AGGIORNAMENTO IN ANTIBIOTICO
TERAPIA
E INFEZIONI DI COMUNITA’
Lecco, 3 Novembre 2010
Presentazione di due casi clinici
Dr. Gioacchino Castaldo
Malattie Infettive e Tropicali
Ospedale “A. Manzoni” Lecco
1° caso clinico
Pz. italiano, maschio, di anni 55, ricoverato c/o il
Ns. Reparto per febbre settica in ulcera cutanea
infetta piede sin. (esiti di trauma da schiacciamento
verificatosi alcuni anni prima).
All’ingresso :
Febbre, leucocitosi (GB 15.700 - neut. 87,1 %)
proteina C reattiva 24,87 (< 1,0)
Anamnesi pos. per pregressi e numerosi cicli di
antibiotico terapia.
Esame colturale su ulcera cutanea
positivo per:
Acinetobacter baumannii complex
polichemioresistente
Staphylococcus aureus meticillino
resistente (MRSA)
Streptococco gruppo F
Si iniziava terapia con teicoplanina e
meropenem.
Sospeso il trattamento dopo circa 3 gg
per comparsa di rash allergico
(intolleranza a meropenem)
FUNZIONI DELLE STRUTTURE DELLA CELLULA PROCARIOTICA
STRUTTURE FONDAMENTALI:
MEMBRANA CITOPLASMATICA: trasporto di nutrienti e
cataboliti; sito di processi metabolici
PARETE CELLULARE: forma e protezione dalla lisi
NUCLEOIDE: materiale genetico
RIBOSOMI: sintesi proteica
Flagello
Corpi inclusi
Ribosomi
Parete cellulare/
Membrana esterna
(se presente)
Membrana
citoplasmatica
Nucleoide
Mesosoma
SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO
GLICOPEPTIDI
La teicoplanina si ottiene da: Actinoplanes teichomyceticus
Il meccanismo d’azione della teicoplanina (peso molecolare
elevato) è costituito dalla inibizione della polimerizzazione del
peptidoglicano.
Blocca l’azione dell’enzima transglicosilasi il quale lega ciascuna
unità di disaccaridepentapeptide all’unità di peptidoglicano in
formazione,l’antibiotico si lega tramite legame H, al gruppo
terminale Dala Dala di ciascun pentapeptide impedendo
l’allungamento della catena glicanica della parete
BETA-LATTAMINE NON PENICILLINE E NON CEFALOSPORINE
Sono farmaci nei quali è presente l’anello
betalattamico, mentre sono intervenute modificazioni
a carico dell’anello eterociclico
(tiazolidinico o diidrotiazinico).
Nell’anello tiazolidinico lo zolfo è sostituito dal
carbonio (derivato carbapenemico).
Esistono anche derivati che hanno
perso l’anello eterociclico, nei quali la struttura
fondamentale è il solo anello beta-lattamico
(monobattamici)
Gli antibiotici β-lattamici
Gli antibiotici beta-lattamici sono accomunati dalla presenza di un anello
tetratomico beta-lattamico.
A differente struttura molecolare corrisponde un diverso antibiotico
beta-lattamico:
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemici
Moxalactam
Clavulanici
Monobattamici
MONOBATTAMICI
• struttura monociclica, avendo perduto l’anello
tiazolidinico
• basso peso molecolare
• attività antibatterica orientata verso i Gram• elevata stabilità nei confronti delle betalattamasi
• il composto più noto è l’aztreonam
IMIPENEM
Derivato della tienamicina
Composto più stabile rispetto alla tienamicina
Identico lo spettro d’azione e la resistenza all’azione
idrolitica da parte delle beta-lattamasi
A livello renale viene idrolizzato dalla diidropeptidasi I che
si trova nei microvilli dell’orlo a spazzola dei tubuli
prossimali, con formazione di metaboliti inattivi;
viene, pertanto, associato alla cilastatina, un
inibitore specifico dell’enzima
MEROPENEM
• derivato carbapenemico
semisintetico
• maggiore stabilità rispetto alla
tienamicina e all’imipenem
• non viene idrolizzato dalla
diidropeptidasi e non necessita di
cilastatina
ERTAPENEM
(approvato dall’FDA nel Novembre 2001).
E’ un carbapenemico che ha evidenziato
una maggiore resistenza all’idrolisi da parte dei
plasmidi batterici e maggiore resistenza alle
ESBL (Beta Lattamasi a Spettro Esteso).
Ha una lunga emivita (un grammo e.v./24 h), non è
attivo sui batteri gram + difficili, su P.Aeruginosa,
su
S. Maltophilia, Acinetobacter.
Mostra un profilo di tollerabilità discreto.
Rispetto agli altri carbapenemici ha il vantaggio
della monodose giornaliera.
Acquisita dal laboratorio di Microbiologia
la sensibilità di acinetobacter a
tigeciclina (testata successivamente
all’antibiogramma di partenza),
veniva praticato trattamento di 2 settimane
con tale farmaco in monoterapia
La tigeciclina, antibiotico delle glicilcicline,
inibisce la traslazione delle proteine
nei batteri legandosi alla subunità
ribosomiale 30 S e bloccando l’entrata delle
molecole dell’amino-acil tRNA nel sito A del
ribosoma.
Questo previene l’incorporazione dei residui
aminoacidici nelle catene di allungamento
dei peptidi
Bersagli degli antibiotici
La tigeciclina è considerata
un antibiotico batteriostatico.
La tigeciclina è capace di superare
i due maggiori meccanismi di
resistenza alle tetracicline:
• la protezione ribosomiale
• l’ efflusso
Resistant Mechanisms
Pumping efflux (RND type):
MexXY: Pseudomonas aeruginosa
AcrAB: Proteus, Providencia, and Morganella
In Vitro Activity of Tigecycline
Against Common Pathogens
• Gram-positive Bacteria
•
•
•
•
•
•
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecium
Enterococcus faecalis
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Anaerobes
•
•
•
•
Bacteroides fragilis
Prevotella spp.
Peptostreptococcus spp.
Clostridium perfringens
• Gram-negative Bacteria
•
•
•
•
•
•
•
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Stenotrophomonas
maltophilia
Microbiological Spectrum:
aerobic gram-negative bacilli
Profiles of Tigecycline
Good tissue penetration:
Alveolar macrophage: 78 folds
PMN: 20 ~ 30 folds
Epithelial lining fluid: 1.32 folds
Lung tissue: 8.6 folds
Gall bladder: 38 folds
Colon: 2.1 folds
Synovial fluid: 0.58 folds
Dosage and Preparation
Not need to adjust dosage in patients
Need to adjust dosage in patients
Renal failure
Mild to moderate hepatic dysfunction
Severe hepatic dysfunction (Child Pugh C)
Maintenance dose: 25 mg q12h
Not used in patients
Age < 18 y/o, pregnant/lactate (?) women
Clinical Applications
FDA approved:
Complicated skin/skin-structure infections
Two RCT, compared to vancomycin + aztreonam
Intra-abdominal infections
Two RCT, compared to Tienam
Similar efficacy (86% clinical response)
ECOGRAFIA CUTE e SOTTOCUTE
Edema del sottocutaneo della gamba
sinistra, particolarmente evidente a
livello della faccia mediale.
Non falde liquide apprezzabili.
Calcificazioni periAchillee distali.
Alla dimissione :
Apiressia
Normalizzazione dei leucociti
e degli indici di flogosi (PCR 0,56)
ma….
Es. colturale di controllo evidenziava:
Veniva prescritto (prosecuzione in DH):
ciclo di 2 settimane di trattamento con
colistina 1 MU x 3 v/die i.m.
+
Teicoplanina 400 mg /die e.v.
COLISTINA
Antibiotico polipeptidico isolato da colture di
bacillus polymyxa varietà colistinus.
FARMACODINAMICA :
Alterazione della struttura e della funzione
della membrana cellulare della cellula
procariotica.
Caratteristica comune di questo gruppo di
antibiotici è la ridotta insorgenza di
resistenze batteriche (mecc. cromosomico).
Target: batteri Gram - polichemioresistenti.
COLISTINA
Si utilizza come derivato metansulfonato
sodico (colistimetato) e può essere
somministrato esclusivamente per via
parenterale (iv – im) alla dose di 2 - 5
mg/Kg/die in 3 somministrazioni giornaliere.
E’ dosata sia in milligrammi che in Unità
(12.500 U corrispondono a 1 mg di
colistina metansulfonato)
COLISTINA
Basso legame farmaco-proteico
Buona diffusione nei tessuti (non vi è, però,
diffusione endocellulare né liquorale)
L’eliminazione è prevalentemente renale,
ciò può determinare, non di rado,
nefrotossicità.
La posologia del farmaco deve essere
modulata in presenza di insufficienza renale
Dopo tale ciclo di terapia si è ottenuto:
Negativizzazione dei patogeni Gram neg
(P. aeruginosa ed Enterobacter cloacae),
ma….
persistenza di MRSA
Si prolungava la terapia con teicoplanina per un
periodo complessivo di circa 6 mesi con
guarigione clinica, normalizzazione della
diagnostica per immagini, negativizzazione degli
esami microbiologici
(invariati nel corso del trattamento i valori di MIC per teicoplanina <= 0,5 S)
2°caso clinico
Pz. Maschio, italiano di anni 57
(inizialmente ricoverato c/o altro nosocomio).
Da una settimana toracoalgie (> dx) associate a
iperpiressia recidivante.
Ricovero in medicina e successivo
trasferimento in cardiologia per lieve falda di
versamento pericardico (non evidenza di
vegetazioni endocarditiche)
Emocoltura pos. per MRSA
e terapia con
vancomicina + gentamicina
Per successiva comparsa di alterazione dello
stato di coscienza veniva eseguita rachicentesi con
evidenza di liquor infiammatorio con aspetto torbido.
APR:
poliomielite arto inf. dx,
intervento chirurgico per npl parotidea dx,
fistola anale nota da circa 2 anni
Trasferimento c/o la Ns. S.C. per
meningoencefalite a liquor torbido
All’ingresso:
Lieve disorientamento S-T, con sfumata
rigidità nucale, Binda debolmente positivo,
Lasegue neg.
Leucocitosi neutrofila (GB 19.200 neut. 87,7 %)
proteina C reattiva 23,23 (=< 1,0)
Funz. Epato renale nei limiti
Dopo circa 24 h dal ricovero c/o il Ns.
reparto, perviene comunicazione di
positività per MRSA all’esame colturale
del liquor e all’urinocoltura.
Si modifica antibiotico terapia:
Stop vancomicina e gentamicina;
Inizio terapia con linezolid 600 mg x 2 e.v.
associato ad ampicillina/sulbactam
12 g/die e.v.
LINEZOLID
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
Polmonite nosocomiale
Infezioni complicate della cute e dei tessuti
molli (cSI – cSSSI)
LINEZOLID
POSOLOGIA 600 mg x 2 (IV-OS)
Tale posologia non necessita di riduzione in
presenza di insufficienza renale.
Durata (consigliata)di trattamento : 28 giorni.
LINEZOLID
FARMACODINAMICA : agente antibatterico
di sintesi appartenente a una nuova classe
di antimicrobici, oxazolidinoni.
Ha attività contro batteri aerobi Gram + .
Inibisce selettivamente la sintesi delle
proteine batteriche, legandosi a un sito del
ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e
previene la formazione del complesso d’inizio
funzionale 70S che costituisce una componente
fondamentale del processo di traslazione.
Bersagli degli antibiotici
LINEZOLID
PROPRIETA’ FARMACOCINETICHE:
Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il
30%.
Elettiva è la concentrazione del farmaco a livello
polmonare, della cute e dei tessuti molli.
Nel liquor (a meningi non infiammate) la
concentrazione è oltre il 70% di quella plasmatica;
a meningi infiammate, la concentrazione liquorale
è oltre il 90% della concentrazione plasmatica
LINEZOLID
EVENTI AVVERSI:
• Anemia, leucopenia, piastrinopenia
• Sintomi G.E. : nausea, vomito, diarrea (più
rara la colite pseudomembranosa da
clostridium difficile)
• Neuropatia periferica e ottica
• Acidosi lattica
Durante la degenza:
Ecocardio : nei limiti
Rx torace : nei limiti
TAC encefalo con MDC : densitometria
endocranica nei limiti.
Setto nasale deviato a sin.
Cavità naso-sinusali trasparenti, così
come le cavità dell’orecchio medio
bilateralmente
Vis. ORL: importante deviazione del setto
nasale occludente fossa nasale sin. che
appare priva di lesioni.
Formazioni crostose in fossa nasale dx
che rivestono il setto e la parte alta della
fossa nasale con riassorbimento della
mucosa del setto nasale e della parte
bassa del turbinato medio. Si esegue
tampone per esame colturale
Dopo circa 10 gg di degenza
le condizioni cliniche del pz. appaiono
nettamente migliorate
(apiressia, sensorio integro, non rigor
nucalis né segni meningei, non algie),
così come gli indici di flogosi
(GB 11.200 con formula leucocitaria
nei limiti di norma)
proteina C reattiva 5,58 (=< 1,0).
Dopo circa una settimana di trattamento
si sospende ampicillina/sulbactam,
prosegue linezolid 600 mg x 2 (os)
Controlli successivi alla dimissione
presso il Ns. Amb/DH , evidenziavano :
normalizzazione degli indici di flogosi,
apiressia, assenza di sintomatologia clinica di
rilievo.
Dopo circa 4 settimane di trattamento complessivo
si concludeva ciclo di antibiotico terapia
con linezolid
A 3 settimane dalla sospensione
della terapia con linezolid, il pz. riferiva
di nuovo febbre, importante rachialgia
( > dorso-lombare), difficoltà nella
deambulazione, sfumata toracoalgia dx.
All ‘ E. O. il sensorio appariva integro e i segni
meningei risultavano essere negativi.
Veniva consigliato nuovo ricovero per
approfondimento diagnostico
All’ingresso:
GB 8.000 (formula leucocitaria nei limiti
di norma) Hb 9,0 (recente trattamento
con linezolid) PLT 329.000
Proteina C Reattiva 5,91 (=< 1,0)
Funz. Epato renale nella norma
RMN rachide in toto con MDC
evidenziava:
si
Si iniziava trattamento con
Teicoplanina e. v. e
Levofloxacina e.v.
Valutazione NCH:
Spondilodiscite diffusa cervico-dorso-lombare
senza deficit neurologici.
RMN esclude compressioni mielo-radicolari o
raccolte epidurali.
Si consiglia collare cervicale rigido e corsetto
dorsale (C35).
Vis. FKT confermava la prescrizione di collare
cervicale rigido Philadelphia e corsetto rigido a
3 punti
Alla dimissione:
Non algie
Normalizzati gli indici di flogosi
(GB 6700 PCR 0,55)
migliorati i valori di emoglobina
(Hb 10,6) PLT 313.000.
Si proseguiva in DH terapia con
teicoplanina 400 mg/die e.v.
+
levofloxacina 500 mg/die e.v.
Dopo circa 4 settimane di terapia con teicoplanina e
levofloxacina e.v., essendo costantemente nella
norma gli indici di flogosi e in miglioramento la
diagnostica per immagini, si decideva variazione
terapeutica:
• rifampicina in sostituzione di teicoplanina
• prosecuzione della levofloxacina per via orale.
E’ attualmente in corso monitoraggio diagnosticoterapeutico
Grazie
per
l’attenzione
Tetraciclina
vancomicina
tigeciclina…
mhhh..ma io
pensavo solo a
una
micina…!!!