FARMACI ANTIASMATICI
(STIMOLI IN GRADO DI SCATENARE UN ACCESSO ASMATICO ACUTO)
Stress emozionali
Infezioni respiratorie
Fattori occupazionali
Esercizio fisico
Sostanze ambientali
Farmaci
Asma su base allergica
(IgE-mediata)
Asma su base non
allergica
Asma ad eziologia mista
FARMACI ANTIASMATICI
(EZIOPATOGENESI DELL’ASMA BRONCHIALE)
? ??
SOGGETTI PREDISPOSTI
INFIAMMAZIONE CRONICA
DEI BRONCHIOLI
Rimodellamento
della parete
bronchiolare
IPERRESPONSIVITA’
BRONCHIOLARE
FARMACI ANTIASMATICI
(EZIOPATOGENESI DELL’ACCESSO ASMATICO ACUTO)
antigeni
stimoli chimici
stimoli fisici
IgE
SECONDI
MASTOCITI BRONCHIALI
ORE
MINUTI
Sostanze
preformate
Stimolazione
sintesi proteica
Attivazione
PLA2
istamina
proteasi
eparina
interleuchine
TNF
prostaglandine
leucotrieni
PAF
Infiammazione
Chemiotassi
Broncocostrizione
EOSINOFILI
LINFOCITI
BASOFILI
MACROFAGI
Mediatori
dell’infiammazione
Danno epitelio dei bronchioli
Mediatori della
broncocostrizione
FARMACI ANTIASMATICI
(MEDIATORI DELLA BRONCOCOSTRIZIONE)
Istamina
Leucotrieni
Prostaglandine
Trombossano
PAF
Endotelina
Adenosina
Acetilcolina
Altri??
Bronchioli infiammati
FARMACI ANTIASMATICI
(meccanismi coinvolti nella broncocostrizione da agonisti recettoriali)
Ca2+
BR
BR
R
+
PLC
RS
+
Ca2+
Ca2+
contrazione
MB = MIOCITA BRONCHIOLARE
BR = BRONCOCOSTRITTORI
R = RECETTORE (specifico per ogni broncocostrittore)
RS = RETICOLO SARCOPLASMICO
PLC = FOSFOLIPASI C
MB
FARMACI ANTIASMATICI
(CLASSIFICAZIONE)
FARMACI BRONCODILATATORI
- Farmaci stimolanti il recettore "beta-2" adrenergico
- Metilxantine
- Farmaci bloccanti i recettori "M" colinergici
- Farmaci bloccanti i recettori per i leucotrieni
FARMACI ANTIINFIAMMATORI
- Glucocorticoidi
- Cromoni
- Anticorpi anti-IgE
FARMACI ANTIASMATICI
(STIMOLANTI DEI RECETTORI BETA-2 ADRENERGICI)
PRINCIPI ATTIVI
- A BREVE DURATA D’AZIONE
ES. SALBUTAMOLO
- A LUNGA DURATA D’AZIONE
ES. SALMETEROLO
EFFETTI FARMACOLOGICI
- BRONCODILATAZIONE
- INIBIZIONE DEL RILASCIO DI MEDIATORI DALLE MASTCELLULE E DA ALTRE
CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE
- STIMOLAZIONE DELLA FUNZIONE MUCO-CILIARE BRONCHIOLARE
MECCANISMO D'AZIONE
- STIMOLAZIONE DEL RECETTORE BETA-2 ADRENERGICO
FARMACI ANTIASMATICI
(BETA-2 ADRENERGICI: MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE)
SA
SA
R
+
ADENILATO CICLASI
ATP
AMPc
-
Ca2+
DECONTRAZIONE
MB = MIOCITA BRONCHIOLARE
SA = SALBUTAMOLO/SALMETEROLO
R = RECETTORE BETA-2 ADRENERGICO
ATP = ADENOSINTRIFOSFATO
AMPC = ADENOSINMONOFOSFATO CICLICO
MB
FARMACI ANTIASMATICI
(SALBUTAMOLO E SALMETEROLO: CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE)
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
SALBUTAMOLO
- VIA INALATORIA
- VIA ENDOVENOSA
- VIA ORALE
- VIA INTRAMUSCOLARE
SALMETEROLO
- VIA INALATORIA
TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO (VIA INALATORIA)
1-5 MINUTI; 3-5 ORE (SALBUTAMOLO)
30 MINUTI; 12 ORE (SALMETEROLO)
METABOLISMO: EPATICO
ELIMINAZIONE: RENALE
FARMACI ANTIASMATICI
(BETA-2 ADRENERGICI: VANTAGGI ED EFFETTI INDESIDERATI)
VANTAGGI DEI BETA-2 ADRENERGICI
- RAPIDITA’ D’AZIONE
- AUTOSOMMINISTRABILI PER VIA INALATORIA
- SCARSI EFFETTI COLLATERALI (SE SOMMINISTRATI PER INALAZIONE)
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEI BETA-2 ADRENERGICI
SOMMINISTRAZIONE PER VIA INALATORIA
1. TREMORI MUSCOLARI
2. TOLLERANZA
3. SECCHEZZA, IRRITAZIONE ORO-FARINGEA, ALTERAZIONI DEL SENSO DEL GUSTO
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE O SISTEMICA
1. TREMORI MUSCOLARI
2. TACHICARDIA
3. VASODILATAZIONE
4. IPERGLICEMIA
5. TOLLERANZA
FARMACI ANTIASMATICI
(METILXANTINE)
PRINCIPI ATTIVI
- TEOFILLINA
- AMINOFILLINA TEOFILLINA + ETILENDIAMINA)
EFFETTI FARMACOLOGICI
- BRONCODILATAZIONE
- INIBIZIONE DEL RILASCIO DI MEDIATORI DALLE MASTCELLULE E DA ALTRE
CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE ??
MECCANISMO D'AZIONE (NON CHIARITO)
- INIB. FOSFODIESTERASI, ANTAGONISMO REC. ADENOSINA
Teofillina: presunto meccanismo d’azione
TEOFILLINA
Inibizione
fosfodiesterasi 4 e5
Decontrazione miociti bronchiali
Inibizione rilascio med. infiammazione
Attivazione
istone deacetilasi
Inibizione attività dei
fattori di trascrizione
Inibizione
rec. dell’adenosina
Decontrazione miociti bronchiali
Inibizione rilascio med. infiammazione
BRONCODILATAZIONE
EFFETTO ANTIINFIAMMATORIO
(TEOFILLINA: INIBIZIONE DELLE FOSFODIESTERASI)
A
Teofillina
A
+
R
ADENILATO CICLASI
ATP
AMPc
(-)
MB
Ca2+
DECONTRAZIONE
MB = MIOCITA BRONCHIOLARE
A = ADRENALINA
R = RECETTORE BETA-2 ADRENERGICO
ATP = ADENOSINTRIFOSFATO
AMPC = ADENOSINMONOFOSFATO CICLICO
PDE = FOSFODIESTERASI
(-)
PDE
AMP
Teofillina: attivazione dell’enzima istone deacetilasi-2 (HDA2)
TEOFILLINA
Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468 (modificato)
Metilxantine: farmacocinetica
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
TEOFILLINA
- VIA ORALE
AMINOFILLINA
- VIA ENDOVENOSA
- VIA ORALE
- VIA RETTALE
- VIA INTRAMUSCOLARE
TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO
VIA ORALE
2 ORE; 8-12-24 ORE (TEOFILLINA)
METABOLISMO: EPATICO
ELIMINAZIONE: BILIARE
FARMACI ANTIASMATICI
(METILXANTINE)
VANTAGGI DELLE METILXANTINE
- DISPONIBILITA’ DI PREPARATI RITARDO PER VIA ORALE
- DISPONIBILITA’ DI SUPPOSTE
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLE METILXANTINE
1.
2.
3.
4.
NERVOSISMO
CEFALEA
NAUSEA E VOMITO
GRAVI ARITMIE CARDIACHE
FARMACI ANTIASMATICI
(INIBITORI DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3)
PRINCIPI ATTIVI
- IPRATROPIO BROMURO
EFFETTI FARMACOLOGICI
- BRONCODILATAZIONE
MECCANISMO D'AZIONE
- BLOCCO DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3
FARMACI ANTIASMATICI
(INIBITORI DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3)
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
- VIA INALATORIA
TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO
60 MIN; 4-6 ORE
METABOLISMO: NO
ELIMINAZIONE: BILIARE E URINARIA
FARMACI ANTIASMATICI
(INIBITORI DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3)
VANTAGGI DELL’IPRATROPIO BROMURO
- NESSUNO, RISPETTO AGLI ALTRI BRONCODILATATORI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELL’IPRATROPIO BROMURO
1. SECCHEZZA DELLE FAUCI
2. SENSAZIONE DI BOCCA “CATTIVA”
FARMACI ANTIASMATICI
(INIBITORI DEL RECETTORE PER I LEUCOTRIENI)
PRINCIPI ATTIVI
- ZAFIRLUKAST
- MONTELUKAST
- ZILEUTON (inibitore sistesi leucotrieni)
EFFETTI FARMACOLOGICI
- BRONCODILATAZIONE
- RIDUZIONE INFIAMMAZIONE
MECCANISMO D'AZIONE
- BLOCCO DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI (C4, D4, E4)
FARMACI ANTIASMATICI
(INIBITORI DEL RECETTORE PER I LEUCOTRIENI)
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
MONTELUKAST
- VIA ORALE
ZAFIRLUKAST
- VIA ORALE
ZILEUTON
- VIA ORALE
TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO
2 ORE; 12 ORE
METABOLISMO: EPATICO
ELIMINAZIONE: RENALE
FARMACI ANTIASMATICI
(INIBITORI DEL RECETTORE PER I LEUCOTRIENI)
VANTAGGI DEGLI INIBITORI DEL RECETTORE DEI LEUCOTRIENI
- ??
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI INIBITORI DEL RECETTORE DEI
LEUCOTRIENI
1. EPATOTOSSICITA’ (ZILEUTON)
FARMACI ANTIASMATICI
(GLUCOCORTICOIDI)
PRINCIPI ATTIVI
- GLUCORTICOIDI PER INALAZIONE
BECLOMETASONE DIPROPIONATO
BUDESONIDE
FLUNISOLIDE
FLUTICASONE
- GLUCOCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA
PREDNISONE
METILPREDNISOLONE
EFFETTI FARMACOLOGICI
- INIBIZIONE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO BRONCHIALE
MECCANISMO D'AZIONE
- INIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ DELLA PLA2
- INIBIZIONE DELLA DINTESI DI CITOCHINE
- INIBIZIONE DELLA CHEMIOTASSI
FARMACI ANTIASMATICI
(GLUCOCORTICOIDI)
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
-
VIA
VIA
VIA
VIA
INALATORIA
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE
TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO
4-6 ORE; DURATA VARIABILE
METABOLISMO: EPATICO
ELIMINAZIONE: RENALE
FARMACI ANTIASMATICI
(GLUCOCORTICOIDI)
CARATTERISTICHE POSITIVE DEI GLUCOCORTICOIDI
- POTENTE E DURATURA AZIONE ANTINFIAMMATORIA
- SOMMINISTRABILITA’ PER VARIE VIE
- ASSENZA DI TOSSICITA’ ACUTA
CARATTERISTICHE NEGATIVE DEI GLUCOCORTICOIDI
- TEMPO DI LATENZA DELL’EFFETTO RELATIVAMENTE LUNGO (ORE)
- POSSIBILITA’ DI COMPARSA DI GRAVI EFFETTI INDESIDERATI (TERAPIA CRONICA)
FARMACI ANTIASMATICI
(GLUCOCORTICOIDI)
LA CANDIDOSI DEL CAVO ORALE E’ L’EFFETTO INDESIDERATO PIU’
FREQUENTE DEI GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI RIPETUTAMENTE
PER VIA INALATORIA
Candidosi del cavo orale
FARMACI ANTIASMATICI
(CROMONI)
PRINCIPI ATTIVI
- CROMOGLICATO DI SODIO
- NEDOCROMILE
EFFETTI FARMACOLOGICI
- ANTIINFIAMMATORI
MECCANISMO D'AZIONE
-
BLOCCO DELL’ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI
INIBIZIONE ATTIVAZIONE DEI LEUCOCITI A LIVELLO BRONCHIALE
INIBIZIONE FATTORI CHEMIOTATTICI
INIBIZIONE DEI RIFLESSI PARASIMPATICI E DELLA TOSSE
FARMACI ANTIASMATICI
(CROMONI)
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
- VIA INALATORIA
TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO
- 60 MIN; 4-5 ORE
METABOLISMO: EPATICO
ELIMINAZIONE: EPATICA E RENALE
VANTAGGI DEI CROMONI
- ASSENZA DI EFFETTI INDESIDERATI IMPORTANTI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEI CROMONI
1. RARAMENTE REAZIONI ALLERGICHE
Anticorpi monoclonali anti-IgE: meccanismo d’azione
Anti-IgE (Omalizumab)
IgE
Mastocita/basofilo
Omalizumab: caratteristiche farmacocinetiche e tossicità
Somministrazione: via sottocutanea ogni 2-4 settimane
Biodisponibilità: 60%
Eliminazione: sistema reticolo-endoteliale epatico
Tossicità:
- reazioni locali a livello del sito d’iniezione
- reazioni anafilattiche (1/1000)
- aumento incidenza neoplasie
Trattamento del soggetto asmatico adulto
Sintomi
Tipo di asma
Giorno
Notte
% indici
funzione
respiratoria
Trattamento per il mantenimento del controllo della
sintomatologia a lungo termine
Lieve intermittente
<2 settimana
<2 notti/mese
>80%
Nessun trattamento
Se gli episodi di broncospasmo sono gravi è raccomandato un ciclo di
terapia con glucocorticoidi per via sistemica
Lieve persistente
>2 settimana
ma <di 1 al giorno
>2 notti/mese
>80%
Basse dosi di glucocorticoidi per inalazione
In alternativa: cromoni, antagonisti dei leucotrieni o teofillina a lento
rilascio
Moderato persistente
7 gg/settimana
>1 notte/settim.
>60%-< 80%
Basse-medie dosi di glucocorticoidi per inalazione + beta-2 adrelergici a
lunga durata d’azione (+ OMALIZUMAB).
In alternativa ai beta-2 adrenergici: antagonisti dei leucotrieni o teofillina
Severo persistente
Continua
Frequente
<60%
Alte dosi di glucocorticoidi per inalazione + beta-2 adrenergici a lunga
durata d’azione + (se necessario) glucocorticoidi per via sistemica (+
OMALIZUMAB).
Attacco acuto di
broncocostrizione
(per tutti i pazienti)
Beta-2 adrenergici a breve durata d’azione (2-4 puffs, secondo necessità)
Da: Harrison’s, Principles of internal medicine, 16th Edition, 2005 (modificata).