I CORTICOSTEROIDI
Ritmo circadiano del cortisolo
Effetti biologici dei corticosteroidi
(metabolismo)
Fegato:
Rec. Gluc.
aumento sintesi e deposito glicogeno
aumentata conversione aminoacidi a glucosio
aumento rilascio glucosio
Muscolo:
ridotta sintesi proteica, aumento catabolismo
aumento rilascio aminoacidi
Rec. Gluc.
Tess. adiposo
Rec. Gluc.
aumentata lipolisi da catecolamine
aumento dei depositi di grasso
Effetti biologici dei corticosteroidi
(segue)
Cuore e vasi:
aumento risposta pressoria alle CA
aumento contrattilità cardiaca
aumento tono vascolare
ridotta sintesi collagene
Osso e connettivo:
ridotta sintesi glicosaminoglicani
aumento riassorbimento osseo
riduzione sintesi tessuto osseo
Effetti biologici dei corticosteroidi
(segue)
Rene:
aumento filtrazione e flusso
aumento clearance (rec.
Glucocort.)
aumento riassorb. Na e secrez. K
(rec. Mineralcort.)
SNC
Uso clinico dei corticosteroidi
-Terapia sostitutiva
-Terapia antiinfiammatoria/immunosoppressiva
1) asma bronchiale (via inalatoria o sistemica)
2) patologie infiammatorie della pelle, naso, occhio
orecchio (via topica)
3) stati di ipersensibilità (reazioni allergiche)
4) malattie autoimmuni (connettiviti, artriti reumatoidi, malattie infiammatorie dell’intestino, anemie emolitiche, polimiositi, arteriti)
5) per prevenire il rigetto di trapianti (organi o
midollo)
Uso clinico dei corticosteroidi
(segue)
-Nelle malattie neoplastiche
1) in associazione a farmaci citotossici nel
trattamento di tumori (Hodgkin, leucemie)
2) per ridurre l’edema cerebrale in pazienti con
metastasi o tumori cerebrali
3) componente antiemetico in associazione con
chemioterapici
Quando vengono usati come antiinfiammatori o
immunosoppressori, tutte le loro azioni metaboliche
sono considerate effetti collaterali
MECCANISMO D’AZIONE DEI
CORTICOSTEROIDI
I corticosteroidi interagiscono con recettori intracellulari
modificando la trascrizione genica, inducendo o inibendo
la sintesi di diverse proteine, per lo più enzimi.
Azione antiinfiammatoria:
-aumento della sintesi di lipocortina-1 con conseguente
blocco della produzione di tutti gli eicosanoidi e del PAF
-inibizione selettiva della trascrizione della COX2
MECCANISMO RECETTORIALE
Meccanismo antiinfiammatorio
Lipidi di membrana
Fosfolipasi A2
Lipocortina-1
Acido arachidonico
Lipossigenasi
Leucotrieni
Ciclossigenasi
COX1 e COX2
Prostaglandine
Prostaciclina
Trombossano
DIFFERENZE NELLA CONFORMAZIONE
SPAZIALE DELLA COX-1 E DELLA COX-2
ENZIMA COSTITUTIVO
ENZIMA INDUCIBILE
MECCANISMO ANTIINFIAMMATORIO
Glicerofosfocolina
Fosfolipasi A2
Liso PAF -colina
PAF acetil-transferasi
PAF
PROSTAGLANDINE, LEUCOTRIENI e
PAF
• Vasodilatazione locale
• Aumento permeabilità vascolare
• Aumento chemiotassi dei polimorfonucleati
• Iperalgesia
• Spasmogeno a livello bronchiale
Meccanismo immunosoppressivo
Struttura dei corticosteroidi
CORTICOSTEROIDI a breve durata
Glucocort.
Mineralcort.
Durata
Cortisone
25 mg
++++
8-12 ore
Idrocortisone
20 mg
++++
8-12 ore
CORTICOSTEROIDI a durata
intermedia
Glucocort.
Mineralcort.
Durata
Prednisolone
5 mg
Metilprednisolone 4 mg
++
18-36 ore
-
18-36
Triamcinolone
5 mg
-
18-36 ore
Fludrocortisone
-
++++
24-36
CORTICOSTEROIDI a lunga durata
Glucocort.
Mineralcort.
Durata
Desametasone
0.75 mg
-
36-54 h
Betametasone
0.75 mg
-
36-54
Efficacia nell’inibire l’asse
adrenocorticotropo
Potenza relativa all’idrocortisone
Ore dalla somministrazione
0
8
14
_____________________________________________
Idrocortisone
1
1
1
Prednisone
1.05
3
5.2
Desametasone
17
52
154
-SCARSA TOSSICITA’ DEI CORTICOSTEROIDI
SOMMINISTRATI IN ACUTO O PER BREVI
PERIODI (MENO DI UNA SETTIMANA)
-SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE
INDUCE IN TUTTI I PAZIENTI “SINDROME
DI CUSHING IATROGENA”
cataratta
glaucoma
gobba
ipertensione
faccia rossa, rotonda
addome prominente
cute sottile
frattura del
femore
atrofia
muscolare
strie
impotenza
contusioni
ulcere,
cicatrizzazione
ritardata
Frequenza degli effetti indesiderati in
relazione alla durata del trattamento
Effetti subacuti (settimane)
settimane
Frequenti
Sporadici
Aumento di peso
Alterazioni dell’umore
Intolleranza al glucosio
Soppressione surrenalica
transitoria
Reazioni anafilatt.
Ipertrigliceridemia
Ulcera peptica
Pancreatite acuta
Frequenza degli effetti indesiderati in
relazione alla durata del trattamento
Effetti ritardati (mesi, anni)
anni
Frequenti
Sporadici
Obesità del tronco
Fragilità cutanea
Miopatia
Osteoporosi
Arresto della crescita
Soppressione surrenalica
Necrosi asettica dell’osso
Cataratta
Glaucoma
Ipertensione
Infezioni opportunistiche
Ritardo di crescita
Infezioni opportunistiche più frequenti nel
corso della terapia con corticosteroidi
Batteri: Tubercolosi, Stafilococchi, Listeria, GramVirus: Varicella, Herpes Zoster e Simplex, Vaiolo,
Citomegalovirus
Miceti: Candida, Aspergillo, Criptococco, Nocardia
Parassiti: Toxoplasmosi, Malaria, Ameba, Pneumocistosi
VACCINAZIONI
-I vaccini vivi (polio, rosolia, febbre gialla, tifo) sono
controindicati nel corso di trattamenti con corticosteroidi.
-I vaccini inattivati (influenza, pertosse, epatite, tetano,
difterite) non sono controindicati anche se la risposta
sarà ridotta.
CORTICOSTEROIDI INALATORI
BLOCCANO LA REAZIONE RITARDATA
AGLI ALLERGENI
Azione degli steroidi sulla risposta a un allergene
CORTICOSTEROIDI INALATORI
• Riducono l’iperresponsività delle vie aeree
• Inibiscono la produzione di citochine
• Inibiscono l’espressione delle proteine di adesione
• Inibiscono la migrazione e l’attivazione delle
cellule infiammatorie
Risposta immediata all’inalazione di un antigene
CORTICOSTEROIDI INALATORI
• La massima efficacia terapeutica non viene
raggiunta prima di 1 settimana (qualche
miglioramento dopo 24 ore)
• Gli ICS riducono la necessità di CS orali che
presentano importanti effetti collaterali
• Le polveri offrono una migliore distribuzione sui
polmoni, i nebulizzatori con spaziatore o
maschera sono più adatti ai bambini
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ICS
• 10-30% della dose si deposita sui polmoni, il resto
sull’orofaringe o è inghiottito
• Gli ICS depositati in orofaringe possono causare
candidiasi, disfonia o tosse riflessa (effetti limitati
con sciacqui post-applicazione)
• Non vi sono evidenze di inibizione della crescita nei
bambini
• Perdita di osso e osteoporosi con dosi > 1000 μg di
beclometasone
• Soppressione asse adrenocorticotropo con dosi
>800 μg di beclometasone negli adulti e 400 μg nei
bambini
CORTICOSTEROIDI per inalazione
(metabolizzati localmente)
Glucocort.
Beclometasone
dipropionato
(Becotide, Clenil)
Budesonide
(Pulmaxan, Spirocort)
Fluticasone
propionato
(Fixotide, Fluspiral)
Mineralcort.
Durata
in circolo
1 mg
-
19.5 h
1 mg
-
6.9 h
0.5 mg
-
43.5 h
CORTICOSTEROIDI PER INALAZIONE
NELL’ASMA (considerazioni)
- Gli ICS sono molto efficaci e sicuri
-La curva dose risposta di efficacia è relativamente piatta
-Si osservano infatti solo piccole differenze tra una dose
di 100 e una di 1000 μg/ die di fluticasone
-E’ inutile perciò aumentare la dose
-Viceversa, la curva dose-risposta degli effetti collaterali
è ripida; gli effetti avversi aumentano velocemente con
l’aumentare della dose
Affezioni dermatologiche sensibili ai
corticosteroidi topici
• MOLTO SENSIBILI
•
•
•
•
•
•
•
dermatite atopica
dermatite seborroica
Lichen Simplex
dermatiti da contatto
dermatiti eczematose
psoriasi
Pruritus ani
•
•
POCO SENSIBILI
(intralesione)
• cheloidi
• cicatrici ipertrofiche
• Lichen Planus
ipertrofico
• alopecia areata
• acne cistica
Numerose modifiche strutturali convertono i
glucocorticoidi in molecole con un aumentata
potenza topica rispetto a quella sistemica
(metabolismo locale)
• Introduzione acetonide tra C16 e C17
(Triamcinolone acetonide, Ledercort)
• Esterificazione del gruppo OH in C17 con valerato
(Desametasone valerato, Dermadex)
• Esterificazione degli OH in C17 e C21 con
propionato (Fluticasone propionato, Fixoderm;
Beclometasone dipropionato, Simplex Vs.
Beclometasone, Ecoval)
CORTICOSTEROIDI TOPICI
• DEBOLI
• MODERATAMENTE
POTENTI
• Idrocortisone
• Clobetasone (Clobet,
Visucloben coll.;
Eumovate pom.)
• Fluocortolone
(Ultralan, Ultraproct
pom.)
CORTICOSTEROIDI TOPICI
POTENTI
BECLOMETASONE: Menaderm cr. Rinoclenil nas.
BETAMETASONE: Betamesol cr., Diprosone cr. pom.
BUDESONIDE: Aircort nas.,Bidien cr., Preferid cr.
FLUNISOLIDE: Lunis nas., Syntaris nas.
FLUTICASONE: Fixoderm cr., Flixonase nas.
MOMETASONE: Altosone, Elocon cr.,Nasonex nas.
CORTICOSTEROIDI TOPICI
Molto potenti
CLOBETASOLO: Clobesol pom. ung.
ALCINONIDE: Halciderm pom.
PRINCIPALI EFFETTI AVVERSI DEI
CORTICOSTEROIDI TOPICI
-Atrofia della pelle, teleangectasia, porpora e strie
(corticosteroidi forti, medicazioni occlusive, plastica)
-Facies da corticosteroidi rosacea-simile, dermatite
periorale (atrofia, teleangectasia e porpore con pustole,
corticosteroidi forti)
-Ritardo di guarigione (ulcere)
-Ipertricosi (uso prolungato)
-Mascheramento di infezione ( fungina, virale o
batterica)
-Assorbimento sistemico (bambini piccoli, grande area
con fasciatura occlusiva)
-Glaucoma (in suscettibili, applicato attorno agli occhi)
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Farmaco
Risultato dell’interazione
Alcool, FANS, anticoagulanti
Sanguinamento gastrointestinale
Antiacidi, colestiramina
Ridotto assorbimento, assumere
corticosteroidi a distanza di due ore
Barbiturici, carbamazepina,
Aumentata eliminazione dei
efedrina, griseofulvina, fenitoina, corticosteroidi
primidone, rifampicina
Anticoagulanti
protrombina
Variazioni del tempo di
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Farmaco
Risultato dell’interazione
Antidiabetici, insulina
Aumento della glicemia, aggiustare dose
antidiabetici
Antiepilettici
Abbassamento della soglia convulsiva,
aggiustare la dose di antiepilettico
Beta2-agonisti
Peggioramento ritenzione di Na e perdita
di K (edema polmonare)
Ciclosporina
Aumento dei livelli ematici di entrambi i
farmaci
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Farmaco
Risultato dell’interazione
Contraccettivi orali
Aumento livelli ematici corticosteroidi
(dubbio significato clinico)
Digitale, diuretici
Ipokaliemia (debolezza muscolare,
aritmie)
Macrolidi, chetoconazolo,
itraconazolo
Ridotta eliminazione corticosteroidi
Liquirizia
Ipertensione marcata
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Farmaci
FANS, farmaci contenenti Na
Risultato dell’interazione
Ritenzione idrica, ipertensione
Teofillina
Alterazioni dei livelli ematici di
teofillina
Antidepressivi triciclici
Peggioramento dell’agitazione e
della psicosi da steroidi,
miglioramento della sintomatologia
da sospensione
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!
CHIARIMENTI?
DOMANDE?