© 2000 LIMPE - pubblicazione dicembre 2000
Le neuroimmagini nella malattia di Parkinson e nei Parkinsonismi
PROF. ANGELO ANTONINI
L’uso delle neuroimmagini si e’ notevolmente esteso nell’ultimo decennio
ed ha contribuito ad accrescere le conoscenze nella patofisiologia di
numerose malattie neurologiche. Nella malattia di Parkinson (MP) e nei
disturbi del movimento sia la risonanza magnetica cerebrale (RM) che le
indagini funzionali PET (tomografia ad emissione di positroni) e SPECT
(tomografia ad emissione di fotoni singoli) sono oggi applicate
comunemente per scopi clinici e scientifici. La RM consente una
rappresentazione morfologica dettagliata delle strutture dell’encefalo e
quindi fornisce informazioni di tipo prevalentemente anatomico. La PET e la
SPECT consentono invece di localizzare e misurare in modo quantitativo i
processi fisiologici e biochimici cerebrali. In uno studio PET o SPECT, una
piccola quantità di un composto biologico, marcata con un isotopo
radioattivo, viene iniettata nel soggetto e la sua distribuzione ed accumulo
nell’organismo è misurata nel corso dello studio. Le immagini tomografiche
ottenute esprimono processi biologici quantificabili quali il flusso o la
perfusione cerebrale, il metabolismo del glucosio e la densità recettoriale.
La malattia di Parkinson
La diagnosi di MP rimane prevalentemente clinica e si basa sulla presenza
della caratteristica triade rigidità extrapiramidale, tremore e bradicinesia; la
diagnosi è suffragata da una buona risposta alla terapia dopaminergica e
dal coinvolgimento asimmetrico degli arti all'esordio (1) L’uso delle
neuroimmagini consente una conferma diagnostica soprattutto nei casi in
cui la diagnosi è dubbia per la presenza di segni clinici atipici.
La risonanza magnetica cerebrale
La RM ha assunto ormai ampia diffusione sul territorio, accompagnata
anche da relativa riduzione dei costi. Può quindi essere affermato che nella
maggior parte dei centri è l'indagine neuroradiologica di scelta in pazienti
affetti da sospetta Malattia di Parkinson. Se eseguita all'esordio della
malattia, l'esame ha essenzialmente lo scopo di escludere la presenza di
alterazioni secondarie che possano essere responsabili di parte o dell’intera
sintomatologia. Tra queste vi sono innanzitutto le lesioni vascolari che, se
piccole e localizzate ai nuclei della base, possono essere sottostimate dalla
TC. In particolare, le principali forme lesionali vascolari, in pazienti con
sindromi parkinsoniane, sono due (Fig 1): la prima, piu’ nota, definita come
“stato lacunare dei nuclei della base” (2), e’ in realta’ meno frequente della
seconda, che è rappresentata invece da lesioni vascolari in parte confluenti
nella sostanza bianca sottocorticale frontoparietale (3). Molto più raramente
l’indagine RM rivela la presenza di neoplasie cerebrali (4,5), leucodistrofie,
esiti di intossicazioni da monossido di carbonio ed encefaliti in eta’
infantile, anamnesticamente sottostimate, o esiti di sofferenza perinatale
quali nella sindrome emiparkinsoniana del giovane adulto (Fig 2) (6). Nella
MP il processo degenerativo a carico della sostanza nera compatta non è
direttamente visibile alla RM, anche se la letteratura degli ultimi quindici
anni ha dimostrato con misurazioni su immagini pesate in T2 ad 1,5 Tesla,
la significativa riduzione dimensionale della sostanza nera compatta
rispetto ai controlli sani (7,8,9). La riduzione dimensionale della sostanza
nera compatta e’ risultata inoltre asimmetrica nelle fasi iniziali di malattia,
in accordo con l asimmetrico esordio della sintomatologia (9). Attualmente,
un nuovo approccio (10), che fa uso di sequenza multiparametrica sensibile
alla perdita di masse neuronali, sembra molto promettente nel dimostrare,
anche direttamente visivamente, una netta differenza morfologica tra
sostanza nera compatta degenerata e controlli sani. L’approccio
relassometrico alla MP ha permesso di osservare una riduzione del valore
calcolato del T2 della sostanza nera compatta dei parkinsoniani (11,12),
quale espressione del processo fisiopatologico degenerativo associato ad
anomalo accumulo di ferro.
Recentemente, infine, utilizzando la RM funzionale (una metodica che
attraverso la misurazione di variazioni di flusso nel microcircolo cerebrale
permette di valutare modificazioni funzionali della attivazione corticale),
sono state descritte alterazioni nell'attivazione di regioni corticali motorie
in pazienti parkinsoniani durante l'esecuzione di movimenti semplici (13),
influenzate anche dalla presenza di eventuale stimolo farmacologico (14).
In pazienti con demenza da corpi di Lewy la RM non fornisce dati
specifici. Da recenti osservazioni si evince, comunque, come la RM possa
essere di ausilio nella diagnosi differenziale con la demenza di Alzheimer,
in quanto in quest’ultima l’atrofia corticale del lobo temporale sarebbe piu’
marcata rispetto a quanto accade nella demenza a corpi di Lewy (15).
La PET e la SPECT
Lo studio del sistema nigro-striatale dopaminergico con PET e SPECT ha
consentito per la prima volta di identificare markers biochimici “in vivo” del
processo degenerativo della MP. Durante l’ultimo decennio studi di
neuroimmagine recettoriale sono stati usati per monitorare l’esordio della
malattia, la gravità e la progressione del processo degenerativo e per
identificare soggetti a rischio.
- Il sistema nigrostriatale
Diversi markers sono stati proposti per lo studio dei terminali
dopaminergici striatali. Quelli di più comune e frequente utilizzazione sono
la (18F)fluorodopa/PET e il (123I)-ßCIT./SPECT. La (18F)fluorodopa è una
sostanza che viene captata dalle terminazioni dopaminergiche striatali
come la levodopa e successivamente metabolizzata a (18F)fluorodopamina.
Il suo accumulo riflette l’attività striatale dell’enzima dopa-decarbossilasi e
consente di identificare la presenza di alterazioni del sistema
dopaminergico anche in una fase precoce di malattia (16,17). La sua validità
è ampiamente suffragata da studi anatomopatologici, che hanno dimostrato
una correlazione diretta tra la riduzione della captazione del tracciante ed il
numero effettivo delle cellule dopaminergiche della sostanza nera misurato
all’autopsia (18). La capacità della (18F)fluorodopa di identificare pazienti
parkinsoniani anche in fase molto precoce è stata ulteriormente potenziata
dall’uso di nuove tecnologie, per cui la sensibilità di questo tracciante
raggiunge praticamente il 100% (19).
E’ stato osservato che le manifestazioni cliniche di malattia compaiono
quando la riduzione delle cellule dopaminergiche supera il 50% dei valori
normali (Fig 3). Questo dato è stato confermato usando marcanti vescicolari
pre-sinaptici quali il (11C)tetrabenazina (20).
Correlazioni con la clinica hanno anche indicato che la captazione della
(18F)fluorodopa è correlata con le scale per la rigidità e la bradicinesia.
Poichè le valutazioni cliniche possono essere influenzate dagli effetti motori
di breve e lunga durata dei farmaci, può essere affermato che la
misurazione con (18F)fluorodopa fornisce un metodo oggettivo per il
monitoraggio della malattia. Per questo motivo misurazioni dei terminali
dopaminergici striatali con (18F)fluorodopa sono utilizzate in numerosi
studi farmacologici per esaminare il possibile effetto del trattamento
dopaminergico sulla progressione di malattia. Attualmente studi sono in
corso in pazienti trattati con i dopamino agonisti (pergolide e ropinirolo) e
con il bloccante glutamatergico riluzolo.
Un ampio interesse è stato rivolto all’uso della PET con (18F)fluorodopa
nell’individuazione di pazienti a rischio per MP, soprattutto in soggetti
predisposti geneticamente a questa malattia. Studi sono stati condotti in
coppie di gemelli di cui uno era affetto da MP. Alterazioni sub-clinche sono
state individuate in gemelli clinicamente sani sia tra gemelli monozigoti che
dizigoti, ad indicare che fattori ambientali aggiuntivi possano contribuire
allo sviluppo della malattia (21). In uno studio successivo di follow-up, le
alterazioni nei gemelli monozigoti erano progredite tanto da determinare lo
sviluppo di segni clinici di MP in una percentuale consistente dei soggetti
(22).
Informazioni importanti sullo stato dei terminali dopaminergici sono
state ottenute in pazienti sottoposti ad impianto di cellule fetali misurando
la captazione della (18F)fluorodopa prima e dopo l’intervento (23,24). In
questi pazienti il miglioramento clinico corrispondeva al grado di reinnervazione dello striato delle cellule dopaminergiche impiantate (25).
La PET tuttavia fa uso di una strumentazione costosa ed in dotazione
solo a pochi centri e non può essere usata nello screening di un numero
consistente di pazienti. Recentemente sono stati sviluppati traccianti SPECT
che si legano al trasportatore della dopamina (DAT) dei terminali
dopaminergici striatali, e possono essere utilizzati in molti centri mediconucleari del territorio. Si tratta di derivati della cocaina che dimostrano alta
affinità e specificità per il DAT cerebrale. Numerosi studi clinici hanno
dimostrato risultati analoghi alla (18F)fluorodopa in termini di sensibilità e
di correlazioni cliniche con le scale di gravità della malattia (26,27). La
SPECT con (123I)-ßCIT è attualmente utilizzata per valutare il possibile
effetto neuroprotettivo dell’agonista dopaminergico pramipexolo in
pazienti parkinsoniani in fase precoce di malattia. Il tracciante (123I)-FPßCIT è stato recentemente approvato per la diagnosi di MP nell’Unione
Europea e sarà presto disponibile anche in Italia.
In aggiunta agli studi sui terminali dopaminergici striatali, un contributo
importante alle conoscenze sulla MP è stato fornito da misurazioni della
perfusione e del metabolismo cerebrale. In genere, nella maggior parte dei
processi neurodegenerativi perfusione/flusso cerebrale e metabolismo sono
accoppiati e correlati all’attività sinaptica nelle varie regioni dell’encefalo.
Numerosi autori hanno descritto un aumento dell’attività metabolica nel
putamen e soprattutto nel pallido di pazienti parkinsoniani. Tale dato è
direttamente correlato con l’aumento di attività neuronale registrato
durante l’esecuzione di interventi di neurostimolazione (28).
I recettori dopaminergici
Numerosi studi hanno quantificato la densità recettoriale dei recettori
dopaminergici di tipo D1 e D2 nella MP. I traccianti più usati per i recettori
D2 sono il (18F)spiperone/PET (29), il (11C)raclopride/PET (30,31) e lo
(123I)IBZM/SPECT (32). Sulla base dei dati disponibili può essere affermato
che nei pazienti all’esordio la densità dei recettori D2 è aumentata nel
putamen in maniera asimmetrica particolarmente dal lato che mostra il
maggior grado di perdita dopaminergica. Questo reperto è in linea con il
dato di “ipersensibilità” recettoriale mostrata dagli studi animali dopo
trattamento acuto con 6-idrossidopamina e MPTP (33,34). Il trattamento
farmacologico e la progressione di malattia portano poi ad una riduzione
della densità recettoriale (35). I dati per i recettori D1 sono sostanzialmente
analoghi a quelli dei D2, anche se numericamente inferiori a causa della
minore disponibilità di molecole con legame specifico (36)
E’ interessante notare comunque che non sono state finora dimostrate
differenze tra pazienti con e senza discinesie suggerendo che non tanto i
recettori dopaminergici quanto alterazioni del sistema glutamatergico
(nucleo subtalamico) sono responsabili di questa manifestazione clinica
(36).
Le alterazioni corticali
La presenza di alterazioni metaboliche o di perfusione nelle regioni
corticali è legata alla condizioni cognitive dei pazienti esaminati. Comunque
anche in pazienti non-dementi sono descritti deficit soprattutto a carico del
lobo frontale soprattutto nella porzione dorso-laterale, dell’area
supplementare motoria e del cingolo (37,38,39). Alterazioni in queste aree
esprimono le difficoltà che i pazienti con MP mostrano nell’esecuzione di
sequenze di movimenti e nella programmazione di schemi motori (40).
Degenerazione dei neuroni striatali di proiezione corticale e’ stata descritta
utilizzando traccianti per il trasportatore della dopamina e la SPECT (41).
Afronte di questi deficit corticali è descritto un aumentata attività nel
nucleo lentiforme compatibile con l’aumentata attivita’ neuronale del
nucleo sub-talamico e del globo pallido (Fig 4).
Alterazioni corticali più diffuse sono poi evidenti in quei pazienti che
sviluppano una vera e propria demenza sia precocemente che tardivamente
nel corso della malattia (42,43). Tali alterazioni sono da attribuire ad una
malattia da corpi di Lewy diffusa o ad una possibile associazione con
malattia di Alzheimer (Fig 5).
L'atrofia multisistemica (MSA)
L’abbondante offerta di terapie farmacologiche cosi’ come la crescente
diffusione di tecniche chirurgiche di neurostimolazione profonda
impongono una corretta selezione dei pazienti e quindi una corretta
diagnosi di MP. L’MSA è la malattia che più frequentemente và ipotizzata
dal neurologo in presenza di un paziente con parkinsonismo acineticorigido scarsamente rispondente alla levodopa (44,45,46). Spesso l’utilizzo
di criteri clinici o la sola presenza di un certo grado di risposta
farmacologica alla terapia, non è sufficiente per identificare i soggetti affetti
(47,48). Da qui la necessita’ di individuare markers neurobiologici che
insieme alle caratteristiche cliniche descritte precedentemente possano
aiutare il neurologo nel compito della diagnosi differenziale. Test
neurofisiologici sono stati proposti da molti autori allo scopo di evidenziare
i segni di disautonomia che sono caratteristici di MSA e parkinsonismo
generalmente sin dai primi anni di malattia. I risultati sono pero’ poco
incoraggianti alla luce soprattutto dell’alto grado di sovrapposizione tra
parkinsonismi e MP che rendono quindi questi test poco specifici e sensibili
(49,50). Le neuroimmagini possono in questo caso fornire informazioni
importanti al neurologo che volesse confermare la presenza di una
possibile MSA.
Risonanza magnetica nucleare
Le alterazioni evidenti alla RM (specialmente a 1,5 Tesla) nei pazienti con
MSA riguardano
soprattutto il putamen, il tronco cerebrale e il
cervelletto e sono dovute a gliosi e perdita neuronale in tali strutture
(51,52,53,54). Nel putamen la gliosi, associata a microvacuolizzazione,
interessa soprattutto la porzione laterale e dorsale e si evidenzia come stria
di iperintensità in T2 e densità protonica (55) (Fig 6). Da numerosi autori e’
stata descritta anche una ipointensità putaminale in T2; essa è stata
attribuita ad alterazioni del campo magnetico locale indotte da abnorme
deposito di ferro e da microgliosi. Tuttavia, tale rilievo, anche se molto
sensibile alla malattia in fase precoce, non è totalmente specifico di MSA,
osservandosi anche a volte nei soggetti normali dopo la sesta decade. Per
contro, la presenza del segnale iperintenso putaminale in densita’ protonica
può essere considerata altamente specifica per MSA, specie nella forma
striato-nigrica. La degenerazione dei neuroni striatali gabaergici porta
anche a riduzione del volume del putamen, che può essere misurata con
complesse tecniche di acquisizione RM tridimensionale (56), peraltro di
problematica applicazione clinica. Nei pazienti con malattia avanzata, è
presente inoltre in
genere atrofia
mesencefalica
dovuta
alla
compromissione dei centri autonomici del tronco ed alla atrofia della
sostanza nera. Infine, specialmente in quei pazienti con forma olivo-pontocerebellare, si notano netta atrofia dei peduncoli cerebellari medi, della
porzione ventrocaudale del ponte e segni di gliosi (iperintensita’) in tali sedi
(Fig 7), a fronte di un relativo risparmio corticale cerebellare, che ne rende
relativamente agevole la diagnosi differenziale con le degenerazioni
primitive del cervelletto (57).
PET e SPECT
Misurazioni dei terminali dopaminergici con traccianti del sistema
dopaminergico presinaptico quali la fluorodopa o il ßCIT consentono di
identificare un difetto nella funzionalita’ dei terminali dopaminergici e
possano portare ad una diagnosi precoce di MP ma non sono in grado di
discriminare efficacemente tra i parkinsonismi. Questo perchè, sia la MP
che i parkinsonismi, presentano un grado simile di degenerazione delle
cellule dopaminergiche della sostanza nera e dei loro terminali striatali (58).
Per contro traccianti che si legano ai recettori dopaminergici dei neuroni
gabaergici dello striato (raclopride ed IBZM) e che misurano il consumo
energetico sinaptico o la perfusione quali l’FDG, l’ HM-PAO o l‘ECD possono
essere utilizzati per misurare direttamente il grado di compromissione
neuronale tipica dell’atrofia multisistemica nella sua forma striatonigrica
(59,60,61) (Fig 8).
In uno studio recente avevamo valutato l’efficacia di tre traccianti usati in
combinazione: l’FDG, la raclopride e la fluorodopa nel differenziare tra
pazienti affetti da MSA e MP. Dallo studio era emerso che mentre la
fluorodopa differenziava efficacemente tra soggetti sani ed ammalati solo
l’FDG e la raclopride consentivano l’identificazione di coloro che erano
affetti da MSA. In altre parole soltanto l’utilizzo di traccianti recettoriali o
del metabolismo consentiva di identificare il danno neuronale striatale
caratteristico dei parkinsonismi (62,59).
Ecco perche’ in una fase successiva abbiamo valutato la possibilita’ che
la SPECT utilizzando traccianti di perfusione come l’ECD potesse dare simili
risultati (61). Perfusione e metabolismo sono probabilmente accoppiati in
queste malattie.
In un recente studio abbiamo valutato l’accuratezza di RMN e SPET con
ECD nel discriminare pazienti con MP e MSA (15). Abbiamo trovato una
significativa riduzione della perfusione nel putamen in pazienti con MSA. In
questo studio l’uso dell’ECD/SPECT ha consentito di identificare la presenza
di MSA con una accuratezza superiore al 95%. La semplicità d’uso e i costi
modesti rispetto a traccianti recettoriali quali l’IBZM, rendono l’ECD ideale
per valutazioni anche su ampie popolazioni di pazienti.
Nell’atrofia multisistemica tipo atrofia olivo-ponto-cerebellare invece il
grado di compromissione dei neuroni striatali e’ risultato variabile. In uno
studio di Rinne e colleghi su 10 pazienti, 7 presentavano una riduzione
della captazione della (18F)fluorodopa nel putamen suggestiva di
significativa compromissione del sitemadopaminergico. (62) hanno inoltre
dimostrato una significativa riduzione del metabolismo striatale in pazienti
con OPCA.
Paralisi sopranucleare progressiva
La RM dimostra solitamente alterazioni agevolmente riconoscibili solo nelle
fasi medio-avanzate di malattia (63,64,65). I quadri più frequentemente
descritti sono rappresentati dall' atrofia del tegmento mesencefalico con
segni di gliosi (iperintensita’) nella regione del grigio periacqueduttale ed
appiattimento dei collicoli superiori (Fig 9). La sostanza nera compatta e’
particolarmente assottigliata, mediamente in grado piu’ marcato rispetto
alle altre sindromi parkinsoniane.
Numerosi studi hanno valutato metabolismo e flusso cerebrale in soggetti
con paralisi sopranucleare progressiva, in alcuni accompagnati da conferma
anatomo-patologica. Il metabolismo della corteccia e’ in genere ridotto con
particolare compromissione a carico della regione frontale (66).
L’ipofunzione corticale frontale e’ stata anche correlata con la performance
neuropsicologica negli stessi soggetti (67). Questo reperto non e’ pero’
specifico di PSP ed e’ stato descritto anche in altre malattie
neurodegenerative come la corea di Huntington.
I terminali dopaminergici sono stati esaminati con la (18F)fluorodopa e
sono stati trovati ridotti in maniera equivalente nella testa del caudato e nel
putamen (58). Questo contrasta con la situazione nella MP dove invece i
terminali del putamen sono maggiormente compromessi di quelli del
caudato. La densità dei recettori dopaminergici e’ anch’essa ridotta nello
striato di pazienti con PSP (30). Questo reperto non e’ però costante e sono
stati descritti pazienti con densita’ recettoriale normale.
Degenerazione corticobasale
Nelle fasi iniziali di malattia la RM rivela in genere atrofia corticale
frontoparietale unilaterale, associata a rima corticale ipointensa in T2 nel
giro precentrale, da verosimile accumulo di materiale paramagnetico
(ferro?), quale segno della degenerazione corticale (Figura 10). Inoltre, sono
state evidenziate alterazioni putaminali simili a quelle della degenerazione
striato-nigrica, ma localizzate unilateralmente (68,69,70,71). In realtà, con
l’ avanzare della malattia, le alterazioni corticali e putaminali sembrano
diventare bilaterali.
Sono descritti solo tre studi con la PET e la SPECT in questa malattia. (72)
hanno descritto una riduzione della captazione della (18F)fluorodopa
asimmetrica con un coinvolgimento del lato controlaterale ai sintomi. (73)
hanno invece descritto una notevole asimmetria nel metabolismo a carico
della corteccia fronto-parietale controlaterale al lato sintomatico. Infine i
recettori dopamiergici striatali sono ridotti in modo asimmetrico nello
striato dei pazienti con degenerazione corticobasale, in linea con il dato
neuropatologico (74).
Didascalie
Figura 1 Parkinsonismi vascolari. Sezioni assiali pesate in T2: caso di
sinistra – “stato multilacunare dei nuclei della base”; caso di destra-lesioni
sottocorticali diffuse.
Figura 2 Emiparkinson dell’adulto post sofferenza perinatale. Sezione
assiale pesata in T2 : lesione nettamente iperintensa nella sostanza nera
compatta di sinistra.
Figura 3 Immagine PET con tracciante (11C)FE-CIT che illustra la
distribuzione dei terminali dopaminergici striatali in un soggetto affetto da
malattia di Parkinson iniziale ed in un controllo sano. Notare come la
riduzione interessi soprattutto il putamen nella sua porzione posteriore.
Figura 4 Studio di perfusione cerebrale con tracciante ECD e SPECT in
paziente con malattia di Parkinson. Notare l’aumento di perfusione nei
gangli della base e la riduzione a carico della regione prefrontale
Figura 5. Studio di perfusione cerebrale con tracciante ECD e SPECT in
paziente con demenza con corpi di Lewy. Notare la ridotta perfusione a
carico delle regioni corticali soprattutto nelle regioni parietali, temporali e
parieto-occipitale.
Figura 6. Degenerazione striato- nigrica. Sezioni assiali pesate in T2
(sinistra) e densità protonica (destra) nel putamen dorsolaterale
bilateralmente.
Figura 7. Degenerazione olivo –ponto – cerebellare. Sezione assiale pesata
in T2. Marcata atrofia dei peduncoli cerebellari medi, con segnale
focalmente iperintenso al loro interno; atrofia del ventre del ponte.
Figura 8. Studio di perfusione cerebrale con tracciante ECD e SPECT in
paziente affetto da atrofia multisistemica. Notare la riduzione di perfusione
nei gangli della base.
Figura 9. Paralisi sopranucleare progressiva. Sezione sagittale pesata in T1/
marcata atrofia del mesencefalo con assottigliamento della lamina
quadrigemina (.Sezione assiale pesata in densità protonica : atrofia del
tegmento mesencefalico ed ipersegnale in tale sede.
Figura 10. Degenerazione corticobasale. Sezione coronale pesata in T1:
Marcata atrofia corticale parietale unilaterale.
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