Longevità
rapamicina- tor
Scoperte e prospettive
in rapporto alla possibilità di
aumentare la durata media della vita
1935 : si osserva che alimentando giovani topi con dieta ipocalorica
si rallenta in genere la crescita e si allunga la durata della vita:
comprensibile il rallentamento , meno l’aumento di durata della vita
Questo si rivela valido anche nei lieviti, animali vari, forse nell’uomo
Problema: cercare una sostanza che abbia l’effetto della restrizione
calorica senza costringere a una dieta da fame..
1964: isola di Pasqua (Rapa Nui): individuazione in polvere del suolo di
un batterio capace di produrre, a scopo difensivo, una sostanza, ripamicina,
(1972),che permette di accrescere la durata della vita in varie specie animali
ripamicina
Durata vita media aumenta in topi trattati con ripamicina
Restrizione calorica , in certi animali, aumenta durata vita media
2006 : resveratrolo (in vino rosso),
Topi trattati con resveratrolo e con dieta ricca di grassi
si comportano come con la restrizione calorica, aumentando età
forse agendo sugli enzini detti sirtuine ?
Topi trattati con resveratrolo e con dieta normale si comportano
come i topi con dieta normale e non trattati con resveratrolo
2009: trattando con rapamicina (che inibisce la crescita cellulare), topi
giovani e adulti, si aumenta di circa 12% la durata della vita
La rapamicina si rivela efficace in organismi giovani e organismi
adulti (prevedibilmente incapaci di rispondere al trattamento)
forse è responsabile un meccanismo , evolutivamente molto antico,
collegato al gene e alla proteina prodotta : TOR ?
Sembra che sopprimendo la TOR (mTOR) nell’uomo, si possa contribuire
a ridurre il rischio di varie patologie senili
(cancro, Alzheimer, Parkinsom, diabete2,
osteoporosi, degenerazione maculare senile…)
Patologie senili
Problema: forse un farmaco capace di agire su mTOR senza pericolo
per l’organismo, potrebbe essere usato per ritardare l’invecchiamento ?
La ripamicina non può essere usata nell’uomo per vari effetti collaterali
(aumento di colesterolo, anemia, rende difficile guarigione delle ferite..)
1972: sperimentazione con rapamicina per combattere infezioni da lieviti:
si scopre che ha il potere di ostacolare la proliferazione
delle cellule del sistema immunitario:
applicazione nel ridurre il rigetto d’organo nei trapianti(1999-rene)
2007: due derivati della rapamicina inibiscono la crescita di vari tumori
rapamicina
lieviti
rigetto
Paziente con trapianto
Cellule immunitarie proliferanti
Non rigetto
Cellule immunitarie poco proliferanti
1991 : ipotesi:la rapamicina ostacola la proliferazione delle cellule del
lievito e cellule di mammifero (uomo):forse agisce su gene comune che
presiede alla crescita cellulare, conservato nella evoluzione ?
lievito
Due geni controllano la crescita nel lievito:
TOR1 – TOR2
mammifero
Geni simili sono presenti in vari
animali e vegetali TOR
Il gene responsabile della riduzione della proliferazione cellulare
codifica per una proteina che nel citoplasma si combina con altre proteine
e forma un complesso TORC1 che presiede alla crescita cellulare
Esiste anche un secondo complesso TORC2
La rapamicina agisce specialmemte su TORC1
gene
proteina
rapamicina
Crescita cellulare
Complesso TORC1
TOR1
Altra osservazione :TOR funziona come sensore nella alimentazione
Se l’ambiente fornisce abbondante nutrimento, TOR aumenta la sua
funzione inducendo le cellule ad aumentare la sintesi di proteine e la loro
utilizzazione e ridistribuzione mediante una proliferazione attivata
Nutrienti, sintesi, proliferazione
Se l’ambiente fornisce poco nutrimento, TOR riduce la sua funzione,
la sintesi proteica rallenta , le cellule conservano le risorse e si riduce
la loro proliferazione:viene attivata anche l’autofagia, cioè la utilizzazione
di prodotti o organuli difettosi che vengono degradati a composti semplici
utilizzabili come nutrimento e fonte di energia
I topi alla nascita, prima di nutrirsi con il latte materno , utilizzano il
processo di autofagia: poi si alternano TOR e autofagia
Si osserva un intreccio tra TOR e insulina in rapporto alle interazioni
molecolari che regolano le attività della cellula
Insulina , ormone secreto dal pancreas, dopo i pasti: induce i muscoli e
le cellule ad assorbire il glucosio reso disponibile e circolante;
Insulina e altre proteine influisce su mTOR che induce le cellule ad
aumentare di dimensione e a proliferare: insulina > fattore di accrescimento
pancreas
pasto
Problema: se TOR è molto attiva, le cellule possono diventare meno
sensibili alla insulina: il glucosio permane nel sangue > diabete
Osservazione: TOR reagisce alle carenze nutrizionali e a vari stress
cellulari (ridotta ossigenazione, DNA danneggiato..)
Reazione difensiva se viene percepito un pericolo: TOR riduce la sua
attività, si rallenta la sintesi proteica e si riduce la proliferazione
favorendo la utilizzazione delle risorse per
riparare organuli e organizzare la difesa
Cellula normale
Poco ossigeno, DNA , organuli da riparare
Rapporto tra senescenza e attività della TOR ?
Osservazioni precedenti :
topi con restrizione calorica rallentano l’accrescimento
ma anche la senescenza (1935)
Cellule con ridotto apporto nutritivo limitano la loro crescita
abbassando la attività della TOR (anni novanta)
Ipotesi: possibile ottenere l’effetto dovuto alla restrizione calorica, agendo
sulla TOR e inibendo la sua azione sulle cellule ?
Vermi nematodi :
raddoppiano la durata di vita in presenza di particolari mutazioni
geniche (gerontogeni): inibisce la via simil insulina di altri organismi
Topi con gerontogeni capaci di bloccare segnali di crescita (es.insulina)
mutazione
mutazione
2003: sopprimendo per via genetica la sintesi di TOR in vermi, si ottiene
una raddoppiamento della loro durata di vita
2004: sopprimendo l’attività di TOR nelle drosophile, si aumenta la loro
durata media di vita, pure in presenza di una dieta ricca
2005: bloccando vari geni collegati a TOR nei lieviti, si aumenta la durata
della loro vita
TOR
vermi
drosophila
Ipotesi: forse la inibizione indotta su TOR può imitare
non solo l’effetto della restrizione calorica ma anche
gli effetti noti di geni ,in mutanti , sull’aumento di longevità
longevità
lieviti
longevità
Topi molto adulti, con restrizione calorica , non aumentano la longevità
2009 : esperimento con topi molto adulti trattati con rapamicina
aumento % di longevità rilevante
9%
maschi
28%
14%
femmine
38%
Altro esperimento : femmine di topo con disattivazione del gene S6K1
che produce un enzima che controlla la sintesi di proteine dovuta a TOR,
diventano resistenti alle malattie senili e aumentano la longevità
proteine
Femmina normale
Femmina mutante
Maschio mutante:senza effetto sulla longevità::
Problema: perché la restrizione calorica e la inibizione di TOR
producono un aumento nella durata della vita?
Sembrerebbe più logico che gli individui che hanno raggiunto
una età avanzata e risultano meno adatti alla sopravvivenza
venissero eliminati a favore di quelli più efficienti per la
propagazione della specie …
tante ipotesi, poco decisive …
Conclusione: la TOR rivela di possedere un ruolo importante nel
processo di invecchiamento:si potrebbe arrivare a modularne la azione?
La rapamicina presenta effetti collaterali pericolosi per l’uomo
La metformina (farmaco usato per il diabete), inibisce la azione di TOR e
attiva un enzima (AMPK) collegato all’invecchiamento, stimolato in modo
simile anche dalla restrizione calorica
La ricerca prosegue per trovare almeno farmaci che rendano più accettabile
la senescenza anche senza aumentare la longevità nel suo insieme …
Idea da Le Scienze marzo 2012