Uso degli antipsicotici nei
soggetti
con demenza e/o delirium
Quali sono i sintomi della demenza?.....................................................................................................................2
Come si gestiscono i sintomi comportamentali e psicologici (BPSD)? .....................................................5
Qual è il meccanismo d’azione alla base degli effetti cognitivi degli antipsicotici? ............................8
Quali sono i principali eventi avversi degli antipsicotici tipici e atipici?...............................................10
Quali sono le principali interazioni ?....................................................................................................................14
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Quesiti Clinico-Assistenziali – anno 4, n.4, febbraio 2013
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Direttore: Pietro Dri
Redazione:: Nicoletta Scarpa
Autore dossier: Carlotta Franchi, Alessandro Nobili, Luca
Pasini
Revisione: Diego Inghilleri
Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
1.
Quali sono i sintomi della demenza?
Punti chiave
● Demenza
● Delirium
In sintesi
La demenza, in gran parte causata dalla malattia di Alzheimer, colpisce il 5 per cento
circa degli ultrasessantacinquenni e più del 20 per cento dei soggetti di età
superiore a 80 anni. La demenza, indipendentemente dalla forma in cui si presenta è
caratterizzata dalla comparsa di sintomi cognitivi e non cognitivi. I sintomi cognitivi
sono sintomi primari sono cioè la diretta conseguenza del processo morboso. I
sintomi non cognitivi o sintomi comportamentali e psicologici della demenza (BPSD)
sono sintomi secondari. Il delirium è un disturbo neuropsichiatrico molto comune nei
soggetti anziani fragili caratterizzato da un esordio acuto e un decorso fluttuante. I
soggetti con delirium hanno disturbi di coscienza, attenzione, cognizione, percezione,
sonno e presentano disturbi a carico della sfera emotivo-affettiva e dell’attività
psicomotoria.
Demenza
La demenza, in gran parte causata dalla malattia di Alzheimer, colpisce il 5 per cento circa degli ultrasessantacinquenni e più del 20 per cento dei soggetti di età superiore a 80 anni. La demenza, indipendentemente
dalla forma in cui si presenta (per esempio malattia di Alzheimer, demenza vascolare oppure demenza con
corpi di Lewy) è caratterizzata dalla comparsa di sintomi cognitivi e non cognitivi. 1
I sintomi cognitivi sono sintomi primari sono cioè la diretta conseguenza del processo morboso e includono:
 deficit della memoria, compromissione della capacità di apprendere nuove informazioni o di richiamare
informazioni precedentemente apprese;
 afasia, disturbo del linguaggio caratterizzato dalla perdita della capacità di esprimersi, di scrivere o di
comprendere il linguaggio scritto o parlato;
 aprassia, compromissione della capacità di eseguire attività motorie nonostante l’integrità della
comprensione e della motricità;
 agnosia, incapacità a riconoscere o identificare oggetti, in assenza di deficit sensoriali;
 deficit del pensiero astratto e della capacità critica, per esempio difficoltà di pianificare, organizzare, fare
ragionamenti astratti.
I sintomi non cognitivi o sintomi comportamentali e psicologici della demenza (BPSD) sono sintomi secondari, cioè espressione del tentativo di adattamento del soggetto ai sintomi cognitivi e al deficit di funziona mento che ne consegue. Questi ultimi includono:
 alterazioni dell’umore come depressione, labilità emotiva, euforia;
 ansia;
 sintomi psicotici come deliri, allucinazioni, anomale identificazioni o falsi riconoscimenti;
 sintomi neurovegetativi come alterazioni del ritmo sonno-veglia, dell’appetito, del comportamento
sessuale;
 alterazioni delle caratteristiche personologiche, per esempio indifferenza, apatia, disinibizione,
irritabilità;
 disturbi dell’attività psicomotoria come vagabondaggio, affaccendamento afinalistico, acatisia cioè la
necessità di muoversi in continuazione
 comportamenti specifici per esempio agitazione, aggressività verbale o fisica, vocalizzazione persistente,
perseverazioni.
La prevalenza dei sintomi non cognitivi è elevata e varia dal 25 al 90% dei soggetti con demenza. 2 Di solito i
sintomi non cognitivi che compaiono più precocemente sono quelli legati alla sfera affettiva (ansia, preoccu pazione, tristezza), mentre negli stadi più avanzati della demenza diventano più frequenti i disturbi del comportamento, del pensiero e della percezione (agitazione, erronei riconoscimenti, deliri). 2
Va segnalato che la demenza si manifesta in modo diverso a seconda delle caratteristiche individuali del sog getto e in generale la malattia ha un andamento che può essere sintetizzato in tre stadi che nei casi individua li possono determinare andamenti di malattia alquanto differenti e diversamente distribuiti nel tempo:
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
 stadio precoce, in genere dura un paio di anni, è caratterizzato da difficoltà di comunicazione (il soggetto
fa fatica a trovare le parole), difficoltà nel prendere le decisioni, il soggetto è demotivato e ha scarso
interesse per le proprie attività abituali;
 stadio intermedio, va dal secondo al quarto anno di malattia, è caratterizzato da maggiore difficoltà di
comunicazione, perdita di memoria, soprattutto del breve periodo, scarso orientamento spazio temporale,
difficoltà nel compiere le azioni quotidiane (per esempio lavarsi, vestirsi);
 stadio tardivo, dopo il quarto anno di malattia, è caratterizzato gravi problemi di comunicazione,
comprensione e memoria, il soggetto non riconosce i propri cari ed è incapace di mangiare senza
assistenza.3
Delirium
Il delirium è un disturbo neuropsichiatrico molto comune nei soggetti anziani fragili caratterizzato da un esordio
acuto e un decorso fluttuante. I soggetti con delirium hanno disturbi di coscienza, attenzione, cognizione, percezione, sonno e presentano disturbi a carico della sfera emotivo-affettiva e dell’attività psicomotoria. 4 In soggetti ospedalizzati la comparsa di delirium si è vista associata a esiti negativi come un prolungamento della degenza ospedaliera e un aumento della mortalità.5
Il delirium può essere provocato da una serie di cause legate a malattie, alterazioni metaboliche e terapie. 6
Inoltre possono provocare un delirium cause psicologiche come l’ospedalizzazione, il dolore, la paura e la deprivazione sensoriale (ambienti privi i stimoli e orientamenti): si tratta di variabili facilmente controllabili e
prevenibili con una buona osservazione e assistenza. Sono a rischio i pazienti anziani, con demenza, con nu merose malattie e riduzione degli input sensoriali (ciechi, sordi, che cambiano ambiente). Sono a rischio di
delirium anche i soggetti nel periodo post operatorio, in particolare dopo interventi ortopedici e quando il do
lore non viene trattato. Il delirium può essere aggravato da ogni malattia acuta o da una riacutizzazione di
una malattia cronica.
Come deve essere gestito il delirium?
In primo luogo è necessario individuare e riconoscere i possibili fattori predisponenti e scatenanti il deli rium, in modo da intervenire in maniera mirata e tempestiva per ridurre l’incidenza degli episodi. E’ necessario attuare da subito una prevenzione non farmacologica fornendo al soggetto un sostegno con interventi ambientali e misure di tipo cognitivo-emozionale, aiutandolo a riorientarsi, rassicurandolo, rendendogli l’ambiente più familiare, fornendogli delle informazioni precise per ridurre la paura e la demoralizzazione, chiamandolo per nome, parlandogli in modo pacato e semplice. 7 Anche le restrizioni fisiche
sono da evitare, perché associate a un aumentato rischio di sviluppo di delirium nei soggetti anziani
senza delirium e a una maggiore severità del delirium nei soggetti con delirium manifestato. 8
I farmaci più utilizzati nella gestione del delirium sono gli antipsicotici. Nonostante non sia dimostrata
una chiara efficacia dell’aloperidolo nella gestione del delirium, rimane il composto a oggi più utilizzato,
grazie alla possibilità di somministrarlo sia per via orale sia per via intramuscolare e ai ridotti effetti di
sedazione e ipotensione.7 Altri studi hanno però dimostrato che il risperidone ha stessa efficacia e minori
effetti collaterali rispetto all’aloperidolo nel trattamento del delirium, 7 e anche olanzapina e quetiapina
sono risultate efficaci quanto l’aloperidolo nel trattamento del delirium. 7
I criteri clinici utilizzati comunemente per la diagnosi del delirium sono quelli del Diagnostic and Statistical
Manual of mental Disorders IV (DSM IV, vedi box sotto).9
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
Criteri clinici del Diagnostic and Statistical Manual of mental Disorders
IV (DSM IV) per la diagnosi di delirium9
 A. Alterazione della coscienza (per esempio diminuita chiarezza della consapevolezza dell’ambiente
circostante) con ridotta capacità di centrare, mantenere o cambiare l’attenzione
 B. Cambiamento nelle funzioni cognitive (deficit di memoria, disorientamento, alterazione del linguag gio) o presenza di alterazioni nella percezione, che non sono spiegabili dalla presenza di una demenza precedentemente diagnosticata o in corso
 C. I disturbi si presentano in un certo periodo di tempo (solitamente poche ore o giorni) e tendono a
fluttuare nel corso della giornata
 D. Ci sono prove dalla storia, dagli esami fisici o dai risultati di laboratorio che il disturbo è un effetto
fisiologico diretto della condizione clinica generale, indotto da sostanze o medicinali, esposizione a un
agente tossico o a più concause
Differenza tra demenza e delirium
La difficoltà da parte di medici e infermieri nel differenziare il delirium dalla demenza è dovuta al fatto che la
demenza è un fattore di rischio per il delirium, e viceversa il delirium è un elemento che può deporre per la
presenza di demenza. Inoltre molti sintomi, come il disorientamento, i deficit di memoria e le alterazioni co gnitive si manifestano in entrambe le patologie. Questo fa sì che il problema rimanga ancora sotto diagnosticato o riconosciuto troppo tardi, con conseguenti effetti negativi. 5,10 In tabella 1 sono riportate le caratteristiche utili nel differenziare il delirium dalla demenza.
Tabella 1. Come distinguere la demenza dal delirium
Delirium
Coscienza
Orientamento
Decorso
Comparsa
Attenzione
Funzione psicomotoria*
Allucinazioni*
Ciclo sonno-veglia*
Capacità di linguaggio*
vigilanza aumentata, ridotta o
offuscata
risposte disorganizzate (vaghe o
incoerenti)
fluttuante
acuta o subacuta
alterata
soggetto agitato o letargico
disturbi percettivi, potenziale
presenza di allucinazioni
non normale
lenta, incoerente
Demenza
soggetto vigile
soggetto disorientato
lento declino
cronica
solitamente normale
solitamente normale
solitamente non presenti
solitamente normale
afasia, difficoltà a trovare le parole
*Caratteristiche riscontrabili nei pazienti con delirium, ma non necessarie per la diagnosi.
Bibliografia
1. Trabucchi M, Bianchetti A.: La valutazione clinica del demente, in “Le demenze” Trabucchi M, Milano 2000;59.
2. ASL Milano 1. Tavolo tecnico interaziendale ASL-RSA. I sintomi comportamentali e psicologici della demenza. UOC
Accreditamento e Controlli Strutture Socio Sanitarie 2010. http://struttureassi.aslmi1.mi.it/struttureassi/Sint_Comportam_Psicologici_Demenza.pdf
3. World Health Organization and Alzheimer’s Disease International. Dementia: a public health priority.2012.
http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241564458_eng.pdf
4. Cole MG. Delirium in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12:7-21.
5. Flaherty JH. The evaluation and management of delirium among older persons. Med Clin North Am. 2011;95:55577.
6. Mussi C, Salvioli G. Linee guida per la diagnosi e la terapia del delirium nell’anziano. Giornale di Gerontologia
2000;48:434-40.
7. Grover S, Mattoo SK, Gupta N. Usefulness of atypical antipsychotics and cholinesterase inhibitors in delirium: a re view. Pharmacopsychiatry 2011; 44:43-54.
8. Flaherty JH, Little MO. Matching the environment to patients with delirium: lessons learned from the delirium room,
a restraint-free environment for older hospitalized adults with delirium. J Am Geriatr Soc 2011;59:S295-300.
9. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statisticalmanual of mental disorders, 4th Ed (DSM-IV-R).Wash ington, DC: American Psychiatric Association;1994.
10. Deksnytė A, Aranauskas R, Budrys V, et al. Delirium: its historical evolution and current interpretation. Eur J Intern
Med. 2012;23:483-6.
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
2.
Come si gestiscono i sintomi comportamentali e
psicologici (BPSD)?
Punti chiave
● Trattamento non farmacologico
● Trattamento farmacologico
● Efficacia dei diversi antipsicotici
In sintesi
I soggetti affetti da demenza con sintomi neuropsichiatrici disturbanti o con
comportamenti da gestire dovrebbero essere valutati per individuare i fattori che
possono aggravare o migliorare la loro condizione, stilando un piano di cura
personalizzato, da rivedere regolarmente. Il primo approccio dovrebbe essere non
farmacologico anche se servono studi che valutino l'efficacia dei metodi non
farmacologici. La terapia farmacologica si basa invece sull'uso degli antipsicotici. Gli
antipsicotici non andrebbero prescritti se i sintomi non cognitivi sono lievi-moderati.
I soggetti affetti da demenza con sintomi neuropsichiatrici disturbanti o con comportamenti da gestire dovrebbero essere valutati per individuare i fattori che possono aggravare o migliorare la loro condizione, stilando un piano di cura personalizzato, da rivedere regolarmente. Soggetti, ambiente e attività vanno analizzati sia come possibili cause di disagio e amplificazione dei sintomi sia come fattori di sostegno delle potenzialità e dei limiti del soggetto. In prima battuta, se il soggetto non è grave o non esiste un rischio immediato che
possa provocare danni a se stesso o agli altri, gli interventi non farmacologici devono essere considerati di
prima scelta rispetto a quelli farmacologici. 1 Va segnalato tuttavia che servono studi controllati che valutino
l'efficacia dei rimedi non farmacologici. Studi di piccole dimensioni hanno mostrato che alcuni interventi
come la musicoterapia, trattamenti comportamentali e la stimolazione controllata multisensoriale sono po tenzialmente utili nell'alleviare l'agitazione, l'apatia e i sintomi depressivi ma mancano studi controllati che
ne valutino l'efficacia a breve e a lungo termine.2-5
Trattamento farmacologico
Per la gestione dei sintomi comportamentali e psicologici i farmaci comunemente utilizzati sono gli antipsi cotici. Il loro utilizzo nei soggetti con demenza è off-label (cioè sono utilizzati per un’indicazione diversa da
quella autorizzata dalle autorità regolatorie). Solo il risperidone riporta in scheda tecnica l’indicazione per il
trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente in soggetti con malattia di Alzheimer di grado da moderato a grave, che non rispondono ad approcci non farmacologici e quando esiste un
rischio di nuocere a se stessi o agli altri.5
Gli antipsicotici non andrebbero prescritti se i sintomi non cognitivi sono lievi-moderati e anche in caso di
sintomi gravi (cioè psicosi e/o agitazione pesantemente invalidanti) dovrebbero essere presi in seria conside razione solo dopo aver valutato i fattori di rischio cerebrovascolare e il grado di compromissione delle capaci tà cognitive; dopo aver identificato, quantificato e documentato i sintomi su cui intervenire e dopo aver preso
in considerazione le malattie concomitanti.
Si è visto infatti che i soggetti più anziani sono più suscettibili ai potenziali effetti avversi sulla funzione co gnitiva esercitati da questi farmaci.5
Gli antipsicotici si dividono in tipici e atipici (vedi tabella 2).
La prima generazione di antipsicotici (antipsicotici tipici) risale agli anni cinquanta: l’azione di queste molecole si estrinseca su tutti i recettori del sistema dopaminergico, causando per questo anche importanti effetti
collaterali extrapiramidali. La seconda generazione di antipsicotici (i cosiddetti atipici) è stata impiegata a
partire dagli anni settanta e si caratterizza per la selettività su alcune classi recettoriali della dopamina e della
serotonina, che diminuisce gli effetti collaterali extrapiramidali. 6
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
Tabella 2. Elenco degli antipsicotici tipici e atipici
Classe
Principio attivo











clorpromazina
dixirazina
flufenazina
flufenazina decanoato
levomepromazina
perfenazina
perfenazina enantato
promazina
propericiazina
tioridazina
trifluoperazina

zuclopentixolo




aloperidolo
aloperidolo decanoato
bromperidolo
dipiperone

droperidolo




amisulpride
levosulpride
sulpiride
sultopride

tiapride
difenilbutilpiperidine

pimozide
tioxanteni


flupentixolo (non in Italia)
zuclopentixolo
antipsicotici atipici



risperidone
olanzapina
quetiapina

clozapina
fenotiazine
butirrofenoni
benzamidi
Efficacia dei diversi farmaci antipsicotici nel trattamento
dei sintomi comportamentali e psicologici
Nonostante l’uso degli antipsicotici atipici abbia guadagnato una grande popolarità negli ultimi anni sono
emersi dubbi sui loro benefici e sui loro rischi.
Uno studio condotto tra il 2001 e il 2004 denominato Clinic al Antipsychotics Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s disease (CATIE_AD) che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di olanzapina, quetiapina e risperidone rispetto a placebo in soggetti con malattia di Alzheimer e con manifestazioni di psicosi, episodi di aggressività e agitazione, non ha mostrato significative differenze di efficacia tra i composti
e gli eventi avversi hanno superato i benefici. 7 In una revisione della Cochrane Collaboration su 16 studi
controllati si concludeva che olanzapina e risperidone erano effettivamente i più efficaci, ma anche i far maci con più effetti avversi (specialmente cardiovascolari). 8 Uno studio clinico controllato pubblicato nel
2003 ha dimostrato l’efficacia del trattamento a basse dosi (0,95 mg/die) con risperidone nel migliorare
significativamente i sintomi di aggressività, agitazione e le psicosi nei soggetti affetti da demenza rispetto al placebo.9 Una recente revisione sistematica ha trovato benefici scarsi, ma statisticamente significativi, per aripiprazolo, olanzapina e risperidone nel migliorare i sintomi comportamentali associati a demenza.10 La quetiapina è associata a un miglioramento dei disturbi d’ansia generalizzata e il risperidone
a un miglioramento dei disturbi ossessivo-compulsivi. 11 In generale, gli antipsicotici tipici e atipici sembrano avere pari efficacia, ma un diverso profilo di effetti indesiderati.
Bibliografia
1. Livingston G, Johnston K, Katona C, et al. Old age task force of the World Federation of Biological Psychiatry. Sy stematic review of psychological approaches to the management of neuropsychiatric symptoms of dementia. Am J
Psychiatry 2005;162:1996-2021.
2. Department of Veterans Affairs Health Services Research & Development Service. A Systematic Evidence Reviewof
Non-pharmacological Interventions for Behavioral Symptoms of Dementia. Health Services Research & Development Service 2011;1-73.
3. Herrmann N, Gauthier S. Diagnosis and treatment of dementia. Management of severe Alzheimer disease. CMAJ.
2008;179:1279-87.
4. Teri L, Logsdon RG, Uomoto J, et al. Behavioral treatment of depression in dementia patients: a controlled clinical
trial. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 1997;52:P159-66.
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
5. ASL Milano 1. Tavolo tecnico interaziendale ASL-RSA. I sintomi comportamentali e psicologici della demenza. UOC
Accreditamento e Controlli Strutture Socio Sanitarie 2010. http://struttureassi.aslmi1.mi.it/struttureassi/Sint_Comportam_Psicologici_Demenza.pdf
6. SNLG. Sindrome Demenza Diagnosi e trattamento. Regione Toscana 2011.
7. Byerly MJ, Weber MT, Brooks DL, et al. Antipsychotic medications and the elderly: effects on cognition and implica tions for use. Drugs Aging 2001;18:45-61.
8. Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, et al. CATIE-AD Study Group. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs
in patients with Alzheimer's disease. N Engl J Med 2006;355:1525-38.
9. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in
Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;25:CD003476.
10. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of ag gression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003;64:134-43.
11. Maher AR, Maglione M, Bagley S,et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications
for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:1359-69.
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
3.
Qual è il meccanismo d’azione alla base degli
effetti cognitivi degli antipsicotici?
Punti chiave
● Meccanismo d'azione
In sintesi
Gli antipsicotici esercitano in generale la loro azione sul sistema dopaminergico,
colinergico, istaminergico, serotoninergico e noradrenergico. Gli effetti cognitivi
degli antipsicotici sono imputabili maggiormente al sistema dopaminergico,
colinergico e istaminergico. Il diverso effetto dei farmaci è spiegato dalla loro
affinità per i diversi tipi di recettori coinvolti : gli antipsicotici tipici hanno maggiore
affinità per i recettori dopaminergici D2 e questo comporta maggiori effetti
extrapiramidali e di deterioramento cognitivo, rispetto agli antipsicotici atipici che
sono meno affini per i D2. La via di somministrazione da preferire è per bocca, il
dosaggio dovrebbe essere rivalutato con regolarità.
Gli antipsicotici esercitano in generale la loro azione sul sistema dopaminergico, colinergico, istaminergico,
serotoninergico e noradrenergico. Il funzionamento di questi sistemi viene regolato da numerosi recettori
(tabella 3).
Tabella 3. Classi e sottotipi recettoriali coinvolti nell’azione degli antipsicotici
Classe recettoriale
Sottotipirecettoriali
dopaminergici
D1 like (D1 e D5) e D2-like (D2, D3 e D4)
colinergici
muscarinici (M1-M5) e nicotinici
istaminergici
serotoninergici
H1-H4
5HT1 - 5HT7
noradrenergici
Alfa-adrenergici e beta-adrenergici
Gli effetti cognitivi degli antipsicotici sono imputabili maggiormente al sistema dopaminergico, colinergico e
istaminergico (responsabili di numerose funzioni tra cui il controllo del comportamento, delle capacità cognitive e dello stato di veglia). 1 Il diverso effetto dei farmaci è spiegato dalla loro affinità per i diversi tipi di
recettori coinvolti (tabella 4): gli antipsicotici tipici hanno maggiore affinità per i recettori dopaminergici D2
e questo comporta maggiori effetti extrapiramidali e di deterioramento cognitivo, rispetto agli antipsicotici
atipici che sono meno affini per i D2 (fatta eccezione, come si può vedere in tabella, per il risperidone). 11 Farmaci di nuova generazione come il risperidone che non possiede proprietà anticolinergiche (ben documenta to è il ruolo dell’alterata funzionalità del sistema colinergico nell’eziologia della malattia di Alzheimer) o
come la quetiapina con una blanda azione anticolinergica sono potenzialmente meno rischiosi nel peggiorare
il decadimento cognitivo tipico del paziente demente. 1 Alcuni studi hanno inoltre dimostrato che gli anziani
sono più suscettibili rispetto alle fasce di età più giovani agli effetti sedativi esercitati dagli antipsicotici attraverso il recettore istaminico H1.1 Durante l’utilizzo di un antipsicotico nei soggetti affetti da demenza, è quindi bene tenere in considerazione anche gli effetti sopra citati.
Tabella 4. Profilo dell’affinità recettoriale degli antipsicotici
Antipsicotici
aloperidolo
pimozide
clorpromazina
clotiapina
clozapina
olanzapina
quetiapina
risperidone
-
-8-
D1
+
+
+
+
+
++
+
-
D2
+++
+++
+
+
+
++
+
+++
Ach
+
+
++
+++
+++
-
H1
+
+++
++
++
++
-
= attività assente; + = bassa attività; ++ = attività moderata; +++ = attività elevata
Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
Via di somministrazione
E’ preferibile scegliere un antipsicotico atipico per via orale a basse dosi. Se però il soggetto non è colla borante o si desidera un effetto immediato, allora è necessario sostituirlo con un antipsicotico parenterale (intramuscolare). In tal caso però la dose deve essere ridotta rispetto alla corrispondente dose orale
(perché manca l’effetto di primo passaggio esercitato dal fegato) e il dosaggio del farmaco dovrebbe es sere rivalutato con frequenza anche giornaliera. Esistono anche formulazioni depot o a lento rilascio,
nelle quali il farmaco viene ceduto gradatamente in modo da garantire una copertura per tutto il periodo
definito (per esempio aloperidolo decanoato viene somministrato ogni 28 giorni). Bisogna prestare attenzione alla scelta di queste formulazioni, perché se insorgono effetti collaterali non è possibile inter rompere la cessione del farmaco e non può essere fatto nulla fino a esaurimento del deposito. Va segna lato che il 23 giugno 2010 l'Agenzia italiana del farmaco ha pubblicato una nota nella quale raccomanda
di non somministrare aloperidolo per via endovenosa, in quanto la somministrazione endovenosa è stata
associata a un maggiore rischio di prolungamento del tratto QT e di torsione di punta.
Bibliografia
1. Byerly MJ, Weber MT, Brooks DL, et al. Antipsychotic medications and the elderly: effects on cognition and implications for use. Drugs Aging 2001;18:45-61.
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
Quali sono i principali eventi avversi
degli antipsicotici tipici e atipici?
4.
Punti chiave
●
●
●
●
●
●
●
Effetti cerebrovascolari
Effetti metabolici
Effetti extrapiramidali
Cadute
Deterioramento cognitivo
Effetti cardiovascolari
Rischio di morte
In sintesi
Gli effetti extrapiramidali (rigidità, tremori, bradicinesia) sono l'effetto negativo più
comune. Inoltre gli antipsicotici possono causare iperprolattinemia, effetti
anticolinergici e antiadrenergici. Studi recenti hanno inoltre messo in luce un
aumento del rischio di effetti cerebrovascolari nei soggetti trattati con antipsicotici.
Si consiglia quindi sempre un uso sotto stretto controllo medico.
Gli effetti indesiderati degli antipsicotici tipici sono:
 effetti extrapiramidali, si dividono in acuti e tardivi, in base al tempo d’insorgenza. Tra i primi i più
importanti sono: la distonia acuta, l’acatisia, il parkinsonismo (rigidità, tremori e bradicinesia); tra i
secondi la discinesia tardiva;
 iperprolattinemia
 effetti anticolinergici (per azione sui recettori muscarinici), le manifestazioni anticolinergiche possono
essere di tipo centrale (agitazione, confusione e, soprattutto nei dementi, deterioramento della funzione
cognitiva) o periferiche (secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria e glaucoma);
 effetti antiadrenergici, dovuti al blocco dei recettori alfa-adrenergici di tipo1 che inducono ipotensione
posturale.
A causa dei numerosi effetti avversi esercitati dagli antipsicotici tipici, l’uso di questi è stato sostituito da
quello degli antipsicotici atipici. Gli antipsicotici atipici sin dalla loro comparsa sono stati i farmaci di elezione nel soggetto anziano e nel trattamento dei BPSD nel soggetto anziano con demenza. Infatti a pari efficacia
hanno dimostrato un migliore profilo di sicurezza in termini di minori effetti extrapiramidali e minore dete rioramento cognitivo nel soggetto con demenza avanzata. Nonostante questo, nel tempo, sono emersi dubbi
sulla loro sicurezza. In particolare sembra che possano causare effetti avversi cerebrovascolari, metabolici,
extrapiramidali, cardiovascolare. Inoltre possono aumentare il rischio di cadute, polmonite e deterioramento
cognitivo.
Effetti cerebrovascolari
A partire dal 2002 sono stati condotti i primi studi clinici che hanno trovato un aumentato rischio d’insor genza di eventi cardiovascolari e mortalità nei soggetti affetti da demenza. 1,2 Come conseguenza, nel 2005 e
poi nel 2008, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha emesso dei warnings nell’utilizzo di
questi farmaci segnalando questi rischi. Tali segnalazioni sono state recepite anche dall’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA). Eventi cerebrovascolari erano tutti quelli classificati tali dall’OMS, cioè ictus, attacchi ische mici transitori, disordini cerebrovascolari, accidenti cerebrovascolari, infarto cerebrale e ischemia cerebrale.
Diverse revisioni hanno dimostrato come l’incidenza di eventi cerebrovascolari, come l’ictus, aumenta di 3
volte con risperidone e olanzapina che andrebbero perciò evitati. 3 Poiché si è visto un aumento dell’incidenza
di questi eventi nei soggetti con demenza si ipotizza che sia un problema di tutti i farmaci antipsicotici atipici
ma questa ipotesi deve ancora essere confermata. 3 Studi osservazionali hanno trovato un aumento del rischio
di effetti cerebrovascolari anche con gli antipsicotici tipici ma occorrono studi controllati di conferma. 3,4
Effetti metabolici
La terapia con gli antipsicotici atipici può causare disturbi di tipo endocrinologico come l’insorgenza della sindrome metabolica (ridotta tolleranza al glucosio, ipertensione arteriosa, ipertrigliceridemia e/o abbassamento
del colesterolo HDL, obesità, microalbuminuria) o la slatentizzazione di un diabete franco, probabilmente do- 10 -
Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
vuta a un’interazione tra vulnerabilità soggettiva ed effetto del farmaco. Sembra che questi effetti tendano ad attenuarsi nei soggetti anziani con demenza, 5 ma mancano studi centrati sugli effetti metabolici nei soggetti anziani con demenza. Lo studio CATIE-D ha preso in esame circa 400 soggetti con malattia di Alzheimer e ha
trovato, nelle donne trattate con olanzapina e quetiapina, aumento di peso, riduzione della concentrazione di
colesterolo HDL e un aumento della circonferenza addominale. 6
Effetti extrapiramidali
Se in generale gli effetti extrapiramidali sono minori rispetto a quelli osservati con l’utilizzo degli antipsicotici
tipici, tra gli antipsicotici atipici l’uso di risperidone è associato a una maggiore incidenza di questi sintomi,
mentre quetiapina e clozapina sono i composti con minore frequenza di effetti extrapiramidali. 7,8 A conferma
di questo, anche i criteri di Beers considerano potenzialmente inappropriato l’utilizzo di tutti gli antipsicotici,
eccetto quetiapina e clozapina, negli anziani con Parkinson. 9
Cadute
Sebbene l’uso di farmaci psicotropi negli anziani è associato a un aumentato rischio di cadute 10 rimane incerto il rischio relativo agli antipsicotici. Uno studio pubblicato nel 2007 ha trovato come sia gli antipsicotici ti pici sia atipici siano associati a un aumentato rischio di fratture femorali, il cui rischio maggiore si è notato
per risperidone e aloperidolo.11 L’associazione tra l’uso di antipsicotici e cadute nei dementi non è stato ancora ben studiato, anche se il fatto che gli antipsicotici possano causare ipotensione potrebbe essere la causa di
un aumentato rischio di cadute. 3 Uno studio controllo ha trovato solo un leggero aumento del rischio di frat ture dell’anca nei dementi che assumevano antipsicotici, soprattutto per quanto riguarda i tipici. 12
Deterioramento cognitivo
Gli antipsicotici atipici possono peggiorare la funzionalità cognitiva nei pazienti con demenza. Lo studio CATIE-D ha dimostrato come il trattamento con antipsicotici atipici fosse associato con un deterioramento cognitivo in un periodo di 36 settimane paragonabile a quello riscontrato dopo un anno rispetto ai soggetti trattati con placebo.13
Effetti cardiovascolari
I soggetti anziani con demenza che assumono antipsicotici atipici possono essere maggiormente a rischio di
sviluppare aritmie cardiache. Effetti avversi a livello cardiaco si riscontrano sia con l’utilizzo degli antipsicotici tipici che atipici.5
Polmoniti
La Food and Drug Administration ha sottolineato l'alto rischio di morte dovuta a insorgenza di polmonite
negli anziani affetti da demenza. Uno studio caso-controllo ha mostrato un rischio tre volte maggiore di
insorgenza di polmonite nei soggetti anziani che utilizzavano antipsicotici atipici, con un rischio più alto
durante la prima settimana di trattamento.14
In tabella 5 sono riassunte le principali differenze intercorrenti tra antipsicotici tipici e atipici nell’insorgenza
di effetti collaterali.
Tabella 5. Principali effetti avversi degli antipsicotici tipici e atipici15
Effetti avversi
Tipici
Clozapina
Risperidone
Olanzapina
Quetiapina
Effetti extrapiramidali
+++
0 a +/-
++
+/-
0 a +/-
Anticolinergici
0 a +++
+++
+/-
++
+/-
Ipotensione
0 a +++
+++
+
+/-
+
Iperprolattinemia
++ a +++
0
+
0 a +/-
0 a +/-
Prolungamento dell’intervallo QT
+/- a +
+
+/- a +
+/- a +
+/- a +
Sedazione
+ a +++
+++
+
++
+++
Aumento del peso
+/- a +
+++
++
+++
++
Eventi cerebrovascolari nei dementi
+/- a +
++
+++
+++
++
0= Assente; +/- = Minimo; += Lieve; ++= Moderato; +++ = Grave
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
Rischio di morte
Un recente articolo pubblicato su JAGS ha dimostrato che il rischio di sviluppare eventi avversi seri (ospeda lizzazione o morte) nella fase immediatamente successiva (30 giorni) all’inizio della terapia antipsicotica pur
essendo molto alto sia nelle donne sia negli uomini affetti da demenza è più alto negli uomini. 16
Raccomandazioni dell'AIFA prima di somministrare un antipsicotico 17
1. Valutare attentamente il disturbo da trattare
Nei malati di demenza, infatti, non tutti i disturbi del comportamento richiedono un trattamento con antipsicotici. Tale trattamento deve essere riservato al controllo dei disturbi comportamentali gravi che
non abbiano risposto all'intervento non farmacologico (modifiche ambientali, counseling, eccetera)
2. Iniziare la terapia con una dose bassa e raggiungere gradualmente il dosaggio
clinicamente efficace
3. Se il trattamento è inefficace, sospendere gradualmente il farmaco e prendere
eventualmente in considerazione un diverso composto.
4. Se il trattamento è efficace, continuare a trattare e monitorare il soggetto per un periodo
di 1-3 mesi e poi, una volta che il soggetto sia asintomatico, tentare di sospendere
gradualmente il farmaco
Gli alti tassi di risposta al placebo in tutte le sperimentazioni effettuate (mediamente attorno al 40%) ci
ricordano infatti che siamo in presenza di sintomi per loro natura fluttuanti nel tempo e che tendono a
risolversi spontaneamente nel breve periodo.
5. Evitare di somministrare due o più antipsicotici contemporaneamente.
Questa pratica che dovrebbe essere eccezionale è in realtà troppo diffusa: da stime nazionali a circa il
2% dei dementi nella popolazione generale e a circa il 14% di quelli istituzionalizzati vengono sommini strati due o più antipsicotici contemporaneamente.
6. Evitare l'uso concomitante di antipsicotici e benzodiazepine.
Una percentuale variabile tra l'1 e il 5% dei dementi nella popolazione generale e circa il 17% di quelli
istituzionalizzati vengono trattati con antipsicotici e ansiolitici/ipnotici contemporaneamente. A più del
4% dei dementi in istituzione vengono somministrati contemporaneamente tre o più tra antipsicotici e
ansiolitici ipnotici. Anche questa associazione andrebbe fortemente limitata, soprattutto alla luce della
dichiarazione dell'EMEA che riporta l'uso concomitante di benzodiazepine e olanzapina tra i fattori predi sponenti associati all'aumento di mortalità.
7. Monitorare attentamente sicurezza ed efficacia degli antipsicotici e segnalare
tempestivamente tutti gli effetti indesiderati.
8. Somministrare con estrema cautela gli antipsicotici a soggetti con fattori di rischio
cardiovascolare dopo attenta valutazione dello stato clinico e con rivalutazione dei parametri
vitali a distanza di una settimana dall’inizio della terapia.
Bibliografia
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antipsicotici
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Uso degli antipsicotici nei soggetti con demenza e/o delirium
5.
Quali sono le principali interazioni ?
Punti chiave
● Principali interazioni
In sintesi
L’elenco delle interazioni tra antipsicotici, altri farmaci e sostanze specifiche è
decisamente lungo. Le interazioni possono riguardare sia gli antipsicotici come
classe sia alcuni singoli principi attivi. In alcuni casi le interazioni potrebbero
esporre i soggetti a rischi anche gravi.
Le interazioni con gli antipsicotici possono comportare gravi effetti collaterali, a livello cardiaco per l’azione
sull’intervallo QT dell'elettrocardiogramma e a livello del sistema nervoso centrale per l’aumentato rischio di
reazioni extrapiramidali. Fortunatamente queste reazioni sono reversibili alla sospensione del farmaco, ma
sono spesso gravi e difficili da controllare, proprio perché necessitano la sospensione della terapia. In caso di
cosomministrazione di farmaci che possono prolungare l’intervallo QT (per esempio fluorochinolonici e macrolidi) con antipsicotici è importante monitorare alcuni parametri, quali la variabilità nel ritmo cardiaco,
cambiamenti nella morfologia dell’onda T e l’insorgenza di onde U, che possono essere importanti campanel li di allarme di tachiaritmie e possono precedere l’insorgenza di torsioni di punta. E’ buona norma controllare
regolarmente polso e pressione arteriosa, e utilizzare sempre i più bassi dosaggi efficaci. L’elenco delle interazioni tra antipsicotici, altri farmaci e sostanze specifiche è decisamente lungo. Le interazioni possono riguardare sia gli antipsicotici come classe sia alcuni singoli principi attivi. In alcuni casi le interazioni potrebbero
esporre i soggetti a rischi anche gravi. Va sottolineato che alcuni dei farmaci o della classi farmacologiche che
compaiono nell’elenco sono comunemente utilizzati in associazione, con le dovute cautele e con le dovute eccezioni (come accade nel caso di farmaci psicotropi, psichiatrici e neurologici). In effetti, per alcuni sarebbe
sufficiente ricordare che l’uso concomitante agli antipsicotici influenza l’intensità dell’effetto e quindi può richiedere aggiustamenti posologici oppure il metabolismo o l’escrezione. Per esempio l'associazione aloperidolo con fluoxetina inibisce il metabolismo dell'aloperidolo esponendo il soggetto in terapia a un’incremento
della concentrazione ematica di antipsicotico e al conseguente aumento del rischio dei suoi effetti collaterali.
Per questo motivo, si allega un elenco dei farmaci potenzialmente interagenti segnalando con un * le associazioni che espongono ai maggiori rischi.
Farmaci che interagiscono con gli antipsicotici
Di seguito si riportano i principali farmaci e le sostanze che interagiscono con gli antipsicotici. Sono pre ceduti dal simbolo * i farmaci che possono causare interazioni pericolose: ACE inibitori, adsorbenti, alcol, alfabloccanti,*analgesici, *anestetici generali, *ansiolitici (e ipnotici), antagonisti del recettore del l’angiotensina II, antiacidi, *antiaritmici, *antibatterici, *antidepressivi, antidiabetici, *antiepilettici,
*antimalarici, *antimicotici, antimuscarinici, antipertensivi di tipo vasodfilatatorio, *antipsicotici, *antivirali, *aprepitant, *atomoxetina, *barbiturici, *betabloccanti, bloccanti dei neuroni adrenergici, calcioan tagonisti, *citotossici, clonidina, deferoxamina, diazossido, *diuretici, dopaminergici, farmaci anti ulcera
peptica, *ivabradina, *litio, memantina, metildopa, metoclopramide, miorilassanti, moxonidina, nitrati,
*penicillamina, *pentamidina isetionato, *subutramina, simpaticomimetici, sodio benzoato, sodio fenilbutirrato, sodio oxibato, tetrabenazina.
Bibliografia
1. Agenzia Italiana del farmaco. Guida all'uso dei farmaci 5. Masson 2008.
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