Simulatori del melanoma,
immunoistochimica e
biologia molecolare
(applicazioni per la diagnosi)
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Melanomi che simulano un sarcoma
Melanomi che simulano un sarcoma
• Melanoma desmoplastico
• Melanoma neurotropico
• Melanoma mixoide
• Melanoma osteogenico
• Melanoma sarcomatoso
Lesioni non melanocitiche
Lesioni epiteliali
– Cheratosi seborroica pigmentata
– Cheratosi solare pigmentata
– Cheratoacantoma pigmentato
– Malattia di Bowen
– Carcinoma basocellulare pigmentato
– Carcinoma spinocellulare pigmentato
– Malattia di Paget
Lesioni non melanocitiche
Cheratosi seborroica pigmentata
• E’ il tumore benigno più comune nelle
persone anziane (88% dei pazienti
sopra i 64 anni)
• Può comparire in ogni parte della cute,
tranne palmo della mano e pianta dei
piedi
• Talora intensamente pigmentata
(melanoacantoma) da porre in DD con
melanoma e nevi
Lesioni non melanocitiche:
Cheratosi solare
• Molto frequente (60% degli individui
predisposti (pazienti tipo I e II secondo
Fitzpatrick), sopra i 45 anni, senza
predilezione di sesso
• Esposizione solare; aree esposte
• Lesioni piatte o lievemente rilevate,
eritematose con ipercheratosi; 3-10 mm
di diametro
• E’ la lesione precancerosa più frequente
(in particolare in Australia)
• Circa il 5-20% dei casi si trasforma in
carcinoma spinocellulare invasivo in 1025 anni
• La cheratosi solare può essere
pigmentata per la presenza di
melanofagi nel derma papillare e di
pigmento melanico nell’epidermide.
Lesioni non
melanocitiche
Cheratoacantoma pigmentato
• Lesione a rapida crescita che dopo
un periodo di alcune settimane o
mesi scompare gradualmente
• 1-3 cm di diametro
• Sede: aree esposte
• Cratere centrale, talora con intensa
pigmentazione
• DD con il melanoma
• Istopatologia: massa centrale di
cheratina circondata da cheratinociti
che proliferando si estendono al
derma anche reticolare; dd con
carcinoma spinocellulare
Lesioni non melanocitiche
Carcinoma basocellulare
pigmentato
• Varianti pigmentate del
carcinoma basocellulare che
possono presentarsi sia come
nodulo sia come placca
pongono difficoltà di DD con il
melanoma (nodulare)
• Dimensioni anche di diversi cm
con erosioni ed ulcerazioni
• Colore blu nerastro della
porzione periferica, al centro
marrone rossiccio (aspetti a
foglia d’acero)
• Istopatologia: la diagnosi
istopatologica solitamente non
pone problemi con altre lesioni
Lesioni non
melanocitiche
Carcinoma spinocellulare
pigmentato
• E’ una variante rarissima che
spesso presenta ipercheratosi e
ulcerazione superficiale
• Può simulare un melanoma
ipopigmentato o acromico
• La pigmentazione può essere
vera per la presenza di pimento
melanico nei chartinociti o alla
riduzione di materiale ematico
presente sulla superficie ulcerata
• Istopatologia: tranne i casi di
carcinoma a cellule fusate la dd
con il melanoma non presenta
Carcinoma spinocellulare intraepiteliale
Lesioni non
melanocitiche
•
•
•
•
Malattia di Bowen
Come la cheratosi solare anche la
malattia di Bowen è una variante del
carcinoma spinocellulare in situ della
cute
E’ presente anche sulla cute non
esposta; 3-5 cm
Lesione piana, irregolare, a lento
accrescimento; placche
ipercheratosiche con croste
sueprficiali; colorito roseo ma a volte
con aree bruno nerastre in particolare
nelle localizzazioni ai genitali e in
sede perianale
Istopatologia: proliferazione di
cheratinociti atipici che interessa tutto
lo spessore dell’epidermidecon iper e
paracheratosi; cellule giganti (di
Lesioni non melanocitiche
Malattia di Paget
Proliferazione intraepiteliale di cellule
epiteliali maligne di probabile origine
apocrina con presenza di mucina
(alcian positiva) intracitoplasmatica
con scarso o assente infiltrato
infiammatorio dermico. In particolare la
malattia di Paget extramammaria
pigmentata deve essere posta in
diagnosi differenziale con il melanoma
in situ “pagetoide”.
Lesioni non melanocitiche: lesioni
vascolari
Angioma tipo tessuto di granulazione
(granuloma piogenico)
• E’ un tumore vascolare costituito da
piccoli vasi (emangioma capillare)
che cresce rapidamente, si ulcera e
spesso sanguina
• Papula sessile o peduncolata a
superficie liscia, rosso vivo o bruno
che simula il melanoma
• Qualsiasi sede: dita delle mani e dei
piedi, labbra e anche sulle mucose
(cavo orale)
• Istopatologia: proliferazine di piccoli
vasi (capillari e venule) con cellule
endoteliali prominenti; nello stroma
granulociti neutrofili.
Emangioma a cellule fusate (Kaposiforme)
Lesioni non melanocitiche: lesioni
vascolari
Angiocheratoma
• Lesione cutanea caratterizzata
dalla combinazione di una
proliferazione vascolare ed
acantosi ed ipercheratosi
dell’epidermide
• Sede: tronco; persone anziane
• Papula brunastra
ipercheratosica, ben demarcata
dalla cute circostante
• Può andare incontro a trombosi
e assumero colore rosso-brunonerastro e simulare un
melanoma
• Istopatologia: spazi vascolari
che si sviluppano dallo strato
Lesioni non
melanocitiche: lesioni
vascolari
•
•
•
•
Lago venoso e aneurismi capillari
E’ una malformazione vascolare
costituita da una neoformazione bruno
rossastra localizzata più
frequentemente alla testa (orecchio e
labbra) e collo
Spazio vascolare dilatato e ben
demarcato; talora trombosi
endovascolare
DD con il melanoma nodulare
La compressione con un vetro può
eliminare l’accumulo di sangue
rimanando un margine di colorito rosso
brunastro; se è trombizzato rimane un
nodulo rossastro consistente.
Lesioni non melanocitiche: lesioni
vascolari
Emorragia intra o subepidermica
• Una emorragia intra o
subepidermica rappresenta una
raccolta di sangue post
traumatica che si localizza
spesso in sede subungueale
anche per traumi minimi (es.
lunga camminata); a livello del
tallone (tallone nero) può essere
lievemente rilevata nero bluastra
• Il colore e la rapida crescita
possono far nascere dubbi
diagnostici con un melanoma
nodulare o un melanoma acrale
lentigginoso
• Nelle emorragie non c’è
interessamento della cuticola
Lesioni non melanocitiche: altre
•
•
•
•
Istiocitoma fibroso pigmentato
Lesione dermica molto comune,
asintomatica, rotonda o ovale, dura
alla palpazione e poco demarcata
dall’epidermide circostante ( a
pastiglia) di colorito roseo,
rossastro, giallastro bruno e di
diametro massimo di 2 cm
Le varianti molto pigmentate
possono simulare il melanoma ma
la compressione laterale provoca
una caratteristica depressione
Sede: estremità e tronco
Istopatologia: proliferazione dermo
ipodermica di fibroblasti, istiociti e
fibre collagene
Iperpigmentazioni non
neoplastiche
Efelide
• Lesioni cutanee pigmentate multiple,
presenti in sedi fotoesposte, in cui i
melanociti non sono aumentati di
numero, ma hanno una capacità
melanogenica più elevata rispetto ai
melanociti dell’epidermide circostante
• 2-3 mm di diametro, raramente >5mm
• Non sono presenti alla nascita;
compaiono nella prima infanzia,
distribuite simmetricamente al volto e
alla faccia dorsale delle mani e braccia
• Diventano più scure nei periodi estivi
• Epidermide e numero dei melanociti
normale
• D.D.: macchia a caffè e latte
(indistinguibile); lentigo simplex.
Iperpigmentazioni non
neoplastiche
Macchia a caffelatte
• Lesione pigmentata piana, ben
circoscritta, congenita o acquisita,
isolata o in elementi multipli
• Da pochi mm a molti cm
• Colorito bruno chiaro, con
distribuzione omogenea
• Forme isolate (nel 10-20% di individui
normali)
• Forme multiple può indicare la
presenza di una sindrome complessa
(neurofibromatosi di von
Recklinghaausen, s. di Albright, s. di
Silver-Russel, s. di Watson, s. di
Westerhof, s. di Bloom, s.
gastrocutanea, sclerosi tuberosa)
• Istopatologia: aumento del pigmento
in cute normale
Iperpigmentazioni non
neoplastiche
•
•
•
•
•
Nevo di Becker
Macula iperpigmentata ed
ipertricotica, talora lievemente
rilevata, monolaterale
Sede: spalla, regione scapolare e
pettorale
Da pochi a molti cm
Compare nell’adolescenza
Istopatologia: l’epidermide può
essere normale o avere aspetti
papillomatosi e lentigginosi;
aumento del pigmento nello strato
basale; presenza di tessuto
muscolare liscio iperplastico ed
ipertrofico delle strutture pilosebacee
del derma (amartoma); melanofagi
Iperpigmentazioni non
neoplastiche
Melanosi delle mucose e dei
genitali
• Aree uniformi di pigmentazione
maculare, bruno, bruno-nero
• Da pochi mm a più cm
• Sede: labbra, mucosa orale,
genitali, perineo
• Non vi è iperplasia dei melanociti
ma iperpigmentazione dello
strato basale dell’epitelio
pavimentoso
• Nessuna potenzialità di
evoluzione in melanoma
• D.D.: melanoma mucoso
Iperpigmentazioni non
neoplastiche
Tatuaggi
• Lesione cutanea o mucosa
dovuta a materiale colorato
introdotto deliberatamente
mediante puntura o penetrato
accidentalmente
• Tatuaggi decorativi
• Tatuaggi accidentali:
contaminazione di ferite da
incidenti stradali, tatuaggi da
fuliggine, grafite, tatuaggi da
esplosione di polvere nera da
sparo, tatuaggi da agenti
terapeutici (sali di ferro,
d’argento – argirosi -, d’oro –
crisiasi -, tatuaggi da
amalgama)
Iperpigmentazioni non neoplastiche
•
•
•
•
•
•
Nevus spilus
Lesione pianeggiante di colorito bruno
rossiccio con focolai o punteggiature
iperpigmentate piane o lievemente rilevate
Può essere presente alla nascita o
comparire nella fanciullezza
Le punteggiature diventano più evidenti al
sole
Chiazze da 1 a 20 cm di diametro
Istopatologia: proliferazione lentigginosa
con allungamento degli sproni epiteliali e
iperplasia lentigginosa dei melanociti; le
punteggiature possono essere anche nevi
giunzionali mentre oltre che iperplasia
lentigginosa mentre le aree papulari sono
prevalentemente nevi (composti o
giunzionali)
Descritti casi di associazione con un
melanoma
Iperpigmentazioni non neoplastiche
Macula melanotica reticolata
• Macchia di colore bruno
scuro o nero, a bordi
irregolari e disegno
reticolato o punteggiato
• Tronco
• Istologicamente:
alternanza di aree
iperpigmentate con aree in
cui il pigmento melanico è
ridotto
assente
Bolognia
J.L.: o
Retuculated
black solar lentigo (ink’s
spot lentigo) Arch Dermatol 128:934-40, 1992
Nevo di Becker
Melanocita – “markers”
Antigeni espressi nei melanociti
benigni e maligni:
– S-100 (subunità alfa e beta)
– gp 100-HMB45
– Melan-A/Mart-1
– Tirosinasi
– TRP-1 (tyrosinase-related
protein 1); gp75; Mel-5
– MITF (microphtalmia
transcription factor)
– P75 Neurotrophin receptor
– NKI/C3; NKIbeteb; CD63; KBA62; PNL2
• Antigeni espressi nel melanoma:
– BAGE-1 (melanoma e
carcinoma della vescica,
mammella, carcinoma
spinocellulare, testicolo normale)
– MAGE1, MAGE-3; GAGE-1
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - Milano
Mart 1
HMB45
Markers immunoistochimici
di scelta nel melanoma
• S-100: proteina di legame dei canali del calcio
• MART-1/Melanin-A: antigene di differenziazione
melanocitica espresso come proteina
transmembrana
• HMB-45: parte del complesso gp 100
(premelanosoma)
• Tirosinasi: enzime chiave nella biosintesi della
melanina
• Mitf: regolatore della trascrizione del gene della
tirosinasi
MiTF (Microphthalmia Transcription Factor)
CD63
NKI C3
Tirosinasi
Melanoma FISH probe set (Abbott-Vysis)
• Necessità di un test altamente sensibile e specifico
• la FISH è in grado di rilevare il numero di copie di
geni che nelle biopsie di melanoma risultano più
frequentemente coinvolte in delezioni o
amplificazioni (studi condotti mediante Microarray e
Comparative Genomic Hybridization-CGH)*
• le sonde prescelte sono 4 ed identificano il numero
di copie dei geni RREB, MYB e CCND1 e il
cromosoma 6
• * N Engl J Med 353,2005
Metodologia
• Valutazione FISH condotta da due citogenetiste*
esperte in FISH interfasica, in maniera
indipendente e senza conoscere la diagnosi
istopatologica (doppio cieco)
• Analisi condotta su un totale di 60 cellule per
operatore: 20 cellule provenienti da 3 differenti aree
della lesione (come suggerito dal produttore e dalle linee guida
CAP-ASCO, 2006 per la valutazione di HER-2 in FISH su paraffinato)
* Daniela Bettio e Anna Venci Laboratorio di Citogenetica, Istituto Clinico
Humanitas, IRCCS Milano
Melanoma primitivo
07-I-5006
Melanoma metastatico
07-I-5006
Nevo
07-I-9426
Nevo pigmentato a cellule fusate (nevo di Reed)
07-I-9035
Tipologia dei casi
Risultati
Melanoma primitivo (5)
++
Melanoma metastatico (1)
+++
Melanoma primitivo (4)*
-
Nevo (12)
-
* 1 melanoma desmoplastico
1 melanoma nevoide
1 melanoma in situ
1 melanocitoma epitelioide pigmentato (melanoma animal type