PATHOLOGICA 2004;96:23-28
CASO
CLINICO
Granuloma jalinizzante del polmone.
Studio clinico-patologico di 2 casi,
con alcune originali osservazioni ultrastrutturali
e revisione della letteratura
Pulmonary hyalinizing granuloma. Clinicopathologic study of 2 cases, with some
original ultrastructural observations and review of the literature
G. VEZZANI, A. CAVAZZA1, G. ROSSI2, G. PASQUINELLI3, P. AVANZINI4, S. ASIOLI1, S. PIANA1, M. CHILOSI5
Unità Operative di Pneumologia, 1 Anatomia Patologica e 2 Istituto di Anatomia Patologica, Università di Modena; 3 Divisione di Patologia Ultrastrutturale, Università di Bologna; 4 Ematologia, Ospedale “S. Maria Nuova” di Reggio Emilia;
5
Dipartimento di Patologia, Università di Verona
Parole chiave
Polmone • Granuloma jalinizzante • Miofibroblasti • Immunoistochimica • Microscopia elettronica
Riassunto
Key words
Lung • Hyalinizing granuloma • Myofibroblasts • Immunohistochemistry • Electron microscopy
Summary
Scopo
Descrivere le caratteristiche cliniche, istologiche, immunoistochimiche ed ultrastrutturali di 2 nuovi casi di granuloma jalinizzante del polmone e riassumere la letteratura pertinente.
Aim
To report the clinical, histological, immunohistochemical and
ultrastructural features of 2 new cases of pulmonary hyalinizing granuloma.
Risultati
Entrambi i pazienti erano di sesso maschile: uno, di 72 anni affetto da fibrosi retroperitoneale, era asintomatico dal punto di vista respiratorio, mentre l’altro, di 67 anni, presentava tosse secca. In entrambi i casi, una radiografia standard del torace dimostrava un nodulo polmonare singolo che, all’esame istologico,
era costituito da bande jaline grossolane, simil-cheloidee. Le indagini immunoistochimiche ed ultrastrutturali dimostravano la
presenza di miofibroblasti in attiva sintesi di fibrille collagene.
Results
Both patients were males: one, 72-year-old with retroperitoneal
fibrosis, was asymptomatic, while the other, 67-year-old, presented with non productive cough. In both cases, a chest x-ray
showed a solitary pulmonary nodule. Microscopically, the nodules were well circumscribed and composed of lamellae of hyalinized collagen. At the periphery, a more cellular rim consisting of
lymphocytes, plasma cells and myofibroblasts was present.
Immunohistochemical and ultrastructural examinations revealed
myofibroblastic elements actively synthesizing collagen fibrils.
Introduzione
Lo scopo di questo lavoro è di descrivere 2 nuovi casi
di GJP e di riassumere la letteratura pertinente.
Il granuloma jalinizzante del polmone (GJP) è una lesione rara, ad incerta eziopatogenesi, di cui sono riportati in letteratura circa 80 casi 1-34. Il suo aspetto istologico è caratteristico e facilmente riconoscibile: è costituito da noduli polmonari singoli o multipli, nei quali si
repertano grossolane bande di collagene jalino disposte
in fasci variamente intrecciati. Una delle sue caratteristiche più peculiari consiste nel fatto che può associarsi a varie patologie, in particolare mediastinite sclerosante e fibrosi retroperitoneale idiopatica; inoltre, il
60% circa dei pazienti presenta una sierologia di tipo
autoimmune 9 35-38.
Materiali e metodi
I casi sono stati ottenuti dagli archivi delle Unità Operative di Anatomia Patologica dell’Ospedale di Reggio
Emilia e dell’Università di Modena. Il tessuto è stato
fissato in formalina tamponata ed incluso in paraffina
secondo le normali metodiche. Sezioni dello spessore
di 4 micron sono state colorate con ematossilina-eosina. Su blocchetti significativi sono state eseguite colorazioni istochimiche (Rosso Congo) ed immunoistochiCorrispondenza
Corrispondenza: dott. Alberto Cavazza, Unità Operativa di Anatomia Patologica, Ospedale “S. Maria Nuova”, viale Risorgimento 80, 42100 Reggio Emilia Tel. +39 0522 295917 – Fax +39
0522 296945 – E-mail: [email protected]
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miche secondo Hsu et al. 39, utilizzando i seguenti antisieri: CD3 (DAKO, policlonale, 1:200), CD5 (NOVOCASTRA, monoclonale, 1:50), CD20 (DAKO, monoclonale, 1:500), catene leggere delle immunoglobuline
(KAPPA DAKO, policlonale, 1:20000; LAMBDA
DAKO, policlonale, 1:18000), actina muscolo liscio
(BIOGENEX, monoclonale, 1:500), Bcl-2 (DAKO,
monoclonale, 1:40), DBA-44 (DAKO, monoclonale,
1:25), citocheratina AE1/AE3 (DAKO, monoclonale,
1:100). Inoltre, nel caso 1 aree significative della lesione sono state recuperate da un blocchetto in paraffina e
processate per l’esame ultrastrutturale.
Risultati
CASI CLINICI
Caso 1
Il paziente, un uomo di 72 anni, fumatore fino a 4 anni
prima, si presentò per il riscontro occasionale, ad una radiografia del torace, di un nodulo ben delimitato, parailare, del lobo polmonare superiore sinistro. Il paziente era
iperteso ed affetto da broncopneumopatia cronica ostruttiva. All’anamnesi, risultavano un intervento di by-pass
aorto-bisiliaco per aneurisma infiammatorio, eseguito 3
anni prima, un episodio di broncopolmonite trattato con
antibiotici 2 anni prima ed un intervento di nefrectomia
sinistra per idronefrosi conseguente a fibrosi retroperitoneale, eseguito 1 anno prima. Gli esami bioumorali di
routine e la broncoscopia erano negativi. Il paziente fu
quindi sottoposto a resezione atipica del lobo polmonare
superiore sinistro per via videotoracoscopica. Il decorso
post-operatorio fu regolare e il paziente è vivo senza evidenza di recidive 4 anni dopo l’intervento chirurgico.
Caso 2
Il paziente, un uomo di 67 anni, fruttivendolo, fumatore e con anamnesi patologica remota negativa, si presentò per l’insorgenza di tosse secca. All’esame radiografico del torace si evidenziò un nodulo subpleurico a
margini regolari del lobo inferiore del polmone destro.
Gli esami bioumorali di routine, la broncoscopia e l’espettorato risultarono negativi. Il paziente fu pertanto
sottoposto ad intervento chirurgico di resezione atipica
del lobo inferiore destro per via videotoracoscopica. Il
decorso post-operatorio fu regolare.
ESAME MACROSCOPICO
I noduli asportati presentavano margini arrotondati nei
confronti del parenchima polmonare circostante ed erano costituiti da tessuto biancastro, di consistenza sostenuta. Nel caso 1, il nodulo misurava 1,6 cm, mentre nel
caso 2 misurava 2,5 cm.
ESAME MICROSCOPICO
L’aspetto istologico dei 2 casi era sovrapponibile. A
piccolo ingrandimento, i noduli erano piuttosto ben de-
G. VEZZANI, ET AL.
limitati ed erano costituiti da grossolane bande di collagene jalino, separate tra loro da spazi chiari (Fig. 1).
Le bande collagene erano disposte per lo più in maniera disordinata (Fig. 2); talvolta tendevano a formare fasci paralleli, altre volte fasci vagamente storiformi o si
disponevano concentricamente attorno a strutture vascolari. Tra le bande collagene erano presenti sparsi
elementi fusati blandi, ad abito miofibroblastico ed un
modesto infiltrato linfoplasmacellulare costituito da
cellule piccole e mature. Sia gli elementi fusati che
l’infiltrato linfoplasmacellulare prevalevano alla periferia dei noduli.
La colorazione istochimica per Rosso Congo era in tutti i casi negativa.
ESAMI IMMUNOISTOCHIMICI
All’indagine immunoistochimica, le cellule fusate interstiziali erano intensamente positive per actina muscolo liscio. Alla periferia dei noduli era focalmente
presente epitelio alveolare intrappolato, positivo per citocheratina. L’infiltrato linfoide risultava fenotipicamente eterogeneo (B e T), con prevalenza degli elementi B (CD20+); in tale componente, non si osservavano espressioni anomale di CD5, Bcl-2 o DBA-44. Le
plasmacellule risultavano policlonali.
ESAME ULTRASTRUTTURALE
I frammenti di tessuto risultavano costituiti da ampi
ammassi di tipiche fibrille collagene e da una più contenuta componente cellulare costituita da linfociti, plasmacellule e miofibroblasti. Questi mostravano nuclei
frequentemente nucleolati e con evidenti “corpi nucleari” (Fig. 3) e citoplasma ricco in reticolo endoplasmatico rugoso, dilatato dalla presenza di materiale fibrillare di neosintesi (Fig. 4); fascetti di filamenti contrattili actinici erano presenti più frequentemente in
posizione subplasmalemmale. Diversi miofibroblasti
Fig. 1. Caso 1. A piccolo ingrandimento, il nodulo è ben delimitato rispetto al tessuto polmonare circostante ed è costituito da
grossolane bande collagene. Si possono notare aggregati periferici di linfociti (E-E).
GRANULOMA JALINIZZANTE DEL POLMONE
Fig. 2. Caso 2. La lesione è costituita da grossolane bande collagene, disposte in fasci disordinati e con piccoli linfociti frammisti (E-E).
presentavano discrete raccolte di collagene intracellulare (Fig. 5).
Discussione
I 2 casi da noi descritti costituiscono esempi classici di
GJP. Il GJP è stato segnalato per la prima volta nel
1977 da Engelman et al., in un lavoro che riportava 20
casi ottenuti dagli archivi del Dr. Liebow 1. Nel 1986
Yousem e Hochholzer hanno riportato 24 casi derivati
dalle consulenze dell’AFIP e da quelle del Dott. Carrington 9. A parte queste due ampie serie di casi, il GJP
è apparso in letteratura per lo più sotto forma di segnalazioni sporadiche 2-8 10-34, che portano il numero complessivo dei casi descritti a non più di 80. Si tratta quindi di una lesione piuttosto rara. Descrizioni approfon-
Fig. 3. Caso 1. Miofibroblasto con nucleo provvisto di nucleolo
compatto e corpo nucleare di tipo fibrillare. Nel citoplasma è evidente un fascetto di filamenti di actina in posizione paranucleare (freccia). Si può notare lo stretto rapporto delle numerose fibrille collagene con la superficie cellulare (TEM).
25
Fig. 4. Caso 1. Miofibroblasto nucleolato con evidente banda di
filamenti contrattili in posizione sia subplasmalemmale che centrocitoplasmatica e citoplasma disteso da cisterne dilatate di reticolo rugoso; al centro del campo sono altresì presenti tre fibrille collagene intracellulari (TEM).
dite delle caratteristiche cliniche e morfologiche del
GJP sono disponibili inoltre in alcuni trattati di patologia polmonare 35-38.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Il GJP insorge nell’età adulta (età media di 43 anni, con
un range compreso tra 19 e 77 anni). Nella serie originale 1, entrambi i sessi sono colpiti con uguale frequenza, mentre nel lavoro di Yousem e Hochholzer 9 la lesione è più frequente nel sesso maschile (con un rapporto maschi:femmine di 16:7).
I sintomi sono in genere aspecifici e di lieve entità e comprendono tosse, dispnea, astenia, perdita di peso, febbricola, emottisi, dolore toracico, disfagia, artralgia e disturbi del visus. L’incremento delle dimensioni dei noduli polmonari si accompagna in genere ad aumento della
dispnea e degli altri sintomi polmonari. Nel 20-25% dei
casi, i pazienti sono asintomatici e la lesione costituisce
un riscontro occasionale alla radiografia del torace 1 9.
Nel lavoro di Yousem e Hochholzer 9, il 60% dei pazienti presenta una sierologia di tipo autoimmune (positività per ANA in 4 pazienti su 6, positività per fattoFig. 5. Caso 1. Cellula stromale con citoplasma completamente
disteso da collagene intracitoplasmatico (TEM).
G. VEZZANI, ET AL.
26
re reumatoide in 1 paziente su 8, test di Coomb’s positivo in 3 pazienti). Schlosnagle et al. 3 hanno descritto
2 pazienti con GJP e positività per vari autoanticorpi.
Recentemente, Gorini et al. 25 hanno riportato un caso
di GJP associato a positività per c-ANCA: il dato è di
indubbio interesse, anche se la conclusione che gli autori traggono da questo dato (che il GJP, cioè, costituisca una forma limitata di granulomatosi di Wegener)
non sembra accettabile nella vasta maggioranza dei casi. Nel complesso, dall’esame della letteratura risulta
che una significativa percentuale di pazienti con GJP
presenta fenomeni sierologici di tipo autoimmune, senza che il paziente possa in genere essere inquadrato come portatore di una specifica collagenopatia.
Test cutanei per infezioni fungine (istoplasma, coccidioidomicosi) o da micobatterio sono positivi in 5 casi
su 20 nella serie di Engleman et al. 1 ed in 4 casi su 11
nella serie di Yousem e Hochholzer 9, senza che esami
colturali e colorazioni istochimiche su tessuto polmonare documentino in alcun caso un’infezione in atto. Il
paziente riportato da Kido et al. 21 presenta un’esposizione professionale a polveri: è verosimile che tale associazione con il GJP sia casuale.
L’esame radiologico del torace 1 9 mostra in genere
multipli noduli bilaterali, subpleurici e parenchimali,
di dimensioni comprese tra pochi mm e 15 cm: l’aspetto radiologico classico del GJP simula una neoplasia metastatica o un processo infettivo. Nel 30%
dei casi, la lesione si presenta come un nodulo singolo. I noduli sono in genere omogenei e ben circoscritti, occasionalmente cavitati e calcifici 16. In rari casi,
la lesione è rappresentata radiologicamente da infiltrati simil-pneumonici.
Una delle caratteristiche più peculiari del GJP consiste
nella sua tendenza ad accompagnarsi a varie patologie.
La lesione più frequentemente associata è la mediastinite sclerosante, presente complessivamente in 8 casi
su 44 (18%) nelle 2 casistiche più importanti 1 9. In analogia con il nostro caso 1, sono inoltre descritti pazienti nei quali il GJP si associa a fibrosi retroperitoneale 4 33. Le patologie riportate in associazione con il
GJP sono riassunte nella Tabella I.
La prognosi del GJP è in genere eccellente. Nel caso di
un nodulo singolo, l’escissione chirurgica è curativa.
Nel lavoro di Yousem e Hochholzer 9, in oltre la metà
dei casi con noduli multipli la malattia è rimasta stabile, mentre in 6 pazienti su 13 si è avuto un progressivo,
lento incremento delle dimensioni dei noduli e della dispnea. Nessun paziente è tuttavia deceduto per malattia
durante il periodo di follow-up.
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
L’istologia del GJP, esemplificata dai nostri casi, è caratteristica 1 9 35-38. A piccolo ingrandimento, le lesioni
sono ben delimitate e presentano in genere un incremento di cellularità dal centro alla periferia. La zona
centrale è molto tipica: è costituita da grossolane bande di collagene jalino, simil-cheloidee, disposte in fasci
variamente intrecciati e separate tra loro da spazi chia-
Tab. I. Patologie riportate in associazione con il GJP.
Patologia
Bibliografia
Mediastinite sclerosante
1, 9
Fibrosi retroperitoneale
4, 33
Tiroidite di Riedel
11
Malattia di Castleman
20
Sclerosi multipla
22
Granuloma jalinizzante renale
5
Granuloma jalinizzante tonsillare
9
Granulomi jalinizzanti laringeo, orbitario, mesenterico 22
Granulomi jalinizzanti cervico-facciale, orbitario,
del gomito
22
Linfoma
2,30
Pericardite costrittiva, Fibrosi retroperitoneale,
Medistinite sclerosante, Pleurite e peritonite fibrose,
Fibrosi dei tessuti molli del collo, del fianco
e dell’ilo epatico
15
ri di verosimile natura artefattuale. Talvolta sono presenti piccole aree centrali di necrosi ischemica e focolai di calcificazione e di ossificazione metaplastica;
ampie aree necrotiche sono tuttavia assenti. Nel contesto della lesione si possono osservare strutture vascolari con lume obliterato. Sparsi tra le fibre collagene sono presenti blandi elementi miofibroblastici (positivi
per actina muscolo liscio) ed un modesto infiltrato flogistico costituito da piccoli linfociti e da plasmacellule
mature: tale infiltrato tende ad addensarsi alla periferia
dei noduli, dove si possono riscontrare follicoli linfatici con centri germinativi e rare lesioni linfoepiteliali.
Le colorazioni istochimiche per la sostanza amiloide
sono in tutti i casi negative.
CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI
L’esame ultrastrutturale, da noi effettuato nel caso 1, ha
dimostrato la presenza di miofibroblasti in attiva sintesi di fibrille collagene, dato non segnalato nella letteratura precedente. Le caratteristiche ultrastrutturali dei
nuclei (nucleoli ipertrofici con corpi nucleari) suggeriscono da un lato un’intensa stimolazione cellulare e
dall'altro una necessità di unità ribosomiali per la sintesi proteica. Coerentemente, il citoplasma dei miofibroblasti risulta disteso dalla presenza di cisterne di reticolo rugoso contenente materiale di neosintesi. In diverse cellule abbiamo inoltre osservato inclusioni citoplasmatiche costituite da fibrille collagene. Queste inclusioni sono state descritte con il termine di “collagene intracellulare” in diversi tipi di cellule mesenchimali (quali fibroblasti, miofibroblasti, osteoblasti e condrociti), sia in condizioni reattive (quali i cheloidi), che
neoplastiche (quali il tumore desmoide e l’osteosarcoma) 40. Sebbene nella maggior parte dei casi tali inclusi
siano in realtà pseudoinclusioni determinate da artefatti di taglio (ipotesi peraltro accreditata dal fatto che gli
enzimi deputati al clivaggio delle estensioni terminali
del protocollagene sono localizzati nell'ambiente extracellulare), è tuttavia plausibile che in alcune condizio-
GRANULOMA JALINIZZANTE DEL POLMONE
ni fisiopatologiche, quali il caso da noi studiato, a fronte di una sintesi di protocollagene incontrollata i sistemi di trasporto cellulari falliscano determinandone un
assemblaggio in un ambiente improprio.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La diagnosi differenziale del GJP include varie entità
(Tab. II). Malgrado sia possibile, come vedremo successivamente, che alcuni casi di GJP rappresentino una
reazione immunologica abnorme ad un agente infettivo, tuttavia escludere un’infezione granulomatosa attiva costituisce in questi casi uno dei compiti principali
del patologo. La presenza di granulomi ben formati e di
lamelle di fibrosi disposte concentricamente attorno ad
ampie aree di necrosi tende ad escludere il GJP e favorisce un’infezione granulomatosa 41: in questi casi è necessario moltiplicare gli sforzi per dimostrare un agente infettivo, mediante colorazioni istochimiche su sezione e, se possibile, esami colturali.
Il GJP deve inoltre essere differenziato dall’amiloidosi
nodulare del polmone 42. L’aspetto laminato e la tipica
disposizione delle fibre collagene del GJP sono diversi
dai depositi omogenei di sostanza amiloide. L’amiloide
tende inoltre ad accompagnarsi ad una reazione gigantocellulare da materiale estraneo, ad associarsi a più
marcati fenomeni di calcificazione e di ossificazione e
ad estendersi alle pareti dei vasi circostanti. Nel GJP, la
reazione istochimica per Rosso Congo è negativa (malgrado occasionali lavori affermino il contrario 1) e la
microscopia elettronica dimostra la presenza di fibre
collagene, ma non di sostanza amiloide.
Un’altra entità che deve essere differenziata dal GJP è
lo pseudotumore infiammatorio 37 43. Nel polmone, lo
pseudotumore infiammatorio tende ad insorgere nell’età giovane-adulta e si presenta più spesso come una
lesione singola. Istologicamente, mostra un maggior
numero di plasmacellule e di focolai fibroblastici attivi
e solo focalmente, nelle lesioni di più lunga durata,
possono essere presenti aree di fibrosi densa indistinguibili da quelle del GJP. È possibile che in alcuni casi
il GJP rappresenti l’esito fibrotico di un pregresso
pseudotumore infiammatorio.
Altre lesioni che possono, seppur raramente, presentare focali o estese aree morfologicamente indistinguibili da quelle del GJP sono rappresentate dalla malattia di
Hodgkin e dai linfomi polmonari 37. Nella maggior parte dei casi la diagnosi differenziale non è difficile, tuttavia talvolta richiede il ricorso ad indagini immunoistochimiche e di biologia molecolare.
L’emangioendotelioma epitelioide 35, il nodulo silicotico,
il nodulo reumatoide e la granulomatosi di Wegener 38
presentano in genere differenze cliniche ed istologiche
tali da consentire una diagnosi differenziale piuttosto
agevole nei confronti del GJP. La granulomatosi di Wegener tuttavia, sia spontaneamente che in seguito a tera-
27
Tab. II. Lesioni polmonari che possono simulare l’aspetto istologico del GJP.
Infezioni
Amiloidosi nodulare
Pseudotumore infiammatorio
Linfomi
Emangioendotelioma epitelioide
Nodulo silicotico
Nodulo reumatoide
Granulomatosi di wegener (in particolare dopo
trattamento)
• Estensione al polmone di altre lesioni fibro-infiammatorie
(in particolare mediastinite sclerosante)
•
•
•
•
•
•
•
•
pia, può andare incontro ad un’evoluzione fibrotica che
occasionalmente può simulare il GJP.
Infine, la mediastinite sclerosante 44 45 è istologicamente indistinguibile dal GJP e la diagnosi differenziale tra i 2 si basa esclusivamente sulla sede della lesione (polmonare nel caso del GJP, mediastinica nel
caso della mediastinite sclerosante). Come abbiamo
ricordato, le 2 malattie possono coesistere nello stesso paziente e sono presumibilmente patogeneticamente correlate.
EZIOPATOGENESI
L’eziopatogenesi del GJP è verosimilmente multifattoriale ed è in parte ancora sconosciuta. In accordo con la
maggior parte degli autori 36, riteniamo che il GJP costituisca un pattern morfologico di per sé aspecifico e che
tale pattern possa essere secondario ad agenti eziologici
diversi nei diversi casi (tubercolari, fungini, eccetera). È
verosimile che la malattia sia causata da una risposta iperimmune a tali antigeni: la frequente presenza di autoanticorpi circolanti e l’associazione con altre malattie fibroinfiammatorie, per le quali è stato proposto un analogo
meccanismo eziopatogenetico 45, supporterebbero tale
ipotesi. In un numero significativo di casi, l’agente causale rimane sconosciuto. Lo stretto legame esistente con
altre malattie fibro-infiammatorie trova ulteriore conferma dalle nostre osservazioni ultrastrutturali, che dimostrano per la prima volta come nel GJP siano presenti
miofibroblasti in attiva sintesi di fibrille collagene.
Conclusioni
In questo lavoro abbiamo descritto 2 nuovi casi di GJP
fornendo, accanto ad una revisione critica della letteratura sull’argomento, alcune originali osservazioni ultrastrutturali. Il GJP è una lesione rara, che presenta interessanti e complesse associazioni con altre patologie.
Anche per questo motivo, deve essere riconosciuto e
correttamente interpretato dal patologo.
G. VEZZANI, ET AL.
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