Aminoglicosidi (battericidi)
Il loro nome deriva da aminozuccheri coniugati attravesro legami
glucosidici ad un amiciclitolo
Idrosolubili attivi a pH alcalino
Streptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina,
amikacina, netilmicina e neomicina (topica)
Utili per infezioni storiche da Peste Tularemia Tubercolosi
Legame irreversibile alla subunità 30S (16S), e stabilizzazione del
complesso di iniziazione (30S-mRNA-tRNA)
ostacolo a ulteriori iniziazioni
rallentamento degli allungamenti
mislettura dei messaggi
Lo spettro di attività copre molti Gram negativi e alcuni Gram positivi
Streptomicina
Scoperta tra il 1939 ed 1943 da una coltura di actinomiceti della soia
Streptomices griseus
In commercio dal 1944
Battericidi e dotati di effetto post-antibiotico
Diffondono attraverso le porine nello spazio periplasmatico
Cationi penetrano all’interno della cellula grazie al gradiente
elettrochimico con meccanismo energia ed ossigeno dipendente
bloccabile da ioni calcio e magnesio iperosmolarità pH bassi
anaerobiosi
Inefficaci sugli anaerobi [assorbimento ossigeno-dipendente]
Scarsa penetrazione intracellulare
Comuni le resistenze
Sinergia con i ß-lattamici e Vancomicina, che interferendo con la sintesi
della parete favoriscono la permeabilità per gli aminoglicosidi
Farmacocinetica
Carica polare policationica
non assorbiti alle mucose
Carattere basico
pKa 7.9-8.1
Solfati e.v.
Emivita circa 3 ore
Eliminazione renale filtrazione
glomerulare
50-200 µg/mL urine
Rimossi per lavaggio
peritoneale ed emodialisi
24 ore
48 ore
Origine Aminoglicosidi
Streptomyces: streptomicina, kanamicina, neomicina, tobramicina,
paromomicina, spectinomicina
Micromonospora: gentamicina, sisomicina, netilmicina, sagamicina,
fortimicina (astromicina), dactinomicina
Semisintesi:Amikacina, ottenuta a partire dalla kanamicina A
Dibekacina
Tobramicina
Abekacina
Dibekacina
Netilmicina
Sisomicina
Sagamicina
Gentamicina C
Isepamicina
Gentamicina B
Trospectomicina
Spectinomicina (6’- propil-spectinomicina)
Dactinomicina
Astromicina (2’’-N-formimidol-astromicina)
Meccanismo d’azione
SPETTRO AMINOGLICOSIDI
Generalmente Gram- ed enterobatteri
COCCHI G+
STAFILOCOCCHI,
BACILLI G+
CORINEBATTERI, LISTERIA,
BACILLI GALTRI FERM.
ALTRI NON FERM.
BACILLI G+ ANA
MICOBATTERI
ENTEROBATTERI
EMOFILI
PSEUDOMONAS, ACINETOBACTER ,
ALCALIGENES
CLOSTRIDI
Aminoglicosidi
Tossicità
OTOTOSSICITÁ (alterazione degli equilibri ionici) – potenziata dai
diuretici dell’ansa
Cocleare (streptomicina, dibekacina) tinnito perdita sensibilità sordità
Vestibolare (neomicina, kanamicina, amikacina) vertigini perdita
equilibrio nausea vomito
Geneticamente determinata per variazioni puntiformi sul DNA
mitocondriale
Accumula nella perilinfa e nell’endolinfa con emivita sei volte maggiore
del plasma
Degenerazione retrograda sul nervo uditivo dopo la distruzione delle
cellule sensoriali
Tossicità
Nefrotossicità
Dose-dipendente accumulo nella corteccia renale a livello delle cellule
del tubulo contorto prossimale (orletto a spazzola) solitamente
reversibile
concentrazioni pari a 50-100 volte plasma
eventi degenerativi -proteinuria, poliuria ipoosmolare diminuzione della
filtrazione glomerulare ed aumento della ritenzione azotata
Disfunzione nervo ottico con scotomi raramente neurite periferica
Blocco neuromuscolare
Provocato da tutte anche dopo somministrazione locale intraperitoneale
(neomicina)
Inibizione della liberazione dell’acetilcolina a livello pre- o postsinaptico
depressione respiratoria fino apnea miastenia
anestetici generali curarici e miorilassanti insufficienza renale
ipocalcemia, ipomagnesiemia
Mezzi di controllo e di correzione sono rappresentati dalla
somministrazione di Ca++ iv gluconato di anticolinesterasici
(prostigmina) assistenza respiratoria
RESISTENZA AMINOGLICOSIDI
MODIFICAZIONE DEL BERSAGLIO
La sostituzione di un solo aminoacido porta resistenze in E. coli
P. aeruginosa
MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITÁ
Aerobi in anaerobiosi
INATTIVAZIONE ENZIMATICA
ENZIMI FOSFORILANTI (FOSFOTRANSFERASI)
ENZIMI ADENILANTI (ADENILTRANSFERASI)
GRUPPI OH LIBERI
ENZIMI ACETILANTI (ACETILTRANSFERASI)
GRUPPI NH2 LIBERI
Fenomeni di resistenza
Fenomeni di resistenza
Spectinomicina
Amminociclitolico correlato agli aminoglicosidi
Trattamento gonorrea 6 µg/mL alternativo alle penicilline ceftriazone fluorochinolone
Somministrazione i.m. dose singola
40 mg/kg bambini prepububere fino a 2g dose adulti
Escrezione renale
Resistenze – Enzimi inattivanti
Resistenze - Pompe di efflusso