006 World Transplant Congress (Boston, 2227 Luglio 2006).
RAPPORTO ATTIVITA’
306
2006
IRFMN
LABORATORIO DI
EPIDEMIOLOGIA CLINICA
PERSONALE
Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica
Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
307
2006
IRFMN
CURRICULA
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è
specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel
1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia.
Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della
Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999
al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione
delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà
di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo.
Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la
metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono
sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare.
Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in
TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto
“Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è
stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and
Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 è presidente del Comitato
Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema.
Principali pubblicazioni
•
Livigni S, Maio M, Ferretti E, Longobardo A, Potenza R, Rivalta L, Selvaggi P, Vergano M, Bertolini G. Efficacy and
safety of a low-flow veno-venous carbon dioxide removal device: results of an experimental study in adult sheep. Crit
Care 2006; 10: R151.
•
Rossi C, Simini B, Brazzi L, Rossi G, Radrizzani D, Iapichino G, Bertolini G. Variable costs of ICU patients: a
multicenter prospective study. Intensive Care Med. 2006;32:545-52
•
Bertolini G, Confalonieri M, Rossi C, Rossi G, Simini B, Gorini M, Corrado A. Costs of the COPD. Differences between
intensive care unit and respiratory intermediate care unit. Respir Med 2005; 99: 894-900.
•
Malacarne P, Rossi C, Bertolini G; GiViTI Group. Antibiotic usage in intensive care units: a pharmaco-epidemiological
multicentre study. J Antimicrob Chemother. 2004 Jul; 54:221-4
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-2723.
•
Simini B, Bertolini G. Should same anaethesist do preoperative anaesthetic visit and give subsequent anaeshetic?
Questionnaire survey of anaesthetists. BMJ 2003; 327: 79-80.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e
diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha
trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University
College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio
grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse.
Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici
principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e
valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza
Clinica.
Principali pubblicazioni
•
Bertolini G, Luciani D, Gridelli B. Day surgery: where do our efforts need to be focused? Ambulatory Surgery, 2004
(10): 211-216
•
Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb
Haemost 2003; 1: 698-707
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood, 2003 Oct 15; 102 (8): 2717-23
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than
anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood, 2003 Mar 1;
101 (5): 1827-32
•
Brazzi L, Bertolini G, Arrighi E, Rossi F, Facchini R, Luciani D. Top-down costing: problems in determining staff costs
in intensive care medicine. Intensive Care Medicine, 2002 Nov; 28 (11): 1661-3
RAPPORTO ATTIVITA’
308
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
L’obiettivo generale delle attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica è quello di
contribuire al miglioramento dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le
principali direttrici seguite: aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse
disponibili; contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. Gli ambiti
assistenziali in cui il Laboratorio è particolarmente attivo sono quello della terapia intensiva e
quello delle malattie rare.
Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale
obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle
attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Il progetto Margherita sulla valutazione della qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva, al suo
quarto anno di attività, ha visto un ulteriore aumento delle TI partecipanti. I pazienti reclutati nel
2006 sono stati complessivamente più di 50.000. Questo ha permesso di sviluppare un modello
di predizione della mortalità del paziente critico estremamente accurato. Ogni TI partecipante ha
ricevuto un rapporto generale e uno personalizzato. In quest'ultimo, oltre a una dettagliata
descrizione della casistica, abbiamo fornito alla singola TI il confronto della sua performance
clinica con quella di tutte le altre, rese confrontabili proprio a partire dal modello di predizione
della mortalità, nonché il confronto con la sua stessa performance negli anni passati.
Abbiamo monitorato, per conto del Ministero della Salute, l’utilizzo del farmaco drotrecogin
alfa (attivato) in TI. Si tratta di un farmaco appena approvato per il trattamento della sepsi
severa e dello shock settico nel paziente critico. Nel contesto di un utilizzo sostanzialmente
corretto, abbiamo individuato alcuni problemi e i relativi ambiti di miglioramento e abbiamo
prodotto un rapporto dettagliato alle TI.
A partire dalle esperienze degli anni precedenti, abbiamo proseguito il progetto di sorveglianza
continuo delle infezioni in TI, uno dei più grandi mai realizzati in questo ambito.
Abbiamo terminato la progettazione e la realizzazione della prima versione di una cartella
clinica elettronica per le TI; una cartella clinica condivisa da molti reparti che consentirà di
confrontare gli specifici processi di cura, per il miglioramento continuo della qualità
dell’assistenza in questi reparti.
Abbiamo ulteriormente sviluppato un sistema esperto per assistere il medico nella difficile
diagnosi di embolia polmonare, che ha dimostrato ottime caratteristiche di validità.
Abbiamo infine contribuito alla realizzazione di una rete europea per lo studio dei pazienti con
sindromi paraneoplastiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
309
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Dipartimento di Neurologia, Clinica Medica II, Azienda ULSS 16, Università di Padova
Dipartimento di Specialità Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di
Anestesia dell’Università degli Studi di Brescia
Servizio Anestesia e Rianimazione, Osp. San Giovanni Bosco, Torino
Divisione di Medicina Interna, Università di Trieste
Divisione di Fisiopatologia Respiratoria, Università di Firenze
Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
Istituto di Anestesia e Rianimazione, Università di Milano
Servizio Anestesia e Rianimazione, Osp. Civile, Belluno
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Bloomsbury Institute of Intensive Care Medicine, Institute of Biomedical Research, University
College London, UK
Department of Statistical Science, University College London, UK
Machine Intelligence Group, University of Aalborg, Denmark
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Ricerca & Pratica (Guido Bertolini)
Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità (Guido Bertolini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Intensive Care Medicine
Critical Care Medicine
Ricerca & Pratica
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema
RAPPORTO ATTIVITA’
310
2006
IRFMN
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso, Statistica multivariata per la ricerca biomedica, febbraio-maggio, Ranica (BG).
Workshop, Le decisioni di fine-vita in rianimazione, 8 settembre, Ranica (BG).
Workshop, Startup Meeting Compact, 12 settembre, Ranica (BG).
Corso, Utilizzo delle banche dati in medicina, 21-28 settembre, Ranica (BG).
Congresso, Meeting annuale GiViTI, 18-20 ottobre, Pesaro.
Corso, Statistica per medici, 7-14 novembre, Ranica (BG).
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
Convegno, PNS, Additional Outcomes from the Statistical Analysis, 24 febbraio, Treviso
Seminario, Come raccogliere i dati in medicina, L’esperienza del GiViTI: il progetto Margherita
Due, 16 marzo, Firenze
Congresso, BRAIN06, Hot Topic, 27 aprile, Brescia
Congresso, SMART, Alternative ai trials controllati randomizzati nella ricerca clinica, 11
maggio, Milano
Congresso, III Meeting di Formazione e Aggiornamento sugli Interventi in TI, Gli aspetti
metodologici della valutazione degli interventi nutrizionali nel paziente critico, 30 maggio,
Calampiso
Convegno, Antibiotici: attualità, riflessioni, Farmacoepidemiologia degli antibiotici: il casomodello delle terapie intensive, 19 giugno, Seriate
Convegno, POR Sardegna 2000-2006 - Seminario finale misura 5.3, La valutazione della
performance della TI: quali dati raccogliere e come utilizzarli, 30 luglio, Oristano
Convegno, II Meeting GiViTI Regione Veneto, Il SAPS III e i nuovi progetti GiViTI, Come
estrarre i dati dalla propria Terapia Intensiva, Presentazione di Margherita, 29 settembre,
Treviso
Congresso, 60° SIAARTI, Le eterne dicotomie della sperimentazione clinica, 11 ottobre,
Perugia
Seminario, “Salute e malattia nell’era della tecnica”, 10 novembre, Spiazzi di Gromo (BG)
Convegno, Farmaci: usarli bene per stare meglio. Presentazione di un progetto integrato tra
Ospedale e Territorio, Il ruolo tra formazione e informazione, 18 novembre, Bergamo
Convegno, Registro scompenso cardiaco, La metodologia dei registri epidemiologici, 25
novembre, Palermo
Seminario, Formazione degli operatori, Presentazione del software Margherita Tre, 11-12
dicembre, Livorno
RAPPORTO ATTIVITA’
311
2006
IRFMN
Convegno, Progetto Sorveglianza Infezioni, Lettura dei dati della TI di Cesena, 12 dicembre,
Cesena
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Regione Lombardia
Regione Toscana
Regione Veneto
Regione Piemonte
ARS Toscana
AstraZeneca Italia
Sanofi-Synthelabo Italia
Draeger Italia
Bellco SpA
Ministero della Salute
Azienda ULSS 16, Padova - Italia
Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Livigni S, Maio M, Ferretti E, Longobardo A, Potenza R, Rivalta L, Selvaggi P, Vergano M, Bertolini G.
Efficacy and safety of a low-flow veno-venous carbon dioxide removal device: results of an experimental study in
adult sheep. Crit Care. 2006;10(5):R151.
Rossi C, Simini B, Brazzi L, Rossi G, Radrizzani D, Iapichino G, Bertolini G.
Variable costs of ICU patients: a multicenter prospective study. Intensive Care Med. 2006 Apr;32(4):545-52.
Radrizzani D, Bertolini G, Facchini R, Simini B, Bruzzone P, Zanforlin G, Tognoni G, Iapichino G
Early enteral immunonutrition vs. parenteral nutrition in critically ill patients without severe sepsis: a randomized
clinical trial. Intensive Care Med 2006; 32(8): 1191-1198
Boffelli S, Rossi C, Anghileri A, Giardino M, Carnevale L, Messina M, Neri M, Langer M, Bertolini G. Continuous
quality improvement in intensive care medicine. The GiViTI Margherita Project - Report 2005. Minerva Anestesiol.
2006; 72:419-32.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Rossi C, Bertolini G. Monitoraggio dell’uso di Xigris® nelle Terapie Intensive italiane. Risultati della seconda fase di
raccolta dati. BIF 2006; 2: 70-75.
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2006
Boffelli S, Rossi C, Bertolini G. Progetto Margherita. Promuovere la ricerca e la valutazione in Terapia Intensiva.
Rapporto 2005. Bergamo: Ed. Sestante, 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
312
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Appropriatezza in Terapia Intensiva
Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle
Terapie Intensive (TI) italiane.
Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI
(Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal
Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di
valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati prodotto
e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI iscritte. Il
software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare facilmente la
raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a progetti di ricerca
specifici (i "petali" della Margherita).
Nel corso di questo anno è stato ulteriormente implementato un software basato su un modello
probabilistico (bayesian network) esteso a un insieme piuttosto vasto di variabili cliniche.
Questa attività, portata avanti nell'ambito dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica, in
collaborazione con il Department of Statistical Science (University College London) e il
Machine Intelligence Group dell'Università di Aalborg (Danimarca), è mirata alla realizzazione
di uno strumento di valutazione retrospettiva dei trattamenti specifici in TI. Con questo modello,
si vorrebbero superare gli attuali limiti di una valutazione complessiva della TI, così come
avviene basandosi sui tradizionali modelli di previsione della mortalità. Nell’ambito di questa
attività è stato inoltre studiato un sistema di monitoraggio dell’andamento del Rapporto di
Mortalità Standardizzato dei pazienti ammessi in una Terapia Intensiva. Questo tipo di analisi,
che ha diverse analogie con i sistemi di farmacovigilanza bayesiani attualmente impiegati dal
WHO e dalla FDA, dovrebbe identificare i periodi temporali in cui si sono verificati i problemi
più evidenti, consentendo ai medici del Centro di reagire tempestivamente ed efficacemente.
Studio dei processi patologici dell'insufficienza multipla d'organo
Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica ha condotto diverse indagini per chiarire quali
meccanismi fisiopatologici inducano l'insufficienza multipla d'organo, una delle condizioni che
si dimostrano più resistenti al trattamento intensivo. Fra queste, l'indagine sulla compromissione
neuromuscolare del paziente critico (lo studio osservazionale Crimyne), quello sull'impatto della
nutrizione enterale, e dei nuovi trattamenti proposti in caso di sepsi severa (Xigris).
Il valore di un controllo serrato della glicemia nel paziente critico è stato di recente enfatizzato,
proprio perché legato a un farmaco come l'insulina che pur essendo largamente disponibile e di
basso costo, ha dimostrato una importante riduzione della mortalità in TI. L'Unità di Ingegneria
della Conoscenza Clinica ha sviluppato un modello basato su un sistema di equazioni
differenziali che vorrebbe suggerire al medico le quantità di insulina e glucosio da infondere al
fine di estendere il controllo serrato della glicemia anche a quei pazienti dove tale controllo si è
dimostrato difficile, a causa del rischio di ipoglicemia. Questo modello rappresenta inoltre una
preziosa opportunità per chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base dei benefici
dell’insulina, già dimostrati a livello empirico, permettendo di spiegare l'andamento dinamico
delle fluttuazioni glicemiche sulla base del profilo metabolico del paziente.
RAPPORTO ATTIVITA’
313
2006
IRFMN
La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella formazione
medica
Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della
Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per risolvere
problemi medici complessi.
La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica, determinata
soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla variabilità di
risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questa proposito stiamo portando avanti uno
studio italiano multicentrico che coinvolge soprattutto le Unità di Medicina d'Urgenza, e che
prevede la validazione prospettica del software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary
embolism Assisted Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico
esteso a 72 variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a
tutte le variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito
alle comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre
prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico.
Nell'ambito dell'Unità è stato avviato un progetto che prevede la costruzione di un software per
permettere al medico di ricostruire le basi delle proprie decisioni di fronte alla descrizione di
quadri clinici esemplari in un particolare dominio specialistico. Tale software ha come duplice
scopo sia quello di generare delle applicazioni specifiche basate su modelli probabilistici
focalizzati su problemi decisionali clinici complessi, sia quello di coinvolgere il medico nella
loro costruzione. Quest’ultima funzionalità viene resa possibile grazie alla forte analogia tra la
struttura causale dei modelli utilizzati (bayesian network) e alla struttura fisiopatologica delle
conoscenze mediche. Con ciò verrà data la possibilità di adottare questo sistema nell'ambito di
progetti di formazione medica e di aggiornamento continuo, privilegiando in particolare i
programmi di formazione a distanza basati sull'accesso a Internet.
Epidemiologia clinica delle malattie rare e della medicina orfana
Gli obiettivi di questo ambito di attività sono quelli di individuare e descrivere i problemi aperti
per la ricerca e la clinica, nonché i bisogni assistenziali dei pazienti, relativamente a patologie
rare o ad aspetti trascurati di malattie più comuni.
Di questa linea di ricerca fa parte il progetto "PNS - Euronetwork". Si tratta di un progetto
europeo, finanziato nel contesto del quinto e del sesto programma quadro della Comunità
Europea, che ha gli obiettivi di: realizzare una rete di centri di riferimento per queste patologie
con un database comune; organizzare una banca dati di siero e di liquido cerebrospinale per
mettere a punto i migliori indicatori anticorpali per la diagnosi e la prognosi di questi pazienti;
realizzare progetti di ricerca sul trattamento di questa sindrome.
RAPPORTO ATTIVITA’
314
2006
IRFMN
COORDINAMENTO, INFORMAZIONE
E DIAGNOSI DELLE MALATTIE RARE
PERSONALE
Capo Laboratorio
Arrigo SCHIEPPATI, Dr.Med.
Centro di Informazione per le Malattie Rare
Capo Unità
Erica DAINA, Dr.Med.
RAPPORTO ATTIVITA’
315
2006
IRFMN
CURRICULA
Arrigo Schieppati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 e si è specializzato in Nefrologia Medica nel
1984 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto la propria formazione nei Laboratori Negri Bergamo
con il Dr. Remuzzi, completandola con stage presso il Laboratorio del Prof. Patrono (Università Cattolica di
Roma), il Laboratorio del Prof. John Gordon (Cambridge, GB), e la Divisione di Malattie Renali
dell’University of Colorado Medical School, diretta dal Dr. Schrier (Denver, USA). Dal 1982 svolge la propria
attività clinica presso la Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo, dove è responsabile
dell’Ambulatorio e Day Hospital. Dal 1992 è Capo unità del Centro di Informazione per le Malattie Rare e dal
1996 Capo laboratorio presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò
dell’Istituto Mario Negri.
Aree di interesse: diagnosi e terapia delle malattie renali croniche; diagnosi e terapia dell’ipertensione arteriosa;
malattie renali rare.
Affiliazioni: Comitato Etico dell’AO Ospedali Riuniti; referente dell’AO Ospedali Riuniti per le malattie rare
e membro del Gruppo di lavoro sulle malattie rare della Regione Lombardia; Comitato Scientifico dell’Azienda
Ospedaliera Bolognini Seriate; membro della Task Force on Rare Diseases (DG Health and Consumer
Protection); membro della International Society of Nephrology e dell’American Society of Nephrology;
membro dell’Editorial Board del Journal of Nephrology, e dell’Editorial Board di JASN - Nephrology Self
Assessment Program.
Principali pubblicazioni
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Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal diseases as a public health problem: epidemiology, social, and economic implications.
Kidney Int Suppl. 2005 Sep;(98):S7-S10.
Remuzzi G, Schieppati A, Boissel JP, Garattini S, Horton R. Independent clinical research in Europe. Lancet. 2004 Nov 612;364(9446):1723-6.
Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous
nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004293.
Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002
Apr 11;346(15):1145-51.
Schieppati A, Remuzzi G, Garattini S. Modulating the profit motive to meet needs of the less-developed world. Lancet. 2001
Nov 10;358(9293):1638-41.
Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet. 2001 May
19;357(9268):1601-8.
Erica Daina si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1987 e si è specializzata in Nefrologia Medica nel 1990
presso l’Università degli Studi di Milano.
Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso la Divisione Medica II° - Cattedra di
Patologia Speciale Medica – dell’Università degli Studi di Milano, Ospedale San Raffaele, quindi presso la
Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo.
Dal Marzo 1988 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri e dal Giugno 1993 lavora come
medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò.
Dal 1996 è Capo unità del Centro di Informazione per le Malattie Rare. Il campo di ricerca clinica in cui svolge
la propria attività riguarda le malattie rare in genere ed in particolare la malattia di Takayasu, le
microangiopatie trombotiche, la malattia di Fabry, la sindrome di Alport.
Dal Gennaio 2002 è referente per l’Istituto del Centro di Coordinamento della Rete regionale per le Malattie
Rare. Dallo stesso anno svolge attività didattica presso l’Università degli Studi di Torino - Facoltà di Medicina
e Chirurgia – Scuola di Specializzazione in Patologia clinica.
Principali pubblicazioni
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Vanoli M, Daina E, Salvarani C, Sabbadini MG, Rossi C, Bacchiani G, Schieppati A, Baldissera E, Bertolini G; Itaka Study
Group. Takayasu's arteritis: A study of 104 Italian patients. Arthritis Rheum. 2005 Feb 15;53(1):100-7.
Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, Canciani MT, Daina E, Bresin E, Contaretti S, Caprioli J, Gamba S, Ruggenenti P, Perico N,
Mannucci PM; Italian Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) is
deficient in recurrent and familial thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Blood. 2002 Aug
1;100(3):778-85.
Noris M, Daina E, Gamba S, Bonazzola S, Remuzzi G. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for therapeutic
decisions? Circulation. 1999 Jul 6;100(1):55-60.
Daina E, Schieppati A, Remuzzi G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann
Intern Med. 1999 Mar 2;130(5):422-6.
Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry Recurrent
Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome:
Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99
RAPPORTO ATTIVITA’
316
2006
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Le malattie rare possono essere definite come condizioni patologiche a bassa prevalenza e
incidenza.
Con l’obiettivo di introdurre un criterio rigoroso, il Working Group on Rare Diseases - istituito
dalla Comunità Europea - ha stabilito si possa considerare rara una malattia con prevalenza
inferiore a 5 casi per 10.000 abitanti. Per la maggior parte delle malattie rare mancano peraltro
dati epidemiologici; per pochissime di esse esiste infatti un sistema di notifica dei casi a livello
nazionale o internazionale. Pur interessando ciascuna un piccolo numero di individui, solo
apparentemente le malattie rare sono un problema di pochi: l’Organizzazione Mondiale della
Sanità stima ve ne siano oltre 5.000 e nel loro insieme rappresenterebbero il 10% della patologia
umana.
Uno dei primi problemi che una persona colpita da malattia rara si trova ad affrontare è che la
sua condizione venga riconosciuta; spesso la diagnosi giunge purtroppo con notevole ritardo.
Anche quando la diagnosi è tempestiva i pazienti - o i loro familiari - incontrano molte difficoltà
nell’ottenere esaurienti informazioni.
Per i ricercatori e i clinici interessati allo studio delle malattie rare vi sono diversi ostacoli da
superare; fra essi la scarsa probabilità di ricevere finanziamenti. Non è tuttavia solo un problema
di risorse. Spesso mancano adeguati modelli animali; per definizione infine le malattie rare
colpiscono pochi individui in una popolazione; è dunque verosimile che i pazienti siano dispersi
su un'ampia area, a dimensione nazionale o addirittura sovranazionale. E’ complesso realizzare
un progetto di ricerca anche perché è difficile localizzare i pazienti da studiare.
Le malattie rare comprendono patologie molto eterogenee e coinvolgono praticamente tutte le
aree di interesse medico. Un programma di ricerca clinica sulle malattie rare di livello adeguato
presuppone pertanto un approccio molto articolato, multidisciplinare.
Dal 1992 è iniziato un progetto pilota che ha l'obiettivo di contribuire ad aumentare le
conoscenze e le possibilità di cura delle malattie rare.
Il Laboratorio ha costituito un Centro di Informazione per pazienti e operatori sanitari, svolge
progetti di ricerca mirati per alcune malattie rare ed è attivo nel campo della divulgazione e
della formazione.
L’attuale regolamentazione (Decreto Ministeriale 18/05/2001 N. 279) prevede l’identificazione
sul territorio regionale di Presidi dedicati alla diagnosi e alla cura delle malattie rare, per le quali
è stato anche stabilito il diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo della spesa sanitaria
(esenzione dal Ticket).
La Regione Lombardia ha costituito la propria rete, attualmente composta da 29 Presidi, ed ha
attribuito al Laboratorio le funzioni di Coordinamento.
E’ stato attivato un sito web interamente gestito dal Centro di Coordinamento, dove sono
disponibili le informazioni e gli aggiornamenti relativi alla Rete Regionale per le Malattie Rare.
http://malattierare.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
317
2006
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Nel Database del Centro di Informazione sono contenuti i dati relativi a 10105 pazienti affetti da
763 diverse malattie rare. Ciò rende possibile, per alcune delle malattie segnalate, la
realizzazione di progetti di ricerca clinica.
Nella Banca di materiale biologico sono raccolti e conservati campioni relativi a 1097 pazienti
con malattie rare e loro familiari.
Il Centro ha stabilito contatti con 295 Associazioni Italiane di pazienti e loro familiari.
I pazienti affetti da 79 malattie rare per le quali non esiste ancora un'Associazione italiana
dedicata, hanno potuto incontrarsi tra loro.
Dal Luglio 2000 la Commissione Europea ha riconosciuto al Laboratorio ruolo di "Postgraduate
training on rare diseases" (contract No. QLK4-1999-50547).
Dal Dicembre 2001, con Delibera della Giunta Lombarda N.7328, il Centro è stato individuato
quale sede del "Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare".
Il Laboratorio, grazie al coordinamento del Registro Internazionale per le forme ricorrenti e
familiari di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica
(PTT), ha contribuito a chiarire la patogenesi di queste malattie e ad individuare, in
collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e delle Malattie
Rare, alcune forme geneticamente determinate di SEU, associate a difetti di fattori di
regolazione del sistema del complemento, e di PTT associate a deficienza congenita dell’enzima
ADAMTS13.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Istituto Superiore di Sanità
CMID, Ospedale G. Bosco, ASL 4, Torino - Centro di Coordinamento Regionale delle Malattie
Rare per il Piemonte
A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo
Italian Takayasu's Arteritis Study Group - ITAKA Group
Laboratori di Biotecnologie, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità
Studio Multicentrico Italiano sulla Malattia di Anderson-Fabry, SMIMAF
Università degli Studi di Torino, Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica, Facoltà di
Medicina e Chirurgia
Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master
di II° Livello in Malattie Rare
Sezione Lombarda della Società Italiana di Neonatologia, Gruppo di studio sulle malattie
respiratorie rare del neonato
Università degli Studi di Milano, Master di I° Livello in Ricerca Clinica
Dipartimento di Biologia Molecolare, U.O. Genetica Medica, Policlinico “Le Scotte”, Siena
U.O. Citogenetica e Genetica, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze
Laboratorio di Malattie Metaboliche, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Laboratorio di Biochimica e Genetica, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Associazione BergamoScienza
RAPPORTO ATTIVITA’
318
2006
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Comunità Europea
Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica e
Porpora Trombotica Trombocitopenica
Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs - ICRDOD, Bulgaria
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of American Society of Nephrology - Nephrology Self Assessment
Program (Arrigo Schieppati)
Journal of Nephrology (Arrigo Schieppati)
Quaderni di Farmacoeconomia (Erica Daina)
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie
comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del
D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia
N°7328, 11/12/2001).
Task Force on Rare Diseases (established by DG Health and Consumer Protection on 21
January 2004).
Comitato Scientifico A.O. Bologni di Seriate.
Comitato Etico, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
“2nd Bergamo Workshop on Hemolitic Uremic Syndrome”
Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò – Istituto Mario Negri
Ranica (Bergamo), 30 novembre e 1 dicembre 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
319
2006
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
9° Convegno “Patologia Immune e Malattie Orfane”
“Torino, 20-21 Gennaio 2006
European Human Genetics Conference 2006
Amsterdam, 6-9 maggio 2006
Clinical and Experimental Rheumatology
I Corso teorico-pratico. La Settimana delle malattie rare in Reumatologia
San Miniato/Buti, 8-13 maggio 2006
“Symposium on Rare diseases and Orphan Drugs”
Università degli studi
Pavia, 9 giugno 2006
“L’integrazione della Consulenza Genetica nella pratica clinica: il modello della malattie ad
esordio tardivo”
Collegio Ghisleri
Pavia, 30 giugno 2006
Malattie Autoimmuni Sistemiche: L’approccio diagnostico
Treviglio (Bergamo), 9 Settembre 2006
The Second Eastern European Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs “Fostering
Research on Rare Diseases in Eastern European Countries”
Plovdiv, Bulgaria, 8-9 Settembre 2006
“Network of Public Health Institutions on Rare Disease (NEPHRID conference)”
Aula Marotta, Istituto Superiore di Sanità
Roma, 18-23 settembre 2006
“Malattie Croniche e Malattie Rare: inquadramento normativo, percorsi assistenziali, aspetti
relazionali”
Aula Montini-Azienda Ospedaliera Spedali Civili
Brescia, 29 settembre 2006
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Commissione Europea
Fondazione Ricerca Malattie Rare, Bergamo
Ministero della Salute
Regione Lombardia
RAPPORTO ATTIVITA’
320
2006
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Daina E, D'Ovidio F, Sabbà C
Introduction: hereditary hemorrhagic telangiectasia as a rare disease.
Curr Pharm Des; 2006;12(10):1171-2
Codreanu I, Perico N, Schieppati A, Remuzzi G
Prevention programs of progressive renal disease in developing nations
Nephrology 2006; 11: 321-328
Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry
Recurrent Familial HUS/TTP
Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome:
Prognostic significance of genetic background
Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99
Longo I, Scala E, Mari F, Caselli R, Pescucci C, Mencarelli MA, Speciale C, Giani M, Bresin E, Caringella DA,
Borochowitz ZU, Siriwardena K, Winship I, Renieri A, Meloni I
Autosomal recessive Alport syndrome: an in-depth clinical and molecular analysis of five families.
Nephrol Dial Transplant; 2006 Mar; 21(3): 665-71
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati
F, Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G
Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and
outcome.
Blood; 2006 Aug 15; 108(4):1267-79
Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Capoferri C, Bucchioni S, Gastoldi S, Nosari S, Monteferrante G, Ruggeri
ZM, Bresin E, Scheiflinger F, Rossi E, Martinez C, Coppo R, Remuzzi G, Noris M
In-vitro and in-vivo consequences of mutations in the von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13 in
thrombotic thrombocytopenic purpura.
Thromb Haemost; 2006 Oct; 96(4):454-64
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2006
Giuseppe Remuzzi, Schieppati Arrigo. Ipertensione arteriosa: per saperne di più. Lions Club Bergamo San Marco,
Bergamo, 2006
RAPPORTO ATTIVITA’
321
2006
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Centro di Informazione per le Malattie Rare
Nel 1992 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, è stato
istituito il Centro di Informazione per le Malattie Rare.
Il Centro è a disposizione dei pazienti affetti da malattie rare, dei loro familiari e dei loro
medici. Fornisce gratuitamente informazioni, aggiornamenti e indirizzi utili per cercare di
risolvere almeno in parte alcuni dei problemi che chi è colpito da una malattia rara si trova ad
affrontare.
Nel corso degli anni la fisionomia dell'attività del Centro si è venuta gradualmente
trasformando: da punto di smistamento di notizie aggiornate sulle malattie rare, a vero e proprio
Centro di documentazione e di cultura su tutti i problemi relativi a queste malattie. La banca dati
contenente notizie relative a numerose malattie rare è andata configurandosi come un vero e
proprio patrimonio di dati che possono e potranno diventare utilissimi nella programmazione
degli studi clinici.
Sebbene la natura delle malattie rare non consenta - per definizione - l'accumularsi di numeri
rilevanti di casi, si è verificata già per circa 200 patologie la possibilità di disporre di piccole
coorti di pazienti con la stessa diagnosi.
Banca di materiale biologico e caratterizzazione delle nefropatie ereditarie
L’obiettivo del progetto è quello di raccogliere dati clinici e campioni di materiale biologico
relativi a pazienti affetti da alcune malattie genetiche rare, e ai rispettivi familiari. Per
realizzarlo sono stati creati un Archivio informatizzato dei casi segnalati e una Banca per la
raccolta e la conservazione dei campioni biologici. La disponibilità dei dati clinici e dei
campioni biologici relativi ai casi raccolti, consente di eseguire test biochimici e genetici
nell’ambito di progetti di ricerca finalizzati a comprendere sempre meglio la patogenesi delle
malattie e a definire i trattamenti che più efficacemente potrebbero prevenirle o curarle.
L’attenzione è focalizzata in particolare sulle malattie genetiche rare del rene. Al paziente
affetto da nefropatia ereditaria (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, glomerulosclerosi
focale familiare, glomerulopatia con depositi di fibronectina, malattia cistica della midollare,
cistinuria) che si rivolga al Centro viene offerta una valutazione clinica comprendente raccolta
dei dati anamnestici, visita medica, ecografia renale, esami di laboratorio (del sangue e delle
urine). In tale occasione viene inoltre offerta una consulenza genetica, e ricostruita la storia
familiare nonché l’albero genealogico. Previo consenso informato scritto sono infine raccolti
campioni di sangue, dai pazienti e familiari, che vengono etichettati con appositi codici e
conservati nella Banca di materiale biologico. Per le nefropatie ereditarie di cui sono noti i geni
responsabili (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, cistinuria), i campioni di sangue
vengono inviati ai Laboratori di riferimento. Per le altre nefropatie, di cui è recente o ancora in
corso l’identificazione dei geni implicati, i campioni di sangue vengono conservati con
l’obiettivo di utilizzarli nell’ambito di progetti di ricerca.
Valutazione dell'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella malattia
di Fabry
La malattia di Fabry è una rara malattia metabolica legata al cromosoma X, causata dal deficit
dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, e caratterizzata dall’accumulo progressivo e
disseminato di glicosfingolipidi in vari organi e tessuti.
Si manifesta prevalentemente ed in modo più grave nei maschi emizigoti e le manifestazioni
cliniche principali sono a carico di cute, reni, cuore, occhi, sistema nervoso.
Attualmente è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Fabry. I risultati
preliminari sono incoraggianti, sia in termini di tollerabilità che di efficacia. Lo scopo di questo
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
studio è valutare l’efficacia a lungo termine della terapia enzimatica sostitutiva nei pazienti con
malattia di Fabry e coinvolgimento renale.
Si prevede di arruolare 20 pazienti (uomini e donne) afferenti al Registro dello Studio
Multicentrico Italiano sulla Malattia di Anderson-Fabry (SMIMAF).
Registro dello Studio Multicentrico Italiano sulla Malattia di AndersonFabry (SMIMAF)
Il Centro ha assunto il coordinamento del Registro dello SMIMAF volto a monitorare
l’incidenza, la distribuzione e la storia naturale della malattia di Anderson-Fabry sul territorio
nazionale.
La costituzione del Registro ha comportato la collaborazione con i principali centri italiani di
Nefrologia e Dialisi, Dermatologia, Oculistica, Cardiologia.
Sono state inviate schede contenenti questionari dettagliati sulle caratteristiche cliniche nei
singoli distretti anatomici, sui dati bioptici ed enzimatici. Le schede dettagliatamente compilate
sono state poi registrate nel database del Centro; è stato raggiunto ad oggi un totale di 51
pazienti.
Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome
Emolitico Uremica e Porpora Trombotica Trombocitopenica
La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono
malattie rare caratterizzate da anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine e
occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), con prevalente
coinvolgimento dei reni nella SEU e del sistema nervoso nella PTT. Nella loro forma tipica
SEU e PTT si manifestano con un evento acuto, seguito da guarigione senza conseguenze
nell’80-90% dei casi; ciò può avvenire spontaneamente (come in molti casi di SEU infantile,
associata a infezione gastrointestinale) oppure dopo infusione di plasma o plasmaferesi. Alcuni
pazienti vanno invece incontro a una remissione transitoria, seguita da ricadute che comportano
lo sviluppo di danni renali o neurologici permanenti (forme ricorrenti). Esistono inoltre varianti
estremamente rare di SEU/PTT, denominate familiari, in cui sono colpiti almeno due soggetti
nella stessa famiglia.
Il Laboratorio coordina dal 1996 il Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di
SEU/PTT. Tale iniziativa ha permesso di raccogliere oltre 400 casi di SEU/PTT segnalati da 86
Centri Italiani e da 56 Centri stranieri (Europei ed extra Europei) e di impostare specifici
progetti di ricerca in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto
e delle Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare - Negri Bergamo. In circa la
metà dei casi di SEU e nei casi familiari di PTT è stato possibile identificare un fattore genetico
predisponente lo sviluppo della malattia; la maggior parte dei casi di PTT ricorrente sono invece
su base autoimmunitaria.
Valutazione degli effetti di un anticorpo monoclonale anti-CD20
(Rituximab) in pazienti affetti da Porpora Trombotica Trombocitopenica
cronica recidivante secondaria ad anticorpi anti-ADAMTS13
La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) è una malattia rara caratterizzata da anemia
emolitica, piastrinopenia, occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), e
disturbi neurologici. In molti pazienti affetti da PTT, l’attività dell’enzima ADAMTS13 (una
proteasi che taglia in più frammenti il fattore di von Willebrand, un fattore della coagulazione) é
inibita dalla presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13. Questi autoanticorpi sono presenti
generalmente solo in fase acuta. La persistenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13 in fase di
remissione favorisce la comparsa di recidive della malattia.
Al momento non sono disponibili terapie specifiche volte a prevenire o bloccare la produzione
incontrollata di questi autoanticorpi. Recentemente è stato messo in commercio un nuovo
RAPPORTO ATTIVITA’
323
2006
IRFMN
farmaco, il Rituximab, un anticorpo monoclonale che agisce selettivamente su un particolare
tipo di globuli bianchi, i linfociti B CD-20 (responsabili della produzione di autoanticorpi),
bloccandone l’attività.
Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza del Rituximab in pazienti affetti da
PTT cronica recidivante, associata alla presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13.
Lo studio prevede un periodo di trattamento con Rituximab di un mese (una infusione alla
settimana per quattro settimane consecutive) e un periodo di osservazione di un anno. Durante
questo periodo, i pazienti vengono controllati periodicamente monitorando l’attività dell’enzima
ADAMTS13 e la quantità di autoanticorpi, in collaborazione con il Laboratorio di Biologia
Cellulare - Negri Bergamo.
Valutazione dell’escrezione urinaria di podociti in pazienti con nefropatie
ereditarie
I podociti sono cellule specializzate localizzate all’esterno della parete capillare glomerulare e
rivestono un ruolo fondamentale nel processo di filtrazione. In condizioni patologiche tali
cellule vanno incontro a marcate alterazioni morfologiche (vacuolizzazione, perdita di slit
diaphragms, scomparsa dei pedicelli). Nei casi di danno severo è possibile osservarne il distacco
dalla membrana basale glomerulare con conseguente passaggio nelle urine.
La perdita di podociti, associata all’incapacità di rimpiazzarli, rappresenta verosimilmente un
passaggio cruciale nella degenerazione dell’intero glomerulo, contribuendo allo sviluppo di
insufficienza renale. Ciò suggerisce quanto possa essere importante studiare la fisiopatologia di
tali cellule, quantificandole nel sedimento urinario.
La presenza di podociti nelle urine è stata documentata in soggetti affetti da patologie
glomerulari in fase di progressione (nefropatia diabetica, nefrite lupica attiva, glomerulosclerosi
focale segmentaria). Presso i laboratori del Dipartimento di medicina molecolare è stato messo a
punto un metodo di valutazione della presenza di podociti nel sedimento urinario ricorrendo alla
tecnica dell’immunofluorescenza con anticorpi monoclonali. Lo studio in corso ha l’obiettivo di
valutare l’escrezione urinaria di podociti in alcune malattie renali di origine genetica,
verificando un’eventuale correlazione con la loro evoluzione. Il monitoraggio dell’escrezione di
podociti nel tempo potrebbe rappresentare un indice di severità del danno glomerulare, nonché
un utile strumento per il monitoraggio della risposta alla terapia.
Studio dei fattori genetici che predispongono allo sviluppo di nefrolitiasi
in pazienti affetti da diatesi gottosa
La diatesi gottosa è una condizione caratterizzata dalla formazione di calcoli di acido urico o
calcio ossalato e presenza di un basso pH urinario (pH <5.5), non determinato da eccessiva
perdita intestinale di alcali o da eccessivo introito dietetico di proteine animali. Sono colpiti
prevalentemente soggetti di sesso maschile, tra i 20 ed i 40 anni.
Vi sono alcuni fattori che favoriscono la formazione di calcoli, tra cui fattori dietetici,
ambientali ed eredo-famigliari. Conoscere i fattori genetici che contribuiscono allo sviluppo
della malattia potrebbe migliorare la possibilità di diagnosi precoce; ciò permetterebbe di
individuare all’interno di un gruppo famigliare i soggetti a rischio di sviluppare la nefrolitiasi,
ancora prima che questa si manifesti. Per questi soggetti si potrebbero quindi attuare in tempi
precoci modifiche igienico-dietetiche e/o terapie farmacologiche specifiche, al fine di impedire
il manifestarsi della malattia renale o di rallentarne la progressione.
L’obiettivo dello studio è individuare i fattori genetici predisponenti lo sviluppo della
nefrolitiasi in pazienti affetti da diatesi gottosa.
Si prevede di arruolare 15 pazienti (uomini e donne) non consanguinei con forma famigliare di
nefrolitiasi associata a diatesi gottosa, afferenti all’ambulatorio per la Calcolosi dell’Unità di
Nefrologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Per tutti i pazienti arruolati e i loro famigliari
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
verrà raccolta la storia clinica, verranno effettuate una valutazione metabolica e un’ecografia
renale; infine verrà raccolto un campione di sangue per l’analisi genetica.
Sviluppo di un modello di consulenza genetica integrata per le malattie
ereditarie a esordio tardivo
Le malattie ereditarie ad esordio tardivo, poiché compatibili con il raggiungimento dell’età
adulta e quindi con il pieno sviluppo delle facoltà critiche e con la possibilità di riproduzione
biologica, pongono molti problemi di carattere clinico-biologico, esistenziale ed etico, sia a chi
ne è affetto sia a chi le cura. La recente introduzione della diagnosi molecolare permette
l’identificazione, tra i familiari di ogni paziente, di soggetti destinati a sviluppare la malattia
(test predittivo) e, nel caso di malattie X-linked, di donne che possano trasmetterla.
L'obiettivo che il progetto (multicentrico) persegue è la elaborazione e la validazione di un
modello di consulenza genetica per patologie ereditarie a esordio tardivo basato su un approccio
multidisciplinare integrato (genetista/clinico con supporto psicologico/psichiatrico), che:
consenta di sostenere/aiutare il soggetto “a rischio” (familiare di un soggetto affetto da malattia
ereditaria) nell'elaborazione cognitiva ed emotiva delle informazioni trasmesse nel corso del
processo che accompagna l'esecuzione del test predittivo; accresca e valorizzi le competenze
professionali del gruppo curante al fine di migliorare la qualità del servizio reso.
Il Laboratorio partecipa al progetto di ricerca, coordinato dai Laboratori di Biotecnologie –
IRCCS Policlinico San Matteo – Pavia, con l’obiettivo di elaborare un modello di consulenza
genetica specifico per la malattia di Fabry. Si tratta di una rara malattia metabolica X-linked,
causata dal deficit dell’enzima alfa-galattosidasi A, e caratterizzata dal progressivo accumulo di
glicosfingolipidi in vari organi e tessuti.
Principali risultati raggiunti sono stati: 1) la formazione di una équipe costituita da clinico,
genetista, psicologo e da un infermiere, responsabile di tutti gli aspetti organizzativi; 2) la
realizzazione della Conferenza Clinica, quale momento di incontro e discussione dell’équipe; 3)
l’elaborazione di un percorso “ideale” per il soggetto a rischio che vuole sottoporsi al test
predittivo per la malattia di Fabry.
Valutazione dell’efficacia di un trattamento
antiproteinurico nella sindrome di Alport
intensivo
combinato
La Sindrome di Alport è una rara forma di nefrite ereditaria progressiva causata da deficit di
sintesi di una delle subunità del collagene di tipo IV, costituente predominante delle membrane
basali dei glomeruli renali. I segni principali di interessamento renale sono rappresentati dalla
ematuria e dalla proteinuria con possibile evoluzione verso l’insufficienza renale terminale. Le
altre manifestazioni comprendono alterazioni oculari e sordità neurosensoriale che colpisce la
metà dei pazienti. Non esiste ancora un trattamento di dimostrata efficacia nel rallentare la
progressione del danno renale in pazienti con Sindrome di Alport. I farmaci inibitori
dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) sono in grado di ridurre il declino
della funzionalità renale in molte nefropatie croniche caratterizzate da perdita di proteine. E’
stato inoltre dimostrato che anche altri tipi di trattamenti possono ridurre ancora più
efficacemente la proteinuria se associati agli ACE-inibitori. Lo scopo di questo studio è quello
di valutare l’efficacia di un trattamento multimodale comprendente l’uso integrato di ACE
inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, calcioantagonisti non diidropiridinici e
statine nella Sindrome di Alport con coinvolgimento renale. Saranno arruolati nello studio 9
pazienti (maschi e femmine) con Sindrome di Alport e coinvolgimento renale
(macroalbuminurici) ed un numero di pazienti definiti dal termine dell’arruolamento dei
pazienti macroalbuminurici con coinvolgimento renale di grado minore (microalbuminurici).
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Rete regionale informatizzata per l'ottimizzazione della diagnosi, cura e
analisi epidemiologica delle malattie rare
Il progetto è coordinato dal Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su
Malattie Rare della ASL 4 di Torino. Gli obiettivi che si propone sono i seguenti:
1) creazione di un registro attivo a carattere prospettico per una migliore conoscenza
dell'epidemiologia delle patologie rare in Piemonte nel contesto nazionale;
2) Definizione di protocolli per l'analisi di mutazioni e di percorsi diagnostici;
3) Sviluppo di protocolli diagnostico terapeutici che permettano, almeno per alcune patologie
rare, una gestione più razionale ed economica dei pazienti colpiti;
4) Realizzazione di una rete informatica di gestione delle informazioni che permetta una
capillare diffusione delle conoscenze relative alle malattie rare a livello degli operatori del SSN.
Il Laboratorio partecipa al progetto di ricerca con il compito di creare un database accessibile
on-line, ad accesso gratuito, dedicato agli studi in corso sulle patologie rare.
Studio osservazionale sul servizio offerto dal Centro di Informazione per
le Malattie Rare ai pazienti orfani di un’Associazione di riferimento
I pazienti e le loro famiglie chiedono sempre più frequentemente al Centro di Informazione per
le Malattie Rare di poter conoscere altre persone con lo stesso problema di salute.
Il Centro ha quindi negli anni stabilito rapporti di collaborazione con 295 Associazioni italiane
dedicate a specifiche malattie rare, fornendo inoltre la possibilità a coloro che non dispongono
di una specifica organizzazione di supporto, di lasciare la propria disponibilità scritta per
conoscere eventuali altri pazienti con lo stesso problema di salute.
La popolazione presa in esame da questo progetto è dunque quella rappresentata dai soggetti
affetti da malattie rare che hanno avuto accesso al Servizio offerto dal Centro che permette di
conoscere altre persone con la stessa malattia rara. L’indagine è stata condotta attraverso la
compilazione di un questionario ad hoc che è stato inviato ai 112 pazienti e/o familiari privi di
Associazione di riferimento e inseriti nel nostro Database.
Lo scopo del progetto è quello di avere una valutazione dell’utilità del Servizio offerto in
termini di soddisfazione e vantaggi ottenuti dai pazienti grazie allo scambio di esperienze,
valutare la continuità dei rapporti instaurati e gli attesi dei malati nei confronti dell’eventuale
costituzione di una Associazione specifica, descrivendo anche le caratteristiche generali
demografiche di questo sottogruppo di pazienti.
I risultati preliminari evidenziano come dopo il contatto con il Centro, il 62% delle famiglie è
riuscito a conoscere, prevalentemente per via telefonica, altre persone con la stessa malattia rara.
I rapporti fra i malati perdurano anche a distanza di tempo per quasi il 50% degli intervistati,
che ha dichiarato come il miglioramento delle conoscenze sulla malattia sia il risultato più
frequentemente ottenuto grazie al confronto delle differenti esperienze. Un ulteriore dato
particolarmente interessante è quello relativo alla costituzione di 3 Associazioni e 1 gruppo di
auto-aiuto successivamente al contatto del paziente con il nostro Centro.
Aggiornamento del database sulle Malformazioni Respiratorie Congenite
Il Progetto è nato dalla collaborazione tra il gruppo di studio sulle malattie respiratorie rare del
neonato e il Centro di Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare.
Tale database è nato con l’intento di fornire un sussidio al neonatologo nel percorso diagnostico
ed assistenziale dinanzi alle patologie malformative respiratorie più frequenti.
Il lavoro di aggiornamento di tale database ha previsto la revisione dell’elenco delle categorie
malformative, oltre che di tutte le sindromi precedentemente incluse; altre sindromi sono state
inserite. Inoltre, all’interno di una sintetica descrizione clinica maggiormente dettagliata rispetto
alla versione precedente, è stato aggiunto il codice di esenzione per Malattia Rara che permette
di indirizzare il paziente alla Rete di Presidi identificati dalla Regione Lombardia
RAPPORTO ATTIVITA’
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Il database prevede il link con la pagina del database OMIM corrispondente per un maggiore
approfondimento scientifico.
RAPPORTO ATTIVITA’
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RAPPORTO ATTIVITA’
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CESAV
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti
PERSONALE
Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULUM
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano.
Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario;
“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole
Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario.
Aree di interesse: Economia e Management sanitario.
Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri);
1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana
di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990:
ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano.
Principali pubblicazioni:
• Garattini L, De Compadri P, Clemente R, Cornago D (2003) “Economic Evaluations in Italy: a Review of the Literature”
International Journal of Technology Assessment in Health Care 19(4): 685-697.
• Beghi E, Garattini L, Ricci E, Cornago D, Parazzini F on behalf of the EPICOS Group (2004) “Direct Cost of Medical
Management of Epilepsy among Adults in Italy: A Prospective Cost-of-Illness Study (EPICOS)” Epilepsia 45(2): 171178.
• Garattini L, Barbui C, Clemente R, Cornago D, Parazzini F on behalf of the Study Group SCORE (2004) “Direct Costs
of Schizophrenia and Related Disorders in Italian Community Mental Health Services: A Multicenter, Prospective 1Year Follow up Study” Schizophrenia Bulletin 30(2): 295-302.
• Ghislandi S, Krulichova I, Garattini L (2005) “Pharmaceutical policy in Italy: towards a structural change?” Health
Policy 72: 53-63.
• Garattini L, Ghislandi S (2006) “Off-patent drugs in Italy- A short-sighted view?” The European Journal of Health
Economics 7(1): 79-83.
• Garattini L, Cornago D (2006) “Pharmaceutical policy in Italy” (Editoriale) The European Journal of Health Economics
7(2):89-90.
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IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL CENTRO
Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, esiste dal 1992 ed è
localizzato a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario,
al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e di management. In
particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei
benefici di possibili alternative in sanità, e sull' analisi comparativa, basata principalmente sullo
studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e
da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Nel 2006, gli studi di valutazione economica hanno riguardato stime sui costi sanitari del
glaucoma, della BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) e del mieloma multiplo,
mentre gli studi di analisi comparativa, in cui sono stati coinvolti Paesi dell’Unione Europea in
vista di una maggiore integrazione futura anche in campo sanitario, si sono concentrati
sull’Educazione Continua in Medicina (ECM). A livello nazionale, e più propriamente
regionale, si sono condotte analisi di confronto sull’informazione medico-scientifica in alcune
Regioni e sono stati condotti studi sugli schemi di prezzi ospedalieri in Francia.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Enti pubblici nazionali (Ministero della Sanità, Assessorati Regionali, Aziende Sanitarie Locali,
Aziende Ospedaliere).
Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cambridge Consultancy Company
CES (Collège des Economistes de la Santé) , Parigi
Università Corvinus, Budapest
Global Fund , Ginevra
Istituto WidO, Bonn
Università Carlos III, Madrid
Università di Hannover
Università di York
Università Pompeu Fabra, Barcellona
Università Erasmus, Rotterdam
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IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Acta Bio Medica (Livio Garattini)
Applied Health Economics and Health Policy (Livio Garattini)
Economia e Politica del Farmaco (Livio Garattini)
Eurohealth (Livio Garattini)
FarmacoEconomia News (Livio Garattini)
Farmeconomia e Percorsi Terapeutici (Livio Garattini)
Health Policy (Livio Garattini)
L'Internista (Livio Garattini)
Journal of Medical Economics (Livio Garattini)
PharmacoEconomics Italian Research Articles (Livio Garattini)
Quaderni di FarmacoEconomia (Livio Garattini)
The European Journal of Health Economics (Livio Garattini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Applied Health Economics and Health Policy
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epilepsia
Health Policy
The European Journal of Health Economics
The European Journal of Neurology
The European Journal of Public Health
PharmacoEconomics
PharmacoEconomics Italian Research Articles
Value in Health
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Convegno Nazionale di Farmacoeconomia: Gli studi di farmacoeconomia- “Un approccio
critico alla materia”.
“Nozioni base di valutazione economica in sanità”.
“Gli aspetti economici del dolore in medicina generale”.
“Pharmacoeconomic studies: tricks and traps”.
“Gli studi di farmacoeconomia in Italia: fra scienza e marketing”.
“Gli aspetti economici del cancro al colon retto”.
10-11 Maggio, Ranica (BG)
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL CENTRO
Convegno: “La terapia del paziente con dolore in Medicina Generale: evidenze cliniche e
farmacoeconomia”.
Relazioni: “Un quadro clinico epidemiologico del dolore in medicina generale: lo studio Pa.Co.fase I”.
“L’impatto economico delle terapie per il dolore cronico ricorrente in medicina generale: lo
studio Pa.Co.-fase II”.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2006
IRFMN
“Gli studi italiani di farmacoeconomia sul dolore cronico ricorrente: una revisione critica della
letteratura esistente e delle fonti di efficacia utilizzate negli studi economici”.
11 Febbraio, Trento.
Convegno: “La Razionalizzazione della Spesa Farmaceutica”.
Relazione: “Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione”.
22 Marzo, Bari.
Convegno: “Opportunities in 2006 and beyond”.
7-9 Giugno, Cambridge.
Convegno: “La ricerca economica al servizio della salute-5° Convegno Nazionale di
Farmacoeconomia”.
13-14 Giugno, Milano.
Convegno: “La ricontrattazione nelle gare per l’acquisto dei farmaci”.
Relazione: “Il punto di vista dell’economista sanitario”.
20 Giugno, Milano.
Congresso: “6th European Conference on Health Economics”.
Relazioni: “A comparative analysis of pricing and reimbursement for in-patent drugs in 7 EU
countries”.
“A review of the pharmacoeconomic studies conducted in Italy”.
“Reference price on off-patent drugs: an analysis of the Italian and the Spanish experience”.
“Optimal pricing with endogenous reference price”.
6-9 Luglio, Budapest.
Workshop: “Health Access-Mapping Health Services Access: National and Cross-border
Issues”.
21 Settembre, Leuven.
Corso: “La Farmacoeconomia nella ASL Salerno 3- La qualità totale nell’azienda sanitaria
locale Salerno 3: possibili scenari di sviluppo”.
Relazioni: “Peculiarità economiche del mercato sanitario”.
“Approccio critico agli studi di farmacoeconomia”.
“La Banca Dati Europea EURONHEED”.
25 Settembre, Salerno
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IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott
EG
Grunenthal-Prodotti Formenti
Janssen Cilag
Novartis Ophtalmics
Ratiopharm
Sanofi Aventis
Sanofi Pasteur MSD
Teva Pharma Italia
Vivisol
Unione Europea
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Barbui C, Motterlini N, Garattini L. “Health status, resource consumption, and costs of dysthymia. A multi-center two-year
longitudinal study” Journal of Affective Disorders 90: 181-186.
Garattini L, Ghislandi S “Off-patent drugs in Italy- A short-sighted view?” The European Journal of Health
Economics 7(1): 79-83.
Garattini L, Cornago D “Pharmaceutical policy in Italy” (Editoriale) The European Journal of Health Economics
7(2):89-90.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2006
Motterlini N, Cornago D, Garattini L “I costi di struttura dei reparti di oftalmologia in Italia” FarmacoEconomia
News 2: 3-7.
Cerzani M, Cornago D, Garattini L “I dispositivi per assorbenza: modalità di acquisto e distribuzione in Italia”
Economia & Politica del Farmaco 7: 20-26.
Cerzani M, Barbui C, Garattini L “Le valutazioni economiche del trattamento farmacologico con antipsicotici nella
schizofrenia: una rassegna degli studi italiani” Epidemiologia e Psichiatria Sociale 15(2): 153-160.
Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L “Uso dei nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei in
medicina generale” Ricerca & Pratica 22(4): 152-167.
De Compadri P, Cerzani M, Zaniboni A, Garattini L “Una revisione sistematica delle valutazioni economiche
complete sui regimi di chemioterapia nel cancro al colon retto” Quaderni di Farmaco Economia 1: 15-23.
Garattini L “Tra realismo e buoni propositi-In attesa delle elezioni” Dialogo sui farmaci 1:24-25.
Garattini L “I rischi di una visione a breve, tra RP, limiti alla diffusione e riallocazione della domanda”About Pharma
39: 37-38.
Mc Nee W, England S (traduzione a cura di De Compadri P e Garattini L “L’Agenzia PHARMAC in Nuova
Zelanda-Un esempio di sfide e successi” Dialogo sui farmaci 2:78-81.
Garattini L “La liberalizzazione nel settore delle farmacie al pubblico: è ora di cambiare anche in Italia?”
Consumatori, Diritti e Mercato 3:57-64.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Attività di formazione
Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al fine
di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività primaria del
centro.
Valutazione Economica
L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle patologie e i rapporti costo-efficacia
delle alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a seconda
che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di valutazione
economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo caso, il metodo
utilizzato è quello di seguire coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia per un periodo
significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse sanitarie, da monetizzare
poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole prestazioni. In particolare a livello
ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimarne i costi unitari attraverso i dati di contabilità per
centri di costo, laddove disponibili.
Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle alternative
prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico sulle terapie
analizzate).
Analisi Comparativa
L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione dei sistemi sanitari per trarre
delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a
fronte di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una nazione all'altra. L'intervento
pubblico è presente in ogni nazione, poiché il servizio sanitario non possiede meccanismi
regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta; pertanto,
l'analisi comparativa a livello internazionale di tali scelte è utile per verificare il livello di
razionalità conseguito da ogni politica sanitaria nazionale.
Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei
principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una
monografia il più possibile esaustiva, traendo in ultima analisi indicazioni sia positive che
negative del relativo funzionamento.
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Centro Ricerche Trapianti
Chiara Cucchi De Alessandri e
Gilberto Crespi
Il Centro Ricerche Trapianti (CRT) è nato nel 2002 per sostenere e promuovere il lavoro dei
migliori ricercatori di tutto il mondo e per portare a termine importanti programmi di ricerca
nell'ambito della trapiantologia.
Il Centro ha sede a Villa Camozzi (Ranica), presso l'Istituto Mario Negri di Bergamo ed è
gestito in collaborazione con l'Istituto stesso.
Lo staff del CRT è composto prevalentemente da ricercatori senior e junior che si sono formati
nei Laboratori dell'lstituto Mario Negri di Bergamo nell'ambito dell'immunologia del trapianto,
della ricerca di farmaci immunosoppressori meno tossici e di nuove tecniche di terapia genica
per prevenire il rigetto acuto del trapianto d'organo.
Informazioni sulle attività di ricerca del Centro sono presenti nelle attività dei Dipartimenti di
Medicina Molecolare (Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare) e
di Medicina Renale (Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica).
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L’ATTIVITA’ DIDATTICA
Responsabile della Formazione – Dott. Mario Salmona
L’attività didattica dell’Istituto si svolge nel campo delle scienze biomediche, è inserita
nell’ambito dei programmi di formazione professionale della Regione Lombardia ed è costituita
da un percorso formativo per la specializzazione di tecnici di laboratorio, per la specializzazione
post-dottorale di laureati che intendono dedicarsi alla ricerca e per il diploma di Infermiere
professionale in ricerca clinica (presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo
e Cele Daccò” di Ranica, Bg). Dal 1999 l’Istituto ha anche attivato un corso di Ph.D (Dottorato
di Ricerca) in collaborazione con la Open University inglese. Il diploma rilasciato ha valore
legale in tutta Europa e Stati Uniti. Dal 2006 l’Istituto ha anche avviato un Corso di Master di 1°
livello in Ricerca Clinica, in collaborazione con l’Università di Milano.
Tutti gli allievi dei corsi dopo tre mesi di preparazione fruiscono di borse di studio dell’Istituto,
che dal 1963 al 2005 ne ha erogate 6123 di cui 668 a ricercatori stranieri. L’Istituto favorisce
l’inserimento nel mondo del lavoro degli allievi dopo il conseguimento del diploma.
La caratteristica metodologica essenziale dei corsi consiste nel fatto che tecnici e ricercatori si
formano "sul campo". Essi partecipano infatti, a tempo pieno, a programmi di ricerca di alto
livello scientifico, impiegando strumenti e tecnologie avanzati e collaborando con ricercatori di
vari Paesi: praticano cioè una ricerca altamente formativa anche a livello di rapporti personali.
Gli allievi svolgono la loro attività di specializzazione prevalentemente in un determinato
laboratorio dell’Istituto e sono progressivamente inseriti nei programmi di ricerca in corso. Essi
sono tenuti a frequentare lezioni, seminari, corsi e convegni e a utilizzare la biblioteca interna.
L’Istituto fornisce a tutti gli allievi la possibilità di utilizzare Internet per l’accesso alle basi di
dati di biomedicina e stampare in linea gli articoli delle principali riviste scientifiche. Gli allievi
devono essere disponibili a recarsi all’estero per partecipare a corsi e congressi.
I diplomi di “Specialista in Ricerca Farmacologica” e di “Tecnico in Ricerca Biochimica” sono
rilasciati ufficialmente dalla Regione Lombardia e dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” e hanno valore legale in tutto il territorio della Repubblica Italiana. Essi possono
essere riconosciuti nei concorsi pubblici e contribuire alla formazione dei relativi punteggi.
Infine, i diplomi rilasciati dall’Istituto “Mario Negri” vengono unanimamente considerati una
garanzia di ottima formazione teorica e pratica.
Il titolo di Ph.D ha valore legale in tutta Europa e USA ed è equivalente al titolo di Dottorato di
Ricerca. Una volta ottenuto il Diploma regionale oppure il titolo di Ph.D gli allievi che vogliono
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proseguire la loro attività nella ricerca possono ottenere delle borse di studio per trascorrere
all’estero uno o due anni di ulteriore specilizzazione presso rinomati istituti stranieri.
I corsi attualmente tenuti sono:
• Corso triennale per laureati, a Milano o a Bergamo, che porta al conseguimento del diploma di
“SPECIALISTA IN RICERCA FARMACOLOGICA”.
• Corso triennale per diplomati, a Milano o a Bergamo, che porta al conseguimento del diploma
di “TECNICO IN RICERCA BIOCHIMICA”.
• Corso di Ph.D. (Dottorato di Ricerca) nell’ambito di un accordo siglato con la Open University
inglese.
• Corso biennale per infermieri professionali che porta al conseguimento del diploma di
“INFERMIERE PROFESSIONALE IN RICERCA CLINICA” (presso il Centro Daccò di
Ranica, Bg).
Altre attività formative
• TESI DI LAUREA
E’ possibile preparare la tesi di laurea in materie scientifiche presso l’Istituto previa
approvazione delle rispettive Facoltà. E’ necessario frequentare l’Istituto per almeno 2 anni.
• SUMMER STUDENTS
L’Istituto accoglie, nei mesi di giugno e luglio, un certo numero di studenti degli ultimi due anni
delle scuole superiori nell’ambito degli stage formativi “scuola-lavoro”.
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ORGANIGRAMMA
Unità organizzative
Uffici e Servizi
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Prof. Silvio Garattini
Silvio Garattini è nato a Bergamo il 12/11/1928. Perito Chimico. Dottore in Medicina. Libero Docente
in Chemioterapia e Farmacologia. Assistente ed Aiuto presso l'Istituto di Farmacologia dell’Università
di Milano fino all'anno 1962.
Fondatore nel 1963 e direttore dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Attualmente
l'Istituto "Mario Negri" ha quattro localizzazioni (Milano, Bergamo, Ranica (Bg), S. Maria Imbaro (Ch))
con un personale di oltre 850 unità.
Autore di molte centinaia di lavori scientifici pubblicati in riviste nazionali ed internazionali e di
numerosi volumi nel campo della farmacologia. Fa parte del Gruppo 2003 (gruppo dei ricercatori italiani
altamente citati nella letteratura scientifica internazionale). Fondatore dell'European Organization for
Research on Treatment of Cancer.
Negli ultimi decenni é stato membro di vari organismi fra cui: Comitato di Biologia e Medicina del
Consiglio Nazionale delle Ricerche (C.N.R.), Consiglio Sanitario Nazionale e Commissione della
Presidenza del Consiglio dei Ministri per la politica della ricerca in Italia, Membro della Commissione
Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità.
Ha ricoperto le seguenti cariche: Presidente del Comitato di Chemioterapia Antitumorale dell'Unione
Internazionale contro il Cancro, Presidente della Organizzazione Europea di Ricerche sul Cancro
(EORTC), Consulente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Membro del Consiglio di
Amministrazione dell'Istituto Superiore di Sanità. Presidente della European Society of Biochemical
Pharmacology. Membro del Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) dell'European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) .Membro del Comitato esecutivo per la
Politica della Ricerca (CEPR) del Ministero dell'Università e della Ricerca Scientifica e Tecnologica,
Presidente Steering Advisory Group Current Controlled Trials, Componente del Comitato Scientifico
della Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori .
Vice-Presidente del Consiglio Superiore di Sanità. Presidente Commissione Ricerca e Sviluppo
dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Attualmente è Presidente dell'Associazione "Via di Natale" e
della Fondazione Angelo e Angela Valenti. Presidente della Commissione Tecnica per l'Assistenza
Farmaceutica, Regione Autonoma della Sardegna. Componente Comitato Strategico per il Welfare,
Regione Lombardia, Attualmente è Componente del Consiglio Superiore di Sanità e Membro del
Comitato Nazionale di Bioetica.
Fellow della New York Academy of Sciences, dell'American Association for the Advancement of
Science e di numerose società scientifiche nazionali ed internazionali.
Honorary Fellow Royal College of Physicians (Pharmaceutical Medicine).
Tra le numerose onorificenze ricevute si segnalano la Legion d'Onore della Repubblica Francese per
meriti scientifici; Premio della Società Italiana di Chimica “Giulio Natta”, Grand Ufficiale della
Repubblica Italiana e Lauree Honoris Causae alle Università di Bialystok, Polonia e di Barcelona,
Spagna. Fra i premi dell’ultimo triennio : Premio Ippocrate per la comunicazione scientifica. Premio
Mens Sana in Corpore Sano. Università degli Studi di Milano, Premio Nuova Spoleto, Premio Angelo
dell’Anno, Alkmeon International Prize, Premio Internazionale Sant’Agostino Città di Bergamo, Premio
Il Campione per la Scienza. Premio Luigi Coppola, Lecce.
In oltre 40 anni di attività, l'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", sotto la direzione del
Prof. Garattini, ha prodotto oltre 10.000 pubblicazioni scientifiche e circa 200 volumi, in cancerologia,
chemioterapia e immunologia dei tumori, in neuropsicofarmacologia, in farmacologia cardiovascolare e
renale. Oltre 4000 sono i giovani laureati e tecnici che si sono specializzati in questo periodo presso
l'Istituto.
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Prof. Giuseppe Remuzzi
Giuseppe Remuzzi è nato a Bergamo nel 1949, si è laureato in Medicina e Chirurgia a Pavia nel 1974.
Nel 1977 si è specializzato presso l'Università di Milano in Ematologia Clinica e di Laboratorio e nel
1980 si é specializzato in Nefrologia Medica presso la stessa Università. Nel 1976 ha conseguito
l'idoneità a primario di Nefrologia e Dialisi.
Dal 1975 lavora presso l'U.O. di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo, nel 1986 é
diventato Aiuto Primario e nel 1999 Primario presso la stessa Unità Operativa dove tuttora presta la sua
opera. Dal 1996 gli è stato conferito l'incarico di Direttore del Dipartimento Pubblico-Privato di
Immunologia e Clinica dei Trapianti di Organo (collaborazione tra Ospedali Riuniti e Istituto Mario
Negri) che nel 2002 ha cambiato denominazione in Dipartimento di Medicina Specialistica e dei
Trapianti.
Tra il 1979 e 1980 ha trascorso periodi di formazione presso il Laboratorio Biologia Cellulare
dell'Istituto di Fisiologia Animale dell'Università di Cambridge e il Laboratorio di Scienze Cliniche della
Scuola di Medicina del Guy's Hospital a Londra. Nel 1980 é stato nominato Consulente per i problemi
renali dell'Istituto Mario Negri di Milano. Da quando l'Istituto Mario Negri ha aperto la sua sede a
Bergamo, dirige il Laboratorio di Nefrologia e coordina tutte le attività di ricerca della sede di Bergamo
dell'Istituto Mario Negri e dal 1992 anche del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e
Cele Daccò" di Ranica (BG).
Ha tenuto corsi presso varie Università estere quali: Boston, Stanford, Ontario (Canada) e Londra. Dal
1985 al 1989 ha insegnato Immunologia presso il New York Medical College di Valhalla, New York; nel
1990 é stato nominato Visiting Professor presso una delle Università di Londra, University College and
Middlesex School of Medicine, dove da allora tiene ogni anno un corso di lezioni post-laurea sulle
malattie del rene. Nel 2003 è stato nominato Professore Onorario presso l'Università di Maastricht. Ha
insegnato Nefrologia in diverse Università italiane tra cui Padova, Milano e Brescia.
La sua attività scientifica riguarda soprattutto le cause delle glomerulonefriti e i meccanismi di
progressione delle malattie renali. In questo campo ha contribuito a definire, attraverso studi in modelli
sperimentali e nell'uomo, il ruolo dell'alterata permeabilità glomerulare alle proteine nella
progressione del danno renale e il contributo critico della risposta infiammatoria interstiziale secondaria
all'eccessivo riassorbimento tubulare di proteine. Altrettanto significativo è stato il suo contributo alla
terapia delle nefropatie croniche. In particolare vanno considerati i risultati dello studio " REIN" nelle
nefropatie croniche con proteinuria, che hanno dimostrato l'efficacia del trattamento con ACE inibitore
nel rallentare e in alcuni casi arrestare la progressione del danno renale, evitando la necessità del
trattamento dialitico.
Nel settore del rigetto del trapianto gli studi recenti del dottor Remuzzi e dei suoi collaboratori hanno
dimostrato per la prima volta che è possibile ottenere nell'animale la sopravvivenza indefinita di un
organo incompatibile senza farmaci antirigetto "educando" il timo a riconoscere l'organo trapiantato come
proprio.
E' membro dell'International Advisory Board delle riviste The Lancet e New England Journal of
Medicine; é uno dei vice-direttori della rivista American Journal of Kidney Diseases; ha diretto dal 1992
al 1998 la rivista internazionale Journal of Nephrology. Fa parte del Comitato Editoriale di numerose
riviste internazionali di Medicina e di Nefrologia fra cui le più importanti sono: "Kidney International",
Nephrology Dialysis and Transplantation, Experimental Nephrology, Current Opinion in Nephrology and
Hypertension. Dal 1997 è stato nominato Associate Editor e dal gennaio 1999-dicembre 2001 Consulting
Editor della rivista Journal of the American Society of Nephrology. Nel 2000 è stato nominato Chairman
del COMGAN (Commission on Global Advancement of Nephrology) - Research Subcommittee della
Società Internazionale di Nefrologia.
Il dottor Remuzzi fa parte della New York Academy of Sciences. Dal maggio 1998 é stato nominato
membro dell' American Association of Physicians di Washington e del Royal College of Physicians di
Londra.
Il dottor Remuzzi è autore di 885 pubblicazioni su riviste internazionali (altri 25 articoli sono in corso di
stampa) e di 7 libri di argomento nefrologico. Ha presentato 470 lavori a congressi internazionali su temi
di Nefrologia e Trapianto.
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Mario Negri Milano
Direzione
Direttore
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Amministrazione
Maria Grazia PEZZONI, Capo Servizio Amministrativo
Ufficio Studi
Armanda JORI, Dr. Farm.
Ufficio Stampa
Isabella BORDOGNA, Dr. Filosofia
Ufficio Relazioni Esterne
Claudio PANTAROTTO, Per. Chim.
Servizio Prevenzione e Protezione
Emilio BENFENATI, Dr. Chim.
Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica
English Style Editor
Judy BAGGOTT
Manutenzione Generale
Alessandro CAMPOSARCONE
Servizio Fotografico
Felice DE CEGLIE
Ufficio Acquisti
Eufrasia COVIELLO
Segreteria di Direzione
Rosanna MAPELLI, Capo Segreteria
Segreteria Generale
Elena Pozzoli
Custodi
Elisabetta e Romano BERTOLI
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Laboratori Negri Bergamo
Direzione
Direttore
Coord. Ricerche
Segretario Scientifico
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Giuseppe REMUZZI, Dr. Med.
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Progetti di Ricerca/Assistenza Amministrazione
Daniela MELACINI, Dr. Sci. Biol.
Ufficio Stampa e Comunicazione
Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura
Servizio Grafico Scientifico
Antonella PICCINELLI, Dr. Sci. Biol.
Servizio Prevenzione e Protezione
Responsabile
Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica,
Flavio GASPARI, Dr. Chim.
Biblioteca
Responsabile
Anna BOZZALE
Valeria MIGLIOLI
Manutenzione Generale
Giancarlo GASPARI
Segreteria di Direzione
Antoinette van ENGELEN, Capo Segreteria
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Centro Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg)
Direzione
Direttore
Coord. Ricerche
Segretario Scientifico
Direttore Sanitario
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Giuseppe REMUZZI, Dr. Med.
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Norberto PERICO, Dr. Med.
Ufficio Stampa e Comunicazione
Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura
Servizio Prevenzione e Protezione
Responsabile
Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica,
Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol.
Biblioteca ‘Mansueto Astori’
Responsabile
Anna BOZZALE
Monica MINALI
Segreteria di Direzione
Daniela RICEPUTI, Capo Segreteria
Segreteria Studi Clinici
Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol.
Manutenzione Generale/Custode
Giovanni GERVASONI
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