L’ETICA del CONTROLLO nel TRIAL CLINICO
Luigi Saccà, Università Federico II
Assemblea COLMED/09, Roma, 1 Giugno 2012
“……the study lacks adequate control”
ClinicalTrial.gov
A service of the U.S. NIH
CHARACTERISTICS of the ONGOING CLINICAL TRIALS
observational
uncontrolled
controlled
NIH registry (http://ClinicalTrial.gov)
Studi non controllati per necessità
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Successo di un intervento (trapianto d’organo)
Set up di nuovi metodi
Ricerca di sostanza in liquidi biologici
Predittività di risposta terapeutica
Studi di mutazione genica
Studi di dose-finding (fase I)
Terapia genica
Studi non controllati per scelta
1.
2.
3.
4.
Variabile primaria misurabile con errore minimo
Trials oncologici
Patologie rapidamente fatali
Patologie estremamente rare
ClinicalTrial.gov
A service of the U.S. National Institute of Health
CHF = scompenso cardiaco cronico
AML = leucemia mieloide acuta
Trials in progress in UK, Francia, Germania, Italia, California e Texas
CHF
AML
p
Non controllati
58/432 (13%)
226/344 (66%)
<0.0001
Trials di fase II
28/166 (17%)
157/177 (89%)
<0.0001
Saccà, Intern Emerg Med 2010
“……the study lacks adequate control”
TRIAL RANDOMIZZATO
DOPPIO-CIECO
CONTROLLATO CON PLACEBO
Fondamenti Etici del Trial Controllato con Placebo
Terapia Standard
In un trial controllato con placebo tutti i pazienti devono ricevere
la cura standard per la loro malattia
Equipoise Clinica
In un trial controllato con placebo tutti i pazienti devono essere esposti
agli stessi rischi e agli stessi benefici
Friedman, N Engl J Med 1987
Hawkins et al, The Ethics of Clinical Research, Princeton 2008
Condizione 1
1) Non esiste alcun trattamento efficace
2) Trattamento nuovo = Placebo
3) Rispetto di Equipoise e Terapia Standard
Condizione 2
1) Esiste un trattamento efficace
2) I pazienti del gruppo placebo ne vengono privati
3) Violazione di Equipoise e Terapia Standard
Il Trial con Placebo Genera Tensione Etica
Disegno Alternativo
Disegni alternativi al trial controllato con placebo
1. Disegno add-on
2. Trial con controllo attivo
a. Superiorità
b. Non-inferiorità
3. Early-escape trial
4. Randomized-discontinuation trial
5. Controllo storico
6. Controllo geografico
Disegno Add-On
Gruppo 1
Terapia Standard
Trattamento Nuovo
Gruppo 2
Terapia Standard
Placebo
Disegni alternativi al trial controllato con placebo
1. Disegno add-on
2. Trial con controllo attivo
a. Superiorità
b. Non-inferiorità
3. Early-escape trial
4. Randomized-discontinuation trial
5. Controllo storico
6. Controllo geografico
Problemi del Trial di Non-inferiorità
1.
Mancanza di Assay Sensitivity
2.
End-points “hard”
Constancy assumption
Si presuppone che il controllo attivo sia efficace nel trial
3. Bio-creep
attuale così come lo è stato nei trials precedenti
4.
Margine di non-inferiorità
5.
Placebo
Howick, Am J Bioethics 2009
Mantovani et al, Scand Cardiovasc J 2010
HYPERICUM
Efficacy
8.7±0.7
SERTRALIN
10.5±0.7
PLACEBO
9.2±0.7
p=NS
Responders
24 %
25 %
p=NS
Depression Trial Study Group, JAMA 2002
32%
PLACEBO CONTROL only
START
New
Treatment
Active Control - Placebo
ACTIVE
CONTROL -only
Both Placebo and Active Control possible
Always include Placebo Control
Reflection paper, 31 March 2011
Il Trial con Placebo Genera Tensione Etica
Disegno Alternativo
Compromesso Etico
WORLD MEDICAL ASSOCIATION, SEOUL 2008
C.32 –
Pur essendo disponibile una terapia efficace,
l’uso del placebo è accettabile∗ quando:
1) il placebo è necessario per stringenti ragioni metodologiche
e
2) i pazienti che ricevono il placebo non vanno incontro al rischio
di danno grave o irreversibile
∗ La violazione di Equipoise e Terapia Standard è tollerata
Federal Register/ April 28, 2008/Rules and Regulations
We propose to replace the Declaration with a requirement
that the studies be conducted in accordance with GCP.
No Placebo Trial, No Approval
Nature, 453;427-8, 2008, Editorial
“The FDA should rethink its rejection of the
Declaration of Helsinki”
BMJ 338:b1559, 2009, Editorial
“Does the FDA have the authority to reject
the Declaration of Helsinki?”
EXPLOITATION
E’ la conduzione di un trial con placebo in un paese in via di
sviluppo quando lo stesso trial è considerato non etico nel
paese sviluppato dove risiede lo sponsor (ricerca off-shore)
Surfaxin Trial
Exploitation Argument
1.
If a practice is exploitative, it should not be permitted
2.
PCTs such as the Surfaxin trial are exploitative
3.
Therefore, such PCTs should not be permitted
Wertheimer, Exploitation in Clinical Research, Princeton 2008
EXPLOITATION
1)
Soggetti vulnerabili
2)
Ricerca in Paesi in Via di Sviluppo
a)
PCT quando è disponibile un trattamento efficace
b)
Il nuovo trattamento beneficerà solo i paesi sviluppati
c)
Pretesto per condurre ricerca off-shore
Serruys et al, for the SYNTAX Investigators
1800 pazienti con lesioni trivasali o della sin, randomizzati a PCI o CABG
End-point primario: morte da tutte le cause, MI, stroke, rivascolarizzazione
Disegno: non-inferiority della PCI vs. CABG con un δ prespecificato = 6.6%
Angioplastica = 159 pz; By-pass = 105 pz; δ = 54 pz = 8.3%. Quindi PCI < CABG
Simulazione:
Angioplastica = 144 pz; By-pass = 105 pz; δ = 39 pz = 6.6%. Quindi PCI non-I CABG
nonostante un 30% in più di eventi
GUIDELINES FOR ALZHEIMER’S DISEASE AND OTHER DEMENTIAS
“Due to concerns over assay sensitivity,
the use of a non-inferiority design versus active control
will not be accepted as proof of efficacy”
Doc. Ref. CPMP/EWP/553/95 Rev 1, Feb 2010