L’approccio al Concorso
per Sedi Farmaceutiche
dalla Preparazione all’Esposizione
CAPITOLO 16
 PROFARMACI
 Definizione
 6-mercaptopurina
 Ampicilline
 Mesalazina
 Enapren
 Urotropina
 Cloramfenicolo
 Mecloretaminossido
 Lomustina
 Bitolterolo
 Proguanile
418
547
711
CAPITOLO 16
TOTALE: 24
1015 1061 1090 1210 1226 1301 1321
1515 1517 1540 1567 1587 1590 1737 1780 1897 1975
2281 2385 2517
2
[email protected]
PROFARMACI
Per migliorare il potenziale terapeutico dei farmaci, si rivela
spesso vantaggiosa la modificazione chimica della molecola
farmacologicamente
attiva
mediante
l'inserimento
di
DERIVATIZZAZIONI su alcuni gruppi funzionali.
Infatti, con il progredire degli studi clinici, è apparso sempre più
evidente che la somministrazione ed i successivi processi di
trasporto delle sostanze terapeutiche al loro sito di azione,
possono in molti casi essere scarsamente efficienti in quanto sono
destinati ad organismi estremamente soggetti a diversificazioni
funzionali e strutturali.
Il termine profarmaco (pro-drug) definisce un
composto non dotato di una sua intrinseca
attività farmacologica ma che diventa attivo
dopo aver subìto una biotrasformazione di tipo
CHIMICO od ENZIMATICO.
Il profarmaco è quindi un
precursore del principio attivo.
attivo
profarmaco
Esso viene ottenuto modificando la molecola del principio
attivo, per migliorarne alcune caratteristiche ad es. di:
trasporto,
assorbimento
diffusione nell'organismo.
nell'organismo
I profarmaci si dividono in due categorie:
categorie
• Carrier prodrug: dove il farmaco è legato ad una
molecola che ha la funzione di trasporto.
• Bioprecursore:
Bioprecursore la molecola funge da substrato ad
enzimi, dando il farmaco attivo.
rappresentazione
schematica del
meccanismo di azione di
un profarmaco.
profarmaco
mercaptopurina
Gli antimetaboliti tiopurinici,
tiopurinici principalmente la
6-mercaptopurina ed il suo
profarmaco azatioprina
sono farmaci ampiamente impiegati in clinica.
La 6-MP è utilizzata soprattutto in oncologia pediatrica nel trattamento delle
LLA mentre l’AZA è utilizzata come immunosoppressore per prevenire il
rigetto dopo trapianti di organo e nella terapia di numerose mal attie
autoimmuni.
6
Profarmaci
Le ampicilline orali costituiscono un es. di efficacia dei profarmaci nel
consentire un miglioramento della biodisponibilità dei farmaci.
L'ampicillina, infatti, rappresenta il caso tipico di un antibiotico attivo
per via orale grazie alla sua stabilità in ambiente gastrico, e tuttavia
caratterizzato da una percentuale di assorbimento limitata:
SOLO 1/3 DELLA DOSE SOMMINISTRATA VIENE ASSORBITO
In questo caso,
l'esterificazione della
funzione carbossilica
della molecola
ha portato alla sintesi di profarmaci
di minore polarità e maggiore
lipofilia in grado di essere assorbiti
quantitativamente.
La PIVAMPICILLINA, la BACAMPICILLINA e la TALAMPICILLINA sono
profarmaci rapidamente idrolizzati dalle esterasi e
rigenerano nel sangue il metabolita attivo: l'ampicillina.
Il miglioramento di biodisponibilità conseguente all'aumento della frazione
assorbita permette di ridurre la dose di somministrazione per os alla metà
circa di quella dell'ampicillina stessa.
8
9
10
B, C e D fanno riferimento a Sali di sodio o a
Cloridrati e non a derivatizzazioni
Clindamicina-2-fosfato
L’estere
O2-fosforico
della
clindamicina,
la
clindamicina-2-fosfato, è un profarmaco della
clindamicina molto solubile in acqua progettato per la
somministrazione
parenterale
(intramuscolare,
endovenosa) e l’applicazione topica (gel, creme, ovuli
vaginali).
In vivo, la clindamicina-2-fosfato viene idrolizzata
enzimaticamente a clindamicina.
11
12
H2
Sulfamidico
+
H2N
Mesalamina
Quando R corrisponde al gruppo evidenziato
si ha la sulfasalzina che subisce reazione di
riduzione ad opera di reduttasi endogene per
ottenere la Mesalamina più un sulfamidico
14
15
16
L’urotropina o Metenamina in ambiente acido
libera formaldeide e ione ammonio
18
19
20
Il cloramfenicolo emisuccinato sodico (somministrabile per
via parenterale) ed il palmitato sono profarmaci del CAF.
Diminuiscono la sua solubilità in acqua e
migliorano il carattere amaro
(Lipasi pancreatica)
22
23
24
25
26
Derivato
1,2-diidro- triazinico
27
28