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con il patrocinio di
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r i v i s t a
p e r
l ’ a g g i o r n a m e n t o
c o n t i n u o
d e l
f a r m a c i s t a
G RAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE
In caso di mancato recapito inviare a CMP di VERONA per la restituzione al mittente previo pagamento resi.
BSIP/Marka
Strategie per minimizzare
gli effetti gastrolesivi dei FANS
Revisione scientifica: Alberto Lanzini,
Professore associato di Gastroenterologia
Università di Brescia. Direttore Unità
dipartimentale di Gastroenterologia. Spedali Civili
di Brescia. Direttore Unità dipartimentale
di Gastroenterologia
Autore: Rosemary R. Berardi, PhD, FCCP,
FASHP Professor of Pharmacy, College
of Pharmacy, The University of Michigan, Clinical
Pharmacist, Gastrointestinal/Liver
Disease, Department of Pharmacy, University of
Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan
mucosa gastrica ulcerata
Ingrandimento
di mucosa gastrica
Figura 1 – Stomaco e ingrandimento della mucosa gastrica.
I
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), fra
cui l'acido acetilsalicilico, sono fattori eziologici
importanti delle ulcere peptiche e delle loro complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore1,4. Negli Stati Uniti vengono prescritti circa 110
milioni di confezioni di FANS ogni anno, per un costo complessivo di oltre 5 miliardi di dollari5.
Inoltre, altri 3 miliardi di dollari vengono spesi annualmente per l'acquisto di FANS distribuiti come
OTC5. L'uso dei FANS (e dell'acido acetilsalicilico)
è limitato dalla loro tossicità gastrointestinale che influisce negativamente sulla morbilità e la mortalità.
La terapia con i FANS è ulteriormente complicata
dal fatto che alcuni soggetti dovrebbero seguire la
profilassi con gli inibitori della pompa protonica (PPI,
Proton Pump Inhibitor) o con gli inibitori della ciclossigenasi-2 (COX-2) per ridurre il rischio di reazioni
avverse gastrointestinali.
Purtroppo, in molti casi ciò non avviene e i pazienti
continuano il trattamento con i FANS non selettivi. I
PPI e gli inibitori della COX-2 limitano la tossicità di
tipo gastrointestinale, ma sono più costosi rispetto ai
FANS generici.
Questa monografia di aggiornamento analizza la tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore indotta dai FANS e valuta le strategie che vengono adot-
OBIETTIVI: Scopo di questa monografia di aggiornamento per i farmacisti è:
• discutere l'epidemiologia, i fattori di rischio e la fisiopatologia delle ulcere e delle loro complicanze FANSdipendenti (incluso l'acido acetilsalicilico a basse dosi);
• descrivere la presentazione clinica, la diagnosi e il trattamento degli eventi a carico del tratto superiore dell'apparato gastroenterico indotti dai FANS e valutare la necessità di ricorrere alla terapia gastroprotettiva;
• analizzare i benefici gastroprotettivi degli H2- antagonisti, del misoprostolo, degli inibitori della pompa
protonica e degli inibitori della ciclossigenasi-2, utilizzati per ridurre il rischio di ulcere e di complicanze gastrointestinali dell'ulcera;
• raccomandare le strategie di mantenimento per ridurre il rischio di complicanze a carico del tratto superiore dell'apparato gastroenterico nei pazienti in trattamento a lungo termine con i FANS.
COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi
ANNO 4 •
NUMERO 5 •
•
Prof. Ubaldo Conte
BIMESTRALE •
•
Prof. Umberto Maria Marinari
SETTEMBRE/OTTOBRE 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
IN SINTESI
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), fra cui l'acido acetilsalicilico, sono fattori eziologici importanti delle ulcere peptiche e delle loro complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore.
Epidemiologia e fattori di rischio
Le ulcere causate dai FANS si manifestano nel 15-30% degli utilizzatori abituali di questi farmaci. Le ulcere gastriche, che sono le più frequenti, in genere si localizzano nell'antro dello
stomaco. Gli eventi clinicamente importanti a carico del tratto gastrointestinale superiore
compaiono nel 3-4% dei pazienti che assumono regolarmente i FANS e nell'1,5% dei casi si
osservano complicanze gravi (emorragie gastrointestinali, perforazione o ostruzione).
I fattori di rischio per le ulcere e le complicanze a loro associate indotte dai FANS sono: età
>65 anni, ulcera peptica pregressa, pregresso sanguinamento gastrointestinale associato a
un'ulcera, uso concomitante di corticosteroidi, FANS ad alte dosi, multiterapia con i FANS o
terapia combinata FANS + acido acetilsalicilico, compreso quello a basse dosi, uso concomitante di anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici e comorbilità (malattie cardiovascolari, artrite reumatoide).
I pazienti vanno classificati in base al numero e alla percentuale di rischio: rischio basso
(assenza di fattori di rischio), moderato (1-2 fattori di rischio), elevato (fattori di rischio multipli)
e molto elevato (ulcera o complicanze del tratto gastrointestinale superiore pregresse).
Fisiopatologia, segni, sintomi e diagnosi
Sebbene il danno iniziale sia topico, l'inibizione sistemica delle prostaglandine endogene protettive è il meccanismo chiave per la formazione delle ulcere e l'insorgenza delle loro complicanze.
Il dolore tipico è il bruciore epigastrico, ma i pazienti possono lamentare anche fastidio, gonfiore addominale o crampi. L'insorgenza di complicanze può essere segnalata dal cambiamento delle caratteristiche del dolore. La nausea, il vomito, l'anoressia e il calo ponderale
accompagnano spesso l'ulcera peptica, ma sono anche segnali di insorgenza delle sue complicanze. La diagnosi di ulcera si pone con tecniche endoscopiche o radiografiche del tratto
gastroenterico superiore.
Strategie preventive, terapeutiche e ruolo del farmacista
Numerose strategie sono state utilizzate per ridurre il rischio di ulcera o di gastropatie da
FANS. Tra queste le più efficaci sono risultate la terapia combinata a base di misoprostolo
(200 mcg 4 volte/die) + un FANS non selettivo, la terapia concomitante con i PPI, l'utilizzo
degli inibitori selettivi della COX-2. Non è ancora stata definita chiaramente una strategia terapeutica d'elezione per ciascuna classe di rischio.
Il farmacista gioca un ruolo importante nell'assistenza farmaceutica a questi pazienti, ha il
compito di valutare i fattori di rischio individuali per le complicanze indotte dai FANS e di raccomandare le strategie terapeutiche con il miglior rapporto costo/efficacia. Dovrebbe poi
spiegare ai pazienti i segni e i sintomi di “allarme” che impongono una visita di controllo dal
medico curante ed insistere sull'importanza della compliance, indicando i tempi e i modi di
somministrazione dei farmaci e quali sono le reazioni avverse e le interazioni farmacologiche
più comuni.
2
Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
tate per diminuire il rischio delle complicanze di tipo gastrointestinale. In particolare, si sottolineano gli
effetti gastroprotettivi dei PPI, che vengono confrontati con gli inibitori della COX-2 nei soggetti in trattamento a lungo termine con i FANS.
Epidemiologia
Le ulcere causate dai
FANS si manifestano nel
15%-30% degli utilizzatori
abituali di questi principi
Keywords
attivi5. Le ulcere gastriche,
Farmaci
che sono le più frequenti,
antinfiammatori
in genere si localizzano
non steroidei,
nell'antro dello stomaco1.
FANS,
Gli eventi clinicamente imulcera gastrica.
portanti a carico del tratto
gastrointestinale superiore compaiono nel 3-4% dei
pazienti che assumono regolarmente i FANS e
nell'1,5% dei casi si osservano complicanze gravi
(emorragie gastrointestinali importanti, perforazione
o ostruzione)5. A causa della loro diffusione, negli
Stati Uniti i FANS non selettivi provocano ogni anno più di 15.000 decessi e più di 100.000 ricoveri2. È
stato calcolato che nell'America settentrionale le
conseguenze economiche dell'uso dei FANS corrispondano a 0,66-1,25 dollari per la terapia di forme
di tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore, per ogni dollaro speso per i FANS in uso terapeutico.6,7 I FANS sono terapeuticamente efficaci, ma bisogna quindi riconoscere che il loro uso ha un notevole impatto economico sulla società e sulla spesa
sanitaria.
Fattori di rischio
effetti protettivi1,9. Uno studio ha evidenziato che, rispetto ai soggetti che non
assumevano l'acido acetilKeywords
salicilico, 325 mg/die di
FANS parzialmente
acido acetilsalicilico norselettivi, FANS
male, o con rivestimento
non selettivi,
enterico o tamponato, aucorticosteroidi,
mentavano il rischio di saninibitori della COX-2,
guinamento del tratto gasalsalato, etodolac,
strointestinale superiore rinabumetone,
spettivamente di 2,6, 2,7 e
meloxicam, ulcera
3,1 volte9.
peptica, farmaci
Le compresse di acido aceantiaggreganti.
tilsalicilico con rivestimento enterico, i profarmaci di FANS, i derivati del salicilato e le preparazioni da somministrare per via parenterale o rettale provocano lesioni locali delle mucose meno acute, ma causano ulcere e complicanze
gastrointestinali perché inducono l'inibizione sistemica della sintesi delle prostaglandine endogene.
I fattori di rischio per le ulcere e le complicanze a loro associate indotte dai FANS sono elencate nella
Tabella 2 di pag. 4. Le complicanze aumentano di 14
volte nei soggetti con storia clinica di ulcera peptica
o di problemi a carico del tratto gastroenterico superiore1. L'età superiore a 65
anni è un fattore di rischio
indipendente: va evidenziato che l'aumento del rischio
Key Point
è direttamente proporzionaL'età superiore a 65
le all'invecchiamento1. Sebanni è un fattore di
bene la tossicità gastrointerischio indipendente:
stinale si osservi anche con
l'aumento del rischio
bassi dosaggi di FANS su
è direttamente
prescrizione medica, il riproporzionale
schio tende ad aumentare
all'invecchiamento.
con le dosi più elevate. Il
pericolo di eventi emorragici nei pazienti in terapia
con basse dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico (81-325 mg/die) è direttamente proporzionale al
dosaggio e risulta superiore a quello che si riscontra
Tutti i FANS non selettivi aumentano il rischio di
complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (vedi Tabella 1)1.
Non vi sono prove sufficienti per sostenere l'esistenza di differenze clinicamente significative tra questi
principi attivi in termini di frequenza delle ulcere e
delle loro complicanze1. Tuttavia, i salicilati non acetilati, come il salsalato, e i
FANS parzialmente selettiTabella 1 - FANS e Inibitori della COX-2
vi, come l'etodolac, il nabumetone e il meloxicam,
FANS
Esempio
si associano a percentuali
Salicilati
di incidenza inferiori di
Acetilati
Acido acetilsalicilico
tossicità gastrointestinaNon acetilati
Salsalato, trisalicilato
le1,8. Rispetto ai FANS non
Non salicilati
selettivi, gli inibitori della
FANS non selettivi (classici)
Ibuprofene, naproxene, sulindac,
COX-2 riducono l'incidenketoprofene, ketorolac, flurbiprofene,
za delle ulcere e delle comdiclofenac, indometacina, piroxicam
plicanze gastroduodenali8.
L'uso dell'acido acetilsaliFANS parzialmente selettivi
Etodolac, nabumetone, meloxicam
cilico tamponato o con riInibitori selettivi della COX-2
Celecoxib, etoricoxib, parecoxib
vestimento enterico non ha
3
Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
piastrinici, come il
clopidogrel e la ticlopidina, aumentaRiconosciuto
Possibile
Dubbio
no il rischio emorragico in combinaEtà superiore a 65 anni
Dispepsia FANS-dipendente
Fumo di sigaretta
zione ai FANS o alUlcera peptica pregressa
Durata della terapia con i FANS
Consumo di alcol
l'acido acetilsalicilico13. Sebbene la
Pregresso sanguinamento
Infezione da Helicobacter pylori
gastrointestinale associato
dispepsia indotta
a un'ulcera
dai FANS non sia
Uso concomitante
sempre indicativa
di corticosteroidi
di un'ulcera o di
complicanze a cariFANS ad alte dosi
co del tratto gaMultiterapia con i FANS o
stroenterico supeterapia combinata con un
FANS + l'acido acetilsalicilico
riore, la persistenza
del disturbo (dopo
Acido acetilsalicilico
l'assunzione di far(compreso quello a basse dosi
cardioprotettive)
maci anti-ulcera)
suggerisce la preUso concomitante di
anticoagulanti o coagulopatia
senza di un'ulcerazione o di problemi
Uso concomitante di farmaci
ad essa correlati.
antiaggreganti piastrinici come
il clopidogrel o la ticlopidina
L'Helicobacter pylori, un microrganiComorbilità (es: malattie
cardiovascolari,
smo noto per essere
artrite reumatoide)
un importante fattore eziologico delnei soggetti che non assumono l'acido acetilsalicilil'ulcera peptica, e i FANS sono fattori di rischio inco1,10. Rispetto all'acido acetilsalicilico in monoteradipendenti di ulcere del tratto gastroenterico superiopia, il trattamento combinato a base di acido acetilre e delle loro complicanze, ma resta da chiarire se il
salicilico a basse dosi + un altro FANS potenzia il ribatterio contribuisca al rischio di ulcerazioni di orischio di ricovero ospedaliero per sanguinamento gagine farmacologica13,15. La probabilità di sanguina11
mento di un'ulcera tende ad aumentare nei soggetti
strointestinale .
In effetti, rispetto ai sogcon infezione da H. pylori e in terapia con i FANS13.
Il fumo di sigaretta e il consumo di alcol contribuigetti che non utilizzano l'ascono all'insorgenza delle ulcere, ma non sono concido acetilsalicilico, la proKey Point
siderati fattori di rischio indipendenti1.
babilità di ospedalizzazione è risultata superiore di
La probabilità di
La valutazione del rischio
5,6 volte nei pazienti in teinsorgenza di ulcera o
La percentuale di rischio varia a seconda degli elerapia combinata e di 2,6
complicanze
menti presi in esame. La probabilità di insorgenza di
volte
in
quelli
in
trattamenraddoppia nei pazienti
complicanze gastrointestinali è particolarmente eleto
monoterapico
a
basse
che assumono i
11
.
I
corticosteroidi
in
vata in caso di storia clinica di ulcera o di disturbi del
dosi
corticosteroidi in
monoterapia
non
aumentatratto gastroenterico superiore indotti da una lesione
associazione ai FANS.
no il rischio di ulcera o di
dello stomaco, ma anche l'invecchiamento e l'uso
complicanze, mentre la probabilità di insorgenza di
concomitante di anticoagulanti (warfarin), corticostequesti eventi raddoppia nei pazienti che assumono i
roidi, acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) o ancorticosteroidi in associazione ai FANS1.
tiaggreganti piastrinici (clopidogrel) sono consideraLa combinazione di molecole appartenenti a queste
ti fattori di rischio. Si parla di rischio aggiuntivo
due classi di farmaci è abbastanza diffusa, soprattutquando coesistono vari fattori nello stesso individuo.
to tra i soggetti che ricorrono all'autoterapia mentre
L'incidenza annualizzata delle complicanze erosive
sono in trattamento con i corticosteroidi1. Gli antida FANS è stimata allo 0,8%, al 2%, al 7,6-8,6% e al
coagulanti aumentano notevolmente la probabilità di
18%, rispettivamente nei soggetti esenti da rischi,
episodi emorragici quando vengono somministrati in
con 1, 2, 3 o 4 fattori12. I pazienti vanno classificati
1
in gruppi in base al numero e alla percentuale di riassociazione ai FANS o all'acido acetilsalicilico .
Alcune prove suggeriscono che gli antiaggreganti
schio: in altre parole, rischio basso (assenza di fattoTabella 2. Fattori di rischio per ulcere e complicanze del tratto
gastrointestinale superiore indotte dai FANS.
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Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
ri di rischio), moderato (1-2 fattori di rischio), elevato (fattori di rischio multipli) e molto elevato (ulcera
o complicanze del tratto gastrointestinale superiore
pregresse).
La fisiopatologia
I FANS non selettivi, fra
cui l'acido acetilsalicilico,
danneggiano la mucosa gaKeywords
strica perché provocano
un'irritazione topica (diretAcido acetilsalicilico,
ta) dell'epitelio gastrico e
prostaglandine,
inducono l'inibizione sisteFANS non selettivi,
mica della sintesi delle prociclossigenasi-1,
staglandine endogene che
COX-1,
proteggono lo stomaco1,4.
ciclossigenasi-2,
Le emorragie gastriche suCOX-2.
bepiteliali intervengono entro 15-30 minuti dall'assunzione di ogni dose e progrediscono fino all'erosione gastrica in caso di esposizione continua ai FANS1. Le lesioni erosive in genere guariscono in pochi giorni e non comportano la
formazione di ulcere o complicanze gastrointestinali. Purtroppo, in alcuni soggetti in terapia con i FANS
le ulcere si manifestano entro una settimana o a seguito del trattamento continuato1,5. Sebbene il danno
iniziale sia topico, l'inibizione sistemica delle prostaglandine endogene protettive è il meccanismo chiave per la formazione delle ulcere e l'insorgenza delle loro complicanze (vedi Figura 2)1-4. I FANS inibiscono la ciclossigenasi (COX, Cyclooxygenase),
l’enzima che catalizza la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine e di cui esistono due
isoforme. La COX-1 si trova nella maggior parte dei
tessuti organici (stomaco, reni, intestino e piastrine),
mentre la ciclossigenasi-2, che è irrilevabile in circostanze fisiologiche normali, viene indotta durante
un’infiammazione acuta1,4. La COX-1 produce delle
prostaglandine protettive che regolano i processi fisiologici, come l’integrità della mucosa gastrointestinale, l’omeostasi piastrinica e la funzione renale.
La COX-2 viene indotta da stimoli infiammatori come le citochine e produce le prostaglandine coinvolte nell’infiammazione, nella febbre e nel dolore. La
ciclossigenasi-2 si trova anche nel cervello, nei reni
e nell’apparato riproduttivo. Le reazioni avverse (tossicità gastrointestinale e renale) dipendono dall’inibizione della COX-1, mentre gli effetti antinfiamma-
Figura 2 - Fisiopatologia delle reazioni avverse FANS-dipendenti a carico del tratto gastroenterico superiore. La distribuzione tessutale e l'azione della ciclossigenasi-1 (COX-1) e della ciclossigenasi-2 (COX-2). Gli effetti inibitori sono indicati dalle linee tratteggiate.
FANS
Effetto topico
Effetto sistemico
Ciclossigenasi
Irritazione,
erosioni
FANS non
selettivi/Acido
acetilsalicilico
Risoluzione
spontanea
COX-1
Endogena
Inibitori selettivi
della COX-2
COX-2 indotta
nel sito
dell'infiammazione
Integrità dei reni, dell'intestino
e di altri organi
Omeostasi piastrinica
(trombossano)
Macrofagi, leucociti,
fibroblasti, cellule
endoteliali, altro
Integrità della mucosa gastrica
(prostaglandine)
Ulcera gastrica
Sanguinamento
Ostruzione
Perforazione
5
Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
Tabella 3. Regimi terapeutici con inibitore della pompa protonica usati per il trattamento delle ulcere
gastriche indotte dai FANS e per ridurre il rischio di ulcere correlate all'uso di questi farmaci.
Farmaco
Cicatrizzazione dell'ulcera (mg)
Omeprazolo
Lansoprazolo
Rabeprazolo
Pantoprazolo
Esomeprazolo
20-40/die
15-30/die*
20/die
40/die
20-40/die
Riduzione del rischio per ulcere
associate all'uso dei FANS (mg)
20/die
15/die*
20/die
40/die
20/die
*Indica l'approvazione della FDA per questa indicazione
tori si associano al blocco della ciclossigenasi-21,2,4.
I FANS non selettivi, compreso l’acido acetilsalicilico, inibiscono entrambe le isoforme con percentuali
diverse1,2,4. In teoria, gli agenti che bloccano selettivamente la COX-2 hanno efficacia simile ai FANS
non selettivi, ma non causano danni gastrointestinali, né disfunzione piastrinica1,5,8. L'acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente la ciclossigenasi-1 piastrinica fino a 18 ore1.
La ridotta aggregazione delle piastrine e il prolungato tempo di sanguinamento aumentano il rischio di
episodi emorragici del tratto gastrointestinale superiore1. Effetti antiaggreganti simili si osservano con
i FANS non selettivi. L'acido acetilsalicilico non rivestito e la maggior parte dei FANS limitano l'idrofobia del rivestimento mucoso gelatinoso a livello della mucosa gastrica e si associano a un effetto
topico irritante. Pare che l'acido acetilsalicilico sia il
principio attivo più dannoso1,2,4.
segnali di insorgenza delle sue complicanze. Il sanguinamento (10%-15%), la perforazione (7%) e l’ostruzione (2%), che sono le complicanze più serie
dell’ulcera peptica, sono potenzialmente fatali1. Il
sanguinamento può essere occulto o manifestarsi in
forma di melena (feci nere) o di ematemesi (emissione di sangue con il vomito). La diagnosi di ulcera si
pone visualizzando la lesione con tecniche endoscopiche o radiografiche della porzione superiore dell’apparato gastroenterico1.
La gastroscopia è la procedura di elezione in caso sia
necessaria una diagnosi precisa o si sospettino complicanze1. La scoperta di un’ulcera con gli esami radiografici impone il ricorso a un controllo endoscopico con biopsia per escludere la natura maligna della lesione. È inoltre importante verificare se il paziente è H. pylori-positivo: in caso non sia stata prescritta l’endoscopia, le alternative più affidabili sono
il test del respiro con urea13-C e il dosaggio degli
anticorpi.
Segni, sintomi, complicanze
e diagnosi
La terapia delle ulcere indotte
dai FANS
Il dolore addominale, il sintomo più classico e frequente dell'ulcera peptica, non indica necessariamente la presenza di un'ulcerazione1. Il dolore tipico è il
bruciore epigastrico, ma i pazienti possono lamentare anche fastidio, gonfiore addominale o crampi.
Nell’anziano affetto da un’ulcera indotta dai FANS
a volte mancano i sintomi addominali. Non esiste
una spiegazione scientifica per questo fatto, ma è
probabile che vi sia una correlazione con l’effetto
analgesico degli antinfiammatori o con la diversa
percezione degli stimoli dolorosi nella terza età.
La pirosi gastrica, le eruttazioni e il senso di gonfiore spesso accompagnano il dolore. La dispepsia può
associarsi all’ulcera, ma in sé non è indicativa della
presenza di una lesione: ciò è dimostrato dal fatto
che almeno il 50% dei soggetti in terapia con i FANS
lamenta questo sintomo2.
L’insorgenza di complicanze può essere segnalata
dal cambiamento delle caratteristiche del dolore. La
nausea, il vomito, l’anoressia e il calo ponderale accompagnano spesso l’ulcera peptica, ma sono anche
Se possibile, la terapia con
i FANS non selettivi dovrebbero essere interrotta
Keywords
qualora venga diagnosticata un’ulcera attiva. La soSucralfato, PPI,
spensione del trattamento
H2-antagonisti,
permette la guarigione delinibitori della pompa
la maggior parte delle leprotonica.
sioni semplici con dosaggi
terapeutici standard di sucralfato, PPI o H2-antagonisti1,2. I PPI (vedi Tabella 3) sono i principi attivi di
elezione perché si associano a percentuali più elevate di cicatrizzazione e di sollievo sintomatico rispetto al sucralfato o agli H2-antagonisti1.
Qualora la terapia antinfiammatoria non possa essere sospesa, nonostante la diagnosi di ulcera, è buona
norma prescrivere al paziente un salicilato non acetilato o un inibitore selettivo o parzialmente selettivo
della COX-2. Un’alternativa consiste nella riduzione
della posologia dei FANS (vedi Tabella 1 di pag. 3).
Va ricordato che gli inibitori selettivi della COX-2
6
Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
conservano parzialmente
l’attività ciclossigenasica
di tipo 1 e quindi non sono
in grado di prevenire comKey Point
pletamente la tossicità gaGli inibitori selettivi
strointestinale e renale1,8. I
della COX-2
PPI sono i farmaci di scelta
conservano
nei casi in cui sia impossiparzialmente l’attività
bile sospendere i FANS: la
ciclossigenasica di
spiegazione sta nel fatto
tipo 1 e quindi non
che è necessaria una potensono in grado di
te soppressione acida per
prevenire completaaccelerare la cicatrizzaziomente la tossicità
ne delle ulcere1,2,5. Ai soggastrointestinale
e renale.
getti H. pylori-positivi si
raccomanda di prescrivere
un trattamento per l’eradicazione del batterio con un
inibitore della pompa protonica1,24,5.
Le strategie per la riduzione
del rischio di ulcere
e gastropatie da FANS
Numerose strategie sono
state utilizzate per ridurre il
rischio di ulcera o di gaKeywords
stropatie da FANS. L'uso di
profarmaci di FANS non
Misoprostolo,
selettivi, di formulazioni a
H2-antagonisti,
lento rilascio o di preparati
famotidina, PPI,
con rivestimento enterico
omeprazolo,
tende a ridurre gli effetti
ranitidina,
topici irritanti associati ai
lansoprazolo,
FANS, ma non annulla il
inibitori selettivi della
rischio di ulcere peptiche o
COX-2, celecoxib,
rofecoxib.
di complicanze gastrointestinali. Non vi sono prove
sufficienti a sostegno del sucralfato o degli antiacidi
per la riduzione del rischio di ulcere o gastropatie indotte dai FANS.
Misoprostolo: la terapia combinata a base di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) + un FANS non selettivo riduce il rischio di ulcera peptica2,4,5,8,12 e di gravi complicanze gastrointestinali indotte da questa lesione12,16, ma le numerose somministrazioni giornaliere, l'effetto uterotrofico, i dolori addominali e la
diarrea dose-dipendente limitano notevolmente il suo
impiego. La dose massima quotidiana può essere ridotta a 600 mcg per minimizzare la diarrea, ma i dosaggi pari o inferiori a 400 mcg/die compromettono
l'effetto gastroprotettivo1,2,5.
H2- antagonisti: la terapia di appoggio con gli H2antagonisti somministrati alle dosi indicate per le
formulazioni su prescrizione medica (per esempio,
40 mg/die per la famotidina) è efficace per ridurre il
rischio di ulcera duodenale, ma non quello di ulcera
gastrica (la forma più frequentemente indotta dai
FANS)1,2,4,5,8,12. Sembra che i dosaggi più elevati (fa-
motidina
40
mg
2
volte/die) limitino il rischio
di ulcera gastrica, ma i risultati variano a seconda
Key Point
degli studi1,8,12. Non sono
La terapia con gli H2mai state effettuate speriantagonisti
mentazioni per verificare se
è efficace per ridurre
il trattamento concomitante
il rischio di ulcera
con queste dosi di H2-antaduodenale, ma non
gonisti
sia in grado di riquello di ulcera
durre
il
rischio di compligastrica.
canze ulcera-dipendenti.
Terapia concomitante con i PPI: il trattamento con
questi principi attivi viene spesso utilizzato per limitare il rischio di tossicità gastrointestinale da FANS
non selettivi (vedi Tabella 3 di pag. 6)5,8,12. Gli inibitori della pompa protonica sono stati valutati in numerose sperimentazioni multicentri che in doppio
cieco, di grandi dimensioni. Due studi controllati con
gruppo di placebo, l'ASTRONAUT17 e l'OMNIUM18,
hanno messo a confronto l'omeprazolo (20 mg/die)
con dosi standard di ranitidina (150 mg 2 volte/die)
e con il misoprostolo (200 mcg 2volte/die) in pazienti con ulcere cicatrizzate che continuavano il trattamento con i FANS nei 6 mesi successivi alla cicatrizzazione. Queste sperimentazioni si sono avvalse di
un insieme di marcatori (ulcere endoscopiche, erosioni multiple e sintomi) come endpoint. I ricercatori non hanno fornito informazioni dettagliate sui pazienti H. pylori- positivi o negativi separatamente.
Nello studio ASTRONAUT, la percentuale di recidiva dell'ulcera a 6 mesi si attestava al 5,2% con l'omeprazolo e al 16,3% con la ranitidina17. La percentuale di pazienti con ulcera gastrica recidivante nella
sperimentazione OMNIUM era pari al 13% con l'omeprazolo e al 10% con il misoprostolo18.
Tuttavia, l'analisi a posteriori per sottogruppi delle
ulcere nei soggetti con o senza infezione da H. pylori indicava che l'omeprazolo era più efficace nei pazienti positivi al microrganismo.
Vale la pena di sottolineare che questo farmaco si è
rivelato superiore alla ranitidina per la riduzione del
rischio di ulcera gastrica nei casi di infezione da H.
pylori, mentre non si osservano vantaggi statistici nei
soggetti negativi al batterio17. Analogamente, le basse dosi di misoprostolo dello studio OMNIUM sono
risultate più efficaci dell'omeprazolo per la prevenzione dell'ulcera peptica nei pazienti senza infezione
da H. pylori18. Sebbene sembri che il microrganismo
abbia influenzato gli esiti dello studio relativi all'ulcera, all'erosione e agli endpoint sintomatici, i risultati delle analisi a posteriori richiedono sempre una
conferma nelle sperimentazioni prospettiche, randomizzate e controllate.
L'efficacia del lansoprazolo (15-30 mg una volta/die)
è stata confrontata con quella di una dose completa
di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) in un'altra spe-
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Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
rimentazione di ampie dimensioni, multicentrica,
controllata con gruppo di placebo, condotta su utilizzatori a lungo termine di FANS con storia clinica di
ulcera gastrica, ma H. pylori- negativi19. La percentuale di pazienti senza ulcere gastriche dopo 12 settimane di trattamento era del 93% nel gruppo del misoprostolo, dell'80% in quello del lansoprazolo alla
dose di 15 mg/die e dell'82% nel gruppo del lansoprazolo al dosaggio di 30 mg/die. Prendendo in considerazione anche i soggetti che avevano abbandonato lo studio a causa delle reazioni avverse (il 22% dei
partecipanti trattati con il misoprostolo ha abbandonato lo studio perché manifestava diarrea), la percentuale di successo era simile in tutti i gruppi di trattamento attivo (69%). In altre parole, la dose completa di misoprostolo non offre alcun vantaggio rispetto
a quelle da 15 mg o 30 mg di lansoprazolo.
Due sperimentazioni controllate con gruppo di placebo hanno verificato l'efficacia del trattamento concomitante con i PPI per la riduzione del sanguinamento gastrointestinale ricorrente in pazienti ad alto
rischio, in terapia con i FANS o l'acido acetilsalicilico e con storia clinica di ulcere sanguinanti20,21. Chan
e colleghi20 hanno studiato i soggetti H. pylori-positivi con lesioni cicatrizzate che continuavano a essere trattati con 80 mg/die di acido acetilsalicilico o
500 mg 2 volte/die di naproxene per 6 mesi. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/die
di omeprazolo o una terapia per l'eradicazione del
microrganismo (bismuto, tetraciclina e metronidazolo per 7 giorni).
La probabilità di recidiva di episodi emorragici del
tratto gastroenterico superiore era simile per i gruppi dell'omeprazolo e dell'eradicazione nei pazienti
che assumevano l'acido acetilsalicilico, mentre il farmaco si è rivelato più efficace dell'eradicazione negli utilizzatori di FANS (la probabilità di recidiva era
pari al 4% con l'omeprazolo e al 19% con l'eradicazione). Lai e colleghi21 hanno studiato i soggetti con
storia clinica di complicanze dell'ulcera, infezione da
H. pylori e assunzione di acido acetilsalicilico a basse dosi. I partecipanti con ulcere cicatrizzate, in cui
era stato eradicato il microrganismo, sono stati randomizzati a ricevere 30mg/die di lansoprazolo o il
placebo, oltre a 100 mg/die di acido acetilsalicilico,
per 12 mesi.
Le complicanze dell'ulcera si sono manifestate rispettivamente nel 15% e nel 2% dei soggetti trattati
con il placebo e il lansoprazolo. L'infezione da H.
pylori è ricomparsa in quattro pazienti del gruppo del
placebo, mentre in quello del lansoprazolo non si sono verificate recidive. L'elevata percentuale di episodi emorragici ricorrenti osservata nel gruppo del placebo può forse essere parzialmente spiegata dal fatto che la definizione di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore era piuttosto ampia e comprendeva sia il sangue occulto che quello palese.
Gli inibitori selettivi della COX-2: numerose ampie sperimentazioni endoscopiche hanno dimostrato
che il celecoxib e il rofecoxib, due inibitori selettivi
della ciclossigenasi-2, provocano meno ulcere endoscopiche rispetto ai FANS non selettivi22.
Tuttavia nel settembre 2004 il rofecoxib è stato ritirato dal mercato volontarimanete da parte dell'azienda produttrice per un aumento del rischio di eventi
trombotici (tra cui infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo verificatisi in uno studio clinico a
lungo termine.
Nel giugno del 2005, a conclusione del processo di
revisione degli inibitori della COX-2, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha raccomandato la
sospensione dell’autorizzazione alla commercializzazione del principio attivo valdecoxib, per reazioni
cutanee gravi e potenzialmente fatali associate al suo
uso, e l’introduzione di nuove controindicazioni e
avvertenze per gli altri farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della COX-2 che rimangono disponibili nell’Unione Europea. Due studi multicentrici,
in doppio cieco, sugli esiti clinici - il Celecoxib
Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS)23 e il
Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)24 - hanno esaminato il profilo di sicurezza gastrointestinale del celecoxib e del rofecoxib (vedi Tabella 4 di pag. 9). Entrambe le sperimentazioni hanno utilizzato un dosaggio doppio rispetto alla dose
massima antinfiammatoria a lungo termine dell'inibitore della COX-2 di scelta, mentre a partecipanti
selezionati del CLASS sono state somministrate basse dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico.
L'analisi iniziale degli studi CLASS e VIGOR indicava che il celecoxib e il rofecoxib limitano del 50%
il rischio di eventi clinici e complicanze a carico del
tratto gastroenterico superiore rispetto ai FANS non
selettivi nei pazienti che non assumono contemporaneamente basse dosi di acido acetilsalicilico23,24.
L'analisi dei dati della sperimentazione CLASS relativi ai soli utilizzatori di acido acetilsalicilico non
evidenziava differenze significative tra il celecoxib +
acido acetilsalicilico e i gruppi dei FANS non selettivi. Sebbene gli effetti positivi del celecoxib venissero annullati dall'acido acetilsalicilico, lo studio non
aveva né la struttura, né i mezzi per valutare questo
elemento23. Una revisione sistematica sul celecoxib
indica che il farmaco migliora la sicurezza gastrointestinale25.
Tuttavia, una successiva valutazione da parte della
FDA dei dati dello studio CLASS relativi ai 13 mesi
della sua durata ha evidenziato che il celecoxib ha un
profilo di sicurezza analogo a quello dei FANS non
selettivi8,22.
I produttori del farmaco hanno sostenuto (con l’appoggio della FDA) che le discrepanze osservate dipendono probabilmente da elementi fuorvianti, come
l’impianto della sperimentazione e l’uso di acido
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Tabella 4. Risultati degli studi clinici sugli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2.
Fattore
n
Pazienti
Farmaco/dose
Termine di paragone
Acido acetilsalicilico a basse dosi
(325 mg/die)
Endpoint primari
CLASS23
7968
Osteoartrite/artrite reumatoide
Celecoxib 400 mg 2 volte/die
Ibuprofene 800 mg 3 volte/die
Diclofenac 75 mg 2 volte/die
Sì (21%)
VIGOR24
8076
artrite reumatoide
Rofecoxib 50 mg/die
Naproxene 500 mg 2 volte/die
Ulcere complicate
Gastropatie cliniche del tratto
gastrointestinale superiore
Gastropatie complicate del tratto
gastrointestinale superiore
Media = 9 mesi
Massima = 13 mesi
13 mesi
Endpoint secondari
Ulcere sintomatiche
Durata
Media = 9 mesi
Massima = 13 mesi
Solo 6 mesi
Dati riportati
acetilsalicilico a basse dosi. I risultati complessivi
dello studio VIGOR indicano che il rofecoxib causa
un numero inferiore di gastropatie rispetto al naproxene24. Uno dei criteri di esclusione dalla sperimentazione era il trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico.
Tuttavia, l’analisi a posteriori per sottogruppi della
sperimentazione VIGOR ha evidenziato che l’uso del
rofecoxib non riduceva in modo significativo l’insorgenza di nuove complicanze dell’ulcera nei soggetti
con storia pregressa di gastropatie26.
Questi dati confermano che una storia clinica di ulcera o di complicanze indotte dai FANS o dall’infezione da H. pylori contribuisce ad aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale causata dagli antinfiammatori non steroidei. La sperimentazione VIGOR ha suscitato preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare degli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, perché la percentuale di infarti del miocardio
associata al rofecoxib (0,4%) era superiore a quella
del naproxene (0,1%)24.
Non si è ancora potuto stabilire se il rofecoxib sia
protrombotico o se gli effetti antiaggreganti piastrinici del naproxene siano cardioprotettivi. Uno studio
epidemiologico di coorte27 suggerisce che questo
FANS non esplica un’azione cardioprotettiva, mentre altre sperimentazioni caso-controllo indicano una
riduzione numerica degli episodi cardiovascolari con
il naproxene28,29.
Un recente studio di coorte, retrospettivo, di popolazione, su pazienti anziani ha scoperto che il rischio
di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca
congestizia era più elevato nei soggetti in terapia con
il rofecoxib e i FANS non selettivi, mentre questa
tendenza non si riscontrava nei pazienti trattati con il
celecoxib30. Analogamente ai FANS non selettivi, gli
inibitori della COX-2 possono causare reazioni ga-
No
strointestinali (dispepsia e dolori addominali), ritenzione di liquidi, ipertensione e tossicità renale22.
PPI + FANS non selettivi vs inibitori selettivi della COX- 2: più recentemente un confronto tra PPI +
FANS ed inibitori selettivi COX-2 è stato condotto in
uno studio di coorte condotto tra il 1996 ed il 2004
su pazienti aderenti al Tennessee’s Medicaid Program che presentassero un episodio di nuova prescrizione di FANS o di inibitori COX-2 senza evidenza
di utilizzo di questi farmaci nell’anno precedente 31.
Gli obiettivi dello studio consistevano nel confrontare il tasso di ospedalizzazione per ulcera peptica, gastrite emorragica od emorragia gastrointestinale nell’anno successivo alla prescrizione.
Questo studio ha consentito di valutare l’effetto di
234.000 nuove prescrizioni di FANS e 48.710 nuove
prescrizioni di inibitori COX-2. Una terapia gastroprotettiva (PPI nel 71% dei casi) era stata somministrata nel 46% degli utilizzatori di FANS e nel 58%
degli utilizzatori di inibitori di COX-2. Questo studio offre risultati molto articolati e scomposti in varie sottoclassi, ma il messaggio principale è che i
FANS in associazione con
PPI offrono un vantaggio di
sicurezza di impiego rispetto ai FANS da soli, e che
Key Point
questo vantaggio è simile a
quello offerto dagli inibitoI FANS in associazione con PPI offrono un ri selettivi COX-2. Il rivantaggio di sicurezza schio di ospedalizzazione
per ulcera peptica si è ridi impiego rispetto ai
FANS da soli,
dotto del 54% per l’utilizzo
questo vantaggio
FANS+PPI e del 40% per
è simile a quello
utilizzo di inibitori COX-2
offerto dagli inibitori
rispetto alla monoterapia
selettivi COX-2.
con FANS.
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Tabella 5. Strategie suggerite per la riduzione del rischio gastrointestinale in pazienti in trattamento
a lungo termine con i FANS
Rischio
Definizione
Condotta suggerita
Basso
<65 anni, no terapia con acido acetilsalicilico,
FANS non selettivi in monoterapia
assenza di complicanze gastrointestinali o di ulcere
Moderato
Da 1 a 2 fattori di rischio (età >65 anni, FANS
FANS parzialmente selettivi + un PPI
a dosi elevate, acido acetilsalicilico a basso dosaggio)
o il misoprostolo; inibitori
selettivi della COX-2
Elevato
Molto elevato
≥3 fattori di rischio o uso concomitante di acido
Inibitori selettivi della COX-2 + un PPI o
acetilsalicilico, corticosteroidi o warfarin
il misoprostolo*
Ulcere o complicanze ulcerose pregresse
Inibitori selettivi della COX-2 + un PPI o
il misoprostolo*. In alternativa, evitare
i FANS non selettivi e gli inibitori
selettivi della COX-2
*non studiato clinicamente
Tratto dai riferimenti bibliografici 5, 8, 12, 26, 33.
PPI + uso concomitante di altri agenti: Chan e colleghi hanno pubblicato su Lancet32 i risultati di un
trial che ha coinvolto 273 pazienti ricoverati in ospedale per emorragia digestiva attribuita a trattamento
con FANS non selettivi.
Questo gruppo di pazienti ad alto rischio per recidiva di emorragia digestiva è stato randomizzato a ricevere trattamento con inibitore COX-2 (celecoxib
200 mg bis in die) + PPI (20 mg esomeprazolo bis in
die; n = 137 pazienti) vs inibitore COX-2 + placebo
(n = 137 pazienti) per 12 mesi.
L’endpoint è consistito in recidiva di sanguinamento
durante il periodo di studio od entro 1 mese successivo alla fine del trattamento.
Questo studio ha dimostrato nessuna recidiva (0%)
nel gruppo trattato con inibitore selettivo COX-2 +
PPI vs 12 recidive (8.9%) nel gruppo trattato con inibitore COX-2 + placebo. Gli autori concludono che
pazienti ad alto rischio di recidiva di sanguinamento
da ulcera che necessitano di terapia con antinfiammatori dovrebbero essere trattati con inibitore COX2 + PPI.
La riduzione del rischio
di tossicità gastrointestinale
nei pazienti che necessitano di
terapia antinfiammatoria a lungo
termine con i FANS
La Tabella 5 elenca le strategie per limitare il rischio
di ulcere e complicanze gastrointestinali indotte dai
FANS. Per valutare il rischio di tossicità a carico del
tratto gastroenterico superiore, associato all'uso dei
FANS, sono state proposte diverse interpretazioni
delle espressioni rischio basso, moderato, elevato e
molto elevato. I livelli di rischio presentati nella Tabella 5 sono tratti da definizioni pubblicate che hanno il consenso generale, anche se non unanime, de-
gli esperti5,8,12,26,34. La strategia terapeutica d'elezione per ciascun gruppo non è ancora stata definita
chiaramente e alcuni approcci suggeriti non sono stati verificati in appropriate sperimentazioni cliniche.
I medici sono spesso chiamati ad esercitare il proprio
giudizio clinico quando mancano prove sufficienti a
sostegno di alcune strategie terapeutiche. In queste
situazioni è neccessario trovare un equilibrio tra rischi, benefici e costi per trattare i pazienti a rischio
di gravi complicanze gastrointestinali. L'incidenza
più elevata di complicanze
ulcerose indotte dai FANS
Key Point
si riscontra nei pazienti
L'incidenza più
senza fattori di rischio (rielevata di complican- schio basso), che rappreze ulcerose indotte
sentano la maggioranza dei
dai FANS si riscontra
soggetti in terapia con i
nei pazienti senza
FANS su prescrizione o
fattori di rischio a
OTC12.
causa dell’ingente
La ragione va ricercata nelnumero di utilizzatori
l'ingente numero di utilizche rientra in questa
zatori che rientra in questa
categoria.
categoria e nel fatto che il
trattamento concomitante con i PPI o gli inibitori
della COX-2 non è considerato economicamente
vantaggioso in questi soggetti. Le complicanze gastrointestinali in questi individui si possono minimizzare utilizzando il paracetamolo (nei casi in cui è indicato) o i FANS non acetilati o meno ulcerogeni, oltreché evitando le dosi più elevate di FANS o l'uso
combinato di FANS su prescrizione e OTC.
La categoria del rischio moderato è formata soprattutto da anziani in terapia con FANS non selettivi,
cui sarebbe opportuno prescrivere forme di gastroprotezione. L'uso di un'associazione a base di un
FANS non selettivo o parzialmente selettivo + un PPI
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OBIETTIVOFARMACISTA
CASO 1
CASO 2
Una donna di 40 anni affetta dalla malattia da reflusso
A un uomo di 70 anni con ipertensione, dislipidemia,
gastroesofageo (GERD, Gastroesophageal Reflux
una vecchia lesione all'anca e un infarto del miocardio è
Disease) assume 30 mg/die di lansoprazolo che con-
stata recentemente diagnosticata una trombosi venosa
trollano efficacemente la pirosi gastrica.
profonda e gli è stato prescritto il warfarin. Il paziente
L'anno precedente le era stata diagnosticata una forma
assume l'ibuprofene per l'anca, l'acido acetilsaliclico
di osteoartrite in seguito all'insorgenza di un dolore al
con rivestimento enterico (81 mg/die), il clopidogrel, l'a-
ginocchio. La donna lamenta che il paracetamolo non
tenololo, l'idroclorotiazide e la lovastatina. Qual è la con-
riesce ad alleviare le crisi dolorose.
dotta terapeutica ideale per questo soggetto?
Avendo sentito parlare dei nuovi inibitori selettivi della
COX-2, la signora ha chiesto al suo farmacista se que-
Valutazione
sti medicinali siano indicati per il suo caso. La paziente
• Quali comorbilità (per esempio l'ulcera peptica) pre-
non fuma e non beve alcolici, ma è sovrappeso (80 kg
senta il paziente e quali farmaci su prescrizione, OTC,
per un'altezza di 167 cm). Qual è l'approccio economi-
complementari o alternativi assume?
camente più vantaggioso per trattare il dolore al ginoc-
• Quali strategie terapeutiche (esercizio fisico o perdita
chio di questa paziente?
di peso) ha provato per la trombosi venosa profonda e
con quali risultati?
Valutazione
• Quali sono i suoi fattori di rischio di complicanze
• Quali comorbilità (per esempio l'ulcera peptica) pre-
gastrointestinali da FANS?
senta la paziente e quali farmaci OTC, su prescrizione,
complementari o alternativi assume?
Raccomandazioni
• Quali strategie non farmacologiche (terapia fisica, per-
Questo paziente ha un rischio elevato di tossicità
dita di peso) ha provato per il dolore al ginocchio? E
gastrointestinale che dipende dall'età avanzata, dall'uso
con quali risultati?
di un FANS non selettivo (ibuprofene) e dalla terapia
• Quali fattori di rischio per le gastropatie da FANS
anticoagulante (acido acetilsalicilico e clopidrogel). La
sono presenti in questa paziente?
somministrazione del warfarin associata all'acido acetilsalicilico, al clopidogrel e all'ibuprofene aumenta il
Raccomandazioni
rischio gastrointestinale. Il trattamento ideale consiste
È necessario continuare la terapia con l'inibitore della
nella prescrizione di un inibitore della COX-2 e di un PPI.
pompa protonica (lansoprazolo) perché è efficace per i
Il misoprostolo rappresenta un'alternativa agli inibitori
sintomi della GERD. La valutazione del rischio suggeri-
della pompa protonica, a patto di valutare con attenzio-
sce che la paziente non sia particolarmente predisposta
ne il problema della diarrea dose-dipendente correlato a
alle ulcere da FANS o alle complicanze gastrointestinali.
questo analogo sintetico della prostaglandina E1.
L'approccio economicamente più vantaggioso consiste
Sebbene l'analisi per sottogruppi dello studio CLASS
dunque nel proseguire il lansoprazolo e nell'iniziare la
suggerisca che le dosi cardioprotettive di acido acetilsa-
terapia con un FANS non selettivo, come il naproxene o
licilico annullano gli effetti gastroprotettivi degli inibitori
l'ibuprofene. L'uso di un antinfiammatorio non steroideo
selettivi della COX-2, il rapporto rischi-benefici relativo
selettivo, come l'etodolac o il nabumetone, è un'opzio-
all'uso di un FANS non selettivo vs un inibitore della
ne certamente più onerosa. Considerando la bassa
ciclossigenasi-2 deve essere valutato nei pazienti a
percentuale di rischio e la necessità di continuare il trat-
rischio elevato di tossicità gastrointestinale, soprattutto
tamento con il lansoprazolo, l'aggiunta di un FANS non
considerando che l'analisi della sperimentazione CLASS
selettivo per l'osteoartrite è un'alternativa meno costosa
non solo è stata condotta a posteriori, ma era anche
del ricorso a un inibitore della COX-2.
strutturata in modo inadeguato.
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OBIETTIVOFARMACISTA
sembra avere la stessa efficacia delle terapie alternative con gli inibitori della COX- 212. Sebbene la terapia concomitante con il misoprostolo possa sostituire i PPI, la necessità di somministrazioni giornaliere
multiple e la possibile insorgenza di diarrea dose-dipendente sono spesso problematiche. L'uso dei
FANS non selettivi è sconsigliato nei pazienti a rischio elevato o molto elevato per le gravi conseguenze associate alla loro assunzione12,14. In questi soggetti si raccomanda di adottare strategie gastroprotettive aggressive per ridurre il rischio gastrointestinale: tra queste lo screening per l'H. pylori e il trattamento dei pazienti positivi al microrganismo.
Considerazioni
farmacoeconomiche
I modelli di analisi decisionale che studiano la validità economica delle strategie per ridurre il rischio di
complicanze gastrointestinali FANS-dipendenti valutano il rischio di tossicità gastrointestinale, il prezzo delle terapie farmacologiche gastroprotettive e
l'efficacia delle strategie terapeutiche34-36. Sebbene si
tenda spesso a tenere in scarsa considerazione l'impatto sull'utilizzo delle risorse sanitarie, questo fattore è un elemento economico di notevole importanza. Purtroppo, molti operatori sanitari e le organizzazioni deputate utilizzano il prezzo dei farmaci come
unico determinante per definire l'uso appropriato di
un medicinale.
Il trattamento concomitante con i PPI o con il misoprostolo e il passaggio a un inibitore selettivo della
COX-2 risultano economicamente vantaggiosi soprattutto nei pazienti a rischio elevato di complicanze gastrointestinali.
La spiegazione sta nel fatto che in questi soggetti le
percentuali di ricovero ospedaliero sono assai consistenti5,34,36. Di conseguenza, l'aumento del rischio legato all'invecchiamento, a fattori di rischio multipli
o a complicanze ulcerose pregresse, comporta una
diminuzione del costo per la terapia profilattica di un
evento gastrointestinale, con conseguente realizzazione di un risparmio5. Una possibile disponibilità di
formulazioni generiche e OTC di alcuni PPI, come
già avvenuto negli Stati Uniti, potrebbe contribuire
ad aumentare il risparmio complessivo.
Non tutti i pazienti che passano da un trattamento
con un FANS non selettivo + un PPI a un inibitore
selettivo della COX-2 sospendono l'inibitore della
pompa protonica. Alcuni continuano ad assumere il
farmaco perché sono a rischio elevato o molto elevato di complicanze gastrointestinali da FANS, sono in
trattamento per altri disturbi gastrointestinali come
la dispepsia (che può associarsi alla terapia con gli
inibitori della COX-2) o sono affetti da GERD5,37.
L’approcio economicamente più vantaggioso nei pazienti a basso rischio è l’uso razionale dei FANS non
selettivi12,33.
Il ruolo del farmacista
Il farmacista gioca un ruolo importante nell'assistenza farmaceutica ai pazienti che necessitano di terapia
a lungo termine con i FANS. Questo professionista
ha il compito di valutare i fattori di rischio individuali per le complicanze indotte dai FANS e di raccomandare le strategie terapeutiche con il miglior rapporto costo/efficacia.
Inoltre, i farmacisti dovrebbero spiegare ai pazienti i
segni e i sintomi di “allarme” indicativi di possibili
complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore, insistendo sulla sintomatologia che impone una
visita di controllo dal medico curante. È buona norma spiegare i motivi che suggeriscono l'uso dei trattamenti concomitanti con i PPI o il misoprostolo e la
sostituzione dei FANS non selettivi con un inibitore
selettivo della COX-2. È inoltre fondamentale insistere sull'importanza della compliance, indicare i
tempi e i modi di somministrazione dei farmaci e
informare sulle reazioni avverse e le interazioni farmacologiche.
Nei pazienti che desiderano acquistare prodotti OTC
è necessario determinare i fattori di rischio gastrointestinale e valutare l’adeguatezza del trattamento. Il
farmacista deve indicare il dosaggio OTC massimo,
la durata della terapia, il rischio di duplicare involontariamente il trattamento tramite l’assunzione di
FANS su prescrizione o di un altro antinfiammatorio
da banco (ibuprofene+naproxene) e le possibili complicanze gastrointestinali associate a questi farmaci.
Il ruolo del farmacista come educatore e difensore
del paziente non deve essere sottovalutato.
Conclusioni
La notevole diffusione dei FANS e delle gastropatie
associate al loro uso rappresenta una seria preoccupazione, soprattutto negli anziani. Nonostante la miglior conoscenza dei fattori di rischio correlati alla
terapia a lungo termine e le prove a sostegno dell'uso degli inibitori selettivi della COX-2 e dei trattamenti concomitanti con i PPI o il misoprostolo nei
pazienti a rischio elevato, l'incidenza della morbilità
e della mortalità resta alta. Molte complicanze dell'ulcera indotte dai FANS si potrebbero prevenire se
gli operatori sanitari valutassero più attentamente i
fattori di rischio, mettessero in guardia contro l'uso
sconsiderato dei FANS e raccomandassero i farmaci
gastroprotettivi ai soggetti ad alto rischio.
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OBIETTIVOFARMACISTA
Siti Internet
Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e
informazioni aggiuntive presentiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti Internet segnalati. Oltre alla pertinenza
dei contenuti presenti rispetto all'argomento oggetto del corso,
i criteri utilizzati sono: quantità e qualità delle informazioni e
dei servizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e referenze dei dati proposti, facilità di navigazione.
Se disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti
in lingua italiana.
http://www.aigo. org
Sito dell'Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Digestivi Ospedalieri (AIGO). Tra le informazioni disponibili sul sito, il testo completo delle linee guida sviluppate dalla associazione, l'elenco degli eventi nazionali e internazionali del settore, l'elenco delle unità operative di gastroenterologia presenti in Italia. Sezioni divulgative sulla evoluzione di
alcune malattie sono rivolte ai pazienti. Alcune aree sono ad
eslusivo accesso dei soci.
http://www.gastronet.it
Uno dei migliori siti italiani dedicati alla gastroenterologia, include una sezione divulgativa rivolta ai pazienti e una scientifica rivolta agli specialisti gastroenterologi e ai medici di medicina generale.
Di particolare interesse, la sezione dedicata alle novità, il ser-
vizio di aggiornamento su particolari tematiche della gastroenterologia, l'elenco delle associazioni nazionali e internazionali di gastroenterologia e l'elenco dei congressi del settore.
http://gastroenterology.medscape.com
Medscape Gastroenterology è uno dei punti di riferimento su
Internet per la ricerca di informazioni in gastroenterologia. È
possibile accedere a news, linee guida, casi clinici, articoli recenti di gastroenterologia, congressi, database di immagini,
materiale didattico. Inoltre è possibile consultare il Medscape
Gastroenterology eMed-Journal, una rivista peer- reviewed
completamente elettronica. È necessaria una registrazione (gratuita).
http://www.gi.org/patients/gibleeding/index.asp
Sito dell'American College of Gastroenterology (ACG); promuve la formazione e l'aggiornamento in gastroenterologia.
Contiene molte informazioni per il medico e per i pazienti oltre che numerosi link utili per i problemi correlati alla gastroenterologia. Aggiornato e completo.
http://www.sigeitalia.org
Sito della Società Italiana di Gastroenterologia (SIGE); si possono reperire i documenti e le linee guida prodotte dalla società, il notiziario della SIGE e numerose informazioni sulle
associazioni di malati.
Bibliografia
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Settembre/Ottobre 2007
OBIETTIVOFARMACISTA
Questionario di valutazione apprendimento
Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Indicate quale fra i seguenti elementi è
riconosciuto come fattore di rischio
indipendente di complicanze del tratto
gastroenterico superiore indotte dai FANS:
a. il fumo
b. l'infezione da Helicobacter pylori
c. un'età superiore a 65 anni
d. il consumo di alcol
7.
8.
Una delle seguenti affermazioni sulla tossicità
gastrointestinale dell'acido acetilsalicilico
risponde a verità:
a. l'acido acetilsalicilico a basse dosi associato a un
FANS non selettivo aumenta il rischio di ricovero
ospedaliero per emorragie gastrointestinali rispetto
all'acido acetilsalicilico in monoterapia
b. i dosaggi cardioprotettivi dell'acido acetilsalicilico
non si associano a sanguinamento del tratto
gastrointestinale
c. l'acido acetilsalicilico con rivestimento enterico non
si correla all'insorgenza di ulcere o di
sanguinamento gastrointestinale
d. l'acido acetilsalicilico tamponato può causare
erosioni gastriche, ma non episodi emorragici
del tratto gastrointestinale superiore
Indicate qual è il meccanismo primario con cui
i FANS non selettivi danneggiano la mucosa
gastrica:
a. un aumento di secrezione dell'acido gastrico
b. l'incremento del flusso ematico delle mucose
gastriche
c. le lesioni dirette a carico della mucosa gastrica
d. l'inibizione sistemica delle prostaglandine endogene
Una delle seguenti affermazioni sulle isoforme
COX-1 e COX-2 è corretta:
a. l'inibizione della COX-1 si associa ad effetti
antinfiammatori
b. l'inibizione della COX-1 si correla alla tossicità
gastrointestinale
c. l'inibizione della COX-2 si associa a tossicità renale
d. l'inibizione della COX-2 induce effetti anticoagulanti
Indicate quale fra i seguenti farmaci è
maggiormente selettivo per la COX-2:
a. il celecoxib
b. l'etodolac
c. l'acido acetilsalicilico
d. il naproxene
Indicate quale fra le seguenti affermazioni
descrive in modo ottimale i segni e i sintomi
delle ulcere e delle complicanze indotte dai
FANS:
a. la dispepsia FANS-dipendente è indicativa della
presenza di un'ulcera
b. il dolore epigastrico suggerisce la presenza di
un'ulcera, soprattutto negli anziani
c. i cambiamenti delle caratteristiche del dolore
provocato da un'ulcera possono indicare
l'insorgenza di complicanze gravi
d. le complicanze gravi del tratto gastroenterico
superiore sono sempre precedute da dolori addominali
9.
La complicanza a più elevata incidenza
dell'ulcera peptica è:
a. il carcinoma dello stomaco
b. il sanguinamento gastrointestinale
c. l'ostruzione intestinale
d. la perforazione
Uno dei seguenti principi attivi è
raccomandato per la cicatrizzazione delle
ulcere nei casi in cui si deve continuare la
terapia con i FANS:
a. il sucralfato
b. il misoprostolo
c. gli inibitori della pompa protonica
d. gli H2-antagonisti
Una delle seguenti terapie è considerata il
trattamento di scelta per un paziente che
sviluppa un'ulcera gastrica mentre assume i
FANS ed è H. pylori-positivo:
a. se il soggetto può sospendere gli antinfiammatori,
non è necessario alcun trattamento
b. sospendere i FANS e iniziare la famotidina
c. sospendere i FANS e iniziare il lansoprazolo
d. sospendere i FANS e iniziare il trattamento per
l'eradicazione del batterio che comprende un PPI
10. Uno dei seguenti fattori limita l'utilità della
terapia con il misoprostolo per la riduzione del
rischio di ulcere e complicanze indotte dai
FANS non selettivi:
a. il prezzo del farmaco
b. l'elevata incidenza potenziale di interazioni
farmacologiche
c. lo scarso impatto sul rischio di complicanze
gastrointestinali indotte dai FANS
d. la diarrea dose-dipendente
11. Una delle seguenti affermazioni descrive in
modo ottimale gli H2-antagonisti usati in
associazione ai FANS per ridurre il rischio di
ulcere e complicanze gastrointestinali:
a. i dosaggi OTC limitano il rischio di ulcera
gastrica,ma non quello di ulcera duodenale
b. i dosaggi standard dei farmaci su prescrizione
riducono il rischio di ulcera gastrica, ma non quello
di ulcere duodenali
c. sono necessarie dosi più elevate (doppie) per
limitare il rischio di ulcera gastrica
d. i dosaggi più elevati (doppi) riducono il rischio
di sanguinamento ulcera-dipendente
12) Quale dei seguenti NON è un fattore di rischio
riconosciuto per le ulcere e le complicanze
associate indotte dai FANS?
a. età superiore a 65 anni
b. uso di FANS ad alte dosi
c. fumo di sigaretta
d. uso concomitante di corticosteroidi
13) Quale dei seguenti processi fisiopatologici è
associato all'assunzione di FANS?
a. e emorragie gastriche subepiteliali intervengono entro
15-30 minuti dall'assunzione di ogni dose e
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progrediscono fino all'erosione gastrica in caso
di esposizione continua ai FANS
b. in alcuni soggetti in terapia con i FANS le ulcere si
manifestano entro una settimana o a seguito
del trattamento continuato
c. le lesioni erosive in genere guariscono in pochi giorni
e non comportano la formazione di ulcere o
complicanze
d. tutte le risposte precedenti
14) A quali dei seguenti processi fisiologici NON è
associata una funzioni da parte delle
prostaglandine protettive prodotte dalla COX-1?
a. mantenimento dell'integrità della mucosa
gastrointestinale
b. processo infiammatorio
c. omeostasi piastrinica
d. funzione renale
15) Quale delle seguenti affermazioni su COX-1 e
COX-2 è corretta?
a. le reazioni avverse, quali tossicità gastrointestinale
e renale, dipendono dall’inibizione della COX-1, mentre
gli effetti antinfiammatori si associano al blocco
della ciclossigenasi-2
b. le reazioni avverse, quali tossicità gastrointestinale
e renale, dipendono dall’inibizione della COX-2,
mentre gli effetti antinfiammatori si associano al blocco
della ciclossigenasi-1
c. le reazioni avverse e gli effetti antinfiammatori si
associano alla sola inibizione della COX-1
d. tutte le risposte precedenti
16) Quale delle seguenti affermazioni riferite
all'acido acetilsalicilico NON è corretta?
a. l'acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente
la ciclossigenasi-1 piastrinica fino a 18 ore
b. l'azione di inibizione irreversibile della ciclossigenasi-1
piastrinica da parte dell'acido acetilsalicilico termina
pochi minuti dopo l'assunzione
c. pare che l'acido acetilsalicilico sia il principio attivo
più dannoso
d. l'acido acetilsalicilico non rivestito limita l'idrofobia
del rivestimento mucoso gelatinoso a livello della
mucosa gastrica e si associa a un effetto topico
irritante
17) Quale dei seguenti disturbi non rientra tra
quelli che accompagnano in genere il dolore
addominale, che è il sintomo più classico e
frequente dell'ulcera peptica?
a. pirosi gastrica
b. eruttazioni
c. capogiri
d. senso di gonfiore
18) Un paziente che presenta 1 o 2 fattori di
rischio (età >65 anni, assunzione FANS a dosi
elevate, acido acetilsalicilico a basso dosaggio)
in quale categoria di livello di rischio rientra,
secondo le classificazioni pubblicate che
raccolgono maggior consenso?
a. rischio basso
b. rischio moderato
c. rischio elevato
d. rischio molto elevato
19) Indicate quale reazione avversa indotta dai
FANS non selettivi può essere minimizzata
passando ad un trattamento a base di un
inibitore della COX-2:
a. la dispepsia
b. il sanguinamento gastrointestinale
c. l'ipertensione
d. l'insufficienza renale
20) Una donna di 25 anni, in buona salute, ha
bisogno di una terapia antinfiammatoria per
una lesione al ginocchio. Indicate il
trattamento adatto a questa paziente:
a. il naproxene
b. il naproxene + l'esomeprazolo
c. il celecoxib
d. il celecoxib + il pantoprazolo
COLOFON
edizione di
Anno 4 · Numero 5 · Settembre/Ottobre 2007 · Periodico bimestrale · Editore Medical Education s.r.l. · Registrazione del Tribunale di Milano n. 109 del
21/02/2006 · Direttore responsabile Ivana De Michele ·Publisher Paolo Sciacca · Revisione Scientifica Dr. Ralf Zahn, Prof. Alberto Lanzini · Traduzione International
Service · Redazione Simona Mansi · Progetto grafico Francesca Tedoldi · Impaginazione Alessandra Livraga · Amministrazione e abbonamenti Medical Education
s.r.l., Via Giotto, 26 - 20145 Milano, tel 02/89692182 fax 02/89692500 · Stampa Cierre Grafica, Via Ciro Ferrari, 5 Caselle di Sommacampagna (VR). · Copyright 2007 by
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