Catania, 22-27 Ottobre 2004
Simposio Schering
Ruolo
dei folati
nella
pratica clinica
ostetrica
In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano
XIV Congresso Nazionale
della Società Italiana
di Ecografia
Ostetrico-Ginecologica
Vol. 7, n. 6
Suppl. 1
dicembre 2004
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
Catania, 22-27 Ottobre 2004
L
a carenza di folati è uno dei deficit vitaminici più comuni,
conseguente a inadeguata assunzione, aumentato fabbisogno, alterato assorbimento e metabolismo o assunzione di farmaci.
L’efficacia della supplementazione con acido folico per la prevenzione primaria dei difetti del tubo neurale risale ai primi studi effettuati
negli anni ’80. Successivamente tale efficacia è stata dimostrata anche per
altre malformazioni che interessano generalmente lo sviluppo della linea
mediana del feto (cardiopatie, schisi orali, anomalie della parete addominale). Di recente è stata posta attenzione anche ai possibili benefici della
supplementazione periconcezionale di folati in ambito materno-infantile
per l’aborto spontaneo ricorrente, ritardo di crescita intrauterina, preeclampsia e patologia placentare.
Molti Paesi hanno sviluppato programmi di supplementazione periconcezionale con acido folico con evidenti ricadute sulla prevenzione primaria delle patologie malformative. Di recente anche in Italia, è stato attivato il “Network Italiano Acido Folico” finalizzato a sostenere campagne di
prevenzione primaria per la supplementazione periconcezionale di folati.
Il Simposio Schering, sul “Ruolo dei folati nella pratica ostetrica”,
svoltosi a Catania nell’ambito del XIV Congresso Nazionale della Società
Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica, ha permesso di porre l’attenzione sui recenti progressi scientifici legati ai benefici della supplementazione periconcezionale con folati in medicina perinatale e ha fornito opportune raccomandazioni sulla gestione del management periconcezionale con la sensibilizzazione della classe medica su misure di prevenzione primaria semplici ed efficaci.
Prof. Giuseppe Ettore
Direttore Dipartimento Materno Infantile e U.O. di Ginecologia e Ostetricia
Azienda Ospedaliera “Garibaldi-Nesima”, Catania
2
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
Ruolo dei folati
nella pratica clinica ostetrica
Testo a cura di Pietro Cazzola
Epidemiologia
delle malformazioni
congenite in Italia
La frequenza totale delle malformazione congenite in Italia si aggira intorno al 5%: per il 3% sono malformazioni già presenti alla nascita, mentre per il 2% si
tratta di difetti funzionali, dello
sviluppo e di malattie genetiche
che vengono diagnosticati nell’età compresa tra 1 e 7 anni.
La necessità di monitorare nel
tempo la prevalenza delle differenti malformazioni congenite, e
di individuarne precocemente i
fattori di rischio, ha reso necessaria la creazione di Registri Italiani coordinati dall’Istituto Superiore di Sanità.
Da essi emerge che le forme a
maggiore prevalenza sono la sindrome di Down, il rene policistico, l’atresia esofagea, l’atresia
ano-rettale, la tetralogia di Fallot,
la spina bifida, e che i maschi sono maggiormente colpiti rispetto alle femmine (+ 30%).
Si stima che le cause delle malformazioni congenite siano per il
50% dei casi sconosciute, per il
20% genetiche e per il 30% legate a fattori esogeni. Tra questi,
oltre al fumo, all’alcool ed alle
droghe, un posto di rilievo spetta ai farmaci (Tabella 1), il cui
Tabella 1.
Farmaci teratogeni nell’uomo.
Agente/gruppo
Anno
scoperta
Carbamazepina
Benzodiazepine1
Misoprostolo
Fluconazolo1
Ergotamina1
Corticosteroidi
Inibitori DHFR2
Vasocostrittori
1988
1987
1991
1992
1995
1998
2002
2003
1
2
3
Effetti principali
Spina bifida, dismorfismi craniofacciali e dita
Dismorfismi facciali e deficit neuro-cognitivo
Sindrome Moebius, difetti da ipovascolarizzazione
Anomalie cranio, cuore, arti
Difetti da ipovascolarizzazione
Labio-palatoschisi
Difetti cardiaci, labio-palatoschisi, difetti tubo neurale
Gastroschisi, atresie intestinali
Solo a dosi elevate
Trimetoprim, sulfasalazina, triamterene
Efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina
consumo nel primo trimestre della gravidanza, nelle differenti aree
geografiche europee, interessa in
media ancora più del 30% delle
gestanti (Figura 1).
Anche l’esposizione occupaziona-
le a sostanze tossiche come piombo, mercurio, benzolo e antineoplastici fa sì che alcuni gruppi di
lavoratrici (delle pelli, del comparto tessile, anestesiste, infermiere
di sala operatoria) abbiano un ri-
Figura 1.
Consumo di farmaci, per trimestre di gravidanza,
in differenti aree geografiche europee.
70
% consumatori di farmaci
INFORMED
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
Paris
Bouchés du Rh
60
50
Gröningen
Emilia-Romagna
Toscana
40
30
Glasgow
20
10
0
Prima
1° trimestre
2° trimestre
3° trimestre
3
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
I difetti
del tubo neurale:
prevenzione
con folati
I difetti del tubo neurale (anencefalia, mielomeningocele, encefalocele) colpiscono una gravidanza su 1.000 ed ogni anno
si manifestano nel mondo
300.000 nuovi casi.
La chiusura del tubo neurale avviene tra la terza e quarta settimana dopo il concepimento ed
è condizionata dall’interazione
di fattori genetici poligenici materni e fetali e da fattori extraembrionali.
La miglior evidenza di un coinvolgimento genetico sta nell’osservazione che una donna che
ha già avuto una gravidanza gravata da un difetto del tubo neurale ha un rischio 10 volte superiore di andare incontro a questa complicanza in una successiva gravidanza.
Tuttavia se i difetti del tubo neurale fossero esclusivamente su
base genetica non si sarebbe evidenziato un andamento ciclico
della loro prevalenza, con aumenti in corrispondenza di periodi caratterizzati da marcate
privazioni alimentari.
Questi dati hanno suggerito l’intervento di una componente alimentare, che alcuni studi prospettici e trial randomizzati hanno indicato essere i folati.
La prima segnalazione dell’associazione tra difetti del tubo neurale e carenza di folati risale al
1965 (Hibbard ED, Smithells RW),
ma sono due studi compiuti nel
1980 (Smithells RW, et al.) e nel
1981 (Laurence KM, et al.) che
hanno evidenziato che la somministrazione di folati al momento
del concepimento a donne con
precedenti gravidanze complicate da difetti del tubo neurale ne
riduce il rischio di ricorrenza.
Questi dati sono stati confermati nel 1991 dall’MRC Vitamin
Study Research Group che ha concluso la propria indagine dimostrando che la supplementazione con folati, e non con altre vitamine, esercita un effetto protettivo nei confronti dei difetti
del tubo neurale.
Successivamente altri studi di intervento hanno avvalorato tale
risultato (Figura 2).
Le indicazioni emerse dai numerosi trial clinici hanno pertanto indotto le Autorità sanitarie di alcuni paesi (UK-COMA,
FDA, Ministero Spagnolo della
Sanità, ecc.) a raccomandare l’assunzione giornaliera di 400 µg
di folati per la prevenzione dei
difetti del tubo neurale.
Il coinvolgimento dei folati nel-
Figura 2.
Studi, per area geografica, sull’impiego dei folati nella prevenzione
dei difetti del tubo neurale, e relativa riduzione del rischio.
Riduzione del rischio
Aumento del rischio
‘80 England T
‘81 S. Wales T
‘88 Atlanta
‘89 W. Australia
‘89 CA/Illinois
‘89 Boston
‘90 Cuba T
‘91 UK-MRC T
‘92 Hungary
‘93 New England
‘95 California
‘99 P.R. China
100
80
60
40
20
0
120
500
% riduzione del rischio/incremento con 95% IC
Trial randomizzati
Trial non randomizzati
Studi osservazionali
600
INFORMED
schio maggiore di avere neonati
con malformazioni alla nascita.
Per quanto riguarda la dieta, è
nota la presenza di una stretta associazione tra scarsa assunzione
di folati in gravidanza e difetti del
tubo neurale, ma più recentemente è emerso anche il coinvolgimento dei folati nello sviluppo della palatoschisi, di alcune malformazioni cardiache e di
altre anomalie coinvolgenti lo sviluppo della linea mediana fetale
(es. gastroschisi, etc.).
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
4
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
INFORMED
vol. 7, n. 3, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
Serina
Vit. B6
Metionina
Tetraidrofolato
5,10-metilene
tetraidrofolato
Glicina
S-adenosil metionina
Vit. B12
Accettori
metilati
Metionina
sintasi
5,10-metilene
tetraidrofolato
reduttasi
S-adenosil omocisteina
5-metiltetraidrofolato
Omocisteina
Serina
Vit. B6
Cistationina
beta-sintasi
Cistationina
Cisteina
SO4
Figura 3.
Tappe metaboliche dell’omocisteina.
l’organogenesi non riguarda solamente il sistema nervoso centrale, ma è stato osservato un suo
effetto preventivo anche nei confronti delle schisi orali (riduzione del 50% del rischio di occorrenza) e dei difetti cardiaci
conotroncali (riduzione del 30%
del rischio di occorrenza).
L’ esatto meccanismo con cui i
folati agiscono nel prevenire i difetti del tubo neurale non è del
tutto chiarito.
Una delle teorie più accettate è
che la suscettibilità a sviluppare difetti del tubo neurale sia dovuta al fatto che una loro carenza (dietetica o su base metabo-
lica) provochi un aumento dei
livelli ematici di omocisteina, che
è una molecola embriotossica.
Omocisteina
L’ omocisteina è un aminoacido
solforato che è strettamente correlato alla metionina ed alla cisteina. L’ omocisteina che si trova negli organismi si forma nel
corso del metabolismo della metionina introdotta con la dieta
(ciclo di metilazione) (Figura 3).
A propria volta l’omocisteina
viene trasformata in cisteina o
riconvertita nuovamente in me-
tionina attraverso reazioni enzimatiche che richiedono la
presenza di folati, vitamina B6
e B12 quali coenzimi (Figura 3).
I livelli plasmatici dell’omocisteina sono influenzati dall’età,
dal sesso e da altre condizioni
(gravidanza, menopausa) e variano fisiologicamente da 5 a
15,9 mmol/L.
Iperomocisteinemia
e malformazioni
congenite
Le alterazioni delle vie metaboliche dell’omocisteina, causate
5
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
aumento dello stress ossidativo;
molteplici alterazioni del metabolismo dell’ossido nitrico
(NO);
riduzione dei processi di
metilazione;
attivazione eccitotossica dei
differenti sottotipi recettoriali per l’ N-metil-D-aspartato
(NMDA) glutammato.
L’ alterazione genetica più studiata del metabolismo dell’omocisteina è quella che riguarda l’enzima metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR).
Il gene per l’ MHTFR è localizzato sul cromosoma 1 e codifica una proteina di 77 kilodalton che catalizza la conversione
del 5,10-metilenetetraidrofolato in 5,10 metiltetraidrofolato
(MTHF).
L’ allele C677T è caratterizzato
da una mutazione puntiforme
nella posizione 677 in cui la
citosina (C) è sostituita dalla
timidina (T): questa mutazione
determina la sostituzione nell’enzima di un’alanina con una
valina.
Nei soggetti omozigoti (TT)
l’attività dell’MTHFR a 37°C è
Tabella 2.
Cause delle alterazioni del metabolismo dell’omocisteina e relativi effetti.
Causa
Effetto
Difetti congeniti della transolforazione o della demetilazione dell’omocisteina (soggetti omozigoti)
Difetti congeniti della transolforazione o della demetilazione dell’omocisteina (soggetti eterozigoti)
Carenze di folati, B12 e B6 (insufficiente apporto con gli alimenti)
Iperomocisteinemia grave con omocisteinuria
Alterazioni del metabolismo dei folati, per lo più con normali concentrazioni plasmatiche
Alterazioni del metabolismo della
vitamina B12, per lo più con normali
concentrazioni plasmatiche
Iperomocisteinemia di grado variabile, spesso solo dopo carico orale
con metionina
Iperomocisteinemia di grado variabile, spesso solo dopo carico orale con
metionina
Iperomocisteinemia basale di grado
variabile, a volte alterato test da carico orale con metionina
Iperomocisteinemia basale di grado
variabile, a volte alterato test da carico orale con metionina
Tabella 3.
Frequenza dell’allele C677T nelle differenti aree geografiche ed etnie.
Mod. da Wilcken B, et al. (2003)
Numero
CC
(%)
Genotipo
CT
TT
(%)
(%)
468
500
29
34
50
39
385
47
33
57
Spagna
– Spagnoli bianchi
– Altri
601
51
Francia, Strasbourg
Olanda
Finlandia, Helsinki
Ungheria
Russia
95% IC
Frequenza T
(%)
20.1
26.4
16.7-24.0
22.7-30.4
45.3
46.0
51
32
15.3
10.6
12.1-19.3
4.6-22.6
41.0
26.6
44
47
44
39
11.8
13.7
9.5-14.6
6.8-25.7
33.9
33.3
178
40
48
11.8
7.8-17.4
35.7
188
545
378
587
52
54
44
53
42
42
45
40
6.4
4.0
11.1
7.0
3.7-10.9
2.7-6.0
8.3-14.7
5.2-9.3
27.4
25.1
33.7
26.9
Medio Oriente
Israele
210
57
34
8.6
5.5-13.1
25.7
Cina
Nord, etnia Han
Sud, etnia Han
643
430
31
39
49
53
19.8
8.1
16.9-23.0
5.9-11.1
44.2
34.7
Oceania
Australia
– Bianchi
– Altri
288
75
51
53
41
36
8.0
10.7
15.4-11.7
5.5-19.7
28.6
28.7
Americhe
Messico
Area
Europa
Italia, Sicilia
Italia, Campania
Italia, Veneto
– Italiani bianchi
– Altri
500
18
50
32.2
28.3-36.4
57.0
USA, Atlanta
– Bianchi
– Neri
– Ispanici
– Asiatici
– Altri
300
298
62
26
100
47
78
35
62
63
42
20
47
35
32
10.7
2.7
17.7
3.8
5.0
7.7-14.7
1.4-5.2
10.2-29.0
0.7-18.9
2.2-11.2.
31.7
12.6
41.1
21.2
21.0
Canada, Alberta
– Bianchi
– Altri
240
30
57
5,7
38
43
5.8.
0.0
3.5-9.6
0.0-11.4
24.6
21.7
Totale
7130
INFORMED
da difetti enzimatici su base genetica, o da difetti di cofattori e
di substrati, determinano un accumulo cellulare di questa molecola e, successivamente, un innalzamento dei suoi livelli plasmatici (Tabella 2).
Gli effetti teratogeni dell’iperomocisteinemia possono essere ricondotti a diversi meccanismi:
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
6
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
INFORMED
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
del 50-60% più bassa rispetto ai
controlli (CC), mentre gli eterozigoti (CT) evidenziano un
comportamento intermedio.
I soggetti omozigoti (TT), ed in
alcuni casi anche gli eterozigoti
(CT), mostrano un aumento
dei livelli plasmatici di omocisteina, particolarmente quando
carenti in folati.
La frequenza dell’allele C677T
nella popolazione è soggetta a
differenze etniche e regionali ed
è particolarmente elevata in
Italia e tra gli Ispanici che vivono in USA (Tabella 3).
Nelle madri C677T omozigoti
che non hanno assunto folati in
periodo periconcezionale il
rischio di difetti del tubo neurale è risultato pari 5,9%, mentre in quelle che ne hanno fatto
uso esso è stato dell’1,2%.
La spiegazione dell’effetto protettivo dei folati è stata ipotizzata da Finnell RH, et al. (2004)
in una recente rassegna sulle
interazioni tra fattori genetici e
fattori alimentari: “..l’assunzione
di folati previene le malformazioni congenite compensando la
suscettibilità genetica individuale.
I transitori aumenti dei folati sierici materni ottenuti con la supplementazione vincerebbero (infatti) le (varie) insufficienze
metaboliche presenti...”.
Oltre che nei difetti del tubo
neurale, il coinvolgimento del
polimorfismo C677T è stato
anche segnalato nella palatoschisi e nelle malformazioni
cardiache.
Anche in queste patologie la
somministrazione periconce-
zionale di folati ha evidenziato
il loro ruolo preventivo.
L’ aumento dei livelli plasmatici
di omocisteina, oltre che dal
polimorfismo MTHFR, può
essere sostenuto anche da altri
difetti genetici, come quelli a
carico dell’enzima metionina
sintetasi: occorre tuttavia sottolineare che, data la scarsa prevalenza dei soggetti omozigoti,
il loro contributo alla casistica
delle malformazioni congenite
viene considerato marginale.
Iperomocisteinemia
e danno vascolare
La prima segnalazione dei danni
vascolari causati dall’omocisteina risale al 1975 quando McCully e Wilson riferirono di aver osservato due decessi per accidente cerebrovascolare in bambini
con omocisteinuria. Questi Autori, descrivendo le arterie di
questi soggetti (uno di 2 mesi e
l’altro di 8 anni) affermarono che
esse “avevano un aspetto simile a
quello di una persona anziana...”.
Oggi è noto che l’iperomocisteinemia rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare
indipendente, addirittura più
potente di quelli convenzionali (fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, ecc.) (Tabella 4),
e che quando si associa ad essi
l’effetto combinato è più che
moltiplicativo. La vasotossicità
degli elevati livelli plasmatici di
omocisteina è principalmente
legata allo stress ossidativo
indotto dall’auto-ossidazione
della molecola che provoca un
cospicuo danno endoteliale con
conseguenti inibizione della
produzione di NO, proliferazione delle cellule muscolari lisce e
stato pro-trombotico (Figura 4).
Nella genesi di quest’ultimo
sono in causa molteplici fattori:
aumentata espressione delle
molecole di adesione (VCAM);
aumentata produzione di
trombossano;
aumentata attività del fattore V;
ridotta attività della trombomodulina e della proteina C,
ridotta funzione dell’antitrombina III.
Tabella 4.
Rischio relativo di patologie vascolari in rapporto ai differenti
fattori favorenti.
Fattori di rischio
Malattie vascolari Malattie vascolari Malattie vascolari
cerebrali
periferiche
coronariche
Iperomocisteinemia
40,3
22,3
23,9
Ipercolesterolemia
1,2
1,6
3,1
18,2
16,5
7,8
3,6
3,5
3,5
Ipertensione
Fumo di sigarette
7
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
75%
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
OMOCISTEINA
legata a proteine
plasmatiche
25%
Omocisteina
tiolattone
Stress ossidativo
Danno endoteliale
Disolfuri
misti
INFORMED
AUTOSSIDAZIONE
RADICALI
LIBERI
Omocisteina
libera
Omocisteina totale
Proliferazione cellule
vascolari vasali
Inibizione
produzione NO
Alterazione del sistema
coagulazione
Figura 4.
Vasotossicità dell’omocisteina.
Fisiologicamente durante la
gravidanza i livelli plasmatici di
omocisteina si riducono progressivamente a causa dell’emodiluizione, dei cambiamenti
ormonali e per l’aumentato fabbisogno di metionina del feto; a
ciò è necessario aggiungere la
supplementazione di folati che
avviene nel primo trimestre
(Figura 5).
Numerose indagini hanno
messo in luce che le gestanti
con iperomocisteinemia hanno
un maggior rischio di complicanze gravidiche come l’aborto
spontaneo e la preeclampsia.
gerita da diversi studi ed una
metanalisi condotta da Nelen
WL, et al. (2000) ha confermato che l’iperomocisteinemia
rappresenta un fattore di
rischio per tale patologia. Gli
stessi Autori hanno inoltre
osservato che il rischio di
poliabortività è più elevato
quando è presente anche un
Figura 5.
Variazione dei livelli plasmatici dell’omocisteina durante la gravidanza.
7,9
8
7
5,6
6
micromol/L
Omocisteina
e gravidanza
5
5,5
4,3
4
3
2
1
Aborto spontaneo
L’ esistenza di un’associazione
tra iperomocisteinemia ed
aborto spontaneo è stata sug-
0
Controllo
8-16
settimane
20-28
settimane
36-42
settimane
8
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
INFORMED
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
deficit di folati. A questo proposito, in termini di prevenzione, occorre ricordare uno
studio che ha preso in considerazione 25 donne nullipare
con precedenti aborti ripetuti
(Quéré I, et al. 2001): il trial ha
evidenziato che tutte avevano
genotipo TT e che dopo la
normalizzazione dell’omocisteinemia con folati e vitamina
B6 hanno avuto gravidanze che
si sono concluse con successo.
Per quanto riguarda la patogenesi dell’abortività ricorrente
associata ad iperomocisteinemia è da sottolineare il fatto
che essa non è dovuta a fenomeni trombotici dei vasi
materni, in quanto la formazione di spazi intervillosi funzionali si realizza solo dopo
circa 12 settimane di gestazione. Più probabilmente la causa
è da ricercarsi in un’interferenza della sintesi del DNA
dovuta all’alterata produzione
dei gruppi metile che si verifica per effetto del polimorfismo
C677T.
Preeclampsia
L’ eventuale ruolo dell’iperomocisteinemia nella patogenesi
della preeclampsia è stato ipotizzato per la prima volta nel
1995 da Dekker GA, et al. che
hanno riscontrato la presenza
di elevati livelli plasmatici di
tale molecola nel 17% delle
gestanti con preeclampsia severa. Successivamente numerosi
studi hanno confermato questa
ipotesi evidenziando anche un
effetto concentrazione-dipen-
Figura 6.
Concentrazione plasmatica dell’omocisteina alla 16a settimana
di gestazione in pazienti che in seguito hanno sviluppato preeclampsia
e in donne che sono rimaste normotese.
dente (Powers RW, et al. 1998).
In uno studio caso-controllo
Lopez-Quesada E, et al. (2003)
hanno calcolato che le pazienti
con iperomocisteinemia hanno
un rischio di sviluppare preeclampsia che è 7 volte superiore rispetto ai relativi controlli.
Per quanto riguarda l’associazione tra polimorfismo C677T e
iperomocisteinemia nella preeclampsia, Powers RW, et al.
(2003) hanno osservato che esso
non modifica l’omocisteinemia
nelle pazienti preeclamptiche
che assumono vitamine.
Una recente indagine, condotta
da Yilmaz H, et al. (2004) in una
popolazione di donne turche
con preeclampsia, ha escluso
un coinvolgimento del polimorfismo C677T nella genesi dell’iperomocisteinemia, per altro
presente in queste pazienti, e ha
suggerito la possibilità che quest’ultima possa essere la conseguenza dell’ipertensione e del
danno vascolare, piuttosto che
un fattore di rischio indipendente di origine genetica.
Le ricerche condotte per verificare se i dosaggi dei livelli di
omocisteina possano essere utilizzati come test di screening
per la preeclampsia hanno fornito risultati contrastanti: secondo Sorensen TK, et al. (1999)
l’iperomocisteinemia è un indicatore del danno endoteliale che
precede lo sviluppo della preeclampsia, mentre per Hietala R,
et al. (2001) alla 16a settimana di
gestazione non ci sono significative variazioni nei livelli plasmatici di omocisteina che possano
far prevedere lo sviluppo di preeclampsia (Figura 6).
Quest’ultimo dato è stato
9
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
Come ridurre i livelli
plasmatici di omocisteina
durante la gravidanza?
Ellison J, et al. (2004) hanno valutato i livelli di omocisteinemia in
due gruppi di gestanti che hanno
ricevuto folati con differenti
modalità: un gruppo è stato trat-
1
No acido folico
0
Acido folico 400 µg uid
–1
–2
16
18
20
22
24
26
28
30
Gestazione (settimane)
32
34
36
Figura 7.
Variazione della concentrazione plasmatica dell’omocisteina
durante la gravidanza
in rapporto ai valori riscontrati nel primo trimestre.
tato fino alla 16a settimana di
gestazione, mentre l’altro ha ricevuto la supplementazione fino al
termine della gravidanza.
Questa secondo schema posologico si è rivelato più idoneo
nel mantenere bassi e costanti i
livelli plasmatici di omocisteina
per tutta la durata della gravidanza (Figura 7).
Supplementazione
con folati
I termini “acido folico” e “folati”
sono spesso utilizzati scambievolmente per designare una
serie di composti appartenente
al gruppo delle vitamine B.
I folati sono sintetizzati dal
regno vegetale [folico deriva da
“folium” (foglia)] e dai batteri,
ma non dall’uomo che deve
assumerli attraverso gli alimenti o tramite supplementazione
farmacologica.
Gli alimenti più ricchi di folati
sono le verdure a foglia larga
(spinaci), i fagioli, il germe di
grano, il lievito di birra, il fegato.
Occorre tuttavia ricordare che:
solo il 50% dei folati ingeriti
viene assorbito dall’organismo, in quanto essi sono
termo- e fotosensibili;
le verdure fresche conservate a
temperatura ambiente possono perdere in 3 giorni fino al
70% del contenuto di folati;
la cottura riduce del 95% il
contenuto di folati delle verdure;
nell’organismo non esistono
depositi di folati.
La principale funzione dei folati
appare essere quella di fungere
da accettori e donatori di unità
INFORMED
Altre complicanze
Il primo studio che ha indagato
lo stato dell’omocisteinemia in
donne con storia di abruptio
placentae è stato condotto nel
1995 da Spuijbroek M. che ha
evidenziato un aumento dei
livelli plasmatici di tale aminoacido nel 31% dei casi.
Successivamente Vollset SE, et
al. (2000) nell’Hordaland Homocysteine Study hanno confermato il maggior rischio di abruptio
placentae (OR 3,1) nelle donne
che hanno livelli di omocisteinemia >15 µmol/L.
Dai numerosi dati di tale studio
è emerso, inoltre, che l’iperomocisteinemia si può associare
anche a parto prematuro sia
prima della 37a settimana, sia
prima della 32a.
Tuttavia, a proposito della rottura prematura delle membrane (tra la 24a e la 32a settimana
di gestazione), uno studio pubblicato molto recentemente da
Knudtson EJ, et al. (2004) non
ha mostrato differenze tra i casi
e i controlli nella concentrazione plasmatica di omocisteina.
2
Variazione della concentrazione plasmatica
dell’omocisteina (micromol/L)
smentito da Cotter AM, et al,.
(2001), ma confermato recentemente da D’Anna R, et al.
(2004).
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
10
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
INFORMED
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
Biosintesi
nucleotidi
5,10-metilenetetraidrofolato
reduttasi
MTHFR
Cistationina
Cistationina
sintetasi+Vit. B12
5,10-metilene
tetraidrofolato
5-metil
tetraidrofolato
Omocisteina
Tetraidrofolato
S-adenosil-omocisteina
DNA
Proteine
Lipidi
metilati
Metionina
sintetasi+Vit. B12
Metil-transferasi
S-adenosil-metionina
Recettori
acido folico
Metionina
DNA
Proteine
Lipidi
Acido folico
Figura 8.
Il ciclo dei folati.
monocarboniose in numerose
reazioni critiche del metabolismo degli acidi nucleici e di
alcuni aminoacidi (in particolare metionina e cisteina).
Nella Figura 8 sono schematicamente rappresentate le tappe
metaboliche dei folati.
La carenza di folati può essere
la conseguenza di inadeguata
assunzione con la dieta, alterato assorbimento, alterato metabolismo o aumentate richieste.
I gruppi a rischio di carenza di
folati sono:
bambini e adolescenti;
donne in gravidanza e durante l’allattamento;
donne in postmenopausa,
anziani;
soggetti che assumono diete
dimagranti;
alcolisti;
pazienti con malattie gastrointestinali (gastrite atrofica,
celiachia, morbo di Crohn);
pazienti con anemie megaloblastiche;
pazienti con malattie dermatologiche;
pazienti con tumori;
pazienti in trattamento con
alcuni farmaci (contraccettivi
orali, fentoina, fenobarbital,
Tabella 5.
Carenza estrogenica, omocisteinemia e folatemia.
Premenopausa
Postmenopausa
Omocisteina basale
(µmol/L)
10 ± 3
12 ± 4*
Omocisteina post carico metioninico
(0,1 g/kg)
32 ± 9
46 ± 16*
761 ± 284
76 ± 27*
16 ± 4
14 ± 5*
Estradiolo
(pmol/L)
Folati
(nmol/L)
* p < 0,05
11
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
mangiando cibi più ricchi di
folati;
ingerendo alimenti fortificati
con folati;
assumendo folati sotto forma
di composto medicinale.
Quest’ultima opzione appare la
più fattibile per i seguenti
motivi:
nella maggior parte dei casi
difficilmente gli individui
modificano la loro dieta;
i cibi fortificati non sono disponibili nel nostro Paese.
La raccomandazione di un’assunzione extra di folati si rivolge in particolar modo a tutte le
donne in età fertile che programmano una gravidanza o
non la escludono.
Nella prevenzione dei difetti del
tubo neurale tale assunzione
dovrebbe iniziare almeno un
mese prima del concepimento e
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
6,0
5,0
4,0
n = 17
3,0
n = 20
2,0
n = 21
n = 13
1,0
n = 10
6,5
0
0
5
0
3,
2,
1,
4,
0
0
6,
5,
0
7,
0 0 0
8, 9, 10,
Folatemia materna (ng/mL)
Figura 9.
Prevalenza dei difetti del tubo neurale in rapporto alla folatemia materna.
Tratta da Wald NJ, et al. (2001)
continuare almeno per tutto il
primo trimestre di gravidanza.
Per quanto riguarda la posolo-
gia, Wald NJ, et al. (2001) hanno
dimostrato che tanto più è elevata la concentrazione dei fola-
Tabella 6.
Concentrazioni sieriche dei folati dopo aumento dell’assunzione
di acido folico e previsione della riduzione del rischio dei difetti
del tubo neurale, in rapporto alla folatemia basale.
Tratta da Wald NJ, et al. (2001)
Concentrazioni sieriche dei folati (ng/mL)
e previsione della riduzione del rischio (%)
2,5
5,0
7,5
10,0
Incremento
dell’assunzione
di acido folico
(mg/die)
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,75
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
3,4
4,4
5,3
6,3
7,2
9,6
11,9
21,3
30,7
40,1
49,5
(23%)
(36%)
(45%)
(52%)
(57%)
(66%)
(71%)
(82%)
(87%)
(89%)
(91%)
5,9
6,9
7,8
8,8
9,7
12,1
4,4
23,8
33,2
42,6
52,0
(13%)
(23%)
(30%)
(36%)
(41%)
(51%)
(57%)
(71%)
(78%)
(82%)
(85%)
8,4
9,4
10,3
11,3
12,2
14,6
16,9
26,3
35,7
45,1
54,5
(9%)
(16%)
(23%)
(28%)
(32%)
(41%)
(48%)
(63%)
(71%)
(76%)
(80%)
1O,9
11,9
12,8
13,8
14,7
17,1
19,4
28,8
38,2
47,6
57,0
(7%)
(13%)
(18%)
(23%)
(27%)
(35%)
(41%)
(57%)
(66%)
(71%)
(75%)
INFORMED
methotrexate, trimethoprim,
pirimetanina, sulfasalazina);
pazienti con iperomocisteinemia.
A proposito di quest’ultimo
gruppo, è degna di rilievo l’osservazione che la carenza estrogenica che si verifica in postmenopausa si accompagna ad
una riduzione della folatemia e
ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’omocisteina (Tabella 5).
Il fabbisogno giornaliero di folati per gli individui sani, che
aumenta ulteriormente in gravidanza, può essere soddisfatto
attraverso tre modi:
Prevalenza dei difetti del tubo neurale/1.000 nati
Catania, 22-27 Ottobre 2004
12
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica
ti nel siero materno, tanto è
minore la prevalenza dei difetti
del tubo neurale (Figura 9).
In base a questo studio, in cui
si è tenuto conto anche della
concentrazione basale dei folati
sierici, un incremento della
quantità dei folati può determinare una riduzione progressivamente maggiore del rischio
di difetti del tubo neurale (fino
al 91%) (Tabella 6).
Un effetto dose dipendente dei
folati è stato evidenziato anche
da Czeizel AE, et al. (1999) nella
prevenzione della palatoschisi e
del labbro leporino.
Dal punto di vista della tollerabilità occorre sottolineare che
una supplementazione giornaliera con i dosaggi attualmente
disponibili, anche protratta per
anni, non comporta alcun
rischio e, forse, potrebbe risultare utile per la prevenzione
delle patologie cardiovascolari
legate all'aumento dei livelli
plasmatici di omocisteina.
L’ acido folinico (5-formil-tetraidrofolato) è un precursore immediato del 5-10 metilenTHF
che viene metabolizzato a 5MTHF (forma circolante dei
folati organici) già durante l’assorbimento intestinale.
L’ acido folinico è costituito da
una miscela proporzionale di
due epimeri chirali in uguale
proporzione (destro- e levoisomero).
Soltanto il levo-isomero (levofolinato) sembra essere biologicamente attivo, mentre il destro-folinato non pare essere
metabolizzato nell’organismo.
Figura 10.
Riduzione della omocisteinemia in donne in menopausa
trattate con acido levofolinico.
Gruppo che ha assunto
acido levofolinico
Gruppo placebo
12
Omocisteina (µmol/L)
INFORMED
vol. 7, n. 6, suppl. 1, 2004
Catania, 22-27 Ottobre 2004
*
10
* p < 0,01 vs basale e placebo
8
6
4
2
0
Basale
Dopo 4 settimane
La forma levo-isomera dell’acido folinico si trova per lo più in
commercio come calcio levofolinato pentaidratato.
Le caratteristiche farmacocinetiche di quest’ultimo possono
essere schematizzate come
segue:
tale effetto è più evidente se i
livelli di omocisteina sono
elevati e la folatemia è ridotta;
solo l’1-5% del levo isomero
elude il metabolismo intestinale o epatico;
È stato inoltre osservato che la
supplementazione con acido
levofolinico:
il suo assorbimento per via
orale è pari al 97%, (l’assorbimento della forma destro
gira è del 19%);
agisce favorevolmente sul metabolismo lipidico aumentando il colesterolo HDL e
riducendo il colesterolo LDL;
la sua biodisponibilità aumenta col crescere della dose
somministrata.
migliora il metabolismo glicemico aumentando la sensibilità all’insulina;
Studi randomizzati e controllati eseguiti con acido levofolinico a diversi dosaggi (4-7,5 mg)
hanno evidenziato che:
aumenta la reattività vascolare, ed in modo particolare la
dilatazione flusso-mediata.
esso riduce del 25-30% la
concentrazione plasmatica di
omocisteina (Figura 10);
questa azione è presente
anche quando le concentrazioni dell’omocisteinemia e
della folatemia sono nei limiti fisiologici.
È da segnalare il fatto che parte
di questi effetti sono dissociati
o non mediati dalla riduzione
dell’omocisteina.
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