This brief excursus revision has as
its topic the new TNM classification of
the tumors of the gastrointestinal tract.
The main acquisitions concern the
preinvasive conditions of the neoplasms
of the gastrointestinal system, with the
introduction of the lesions that do not show
the morphological characters traditionally
associated with this stage of carcinogenesis
(dysplasia) and the class of neuroendocrine
neoplasms, with a new classification related
to the histological grading of the same.
Parole chiave: displasia, tumori del colon,
tumori del pancreas
Key words: dysplasia, tumors of the colon,
tumors of pancreas
CS
-
Vincenzo Villanacci
Gabriella Canavese
Marianna Salemme
Gabrio Bassotti
-
-
Servizio di Anatomia
ed Istologia Patologica
Spedali Civili di Brescia
Servizio di Anatomia
ed Istologia Patologica
Azienda Ospedaliera
Città della Salute
e della Scienza di Torino
Laboratorio di mobilità intestinale
Clinica di Gastroenterologia
ed Epatologia
Dipartimento di Medicina Clinica
e Sperimentale
Università di Perugia
Introduzione
Il nostro breve excursus ha come obiettivo di introdurre
le principali nuove acquisizioni dell’edizione 2010 della
WHO (1); tra i temi più sensibili, le lesioni pre-neoplastiche, che vengono discusse nelle singole sezioni e le
neoplasie neuroendocrine.
La neoplasia intraepiteliale
Nella nuova classificazione viene definita l’entità di
neoplasia intraepiteliale, (neoplasia intraepiteliale non
invasiva/non invasive neoplasia - N.I.N.) da preferire al
termine di carcinoma intraepiteliale e di carcinoma in
situ. Il termine include tutte le lesioni che presentano
una condizione morfologica in cui gli elementi atipici
sono contenuti nell’ambito delle strutture ghiandolari
senza superamento della membrana basale (vedi classificazione di Vienna).
Per alcuni autori, la neoplasia intraepiteliale non invasiva non supererebbe la membrana basale in esofago
(Barrett), stomaco e piccolo intestino, la muscolaris
mucosae nel colon. Questa suddivisione trova le sue
basi su di una semplice considerazione anatomica che
riportiamo fedelmente da Morson (1).
Giorn Ital End Dig 2012;35:293-296
Questo breve excursus ha come
oggetto la nuova classificazione TNM
delle neoplasie del tratto gastroenterico.
Le principali nuove acquisizioni
riguardano le condizioni neoplastiche
preinvasive dei vari organi del sistema
gastroenterico, con l'introduzione delle
lesioni preinvasive che non presentano
i caratteri morfologici tradizionalmente
associati a questo stadio della
carcinogenesi (displasia) e la classe
delle neoplasie neuroendocrine, con
una nuova classificazione correlata al
grading istologico delle stesse.
Comunicazione Scientifica
La classificazione WHO
delle neoplasie
del tratto gastroenterico
293
CS
Comunicazione Scientifica
Vincenzo Villanacci et al > La Classificazione WHO delle neoplasie del tratto gastroenterico
294
"The mucous membrane of the stomach and small intestine has a rich supply of lymphatic channels whereas there are no lymphatics in the mucous membrane
of the colorectum. They are present within the fibres
of the muscolaris mucosae (MM) and there is a rich
plexus in the submucosal layer (SM) (figura 1).
This microanatomical fact explains why the line of the
muscularis mucosae is such an important frontier in
the definition of early cancer of the colon and rectum.
Whereas intramucosal carcinoma of the stomach has
potential, if very low, for metastasis to regional lymph
nodes this is not the case in the large intestine and it
follows that the diagnosis of intramucosal carcinoma of
the colon or rectum should not be considered".
A tale elemento si aggiungono oggi modificazioni molecolari che comportano un aumentato rischio di sviluppo
di neoplasie infiltranti, con o senza atipie cariologiche.
Riguardo all’uso del termine di neoplasia intraepiteliale (N.I.N.) sopra esposto, non esiste comunque un
accordo univoco, ed in occidente rimane diffuso l’uso
del termine displasia di basso ed alto grado; emerge
comunque il concetto che alcune condizioni pre-neoplastiche possono mostrare modificazioni molecolari
tali da indurre lo sviluppo di neoplasia infiltrante senza
dimostrare appieno i caratteri morfologici che sono tradizionalmente considerati correlati alle condizioni preinvasive (displasia). Per dovere di chiarezza ci riferiamo
sostanzialmente alla nuova categoria delle lesioni serrate del colon che esamineremo più avanti.
Per semplicità di esposizione passeremo in rassegna i
diversi segmenti dell’apparato gastroenterico con particolare attenzione alle nuove entità.
Neoplasie preinvasive
dell'esofago-stomaco
e piccolo intestino
Nella classificazione delle neoplasie preinvasive di esofago, stomaco e piccolo intestino, la WHO assume
nel complesso i principi della classificazione di Vienna
(schematizzata nella tabella 1), che prevede il termine di
“indefinito per neoplasia” quando fenomeni reattivi o artefattuali non permettano di definire con certezza la presenza di displasia e definisce le categorie di “neoplasia
intraepiteliale” di basso grado e di alto grado da preferire, come già detto in introduzione, all’uso del termine di
carcinoma, e quindi di neoplasia limitata alla lamina propria (adenocarcinoma intramucoso) o alla sottomucosa
(sottomucoso). Va specificato a questo proposito che
le neoplasie pre-invasive di questi segmenti dell'apparato gastroenterico costituiscono un argomento molto
dibattuto: cruciale è l'inquadramento diagnostico dello
spettro di lesioni che vanno dalla neoplasia intraepiteliale
figura 1: rappresentazione schematica
della distribuzione dei linfatici della mucosa
e della sottomucosa colorettale
di alto grado al carcinoma intramucoso, passando per le
lesioni ancora contenute nell'epitelio, ma con caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e molecolari già
proprie dei carcinomi invasivi, ben descritte da Rugge
et al (2), in cui rientrano le vecchie entità di carcinoma
intraepiteliale e carcinoma in situ. A nostro parere, il patologo deve cercare di ottenere la più precisa definizione
di queste lesioni, valutazione complessa e caratterizzata
da scarsa concordanza, cercando la adeguatezza del
materiale bioptico e delle tecniche di processazione e
chiedendo la collaborazione dell'endoscopista, del chirurgo e del clinico per la corretta interpretazione del materiale bioptico, per evitare situazioni di overtreatment o
undertreatment.
Classificazione delle lesioni pre-invasive
nell'esofago di Barrett
Può fare riferimento ai principi della classificazione di
Vienna, in cui si prevede il termine di neoplasia intraepiteliale per le lesione neoplastiche non invasive, o della
classificazione proposta dall’Inflammatory Bowel Disease Dysplasia Morphology Study Group (IBDDMSG),
che mantiene il termine di displasia (tabella 1).
Adenocarcinoma intramucoso nel Barrett
È un'entità che comprende le lesioni neoplastiche limitate all'epitelio ed alla lamina propria della mucosa,
senza superamento della muscularis mucosae.
La concordanza diagnostica riguardo a tali lesioni è
molto scarsa e la diagnosi differenziale verso le displasie di alto grado è spesso molto difficile nella diagnosi
differenziale con fenomeni iperplastico-reattivi. In letteratura sono stati proposti i seguenti criteri morfologici:
• presenza di cellule isolate o clusters
di cellule atipiche nella lamina propria
• pattern cribriforme-solido con addensamento
e compressione delle ghiandole adiacenti
• proliferazione di ghiandole irregolari,
di aspetto "neoformato".
CS
Vienna classification
Inflammatory Bowel Disease Dysplasia
Morphology Study Group
Indefinito per displasia
Indefinito per displasia
Neoplasia intraepiteliale non
invasiva di basso grado
Positivo per displasia di basso grado
Neoplasia intraepiteliale non
invasiva di alto grado
• displasia adenoma di alto grado
Positivo per displasia di alto grado
• carcinoma non invasivo
(carcinoma in situ)
• sospetto per invasione
Adenocarcinoma intramucoso
Adenocarcinoma sottomucoso
Neoplasie del colon-retto
La nuova classificazione WHO delle neoplasie del colon-retto assume le nuove acquisizioni circa gli aspetti
molecolari della carcinogenesi, che si sonno affiancati
ai tradizionali concetti morfologici nella definizione delle
condizioni neoplastiche preinvasive (vedi sopra per il
concetto di neoplasia intraepiteliale) (1-2).
Lesioni preneoplastiche
Alcune lesioni preneoplastiche del colon seguono percorsi di carcinogenesi non usuali e non sono assimilabili
alla condizione morfologica di displasia:
• le lesioni serrate senza evidenza di displasia (SSA/P serrated/sessile adenoma polyp) e con displasia (TSA
- traditional serrated adenoma). In particolare, i SSA/P,
caratterizzati da cripte con anomalie del comparto
proliferativo, con conseguente espansione in direzione
basale, ed ectasia del lume, sono strettamente correlati
a mutazioni del gene BRAF. A tali mutazioni si può
sovrapporre la metilazione del promoter del gene di
MLH-1, coinvolto nel mismatch repair, che induce la così
detta instabilità microsatellitare (MSI) e successivamente
displasia e adenocarcinomi con instabilità dei
microsatelliti, con un percorso carcinogenetico simile a
quello descritto per i carcinomi sviluppati nella sindrome
di Linch
• la displasia nelle malattie infiammatorie croniche
intestinali (MICI), in cui spesso si hanno mutazioni
precoci del gene p53 e mutazioni tardive del
gene FAP, al contrario di quanto accade nella
carcinogenesi dei carcinomi sporadici del colon.
La classificazione della displasia in queste lesioni fa
riferimento alle indicazioni dell’Inflammatory Bowel
Disease Dysplasia Morphology Study Group (vedi
neoplasie della giunzione esofago gastrica).
Ridefinizione degli istotipi
Nella nuova classificazione sono stati introdotti nuovi
istotipi di carcinoma del colon.
Comunicazione Scientifica
Il carcinoma micro papillare
È caratterizzato da colonne di cellule disposte in strutture papillari. L’istotipo ha caratteristiche immunofenotipiche peculiari come l’espressione di Muc 1, villina etc.
Molto raramente si tratta di un istotipo puro, ma anche
una parziale rappresentazione dell’istotipo nel contesto
del processo tumorale è da considerare un fattore prognostico sfavorevole.
I carcinomi serrati
Hanno le caratteristiche morfologiche degli adenomi di
questo tipo, associate spesso ad aspetti di necrosi di
tipo ascessuale. Il pattern molecolare è caratterizzato
da mutazioni del gene BRAF, la instabilità dei microsatelliti divide l’istotipo in lesioni a decorso indolente (MSIH alta instabilità) e lesioni a decorso aggressivo (MSI-L/
MSS bassa o assente instabilità).
I carcinomi mucinosi
e/o a cellule ad anello con castone
Il gruppo di tali tumori è stato riesaminato; mentre in
passato venivano considerate lesioni di alto grado, ora
si dividono in alto e basso grado con criteri simili a quelli
usate per quelli serrati a decorso indolente (MSI-H alta
instabilità) e lesioni a decorso aggressivo (MSI-L/MSS
bassa o assente instabilità) come nella sindrome di Linch.
Fattori predittivi
EGFR - KRAS
EGFR è un recettore di membrana che attiva una cascata di trasmettitori (RAS, RAF, PI3K) che inducono
attività di replicazione e di sopravvivenza cellulare.
È frequentamene mutata nei carcinomi del colon-retto
e rappresenta il target di cetuzimab.
Instabiltà dei micro satelliti
Una classe di carcinomi sporadici del colon (attraverso
mutazioni di hMLH1) ed i carcinomi nella sindrome di
Linch (con mutazioni dei geni di mismatch repair (MMR)
sono correlati alla instabilità dei microsatelliti, che inducono
mutazione di K-RAS, beta-catenine e BRAF, e quindi attivazione della carcinogenesi. Queste caratteristiche molecolari sono associate ad istotipo mucinoso e comportano
prognosi più favorevole ma minore risposta alla terapia.
Neoplasie del pancreas
Adenocarcinoma duttale
È il tipo di neoplasia più frequente nel pancreas, con
prognosi infausta. Ha immunofenotipo positivo per
CK7/8/18/19 - CK20 (raro); MUC1, MUC3, MUC4
e MUC5AC. La diagnosi differenziale più complessa
risulta quella con le pancreatiti croniche, in particolare
con la pancreatite autoimmune; in quest'ultima sono
Giorn Ital End Dig 2012;35:293-296
tabella 1: confronto nella terminologia delle lesioni
tra la classificazione di Vienna e l’IBDDMSG
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CS
Comunicazione Scientifica
caratteristici l'incremento dell'infiltrato plasmacellulare
(> plasmacellule IgG4 +) e la venulite obliterante.
Varianti dell'adenocarcinoma duttale possono essere gli
istotipi squamoso, mucinoso non cistico, midollare-epatoide, carcinoma misto. In questa ultima entità devono
essere indicate le componenti non duttali (neuroendocrine, acinari etc se superano un terzo della neoplasia).
I precursori dell'adenocarcinoma duttale
Le neoplasie intraduttali del pancreas
Le caratteristiche immunoistochimiche delle lesioni che
rappresentano lo stadio intraduttale dell'adenocarcinoma sono elencate di seguito.
Le neoplasie intraduttali si dividono in mucinose papillari (IPMN - intraductal papillary mucinous neoplasm), con sottogruppi definiti dall'immunofenotipo (vedi
tabella 2) e tubulo papillari (ITPN - intraductal tubulo
papillary neoplasm). Si tratta di lesioni macroscopicamente evidenti, con differenziazione duttale, che si
sviluppano all’interno di strutture duttali.
tabella 2: istotipi e profilo immunofenotipico
delle neoplasie intraduttali pancreatiche
Istotipo
Vincenzo Villanacci et al > La Classificazione WHO delle neoplasie del tratto gastroenterico
IPMN
intestinale
pancreatico
biliare
gastrico
oncocitico
ITPN
MUC1
MUC2
MUC5AC
MUC6
CDX2
++
++
-
++
++
+
++
-
+
-
++
+
++
-
+
-
-
++
-
Le neoplasie intraduttali papillari mucinose (IPMN)
possono dividersi in base al tipo di cellularità in gastriche, intestinali, oncocitiche e pancreatobiliari. Il grado di
displasia è suddiviso in tre stadi: lieve, moderata, severa.
Le neoplasie intraduttali tubulo papillari (ITPN) sono costituite macroscopicamente da lesioni solide intraduttali, prive di aspetti cistici e di raccolte di mucina.
Istologicamente sono costituite da strutture ghiandolari
con aspetti cribriformi - tubulari con aspetti back to
back. Le caratteristiche immunofenotipiche di queste
lesioni sono elencate nella tabella 2.
tabella 3: grado di differenziazione dei Tumori
Neuroendocrini
Basso grado
Tumore neuroendocrino, grado 1 NET G1
Grado
intermedio
Tumore neuroendocrino, grado 2 NET G2
Alto grado
Tumore neuroendocrino, grado 3 a piccole cellule
NET G3 small cells
Tumore neuroendocrino, grado 3 a grandi cellule
NET G3, large cells
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Carcinoma misto adeno-neuroendocrino MANEC
La classificazione
dei tumori neuroendocrini
La classificazione WHO 2010 ha adottato la unificazione dei sistemi classificativi delle neoplasie neuroendocrine del sistema gastroenterico, in accordo con il sistema classificativo ETNETS, con lievi differenze riguardo
alla definizione delle lesioni ben differenziate, che vengono definite neoplasie neuroendocrine dal WHO e
tumori neuroendocrini da ENETS. Nella classificazione
si è ritornati alla definizione di tumore neuroendocrino,
precedentemente abbandonata. I tumori vengono classificati in base al grado di differenziazione (tabella 3).
I tumori ben differenziati (NET G1-2) hanno struttura
organoide ben riconoscibile di tipo cribriforme, trabecolare, etc. cellule di struttura uniforme, con granuli secretori e nucleo ovalare. Le lesioni scarsamente
differenziate non presentano segni di differenziazione
neuroendocrina, mentre sono caratterizzate da severe
atipie citologiche. Il sistema di grading si basa su indice
di espressione del Mib 1 e conta mitotica:
• G1: < 2 mitosi x 10 HPF e < 3% di indice Mib
• G2: 2-20 mitosi x 10 HPF e 3-10% di indice Mib
• G1: > 20 mitosi x 10 HPF e > 10% di indice Mib.
Quanto sopra esposto in maniera succinta ci auguriamo
possa rendere più chiara la complessità dei processi oggi
in esame risolvibili solo avendo come base una stretta costante collaborazione tra patologi e gastroenterologi (2-5).
Corrispondenza
Vincenzo Villanacci
Anatomia Patologica
Spedali Civili
Piazzale Spedali Civili, 1 - 25100 Brescia
Tel. + 39 030 3995 479
Fax + 39 030 3995 053
e-mail: [email protected]
Bibliografia essenziale
1.Morson BC. Colour Atlas of Gastrointestinal Pathology. Harvey Miller
LTD1988.
2.Rugge M, Nitti D, Farinati F, Di Mario F and Genta RM. Noninvasive neoplasia of the stomach. Eur J Gastroenterol Hepatol
2005;17:1191-1196.
3.Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH et al. (Hrsg) WHO classification of
tumours of the diges¬tive system. IARC, Lyon 2010.
4.Aust DE. WHO-Klassifikation 2010 für den unteren Gastrointestinaltrakt.
Was ist neu? Der Pathologe 2011;32(2):326-331.
5.Haugk B. Pancreatic intraepithelial neoplasia - can we detect early
pancreatic cancer? Histopathology 2010;57:503-514.
6.Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, Lloyd RV and Suster S. The pathologic
classification of neuroendocrine tumors a review of nomenclature,
Grading, and Staging Systems. Pancreas 2010;39(6):707-12.