TAVOLA ROTONDA
Expanded access e off label: uso
dei farmaci in situazioni
particolari
La prospettiva del
Comitato Etico
Antonio G. Spagnolo, M.D., B.A.
Direttore, Istituto di Bioetica UCSC
Presidente, Comitato di Bioetica
Ospedali Riuniti di Bergamo
1
Art. 4 – Libertà e indipendenza della professione
 L'esercizio della medicina è fondato
sulla libertà e sull'indipendenza della
professione che costituiscono diritto
inalienabile del medico.
 Il medico nell’esercizio della
professione deve attenersi alle
conoscenze scientifiche e ispirarsi ai
valori etici della professione,
assumendo come principio il rispetto
della vita, della salute fisica e
psichica, della libertà e della dignità
della persona; non deve soggiacere
a interessi, imposizioni e suggestioni
di qualsiasi natura.
5
Art. 13 – Prescrizione e trattamento terapeutico/1
 La prescrizione di un accertamento diagnostico
e/o di una terapia impegna la diretta
responsabilità professionale ed etica del
medico ...
 Su tale presupposto al medico è riconosciuta
autonomia nella programmazione, nella scelta
e nella applicazione di ogni presidio
diagnostico e terapeutico, anche in regime di
ricovero, fatta salva la libertà del paziente di
rifiutarle e di assumersi la responsabilità del
rifiuto stesso.
 Le prescrizioni e i trattamenti devono essere
ispirati ad aggiornate e sperimentate
acquisizioni scientifiche tenuto conto dell’uso
appropriato delle risorse, sempre perseguendo
il beneficio del paziente ...
6
Art. 13 – Prescrizione e trattamento terapeutico/2
 Il medico è tenuto a una adeguata
conoscenza della natura e degli effetti dei
farmaci, delle loro indicazioni,
controindicazioni, interazioni e delle
reazioni individuali prevedibili, nonché
delle caratteristiche di impiego dei mezzi
diagnostici e terapeutici e deve adeguare,
nell’interesse del paziente, le sue decisioni
ai dati scientifici accreditati o alle evidenze
metodologicamente fondate.
 Sono vietate l’adozione e la diffusione di
terapie e di presidi diagnostici non provati
scientificamente o non supportati da
adeguata sperimentazione e
documentazione clinico-scientifica ...
7
Art. 13 – Prescrizione e trattamento terapeutico/3
 La prescrizione di farmaci, sia per
indicazioni non previste dalla scheda
tecnica sia non ancora autorizzati al
commercio, è consentita purché la loro
efficacia e tollerabilità sia
scientificamente documentata.
 In tali casi, acquisito il consenso scritto
del paziente debitamente informato, il
medico si assume la responsabilità
della cura ed è tenuto a monitorarne
gli effetti.
8
La potestà di cura “expanded” all’uso off-label!
 La discrezionalità di prescrizione del medico si
estende anche all’uso off-label ed expanded access:
il fatto che determinate indicazioni, dosaggi o vie di
somministrazione non siano incluse nel foglietto, non
significa che le agenzie competenti non ne approvino
l’uso, ma semplicemente che tale uso non è stato
esaminato.
 L’optimum rimane che ogni farmaco o dispositivo
impiegato sia supportato da solide ricerche: a questo
si deve tendere, ma nella pratica non sempre può
essere così.
9
Una prescrizione responsabile
 Richiede che il medico:



Valuti se l’uso off-label è supportato da una sufficiente
evidenza scientifica
Si attivi per ulteriori informazioni o ricerche in caso di
evidenza non sufficientemente solida
Informi adeguatamente il paziente sui margini di incertezza
dell’off-label e sui possibili rischi
 Procedure chiare possono essere un valido aiuto per
migliorare la prescrizione dell’off-label.
 I risultati dell’uso off-label dovrebbero in qualche
modo essere diffusi (allo scopo di contenere il rischio
di una prescrizione dannosa o inutile)
10
RUOLO DEL COMITATO ETICO
 Previsto per legge per expanded access
 Non previsto per legge per uso off-label
 In realtà in entrambi i casi si tratta di un uso
“sperimentale” cioè non inserito nella pratica
terapeutica,
 Sperimentazione in cui N = 1!
 Alcune istituzioni sanitarie lo hanno inserito
come procedura autonoma: passaggio al CE con
procedura d’urgenza
 Si dovrebbe richiedere almeno che il CE venga
periodicamente informato sull’andamento
dell’uso off-label
11
[…]
12
The Belmont Report
Principi etici e linee guida per la protezione dei
soggetti umani della ricerca
Commissione Nazionale per la protezione dei
soggetti umani della ricerca biomedica e
comportamentale
2 luglio 1974 - 18 aprile 1979
Punti considerati dalla Commissione Belmont
i.
Confini tra sperimentazione e pratica medica
routinaria
ii.
La valutazione dei rischi/benefici ai fini
dell’etica della sperimentazione
iii.
Le linee guida per selezionare i soggetti umani
partecipanti alla sperimentazione
iv.
Natura e definizione del consenso informato nei
vari contesti della sperimentazione
14
Rapporto Belmont
Confini tra pratica medica e ricerca.
1



E 'importante distinguere tra ricerca
biomedica e pratica terapeutica consolidata,
al fine di conoscere quale attività dovrebbe
ricevere un’attenta revisione etica per
proteggere i soggetti.
In realtà, la distinzione tra ricerca e pratica
è offuscata, in parte perché entrambe si
realizzano spesso insieme (ricerca disegnata
per valutare una terapia), e in parte perché
uno scostamento rilevante dalla pratica
standard è spesso chiamato "sperimentale",
anche se i termini "sperimentale" e
"ricerca "non sono accuratamente definiti.
I generale, il termine "pratica" si riferisce ad15
interventi (diagnostico-terapeutici) che sono
La giustificazione etica dell’uso speciale
di un farmaco
– Lo standard del best-interest (beneficità):
l’off-label o il farmaco già sperimentato può
costituire il miglior (o unico: es farmaci orfani)
trattamento per il paziente (finalità
terapeutica)
– E’ un fondamento etico più forte rispetto ad
alcuni ambiti di ricerca volti a produrre
benefici per potenziali pazienti futuri
16
Difficoltà etiche avanzate dai medici in
rapporto alla randomizzazione
"Above all, the physician's responsibility
is to the individual patient,
and the need to increase knowledge to
improve the lot of future patients must
always take second place"
(M. Markman, 1992)
17
Rapporto Belmont
Confini tra pratica medica e ricerca. 2




Al contrario, il termine "ricerca" designa un'attività che mira a
testare una ipotesi, che permette di trarre delle conclusioni, e
quindi serve per sviluppare o contribuire ad una conoscenza
generalizzabile (espressa, per esempio, in teorie, principi e
definizione di rapporti).
La ricerca è generalmente descritta in un protocollo formale che
riporta un obiettivo e un insieme di procedure atte a raggiungere
tale obiettivo.
Quando un medico si discosta in modo significativo dalla prassi
standard o accettate, l'innovazione non costituisce di per sé una
ricerca.
Il fatto che una procedura sia "sperimentale", nel senso di nuova,
non collaudata o usata in modo differente, non automaticamente
la sposta nella categoria della ricerca.
18
World Medical Association Dichiarazione di Helsinki, Seoul 2008
Principi aggiuntivi per la ricerca medica associata alle cure mediche
35. Nel trattamento di un paziente, laddove non esistano
comprovati interventi o questi siano stati inefficaci, il
medico, dopo aver chiesto la consulenza di un
esperto, con il consenso informato del paziente o del
rappresentante legalmente autorizzato, può usare un
intervento non provato se, a suo giudizio, esso offre
una speranza di salvare la vita, ristabilire la salute o
alleviare la sofferenza.
Laddove possibile, tale intervento deve essere fatto
oggetto di una ricerca disegnata per valutare la sua
sicurezza ed efficacia. In tutti i casi, le nuove
informazioni devono essere registrate e, se
opportuno, rese pubblicamente disponibili.
20
21
L’off-label nella prospettiva del best interest del paziente
 Il fatto che sia una prassi comune non è rilevante:
statistiche indicano che spesso l’uso è legato a
“cattive conoscenze dei medici”
 Certamente, alcune volte l’off-label costituisce il
miglior trattamento disponibile per la specifica
situazione del paziente, altre volte rappresenta lo
standard di cura per una particolare patologia (es. i
farmaci orfani per le patologie rare poggiano per lo
più su un utilizzo off-label)
 Best interest = best evidence?
 I potenziali rischi dell’impiego nonostante
un’evidenza sufficiente (diffuso spec. in ambito
pediatrico)
22
L’informazione al paziente
 Alcuni sottolineano la difficoltà di comunicare la situazione
regolatoria e il significato dell’off-label (come sembra essere
richiesto dalla comunità scientifica e da alcune agenzie
europee)
 Altri sottolineano che è meno importante evidenziare lo stato di
off-label rispetto alle evidenze che ne supportano l’uso in un
dato paziente (questa è la posizione delle Corti americane che
si sono espresse al riguardo: lo stato regolatorio non farebbe
parte delle informazioni mediche da fornire al paziente su un
uso off label)
 Rimane la peculiarità della relazione medico-paziente-tutore
23
Ruolo di garanzia del CE
 Fatta salva la responsabilità personale del medico, è compito
del CE valutare:
 l’indicazione medica
 le evidenze scientifiche (RCTs, studi di coorte, studi casicontrollo, case report) e cliniche ( esperienze personali,
opinione di esperti …
 L’informazione adeguata al paziente (v. dopo)
 La condivisione delle informazioni raccolte (spec. effetti
avversi) scientifica)
 Contribuire a:


Implementare la ricerca di evidenze quando siano carenti
(protezione dei pazienti da un impiego inutile o dannoso,
incremento dell’accesso a trattamenti benefici)
Stimolare le organizzazioni professionali e le comunità
accademiche (e lo stesso CE) a identificare gli usi off-label e
raccogliere informazioni su questi casi (es. creazione di
specifico database).
24
Studi presentati al Comitato di Bioetica nel 2010
Usi
compassionevoli
N=9 (7%)
Studi no-profit
secondo DM 2004
N=76 (56%)
Studi con sponsor
industriale
N=49 (37%)
2004-06 n. 10 richieste/345 studi tot.
2007 n. 5 richieste/119
2008 n. 10 richieste/113
2009 n. 10 richieste/119
25
Il Comitato Etico come “sollecitatore“ di expanded access
DM 8 maggio 2003
Art. 3
 La fornitura [del medicinale sottoposto a
sperimentazione] può essere richiesta …
 […]
 c) … per pazienti che hanno partecipato a una
sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo
di efficacia e tollerabilità tale da configurare la
necessità, per coloro che hanno partecipato al trial,
a fruire con la massima tempestività dei suoi
risultati.
26
[…]
27
World Medical Association Dichiarazione di Helsinki, Seoul 2008
Principi aggiuntivi per la ricerca medica associata alle cure mediche
33. A conclusione dello studio, ogni paziente
partecipante ha titolo ad essere informato
circa i risultati dello studio e a condividere
ogni beneficio risultante, ad es. l’accesso ad
interventi identificati come benefici nello
studio o ad altri benefici o cure adeguate.
28
LA QUESTIONE DELL’ASSICURAZIONE
 Off-label ed expanded access devono
essere assicurati?
 A ben osservare, si tratta di una
sperimentazione in cui N = 1!
 E’ coperta dall’assicurazione
professionale del medico?
29
In conclusione/1
 Uso off-label ed expanded access sembrano avere
un elevato valore etico nella prassi clinica, fondato
sulla beneficità medica (a condizione che siano
rispettati l’indicazione medica, una sufficiente
evidenza scientifica e/clinica e il consenso del
paziente)
 Il ruolo di garanzia del CE non confligge
minimamente con la libertà di cura del medico
30
In conclusione/2
 Tuttavia la valutazione del CE non dovrebbe limitarsi
alla fase di prescrizione (soprattutto in termini di
evidenza scientifica e informazione al paziente),
 ma dovrebbe estendersi al monitoraggio e
 dovrebbe promuovere il passaggio (tramite
opportuni studi) da off-label a on-label
 o eventualmente evitare l’ulteriore impiego di un offlabel inutile o dannoso
 dovrebbe promuovere l’expanded access a
conclusione della sperimentazione e prima della
immissione in commercio se di beneficio per il
paziente (che prima ha contribuito a validare
l’effetto del farmaco!)
31