IPOFISI
• L’adenoipofisi deriva da una
estroflessione della cavità orale detta
“tasca di Ratke”
• Cresce posteriormente e si colloca
nella sella turcica perdendo le
connessioni con la cavità orale intorno
alla 11ma settimana
IPOFISI
• Due porzioni funzionalmente distinte
– Adenoipofisi
– Neuroipofisi
IPOFISI
• La persistenza della connessione attraverso
il dotto craniofaringeo dà origine ad un
tumore benigno: il craniofaringioma.
IPOFISI
• La neuroipofisi deriva da un diverticolo del
pavimento del terzo ventricolo; migra verso
la sella e si connette con l’adenoipofisi
primitiva verso l’ottava settimana di
gestazione.
IPOFISI
• Classificazione delle cellule
dell’adenoipofisi basata sull’ematossilinaeosina:
– acidofile (rosse)
– basofile (blue)
– cromofobe (non colorate)
Cellule dell’adenoipofisi
•
•
•
•
Tipo cellulare: somatotropo
Ormone: Ormone della crescita (GH)
Colorazione: acidofila
Localizzazione: soprattutto nelle porzioni
laterali dell’adenoipofisi. Copre circa il
50% della popolazione
Meccanismo di stimoli sul GH
sonno
esercizio
stress
iperaminoacidemia
e ipoglicemia postprandiale
ACTH
ADH
clonidina
propranololo
5HT
dopaminergici
encefaline
+
GHRH SRIF
+
iperglicemia postprandiale
acidi grassi elevati
somatostatina
somatomedina C
progesterone
glucocorticoidi
fentolamina
isoproterenolo
HGH
Meccanismo d’azione del GH
• effetti acuti insulinosimili
– positivizzazione del bilancio azotato
– riduzione della massa adiposa
– riduzione dell’utilizzazione dei glucidi
• effetti ritardati
–
–
–
–
lipolisi dei trigliceridi
aumentata sensibilità alle catecolamine
inibizione captazione ed utilizzazione del glucosio
stimolazione secrezione di insulina
• azioni in gran parte mediata dalle somatomedine
Effetti metabolici del GH
• azioni sul metabolismo proteico:
+ trasporto aminoacidi nelle cellule
+ sintesi proteica
- catabolismo proteico
• azioni sul metabolismo lipidico:
+ mobilizzazione dal tessuto adiposo
+ acidi grassi liberi plasmatici
+ ossidazione acidi grassi
• Azioni sul metabolismo glucidico:
- glicolisi
+ glicogenosintesi
+ glicemia
Somatomedine
• somatomedina C (IGF 1)
– PM 7500
– simile alla proinsulina
– recettori specifici IGF 1 e recettori insulinici
– azione: crescita cellulare
– stretta dipendenza dal GH
• IGF 2
– recettori spcifici IGF 2
– azione: crescita cellulare
– dipendenza dal GH, da chiarire
• somatomedina A
– proteina neutra, simile alla somatomedina C
• somatomedina B
– identica all’epidermal growth factor (EGF)
Meccanismi d’azione dei fattori di
crescita
• Il GH e le somatomedine agiscono attivando cascate
di protein chinasi
• Il GH attiva un recettore associato a JAK-STAT,
che attiva la trascrizione genica
• Le somatomedine attivano un recettore-tirosin
chinasi, che attiva la cascata di fosforilazione MAP
• Tra le proteine fosforilate dalla cascata MAP ci sono
anche fattori di regolazione della trascrizione
nucleare come c-Jun
• Ifattori nucleari attivati dal GH e dalle
somatomedine possono interagire con i recettori
tiroidei
Accrescimento osseo
Durante lo sviluppo, le
ossa lunghe si allungano
nelle regioni cartilaginee
poste in prossimità delle
epifisi.
Terminato lo sviluppo
queste
zone
di
accrescimento
scompaiono e l’osso si
salda in un corpo unico
Acromegalia
•L’acromegalia è una condizione clinica che risulta da
un prolungato eccesso di GH circolante nell’adulto dopo
la saldatura delle cartilagini di coniugazione
•1886 Pierre Marie descrive per la prima volta l’ipertrofia
delle estremità incluse faccia mani e piedi
•1891 Minkoski nota che tale ipertrofia è associata ad
allargamento dell’ipofisi
•1909 Cushing nomina Iperpituitarismo tale condizione
•1922 Evans dimostra che l’iniezione di estratto di
ghiandola ipofisaria anteriore provoca gigantisno nel ratto
non adulto e sindrome acromegaly-lyke nel cane adulto
Epidemiologia
•Prevalenza circa 50 casi per milione
•Incidenza annua 3-4 casi per milione
•Uguale frequenza nei due sessi
•Colpisce maggiormente intorno alla 3°-4°
decade di vita
Eziopatogenesi
•99% dei casi l’eccesso di GH è dovuto ad
un Adenoma ipofisario che nel 70% è un
Macroadenoma
e
nel
30%
è
un
Microadenoma
•Casi rari <1% dovuti a ipertrofia delle
cellule somatotrope mediata dal GHRH
prodotto
in
eccesso
dall’ipotalamo
(gangliocitomi o amartomi)
•Secrezione extraipofisaria di GH è stata
documentata in un solo caso
Manifestazioni cliniche
•L’acromegalia è una patologia a lenta
progressione quindi spesso la diagnosi è
tardiva quando le complicanze sono già
presenti
•L’ipersecrezione di GH esercita i suoi
effetti con azione diretta sul metabolismo
ma soprattutto attraverso l’aumentata
sintesi
epatica
di
IGF-1
che
è
responsabile
delle
alterazioni
ossee
cartilaginee e viscerali
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni più precoci sono:
•
Ipertrofia dei tessuti molli
•
Accrescimento delle parti acrali (mani, piedi naso e
mandibola)
•
Cambiamento dei caratteri fisiognomici: “Facies
Acromegalia” caratterizzata da
1. Prognatismo
2. Diastasi dentaria e malocclusione
3. Sporgenza delle bozze frontali
4. Deformazione piramide nasale
Manifestazioni cliniche
•La cute è spessa seborroica e sudata con
accentazione delle pieghe cutanee
•L’ipertrofia della laringe e l’ampliamento dei
seni nasali porta all’abbassamento del timbro
della voce
•Astenia e debolezza
•Iperidrosi
•L’ipertrofia osteocartilaginea può condurre ad
artrite degenerativa cifoscoliosi a volte stenosi
spinale
•Sindrome del tunnel carpale
Manifestazioni cliniche
Visceromegalia:
•Oligo-amenorrea
(72%)
•Mal di testa (55%)
•Impotenza (36%)
•Ghiandole salivari
•Fegato (epatomegalia)
•Milza (splenomegalia)
•Reni
•Tiroide (gozzo)
•Lingua (macroglossia)
Manifestazioni cliniche
Compressivi locali:
•Cefalea
•Emianopsia
temporale
•Idrocefalo (raro)
•Rinorrea del liquor
•Epilessia temporale
Complicanze e prognosi
L’acromegalia si associa ad aumentata mortalità
e morbilità con una diminuzione dell’aspettativa
di vita (in media <10 anni)
Complicanze respiratorie
•50% dei pazienti presentano ostruzione delle vie
aeree superiori
•Sleep-apnea è una delle complicanze più serie, si
presenta in circa il 70% dei pz.
Complicanze e prognosi
Complicanze neoplastiche
È noto che GH ed IGF-1 sono potenti stimoli
alla proliferazione di cellule sia sane che
neoplastiche e possono agire come fattori
permissivi per l’azione di altri fattori di
crescita
•Studi sono condotti per valutare il ruolo del
GH e dell’IGF-1 nella patogenesi di neoplasie
soprattutto di mammella colon apparato
linfoematopoietico
•Il 50% degli acromegalici sviluppa poliposi del
colon
Complicanze e prognosi
Complicanze metaboliche
•Insulino resistenza 80% dei pz
•Alterato metabolismo glucidco 20-40% dei pz
•Diabete mellito tipo 2 13-25%dei pz
Diabete ipofisario
• Un eccesso di GH provoca chetosi e
iperglicemia, (diabete ipofisario) similmente al
diabete pancreatico.
• nel diabete ipofisario, il glucosio entra nelle
cellule ma non viene utilizzato.
• Un prolungato stato di iperglicemia può esaurire
le cellule produttrici di insulina del pancreas, e
provocare diabete pancreatico secondario.
Complicanze e prognosi
Complicanze cardiovascolari e ipertensione
arteriosa
•Più importante causa di morte in questi pz
•Ipertrofia concentrica con fibrosi interstiziale
•Alterazioni elettrocardiografiche di ipertrofia
ventricolare sinistra
•Aritmie
•Ispessimento parete arteriosa
•Prevalenza di ipertensione 13-60% dei pz
Diagnosi
La diagnosi di acromegalia si basa su:
•Segni e sintomi clinici
•Elevati livelli plasmatici di GH ed IGF-1
•Alterata risposta del GH e dell’IGF-1 ai
test dinamici
•Alterazione del ritmo circadiano del GH
•Radiologica (TAC/RMN)
Diagnosi
Alterazione del normale ritmo circadiano del GH:
Ritmo del GH
Nell’acromegalia si ha una maggior frequenza
di picchi secretori e assenza del picco
secretorio notturno
Diagnosi
Alterazione dei Test dinamici:
Test OGTT
8
7
Test OGTT:
Nei
soggetti
normali
l’iperglicemia
determina
una riduzione dei livelli di
GH
mentre
negli
acromegalici
non
si
registra questo effetto
inibitorio
I tumori GH-secernenti rispondono a stimoli che non hanno
nessun effetto nei soggetti normali “RISPOSTA PARADOSSA”:
Test al TRH al GnRH-test
6
Valori di Glicemia
5
Normale
4
Acromegalia
3
2
1
0
1
Tem pi
Allo stimolo con GHRH il GH può rimanere invariato o mostrare
una risposta eccessiva rispetto al normale
Diagnosi
Dopo che i test di laboratorio hanno confermato il
sospetto clinico di acromegalia è necessaria una
valutazione radiologica del cranio:
•RMN Ipofisi: 1) per valutare se si tratta di un
Macroadenoma o un microadenoma o un’iperplasia
2) per valutare l’eventuale presenza di complicanze delle
strutture adiacenti per una scelta terapeutica
•RX cranio:
Terapia
Ci
sono
tre
terapeutici:
possibili
1.Terapia chirurgia
2.Terapia medica
3.Terapia radiante
approcci
1.Terapia chirurgica
L’adenectomia per via transfenoidale
rappresenta l’intervento di prima scelta
La percentuale di successo varia in base
all’esperienza del chirurgo con indici di
guarigione dell’80% per i microadenomi e del
50% per i macroadenomi
Vantaggi:
•Decompressione delle strutture
adiacenti
Complicanze
•Ipopituitarismo post-chirurgico
2.Terapia medica
Dopamino-Agonisti: Cabergolina e Bromocriptina
Usati soprattutto nei pz con tumori a secrezione
mista GH/PRL
Abbassano i livelli di GH nel 20% e dell’IGF-1
nell’8%
Analoghi della somatostatina: Octreotide
Lanreotide
Si somministrano sottocute. Oggi esistono dei
preparati LAR che possono essere somministrati 1
volta/28 giorni
Antagonisti del recettore del GH: Pegvisomant
3.Terapia radiante
Si può ricorrere alla terapia radiante nei pz che hanno
una persistente ipersecrezione postoperatoria o
presentino controindicazioni all’intervento chirurgico
Il tempo che intercorre tra l’irradiazione e la risposta
clinica è lungo (anni) quindi va associata una terapia
medica
Effetti collaterali e complicanze:
Locali (1-2%)
Ipopituitarismo
(50%)
•Lesione dei nervi ottici
dopo
10
anni
dal
•Paralisi dei nervi cranici
trattamento
•Necrosi tissutale
•Disturbi della memoria
•Letargia
Nuove metodiche:
Radiochirurgia (gamma knife)
Cellule dell’adenoipofisi
•
•
•
•
Tipo cellulare: Lattotropo
Ormone: Prolattina
Colorazione: Acidofila o cromofoba
Localizzazione: Sparse, specie
regione posterolaterale; circa il 15%
IPOTALAMO
PRF (+)
DOPAMINA (-)
? TRH ? VIP ?
IPOFISI
Prolattina
Mammella
Cellule galattotrope
Eziopatogenesi
Cause di iperprolattinemia:
1. Deficit
di
controllo
inibitorio
dell’ipotalamo mediante secrezione di
Dopamina (adenoma non-secernente)
2. Difetto dei meccanismi
della Dopamina
di
trasporto
3. Resistenza recettoriale alla Dopamina
4. Adenoma Prolattino-secernente (causa
più frequente)
5. Da farmaci (es. antidepressivi)
Manifestazioni cliniche
• Femmine:
– Galattorrea (3080%)
– Amenorrea
– Infertilità
– Diminuzione libido
• Maschi:
– Impotenza
– Diminuzione libido
– Galattorrea (<30%)
Manifestazioni cliniche
Compressivi locali:
•Cefalea
•Emianopsia
temporale
•Idrocefalo (raro)
•Rinorrea del liquor
•Epilessia temporale
Diagnosi
La diagnosi di iperprolattinemia si basa su:
•Segni e manifestazioni cliniche
•Test dinamici
•Dosaggio sierico della PRL basale
•Dosaggio della curva della PRL
•RMN encefalo/ipofisi
•Campo visivo
Terapia
Terapia chirurgica:
Adenectomia transfenoidale
Terapia medica:
Dopamino-Agonisti:
Bromocriptina
Cabergolina: hanno un effetto positivo sia
sui livelli ematici di PRL sia sulle dimensioni
del tumore essendo per questo talvota
utilizzati come trattamento pre-chirurgico