PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO
ASSISTENZIALE (PDTA)
NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NOAC)
GUIDA PRATICA E INDICAZIONI DI UTILIZZO
PDTA - 11
Rev. 0 del 06/12/2014
Certificato N° 9122 AOLS
Data applicazione
01.01.2015
Redazione
Verifica
Approvazione
Gruppo di lavoro NOAC
Coordinatore:
Dr. Umberto Russo
Prof. Marco Cicardi
Prof. Augusto B. Federici
Dr. Stefano Guzzetti
Prof. Claudio Mariani
Dr. Massimo Medaglia
Prof. Maurizio Viecca
Dr.ssa Giorgia Saporetti
Dr. Ezio Goggi
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STATO DELLE REVISIONI
Rev n°
Data
Descrizione
modifica
Redazione
Verifica
Approvazione
00
06.12.2014
Prima emissione
Gruppo di lavoro NOAC
Coordinatore:
Dr. Umberto Russo
Prof. Marco Cicardi
Prof. Augusto B. Federici
Dr. Stefano Guzzetti
Prof. Claudio Mariani
Dr. Massimo Medaglia
Prof. Maurizio Viecca
Dr.ssa Giorgia Saporetti
Dr. Ezio Goggi
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Capitoli:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
Fibrillazione atriale
I nuovi anticoagulanti orali
Gli studi sui NOAC
Indicazioni e raccomandazioni
Scelta del farmaco, selezione del paziente
Informativa e Consenso del paziente
Lettera al Medico Curante
Organizzazione del follow-up
Interazioni farmacologiche
Trattamento delle complicanze
Ruolo del laboratorio
Sindromi coronariche
Cardioversione elettrica
Prescrivibilità
Flow-chart
Componenti del Gruppo di Lavoro NOAC:











Cardiologia: Armando Belloni
Cardiologia: Francesco Lo Presti
Cardiologia: Roberto Sala
Ematologia e Medicina Trasfusionale: Antonella Lattuada
Ematologia e Medicina Trasfusionale: Umberto Russo (coordinatore)
Ematologia e Medicina Trasfusionale: Chiara Vanelli
Farmacia: Giulia Tosi
Medicina Generale: Massimo Arquati
Medicina a Indirizzo Fisiopatologico: Giorgio Costantino
Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso: Elisa Ceriani
Neurologia: Paola Gambaro
pag 4
pag 11
pag 15
pag 21
pag 29
pag 34
pag 37
pag 38
pag 39
pag 42
pag 49
pag 53
pag 59
pag 63
pag 65
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1) Fibrillazione atriale
I nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale non valvolare
Epidemiologia
La fibrillazione atriale (FA) è l’aritmia di più frequente riscontro nella pratica clinica, con un elevato impatto sia
sulla salute della popolazione interessata che sui costi che da essa ne derivano.
La prevalenza dell’aritmia cresce con l’età [1]: da 0,16% fino a 50 anni, da 1,2% a 2,8% nella fascia d’età
compresa tra 60 e 69 anni e da 7,3% a 13,7% nelle persone con più di 80 anni [2-3].
Per quanto riguarda il sesso vi è una lieve prevalenza negli uomini rispetto alle donne in particolare nelle fasce
d’età più avanzata [4].
Nelle fasce d’età più avanzate prevalgono anche tutti i fattori di rischio cardiovascolari come l’ipertensione
arteriosa, il diabete mellito e la cardiopatia ischemica. Questo sta a significare che l’età avanzata , sia di per sé
che in quanto maggiormente associata a fattori di rischio, comporta una probabilità progressivamente
crescente di andare incontro ad una fibrillazione atriale. La FA a volte rimane silente e non diagnosticata a
lungo [5] e molti pazienti quindi non si recano dal proprio medico o non accedono all’ospedale, per cui la
prevalenza reale dell’aritmia è superiore a quella stimata negli studi di popolazione.
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E’ previsto un netto incremento dei casi di FA nella popolazione generale con il progressivo aumento dell’età
media:
Bibliografia
1) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al Prevalence, age distribution, and gender of patients with
atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med 1995;155:469-473
2) Wolf PA, Abbott RD, Kanel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham
Study. Stroke 1991;22:983-988
3) Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the
Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994;74:236-241
4) Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed Atrial Fibrillation in Adults. JAMA
2001;285:2370-2375
5) Benjamin EJ, Wolf PA, D’agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham
Heart Study. Circulation 1998;98:946-952
6) Naccarelli EJ, Am J Cardiol 2009;104:153
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Il rischio tromboembolico
La mortalità e morbilità associate alla FA sono legate in gran parte ai fenomeni tromboembolici, in particolare
quelli che interessano il sistema cerebrovascolare (ictus ischemico). Il rischio di ictus è aumentato di 5 volte
nei pazienti con FA [1] rispetto ai soggetti in ritmo sinusale. Con una percentuale di mortalità, disabilità e
ricorrenza molto più elevata rispetto agli ictus di eziologia differente da quella cardioembolica.
Complessivamente si stima che la FA sia responsabile per circa il 15% di tutti gli ictus e per il 20% di tutti gli
ictus ischemici [2]. Con l’invecchiamento della popolazione, il peso a livello globale dell’ictus correlato alla FA
continuerà ad aumentare. La prevalenza di ictus nei pazienti di età superiore ai 70 anni affetti da FA raddoppia
ad ogni decade.
La profilassi delle tromboembolie è pertanto uno dei capisaldi della farmacoterapia della FA; il trattamento
anticoagulante ha peraltro un margine di sicurezza fortemente condizionato dal rischio emorragico connesso
alla terapia stessa.
Un’accurata valutazione sia del rischio tromboembolico che di quello emorragico è indispensabile prima di
iniziare una qualsiasi terapia antitrombotica.
Bibliografia
1) Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and stroke: concepts and controversies. Stroke 2001;32:803-808
2) Feinberg WM, Seeger JF, Carmody RF, et al. Epidemiologic features of asymptomatic cerebral infarction in
patients with non valvular atrial fibrillation. Arch Intern Med 1990;150:2340-2344
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Valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico
L’identificazione progressiva di vari fattori clinici connessi ad un aumentato rischio tromboembolico ha
portato alla pubblicazione di diversi schemi (SCORE) che in modo artificioso hanno classificato in modo diverso
il rischio tromboembolico (“basso”, “moderato”, “alto”…..).
Uno degli schemi più utilizzati (vedi gli studi sui nuovi anticoagulanti orali), anche se ora superato, è lo score
CHADS2 [1] che valutando la presenza o meno di alcuni fattori clinici, ha enucleato gruppi di popolazioni a
diverso rischio tromboembolico (rischio “basso” punteggio uguale a 0, moderato se pari a 1-2, alto se
superiore a 2).
Diversi studi clinici hanno confermato che il rischio tromboembolico cresce in proporzione con il punteggio
CHADS2 [2-3] con beneficio crescente dagli AVK.
Il concetto di “basso” “medio” e “alto”, che rimane piuttosto generico e rischia di escludere dalla terapia
pazienti in cui il rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante (TAO) è a favore del beneficio, viene
superato con la definizione di “fattori maggiori di rischio” e di fattori non maggiori, ma “clinicamente rilevanti”
[4].
Fattori di rischio maggiori sono il pregresso ictus o TIA o episodi tromboembolici e l’età uguale o maggiore di
75 anni. La presenza di valvulopatia, in particolare mitralica (es. stenosi o protesi valvolare) farebbe
caratterizzare questi pazienti con “FA valvolare” e quindi ad alto rischio tromboembolico. Fattori di rischio
non maggiori ma clinicamente rilevanti sono lo scompenso cardiaco con disfunzione ventricolare da moderata
a grave, con frazione di eiezione (FE) ≤ 40%, l’ipertensione arteriosa (non trattata o maggiore di 160/95;
l’ipertensione ben trattata potrebbe invece rappresentare una condizione di basso rischio tromboembolico), il
diabete mellito, l’età tra 65-74 anni, la malattia vascolare (IMA, placche aortiche complesse, vasculopatia
periferica) ed il sesso femminile.
L’acronimo che esprime il nuovo approccio al rischio tromboembolico con i nuovi parametri è CHA2DS2-VASc
[5-6-7]. Il CHA2DS2-VASc è oggi considerato lo score di riferimento per una più accurata valutazione del
rischio, in particolare per enucleare i soggetti veramente a basso rischio, coloro nei quali il potenziale rischio
emorragico dato dai farmaci anticoagulanti è teoricamente maggiore rispetto al potenziale rischio ischemico.
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La decisione di trattare un paziente con un farmaco anticoagulante deve assolutamente passare attraverso
una valutazione del rapporto rischio/beneficio stimando soprattutto il rischio emorragico con il possibile
beneficio anti-ischemico. La complicanza emorragica più temuta è senza dubbio l’emorragia intracranica, in
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particolare nel paziente anziano. La sua incidenza, nonostante sia considerevolmente calata con un più
accurato monitoraggio degli AVK, è compresa tra lo 0,6% e 1%. L’emorragia intracranica aumenta nettamente
con l’aumento dei valori di INR.
Tre sono gli score per valutare il rischio emorragico studiati e validati su popolazione con FA:
HEMORR2-HAGES [8], ATRIA [9] e HAS-BLED [10].
Tra questi punteggi quello oggi raccomandato è l’HAS-BLED. Ricavato da una corte di 3978 pazienti omogenei
con FA dell’Euro Heart Survey [10] il punteggio HAS-BLED è stato validato in diversi studi [6-10-11] e correla
molto bene con il rischio di emorragia intracranica. Nello score HAS-BLED un punteggio uguale o maggiore di
3 indica un “alto rischio” emorragico che non deve necessariamente escludere il paziente dalla terapia
anticoagulante. In questi pazienti è necessaria una più attenta valutazione del rischio ischemico, un accurato
controllo dei fattori favorenti le emorragie come l’ipertensione, l’uso di FANS e l’abuso di alcool al fine di
correggerli.
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Bibliografia
1) Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:
results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-2870
2) Go AS, Hylek EM Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well
do randomized trials translate into clinical practice? JAMA 2003;290:2685-2692
3) Gage BF, van Walraven C, Pearce L, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke
risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004;110:2287-2292
4) European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery; Camm AJ, Kirchhof
P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of
Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31(19):2369-2429
5) Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Rifining clinical risk stratification for predicting stroke and
thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial
Fibrillation. Chest 2010;137:263-272
6) Friberg I, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischemic stroke and bleeding in
678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2012;33 1500-1510
7) Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen MI, et al. The value of the CHA2DS2VASc score for refining stroke risk
stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study
8) Gage BF, Yan Y, Milligan PE, et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: result from the
National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006;151:713-719
9) Fang MG, Go AS, Chang Y, et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: the ATRIA
(Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol 2011;58:395-401
10) Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to asses 1-year risk of major
bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-1100
11) Gallego P, Roldan V, Torregrosa JM, et al. Relation of the HAS-BLED bleeding risk score to major bleeding,
cardiovascular events and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Circ Arrhythm
Electrophysiol 2012;5:312-318
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2) I nuovi anticoagulanti orali
Tra il 1989 e il 1992 cinque grandi trial randomizzati hanno valutato l’efficacia degli inibitori della vitamina K
(AVK) nella prevenzione primaria delle tromboembolie nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
(FANV) [1-5]. Un sesto grande trial ha invece validato l’efficacia degli AVK in prevenzione secondaria (pazienti
con fibrillazione atriale e pregresso evento tromboembolico cerebrale) [6]. Una successiva metanalisi [7]
confermava una riduzione del rischio tromboembolico con l’uso degli AVK del 64%, che corrispondeva ad una
riduzione annuale del rischio assoluto di ictus pari al 2,7%. Il livello di riduzione del rischio in prevenzione
secondaria raggiungeva l’8,4% per anno. La mortalità globale veniva ridotta in modo significativo dagli AVK
(26%) con un rischio di emorragia intracranica (la complicanza più temuta) relativamente basso (1,3%) in
confronto all’1% nei pazienti trattati con ASA. Quindi ottimi risultati con relativamente bassa percentuale di
complicanze maggiori. Per questo motivo gli AVK sono rimasti, per oltre 50 anni, i farmaci di riferimento nella
prevenzione del rischio trombotico in diverse entità cliniche.
Vi sono però una serie di problemi connessi alla terapia con AVK:
 margine di sicurezza relativamente ristretto e fortemente condizionato dall’età, dalla scarsa aderenza
alla terapia, dalla presenza di comorbidità
 significativa variabilità intra e inter-individuale
 interazioni multiple con farmaci o alimenti
 lento inizio d’azione e di interruzione dell’attività anticoagulante
 necessità di stretto monitoraggio clinico e di laboratorio, specialmente nelle prime settimane durante
la titolazione del farmaco, con maggior rischio, in questo periodo, di eventi sia ischemici che
emorragici.
Tutti questi problemi hanno portato inevitabilmente ad un sottoutilizzo degli AVK, in particolare nella
popolazione più anziana, quella che in realtà si dovrebbe giovare di più della prevenzione dell’ictus
cardioembolico.
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Per quanto riguarda la possibile prevenzione con ASA, tutti i trial di confronto con gli AVK hanno dimostrato la
scarsa utilità dell’acido acetilsalicilico nella prevenzione dell’ictus cardioembolico da FA. Rimane l’efficacia
preventiva dell’ASA nell’ictus ischemico non cardioembolico.
Bibliografia
1) Stroke prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991;84:527-539
2) Petersen P, Boyse G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for
prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK Study.
Lancet 1980;1:175-179
3) The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin
on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505-1511
4) Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) study. J Am
Coll Cardiol 1991;18:349-355
5) Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with
nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation
Investigators. N Engl J Med 1992;327:1406-1412
6) Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who
have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-867
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Dalla farmacologia alla pratica
NAO a confronto
I nuovi anticoagulanti orali (NAO) appartengono a due classi farmacologiche: gli inibitori diretti della trombina
(DABIGATRAN) e gli inibitori diretti del fattore X attivato (RIVAROXABAN, APIXABAN e EDOXABAN). Questi
farmaci, contrariamente agli inibitori della vitamina K (AVK) come il warfarin o l’acenocumarolo che bloccano
più fattori della cascata coagulativa vitamina K-dipendenti (fattori II, VII, IX e X), inibiscono selettivamente un
solo fattore.
L’introduzione nella pratica clinica dei NAO si basa sui risultati di tre grandi trial, pubblicati rispettivamente: lo
studio RE-LY (1) per DABIGATRAN nel 2009, lo studio ROCKET-AF (2) per RIVAROXABAN e lo studio ARISTOTLE
(3) per APIXABAN nel 2011. I risultati dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (4) relativo al confronto WARFARINEDOXABAN sono stati pubblicati nel 2013.
Per ora solo i primi tre farmaci hanno avuto l’autorizzazione dagli organismi competenti per l’uso clinico nei
pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.
Le principali caratteristiche farmacologiche dei tre NAO sono riassunte nella tabella 1.
Tabella 1 Caratteristiche farmacologiche dei NAO
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In generale tutti i NAO presentano la caratteristica comune di essere inibitori diretti di un fattore della cascata
coagulativa, di essere caratterizzati da una breve emivita (tra 8 e 15 ore) ed un rapido assorbimento ( Cmax 24 ore ); inoltre tutti i NAO possiedono un profilo farmacodinamico prevedibile e costante, che non richiede un
monitoraggio routinario della coagulazione.
Adeguamenti del dosaggio vanno invece valutati in presenza di gradi maggiori di disfunzione renale, nei
pazienti “fragili” (> 80 anni, sottopeso, con elevato rischio emorragico) e nel caso di interazioni
farmacologiche.
Alcune caratteristiche farmacologiche li differenziano in maniera significativa:
- Dabigatran presenta una bassa biodisponibilità (6-7%), una elevata eliminazione renale (80-85%) ed un
basso legame con le proteine plasmatiche (lo rende dializzabile in caso di emorragie maggiori)
- Rivaroxaban presenta una elevata biodisponibilità se assunto con il cibo (100%) e una bassa percentuale di
eliminazione renale (33%). La dose giornaliera è somministrata una sola volta al giorno (a differenza degli altri
due che richiedono 2 somministrazioni/die, a distanza di 12 ore); questo nonostante la durata dell’emivita sia
sostanzialmente identica a Dabigatran e ad Apixaban
- Apixaban presenta un media biodisponibilità (circa il 50%) senza alcun effetto dato dal cibo ed il più alto
legame con le proteine plasmatiche (87%).
Altre differenze significative riguardano il metabolismo di questi farmaci:
- nessuna metabolizzazione dal citocromo CPY3A4 da parte di Dabigatran, con scarse interazioni
farmacologiche e alimentari. Le interazioni significative sono limitate ai farmaci induttori della glicoproteina P
come la rifampicina (con riduzione dell’assorbimento intestinale) o inibitori come la chinidina, verapamil,
antimicotici azolici o inibitori delle proteasi (aumento dell’assorbimento intestinale e di conseguenza dei livelli
plasmatici)
- sia Rivaroxaban che Apixaban presentano alcune interazioni farmacologiche con gli induttori della
glicoproteina P (rifampicina) o inibitori (chinidina) e con farmaci inibitori del citocromo CYP3A4 come
verapamil e ciclosporina o induttori come carbamazepina e fentoina.
Allo stato attuale non sono disponibili antidoti per questi farmaci, analoghi alla vitamina K per i dicumarolici o
al solfato di protamina per l’eparina (sono in corso studi e verosimilmente a breve avremo a disposizione
sostanze in grado di antagonizzare l’effetto anticoagulante dei NOA).
Va sottolineato però che la loro breve emivita (generalmente < alle 12 ore se presente una normale funzione
renale) permette un ripristino relativamente rapido di un normale assetto emocoagulativo.
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3) Gli studi sui NOAC
DABIGATRAN: lo studio RE-LY ®
L’obiettivo dello studio RE-LY era quello di valutare la non inferiorità di DABIGATRAN (2 dosaggi 110 mg BID e
150 mg BID) nei confronti di Warfarin (ottimizzato per ottenere INR terapeutico tra 2 e 3) in pazienti con
fibrillazione atriale non valvolare (FANV).
Lo studio prevedeva che una volta dimostrata statisticamente la non inferiorità venisse valutata anche la
superiorità.
Lo studio, in aperto, ha coinvolto 951 centri in 44 paesi.
Popolazione
N° totale pazienti arruolati: 18.113 pazienti
Età media: 71 anni
Maschi: 63%
I criteri di inclusione per RE-LY ® erano i seguenti:
1) FA documentata dall’elettrocardiogramma (ECG)
2) In aggiunta alla FA documentata una delle caratteristiche elencate qui di seguito:
a.
b.
c.
d.
e.
Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SE)
Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% documentata da ecocardio,
angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi
Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II o superiore negli ultimi 6 mesi
Età 75 anni
Età 65 anni ed uno dei seguenti:
i.
Diabete mellito in trattamento
ii.
Patologia coronarica documentata  uno qualsiasi di: infarto del
miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione
nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico
pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI),
angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie
coronarie principali
iii.
Ipertensione che richiedeva terapia medica
Assunzione di warfarin in precedenza: 50%
CHADS2 score 0 -1 31-32%
Dosaggio
Dabigatran
Pazienti
controllo
Obiettivi
Durata follow up
2 nel 35-37%
≥ 3 nel 32-33%
Dabigatran 110 mg X 2 (paz. 6015)
Dabigatran 150 mg x 2 (paz. 6076)
Warfarin in dosi necessarie per mantenere INR terapeutico (tra 2 e 3 )
(paz. 6022)
Primario di efficacia: frequenza di ictus + embolie sistemiche
Primario di sicurezza: frequenza di emorragie maggiori
Mediano: 2 anni (99,9% dei pazienti ha completato il follow up)
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Dabigatran
110 mg
Dabigatran
150 mg
Warfarin #
182 (1,53) *
134 (1,11) **
199 (1,69)
Ictus (qualsiasi tipo)
171 (1,44)
122 (1,01) °
185 (1,57)
Morte CV
289 (2,43)
274 (2,28) °
317 (2,69)
Mortalità totale
446 (3,75)
438 (3,64)
487 (4.13)
322 (2,71) °
375 (3,11)
397 (3,36)
1.740 (14,62) °
1.977 (16,42)
2.142 (18,15)
Sanguinamenti maggiori gastrointestinali
133 (1,12)
182 (1,51)
120 (1,02) §
Emorragie intracraniche
27 (0,23) °
36 (0,30) °
87 (0,74)
Esiti
Benefici
n° eventi (%/anno)
Ictus + embolie sistemiche
(esito primario di efficacia)
Rischi
n° eventi (%/anno)
Sanguinamenti maggiori
Sanguinamenti (maggiori e minori)
#
**
§
Tempo in range (TTR) : 64% (media)
*
Non inferiorità raggiunta vs warfarin
Raggiunta superiorità vs warfarin
° Dato statisticamente significativo vs warfarin
Dato statisticamente significativo vs dabigatran 150 mg
DABIGATRAN 150 mg vs. Warfarin
Riduzione statisticamente significativa dell’ictus/embolia sistemica
Riduzione statisticamente significativa dell’ictus emorragico
Riduzione statisticamente significativa della mortalità vascolare
Tassi di sanguinamento maggiori sovrapponibili
Riduzione significativa del numero totale di sanguinamenti, dei sanguinamenti che hanno messo in
pericolo di vita e dei sanguinamenti intracranici
Più elevata frequenza di sanguinamenti maggiori gastrointestinali
DABIGATRAN 110 mg vs. Warfarin
Tassi sovrapponibili di ictus/embolia sistemica
Riduzione statisticamente significativa dell’ictus emorragico
Riduzione statisticamente significativa dei tassi di sanguinamento importante
Riduzione significativa del numero totale di sanguinamenti, dei sanguinamenti che hanno messo in
pericolo di vita e dei sanguinamenti intracranici.
PDTA
Certif. N° 9122 AOLS
PDTA-11
NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
(NOAC)
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RIVAROXABAN: lo studio ROCKET-AF ®
L’obiettivo dello studio ROCKET-AF era quello di valutare la non inferiorità di RIVAROXABAN (20 mg/die) nei
confronti del Warfarin (ottimizzato per ottenere INR terapeutico tra 2 e 3) in pazienti con fibrillazione atriale
non valvolare (FANV).
Lo studio prevedeva che una volta dimostrata statisticamente la non inferiorità venisse valutata anche la
superiorità.
Lo studio, in cieco con doppia finzione (double-dummy) dei trattamenti, ha coinvolto 1178 centri in 45 paesi.
Popolazione
N° totale pazienti arruolati: 14.264 pazienti
Età media: 73 anni
Maschi: 63%
I criteri di inclusione per ROCKET-AF® erano i seguenti:
1) FA non valvolare
2) In aggiunta alla FA documentata
a.
b.
Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SE)
o
≥ 2 dei seguenti:
i.
Scompenso cardiaco o FE ≤ 30%
ii.
Ipertensione arteriosa
iii.
Età ≥ 75 anni
iv.
Diabete mellito
Assunzione di warfarin in precedenza: 62 %
CHADS2 score 0 -1 0%
Dosaggio
Rivaroxaban
Pazienti
controllo
2 nel 13%
3 nel 43%
≥ 4 nel 44%
Rivaroxaban 20 mg/die (15 mg/die nei pazienti con clearance creatinina 30-49
ml/min)
(n° pazienti 7131)
Warfarin in dosi necessarie per mantenere INR terapeutico (tra 2 e 3 )
(paz. 7133)
Obiettivi
Primario di efficacia: frequenza di ictus (ischemici ed emorragici) + embolie
sistemiche
Primario di sicurezza: frequenza di sanguinamenti clinicamente rilevanti, maggiori
e minori
Durata follow up
Esiti valutati dopo 2 anni di follow-up
PDTA
Certif. N° 9122 AOLS
NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
(NOAC)
Esiti
Benefici
Rivaroxaban
20 mg/die
Warfarin #
269 (2,1) *
306 (2,4)
208 (1,9)
250 (2.2)
1475 (14,9)
1449 (14,5)
n° eventi (%/anno)
Ictus + embolie sistemiche
(esito primario di efficacia)
Mortalità totale
Rischi
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n° eventi (%/anno)
Sanguinamenti maggiori + minori
clinicamente rilevanti
(esito primario di sicurezza)
Sanguinamenti fatali
27 (0,2)
°
55 (0,5)
Sanguinamenti critici
91 (0,8)
°
133 (1,2)
Emorragie intracraniche
55 (0,5)
°
84 (0,7)
Sanguinamenti maggiori gastrointestinali
224 (3,2)
#
*
°
§
154 (2,2) §
Tempo in range (TTR) : 55 % (media)
Non inferiorità raggiunta vs warfarin
Dato statisticamente significativo vs warfarin
Dato statisticamente significativo vs rivaroxaban
Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin nella prevenzione dell’ictus o delle embolie sistemiche.
Nessuna differenza tra i due gruppi sulla mortalità totale.
Non ci sono state differenze tra i due farmaci nel rischio di emorragie maggiori o di emorragie maggiori più
quelle clinicamente rilevanti; con rivaroxaban si è avuta una minore frequenza di emorragie intracraniche e
fatali.
Le emorragie maggiori gastrointestinali sono risultate superiori con rivaroxaban.
PDTA
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(NOAC)
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APIXABAN: lo studio ARISTOTLE ®
L’obiettivo dello studio ARISTOTLE era quello di valutare la non inferiorità di APIXABAN (5 mg BID) nei
confronti del Warfarin (ottimizzato per ottenere INR terapeutico tra 2 e 3) in pazienti con fibrillazione atriale
non valvolare (FANV).
Lo studio prevedeva che una volta dimostrata statisticamente la non inferiorità venisse valutata anche la
superiorità.
Lo studio, in cieco con doppia finzione (double-dummy) dei trattamenti, ha coinvolto 1034 centri in 39 paesi.
Popolazione
N° totale pazienti arruolati: 18.201 pazienti
Età media: 70 anni
Maschi: 65 %
I criteri di inclusione per ARISTOTLE ® erano i seguenti:
1) FA non valvolare
2) In aggiunta alla FA documentata almeno uno dei seguenti fattori di rischio
tromboembolico
a.
b.
c.
d.
e.
Età ≥ 75 anni
Pregresso ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SE)
Scompenso cardiaco sintomatico o FE ≤ 40%
Ipertensione arteriosa
Diabete mellito
Assunzione di warfarin in precedenza: 57 %
CHADS2 score 1 nel 34%
Dosaggio
2 nel 36%
≥ 3 nel 30%
Apixaban
Apixaban 5 mg BID (2,5 mg BID nei pazienti ≥ 80 anni, peso ≤ 60 Kg e creatinina
> 1,5 mg/dl)
(n° pazienti 9120)
Pazienti
Warfarin in dosi necesarie per mantenere INR terapeutico (tra 2 e 3 )
(paz. 9081)
controllo
Obiettivi
Primario di efficacia: frequenza di ictus + embolie sistemiche
Primario di sicurezza: emorragie maggiori (secondo ISTH)
Durata follow up
Esiti valutati dopo 1,8 anni di follow-up
PDTA
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(NOAC)
Apixaban
5 mg BID
Esiti
Benefici
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Warfarin #
n° eventi (%/anno)
Ictus + embolie sistemiche
(esito primario di efficacia)
212 (1,27)
*
265 (1,60)
199 (1,19)
°
250 (1,51)
603 (3,52)
°
669 (3.94)
Sanguinamenti maggiori
(esito primario di sicurezza)
327 (2,13)
°
462 (3,09)
Sanguinamenti maggiori + minori
(clinicamente rilevanti)
613 (4,07)
°
877 (6,01)
Ictus
Mortalità totale
Rischi
n° eventi (%/anno)
Emorragie intracraniche
52 (0,33)
°
122 (0,80)
Sanguinamenti gastrointestinali
105 (0,76)
119 (0,86)
#
Tempo in range (TTR) : 62 % (media)
*
Non inferiorità raggiunta; superiorità raggiunta vs warfarin
°
Dato statisticamente significativo vs warfarin
Apixaban 5 mg BID si è dimostrato superiore a Warfarin sull’esito primario (stroke + embolie sistemiche), nella
prevenzione dell’ictus e sulla mortalità totale.
Per quanto riguarda le emorragie maggiori, le maggiori + le minori (clinicamente rilevanti) e le emorragie
intracraniche si è avuta una minore frequenza con Apixaban; sono risultate sovrapponibili le emorragie
gastrointestinali.
Un’analisi per sottogruppi ha mostrato, rispetto all’esito primario, una maggiore efficacia di Apixaban solo nei
pazienti con più di 65 anni, nei pazienti con CHADS2 ≥ 3.
Per quanto riguarda gli eventi emorragici maggiori non si è evidenziata alcuna differenza prima dei 65 anni e
nei diabetici.
Una dose ridotta del farmaco (2,5 mg BID) è stata somministrata in modo non randomizzato nel 4,7% dei
trattati con Apixaban e nel 4,4% dei trattati con placebo (double-dummy).
PDTA
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(NOAC)
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4) Indicazioni e raccomandazioni
NOAC: analogie e differenze
Dabigatran etexilato è un profarmaco che a livello del
plasma e del fegato viene convertito a dabigatran
mediante idrolisi catalizzata da esterasi plasmatiche ed
Dabigatran viene eliminato prevalentemente per via
epatiche.
renale (85%) in forma immodificata; è richiesta quindi
particolare cautela nei pazienti nefropatici.
Dabigatran
(cps da 110 e 150 mg)
Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV)
dose standard 150 mg x 2
età ≥ 80 anni o l’associazione con verapamil
110 mg x 2
età tra i 75 e 80 anni, insufficienza renale
moderata (VFG 30-50 ml/min calcolata con la
formula di Cockroft-Gault), aumentato rischio
La modesta biodisponibilità del farmaco richiede
emorragico: da valutare caso per caso.
attenzione in condizioni che possono modificarla.
L’assunzione del farmaco senza la capsula la aumenta.
L’effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua
scomparsa dipende dalla funzionalità renale (in genere
Il farmaco ha un basso potenziale di interazioni con
24-48 h).
altre terapie in quanto scarsamente legato alle proteine
plasmatiche (34-35%). Non è metabolizzato dal sistema
dei citocromi.
Controindicato i caso di VFG < 30 ml/min.
Dabigatran è dializzabile.
Il dabigatran può essere assunto con o senza cibo.
L’assunzione con il pasto può ridurre l’incidenza di
pirosi e dispepsia, in parte riconducibili alla presenza
nella capsula di acido tartarico (il dabigatran necessita
di ambiente acido per l’assorbimento).
Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV)
dose standard 20 mg in mono somministrazione
a stomaco pieno
Rivaroxaban è eliminato per circa il 33% in forma
15 mg una volta al giorno in caso di insufficienza
immodificata dal rene.
renale moderata (VFG 30-49 ml/min) o in caso di
insufficienza renale grave (VFG 15-29 ml/min).
Deve essere assunto a stomaco pieno per ottimizzare
l’assorbimento (100%).
L’effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua
scomparsa dipende meno rispetto al dabigatran dalla
Il potenziale di interferenza con altre terapia è
funzionalità renale (in genere 24-48 h).
relativamente elevato in quanto metabolizzato dal
Sconsigliato con VFG < 15 ml/min, da usare con cautela
sistema dei citocromi e altamente legato alle proteine
tra 15-29 ml/min.
plasmatiche (92-95%).
Rivaroxaban
(cps da 15 e 20 mg)
NB: le linee guida europee e italiane sconsigliano l’uso
dei NOAC con VFG < 30 ml/min.
PDTA
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Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV)
dose standard 5 mg x 2
la dose è 2,5 mg x 2 se il paziente ha due delle
Apixaban è eliminato per minima parte per via renale
seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso ≤60
(27%) e non è dializzabile.
Kg, creatinina ≥ 1,5 mg/dL
in caso di VFG tra 15-29 ml/min: 2,5 mg x 2
Il cibo non ne modifica l’assorbimento e non sono
note interferenze con gli antisecretori gastrici.
L’effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua
scomparsa dipende meno rispetto al dabigatran dalla
Il potenziale di interferenza con altre terapia è
funzionalità renale (in genere 24-48 h).
relativamente elevato in quanto metabolizzato dal
Non raccomandato con VFG < a 15 ml/min.
sistema dei citocromi e altamente legato alle proteine
plasmatiche (87%).
Apixaban
(cps da 2,5 e 5 mg)
NB: le linee guida europee e italiane sconsigliano l’uso
dei NOAC con VFG < 30 ml/min.
PDTA
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Raccomandazione sull’uso dei NOAC in caso di insufficienza renale
Insufficienza renale
IR lieve
(Cl/Cr 50-80 ml/min)
IR moderata
(Cl/Cr 30-50 ml/min)
IR grave
(Cl/Cr 15-29 ml/min)
IR molto grave
(Cl/Cr < 15 ml/min)
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Nessun aggiustamento
della dose
Nessun aggiustamento
della dose
Nessun aggiustamento
della dose
Si consiglia la riduzione a
15 mg/die
Nessun aggiustamento
della dose
La dose raccomandata è
di 150mg BID.
Comunque per i pazienti
ad alto rischio di
sanguinamento deve
essere considerata la
riduzione a 110 mg BID
Controindicato
Si consiglia la riduzione a
15 mg/die.
Rivaroxaban deve essere
usato con cautela in
questi pazienti
Non raccomandato
Non raccomandato
Riduzione della dose a
2,5 BID
Non raccomandato
PDTA
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Controindicazioni ai NAO
1.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti
2.
Sanguinamento clinicamente rilevante in atto
3.
Disfunzione renale severa: clearance creatinina < 30 ml/min per Dabigatran, < 15 ml/min per Rivaroxaban
e Apixaban (N.B. Le linee guida europee e italiane sconsigliano l’uso dei NAO se clearance della
creatinina < 30 ml/min)
4.
Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante
5.
Grave insufficienza epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza
6.
Lesioni o condizioni che comportino un significativo rischio di sanguinamento maggiore come ulcera
gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio emorragico, recente
lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico o traumatismo a livello cerebrale, spinale od
oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazione A-V,
aneurismi cerebrali o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali
7.
Farmaci con forti interazioni metaboliche in associazione ai NAO (ketoconazolo per via sistemica,
ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus, dronedarone)
8.
Grave piastrinopenia (piastrine < 30.000/mm3)
9.
Gravidanza e allattamento
I NAO non vanno poi utilizzati in altre condizioni:
- Nei pazienti con FA e valvulopatia clinicamente rilevante o in presenza di protesi valvolare meccanica
- Nei pazienti nei quali è prevedibile una bassa adesione terapeutica.
PDTA
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(NOAC)
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Indicazioni ai NAO approvate dall’EMA nei pazienti con FANV
Farmaco
Indicazioni terapeutiche
DABIGATRAN
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più dei
seguenti fattori di rischio:

Precedenti ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (ES)

Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < a 40%

Insufficienza cardiaca sintomatica ≥ classe NYHA 2

Età ≥ 75 anni

Età ≥ 65 anni associata ad una delle seguenti condizioni: diabete mellito,
coronaropatia o ipertensione arteriosa
RIVAROXABAN
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più dei
seguenti fattori di rischio:
APIXABAN

Insufficienza cardiaca congestizia

Ipertensione arteriosa

Età ≥ 75 anni

Diabete mellito

Pregresso ictus o attacco ischemico transitorio
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più dei
seguenti fattori di rischio:

Precedenti ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (ES)

Età ≥ 75 anni

Ipertensione arteriosa

Diabete mellito

Insufficienza cardiaca sintomatica ≥ classe NYHA 2
Recentemente (determinazione n 740/2013 G.U. 202 del 29/8/2013) AIFA ha autorizzato e reso rimborsabile
una seconda indicazione per Rivaroxaban:
- Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia
polmonare (EP) dopo TVP acuta nell’adulto.
PDTA
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NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
(NOAC)
PDTA-11
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Criteri di eleggibilità al trattamento
L’AIFA ha stabilito alcuni criteri ai fini dell’eleggibilità dei pazienti per la rimborsabilità dei nuovi
anticoagulanti orali:
Criteri AIFA per Dabigatran
1) Paziente con Fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sia parossistica che permanente
2) CHA2DS2-VASc ≥1 e contemporaneamente HAS-BLED > 3
3) INR instabile con Tempo Trascorso in Range (TTR) < 70%
4) Difficoltà oggettive nell’eseguire i controlli INR
Criteri AIFA per Rivaroxaban
1) Paziente con Fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sia parossistica che permanente
2) CHA2DS2-VASc > 3 e contemporaneamente HAS-BLED > 3
3) INR instabile con Tempo Trascorso in Range (TTR) < 60%
4) Difficoltà oggettive nell’eseguire i controlli INR
Criteri AIFA per Apixaban
1) Paziente con Fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sia parossistica che permanente
2) CHA2DS2-VASc ≥ 1 e contemporaneamente HAS-BLED > 3
3) INR instabile con Tempo Trascorso in Range (TTR) < 70%
4) Difficoltà oggettive nell’eseguire i controlli INR
I criteri per l’eleggibilità non devono essere tutti soddisfatti contemporaneamente, ma è sufficiente
che il paziente sia eleggibile o per score CHA2DS2-VASc + HAS-BLED oppure per TTR (cioè Tempo in
Range Terapeutico cioè INR tra 2 e 3 che va calcolato) oppure infine per difficoltà oggettive nella
gestione del monitoraggio della terapia anticoagulante /TAO).
PDTA
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NAO
PDTA-11
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Raccomandazioni per l’utilizzo
A
Quali pazienti da Warfarin a NAO ?
Pazienti già in trattamento con AVK (warfarin–experienced)

Se TTR (Time in Therapeutic Range) ≤ 60% (valutazione va fatta negli ultimi 6 mesi)

Se TTR >60% in caso di :
a. Difficoltà logistiche-organizzative a eseguire un adeguato monitoraggio di INR o condizioni
cliniche particolari che rendono gravosa la terapia con AVK
b. Difficoltà all’aggiustamento delle dosi di AVK i particolare quando sono molto basse (< 8,75
mg/sett. per warfarin; < 6 mg/sett. per acenocumarolo)
c. Comparsa di emorragie maggiori in corso di INR terapeutico (escluse le emorragie
gastrointestinali)
d. Pregressa emorragia cerebrale in terapia anticoagulante con INR terapeutico
e. Pregresso ictus ischemico in terapia anticoagulante con INR terapeutico
B
Quali pazienti da lasciare in Warfarin ?

Buona qualità della TAO con TTR > 70% negli ultimi mesi

Doppia antiaggregazione

Desiderio del paziente
PDTA
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(NOAC)
C
PDTA-11
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Quali pazienti da avviare subito a NAO ?
Pazienti di nuova diagnosi (warfarin naїve)

Difficoltà logistiche-organizzative a eseguire un adeguato monitoraggio di INR. Ricadono in questa
categoria anche i pazienti con fibrillazione atriale trattati con ASA come alternativa (impropria) alla
terapia anticoagulante orale

Condizioni cliniche particolari che rendono gravosa o non accettabile da parte del paziente la terapia
con AVK

Pazienti ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK

Pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche associate ad elevato rischio di sanguinamento
intracranico quando la terapia anticoagulante è ritenuta indispensabile per un rischio embolico molto
elevato

FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica (N.B.: in realtà ad oggi solo Dabigatran è
indicato dalle linee guida europee e italiane in alternativa agli inibitori della vit. K in previsione di
cardioversione elettrica)
Bibliografia
1) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2009;361:1139-51
2) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N
Engl J Med 2011;365:883-91
3) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92
4) Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation.
N Engl J Med 2013;369:2093-104
PDTA
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(NOAC)
PDTA-11
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5) Scelta del farmaco e selezione del paziente
Quale terapia antitrombotica e per chi
La terapia antitrombotica per prevenire il tromboembolismo nella FANV è raccomandata in tutti i pazienti con
FA tranne quelli (indipendentemente dal sesso) che sono a rischio molto basso (età <65 anni e FA isolata) o
che presentino controindicazioni.
La scelta dell'antitrombotico deve essere bilanciata fra il rischio tromboembolico ed il rischio di
sanguinamento correlato al trattamento in ogni singolo paziente. E’ ormai accettato universalmente che
l’applicazione di scale di rischio trombo-embolico ed emorragico debba guidare la scelta del trattamento:
mentre la CHA2DS2VASc dà chiara indicazione sul rischio embolico, l’HAS-BLED dà indicazioni sul rischio
emorragico (che non devono per forza limitare il trattamento, ma dovrebbero sollecitare un corretto ed
aggressivo trattamento dei fattori di rischio per ridurre il rischio emorragico).
L’ictus emorragico - la complicanza più temuta del trattamento antitrombotico - è associato a una prognosi
infausta e gravi forme di disabilità. Tutti i NOAC riducono uniformemente il rischio di ictus emorragico rispetto
al warfarin. Nello studio ARISTOTLE si è verificata una riduzione alla metà del tasso di ictus emorragico con
apixaban (HR 0.51; IC 95%, 0.35-0.75, P<0.001) e una riduzione significativa (40%) del rischio di ictus
emorragico con rivaroxaban (HR 0.67; IC 95%, 0.47-0.93, P=0.02) nello studio ROCKET-AF. Nello studio RE-LY la
percentuale di eventi di ictus emorragico si è ridotta del 63% con dabigatran 110 mg (RR 0.31; IC 95%, 0.170.56, P<0.001) e di tre volte con dabigatran 150 mg (RR 0.26; IC 95%, 0.14-0.49, P<0.001).
RE-LY
Dabigatran
ROCKET-AF
Rivaroxaban
P<0.001*
P<0.001*
ARISTOTLE
Apixaban

stroke e embolia

emorragia maggiore
P0.03
n.s.
P<0.001

emorragia cerebrale
P<0.001
P=0.02
P<0.001

mortalità
n.s.
n.s.
P=0.047
P<0.001*
* non inferiorità
È interessante notare come i benefici complessivi segnalati per i NOAC dagli outcome primari nei principali
studi di fase 3 siano più importanti nei confronti della riduzione degli eventi di ictus emorragico piuttosto che
di ictus ischemico. Nella prevenzione dell’ictus ischemico, la maggior parte dei NOAC ha dimostrato una non
inferiorità, piuttosto che una superiorità, rispetto al warfarin. L’unica eccezione è data dalla dose di 150 di
dabigatran, associata a una riduzione significativa (23%) del rischio di ictus ischemico o indeterminato rispetto
al warfarin (RR 0.76; IC 95%, 0.60-0.98, P=0.03).
Sebbene non siano disponibili confronti diretti fra i diversi NOAC, si può rilevare che: il dosaggio
maggiore di Dabigatran mostra il beneficio più elevato nella prevenzione di ictus, mentre Apixaban
mostra vantaggi nel ridurre le complicanze emorragiche, e Rivaroxaban ha la sua migliore indicazione
nei soggetti con elevato rischio di ictus (specie recidiva).
PDTA
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(NOAC)
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Almeno 3 metanalisi hanno valutato i risultati del RELY, ARISTOTELE, ROCKET AF e sono giunte a conclusioni
simili (NOAC verso AVK):
riduzione significativa di stroke/embolismo sistemico (odds ratio [OR] 0.85, 95% confidence interval [CI]
0.74-0.99; absolute risk reduction, 0.7 percent) e di sanguinamento maggiore (OR 0.86, 95% CI 0.75-0.99;
absolute risk reduction 0.8 percent)
una riduzione marcata e significativa di stroke emorragico (RR 0.48, 95% CI 0.36-0.62) e di tutte le altre
cause di mortalità (relative risk [RR] 0.88, 95% CI 0.82-0.96)
una tendenza a riduzione dei sanguinamenti maggiori (solo per apixaban e dabigatran).


meta-analisi RCT di fase II e fase III - NOACs vs warfarin - 54.875 pz
12 studi (3 dabigatran, 4 rivaroxaban, 2 apixaban, 3 edoxaban)

•
•
•
•
•
riduzione significativa
mortalità totale (5.61% vs 6.02% - ARR 0.41% - NNT 244)
mortalità cardiovascolare (3.45% vs 3.65% - ARR 0.20% - NNT 500)
stroke/embolia sistemica (2.40% vs 3.13% - ARR 0.73% - NNT 137)
emorragia intracranica (0.59% vs 1.30% - ARR 0.71% - NNT 141)
trend riduzione emorragia maggiore (solo dabigatran e apixaban)
These favorable efficacy and safety profiles now need to be confirmed
in postmarketing studies.
Dentali F. Circulation 2012;126:2381-2391
Due recenti metanalisi della Cochrane Collaboration (Salazar CA, del Aguila D, Cordova EG: Direct thrombin inhibitors
versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation. Cochrane
Database Syst Rev. 2014;3:CD009893, Bruins Slot KM, Berge E: Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral
or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8:CD008980) hanno evidenziato nel
confronto fra AVK e NOAC, una sovrapponibilità o una lieve riduzione per quanto riguarda il rischio di
embolismo sistemico a favore dei NOAC e, in entrambi gli studi, una netta riduzione degli eventi emorragici fatali e non fatali - inclusi gli stroke emorragici, a favore dei NOAC (odds ratio 0.87, 95% CI 0.78-0.97).
Queste metanalisi supportano in modo significativo che i NOAC sono preferibili agli AVK in diverse
situazioni cliniche. Essi non confrontano direttamente i diversi farmaci ma dimostrano che tutti sono
equivalenti in termini di sicurezza ed efficacia.
INDICAZIONI PRATICHE
Per ridurre il rischio di stroke (primo o recidiva) in pz con FANV sono indicati i seguenti farmaci antitrombotici




warfarin (range INR 2-3)
dabigatran 150 mg x 2 (se cl/cr > 30 ml/min)
rivaroxaban 20 mg (15 mg se cl/cr 30-49 ml/min)
apixaban 5 mg x 2 (2.5 x 2 se cl/cr 15-29 ml/min)
Classe I liv A
Classe I liv B
Classe IIa liv B
Classe I liv A
Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare
Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. published online May 1, 2014
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La scelta dell'anticoagulante deve essere personalizzata in base ai fattori di rischio, costo, tollerabilità,
possibilità di interazioni farmacologiche, caratteristiche cliniche e preferenze del paziente.
I NOAC sono terapie adeguate e opzionali per la prevenzione dello stroke e del tromboembolismo sistemico
nei pz con FANV che abbiano almeno 1 fattore di rischio addizionale.
“quale vantaggio per quale paziente”
I farmaci AVK sono il riferimento nel trattamento dei pazienti con FA: la durata del trattamento ed il
periodo di trattamento in range terapeutico ottimale (TTR >65%) sono dei predittori di efficacia e
sicurezza degli AVK.
QUANDO NON USARE NOAC

RIDOTTA FUNZIONALITA’ RENALE: cl/cr <30ml/min

soggetti in terapia con farmaci che hanno mostrato interferenza con i NAO

pz con prevedibile “scarsa compliance” terapeutica
SITUAZIONI IN CUI E’ PIU’ RAGIONEVOLE PREFERIRE AVK A NOAC

pz già in tp con AVK che siano in range terapeutico con un INR stabile e di
relativamente facile controllo (TTR>65%)

pz che non siano “complianti” per la somministrazione 2/die e che non
possano assumere rivaroxaban


pz con IRC in cui cl/cr <30ml/min
pz che necessitino di contemporanea doppia antiaggregazione
Pazienti già in trattamento con AVK
QUANDO CONTINUARE CON AVK
 pz ben controllati con buon TTR (>65% negli ultimi 6 mesi): continuare con AVK e non
switchare a NOAC
 pz con necessità di associata doppia antiaggregazione (per aumento del rischio emorragico,
specie se in doppia antiaggregazione con i nuovi antiaggreganti)
 pazienti con dispepsia o ulcere GD
 paziente > 80 anni che assuma AVK con un buon controllo terapeutico (vi è maggior
esperienza clinica con gli AVK in tali pazienti per la possibilità di monitorare l’effetto e di
antagonizzare l’attività nel caso di emorragie maggiori). Inoltre è stato osservato un maggior
rischio di emorragie maggiori con i NOAC nei pz >75 anni (Adam SS et al. Comparative effectiveness of
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warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic
review. Ann Intern Med 2012 ;157:796-807)

pz che preferisca continuare con AVK pur essendo stato informato correttamente sulla
possibilità di NOAC.
QUANDO PASSARE A NOAC




pz in trattamento con AVK con TTR negli ultimi 6 mesi <65%
pazienti il cui trattamento con AVK presenti difficoltà a mantenere il TTR >65% a causa di INR instabile
o di difficile controllo (ad es. necessità di controlli frequenti, almeno settimanali) o difficoltà di
aggiustamento delle dosi di AVK
comparsa di emorragie maggiori ICH in corso di tp con AVK
controindicazioni specifiche.
Pazienti naïve
Il trattamento con NOAC è ritenuto preferibile nelle seguenti condizioni:
 alto rischio interazioni farmacologiche con AVK
 pregressa emorragia intracranica o soggetti con elevato rischio di sanguinamento IC (microbleedings
alla RM) quando sia ritenuta indispensabile la tp anticoagulante per un rischio embolico molto elevato
 pz in terapia con ASA, come surrogato della tp con AVK, quando questa sia ritenuta non praticabile
 difficoltà logistico-organizzative ad eseguire un adeguato monitoraggio INR (es: pz immobilizzati a
domicilio, pz con difficoltà logistiche ad effettuare controlli, ...).
Pazienti con TIA e/o ICTUS attribuiti a FA

pz naive
 si raccomanda uso di NOAC secondo le indicazioni AIFA per punteggio HAS-BLED ≥3 in quanto sono:
■ superiori ad AVK nel ridurre complicanze emorragiche cerebrali
■ non inferiori ad AVK nella riduzione eventi ischemici
■ superiori rispetto ad AVK nel ridurre ictus ischemici (dabigatran al dosaggio 150 mgX2)

pz in trattamento con antiaggreganti o AVK
 nei pz in tp con ASA +/- clopidogrel (come surrogato degli AVK) passare a NOAC
 nei pz in tp con AVK, soprattutto se TTR <60% o gestione del trattamento non adeguata,
passare a NOAC.
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IL PUNTO DI VISTA DEL NEUROLOGO
Nell’iter decisionale al trattamento antitrombotico (sia esso con AVK che con NOAC), specie nei
pazienti anziani, è necessario valutare:

la concomitanza di patologie cerebrali che siano correlate ad una > facilità al sanguinamento
o presenza di microbleeds alla RM
o leucoaraiosi
 il rischio di cadute (con successive emorragie cerebrali post-traumatiche).
Il timing dell'introduzione della terapia anticoagulante dopo un evento ischemico dipende anche dalle
dimensioni della lesione: non vi sono dati di letteratura su trial in merito ma le indicazioni di buona
pratica clinica (EHRA pratical guide; H.Heidbuchel, et al, Europace 2013, 15, 625-651) danno la seguente tempistica:
o
o
o
o
piccoli infarti non disabilitanti: dopo 3 giorni
stroke moderato: dopo 6 giorni
grandi infarti che coinvolgono una grande parte del territorio della cerebrale media: dopo 2-3
settimane
dopo TIA a genesi cardioembolica la terapia anticoagulante dovrebbe essere iniziata quanto
prima possibile (i NOAC senza necessità di bridging).
Una storia di emorragia intracerebrale spontanea è una controindicazione al trattamento
anticoagulante (sempre che non venga rimossa la causa sottostante). Nei pazienti con FANV
l'introduzione della terapia anticoagulante dopo una emorragia cerebrale deve essere procrastinata
di 10-14 giorni ed effettuata solo in caso di rischio cardioembolico elevato o di previsione di basso
rischio emorragico.
In presenza di rischio cardioembolico elevato e di associato rischio emorragico, valutare procedure di
ablazione e la chiusura dell'auricola (quando praticabile).
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6) Informativa e Consenso del paziente
Gentile signore/signora,
Come il medico le avrà spiegato, per la sua patologia vi è l’indicazione a intraprendere una terapia
anticoagulante orale (TAO). La terapia anticoagulante ha l’obiettivo di ridurre la capacità del sangue di formare
“trombi” ovvero tappi formati da piastrine e fattori della coagulazione in grado di determinare l’occlusione
parziale o completa dei vasi; questa complicanza potrebbe avere conseguenze anche molto negative,
secondarie al mancato arrivo di un’adeguata quantità di sangue ai tessuti (ischemia cerebrale, ictus, trombosi
venosa profonda, embolia polmonare). La terapia anticoagulante riduce questi rischi sciogliendo i trombi o
prevenendone la formazione.
Come tutte le terapie, anche la TAO presenta possibili effetti collaterali; quello che necessita di maggiore
attenzione è l’aumentata incidenza di episodi emorragici, spontanei o post-traumatici, che possono richiedere
in alcuni casi la necessità di intervento medico.
Ad oggi sono disponibili due classi diverse di farmaci anticoagulanti orali:
- La prima classe, nota ed in commercio da molti anni, è costituita dal warfarin (Coumadin®) e
dall’acenocumarolo (Sintrom®). L’azione di questi farmaci necessita di un monitoraggio periodico tramite
prelievi di sangue seriati, con frequenza variabile da individuo a individuo (in generale, inizialmente uno alla
settimana circa, in seguito circa uno ogni tre-quattro settimane). In base all’esito del prelievo il medico
responsabile della terapia le dirà quanto farmaco assumere. E’ molto importante assumere regolarmente il
farmaco, la cui dose può cambiare a seconda dell’esito del prelievo di sangue. In caso di sovradosaggio di
farmaco, o di sanguinamento acuto, esistono degli antidoti che permettono di contrastare l’effetto
anticoagulante del farmaco.
- La seconda classe di farmaci è costituita dai “nuovi anticoagulanti orali” (Apixaban-Eliquis®, RivaroxabanXarelto®, Dabigatran-Pradaxa®). Questi farmaci, di recente introduzione, presentano delle limitazioni alla
prescrizione derivanti dalla necessità da parte del medico di redigere un piano terapeutico, dal maggior costo e
dalle caratteristiche che i pazienti devono possedere. A differenza dei precedenti non necessitano di prelievi
ematici per il monitoraggio dell’azione terapeutica e la dose di farmaco per ogni singolo paziente rimarrà fissa
per tutta la durata del trattamento. In caso di sanguinamento acuto, pur non essendo disponibili al momento
veri e propri antidoti, è possibile la somministrazione di prodotti farmacologici in grado di contrastare l’effetto
anticoagulante nell’attesa che il farmaco presente in circolo venga completamente eliminato (la durata
d’azione può variare, a seconda del farmaco in uso, da 24 a 36-48 ore).
La decisione di intraprendere una terapia anticoagulante orale deve essere condivisa con il suo medico al fine
che la scelta del farmaco rappresenti per Lei la terapia ottimale in relazione alla patologia per cui deve iniziare
il trattamento, alle terapie concomitanti ed al suo stile di vita.
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Di seguito troverà una tabella che cerca di riassumere i pro e contro di ciascuna terapia.
Anticoagulanti orali
tradizionali
(warfarin e acenocumarolo)
Nuovi anticoagulanti orali
(dabigatran, apixaban,
rivaroxaban)
pro
 L’azione può essere
misurata con un prelievo
di sangue

contro
Necessitano di un prelievo
di sangue per decidere la
quantità da assumere
 In caso di sovradosaggio o
sanguinamento acuto vi è
un antidoto sicuro

La dose può variare
notevolmente

Esistono interazioni del
farmaco con alcuni alimenti
e con numerosi farmaci
 Non necessitano di prelievi
periodici per decidere la
dose da assumere

In caso di sanguinamento
acuto o di sovradosaggio, al
momento non esiste un
antidoto specifico

Esistono interazioni con
alcuni farmaci
 La dose è fissa
Consenso Informato
Gentile signore/signora
Le è stato prescritto un trattamento con farmaci ad azione anticoagulante per via orale (TAO: terapia
anticoagulante orale) per la cura e/o la prevenzione di una malattia a rischio tromboembolico (trombosi
venosa profonda, embolia polmonare, fibrillazione atriale non valvolare).
E’ una terapia che interessa moltissimi pazienti nel mondo e il cui numero si presenta in costante aumento.
Tale trattamento per garantire il massimo dell’efficacia e della sicurezza necessita di un processo di
sorveglianza costituita da un insieme di attività (esami di laboratorio, scelta del farmaco e della dose idonea,
informazione ed educazione dei pazienti, prevenzione/trattamento delle complicanze) che obbligano il medico
e il paziente a comunicare e ad agire in stretta collaborazione.
Per tale motivo riportiamo qui di seguito alcune indicazioni per fare sì che la sua adesione al trattamento sia
partecipe e consapevole:
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• è necessario che Lei abbia ben compreso gli obiettivi e i rischi derivanti dalla TAO. In caso di dubbi non esiti a
chiedere chiarimenti al medico responsabile prima dell’inizio del trattamento
• la durata della terapia può variare in relazione al tipo di patologia responsabile dell’indicazione. In genere un
trattamento a breve termine prevede l’assunzione del farmaco per 3-6 mesi mentre uno a lungo termine può
protrarsi per tutta la vita
• qualunque farmaco anticoagulante Le venga prescritto contempla la necessità di controlli periodici sia clinici
che di laboratorio; i nuovi anticoagulanti orali prevedono una frequenza di controlli più distanziata nel tempo e
differenziata in termini qualitativi rispetto alla TAO praticata con i classici dicumarolici
• per ottenere il massimo dell’efficacia è necessaria una meticolosa assunzione del farmaco anticoagulante,
evitando le mancate assunzioni; in tal caso, non bisogna mai sommare la dose non assunta alla dose
successiva. In caso di non assunzione del farmaco per più giorni consecutivi contattare quanto prima il medico,
che le indicherà gli opportuni provvedimenti
• non modificare mai in modo autonomo la dose del farmaco perché tale manovra la potrebbe esporre al
rischio di effetti collaterali anche estremamente pericolosi
• esiste la possibilità di interferenze farmacologiche per cui prima di assumere altri farmaci contatti il suo
medico, che le fornirà una lista di farmaci sicuri per sintomi comuni (febbre, dolori, ecc.)
• per alcuni farmaci può esistere una interferenza con i pasti o con alcuni alimenti in particolare, per cui è
controindicato modificare le abitudini alimentari senza sentire il parere del medico curante
• in caso di comparsa di emorragie, che rappresentano l’effetto collaterale più pericoloso della TAO, è
necessario prendere contatto immediatamente con il medico, per valutare in relazione alla sede e all’entità del
sanguinamento quale provvedimento adottare per garantire la sua sicurezza
• informi con adeguato anticipo il medico circa interventi chirurgici programmati, sia maggiori sia minori
(estrazioni dentarie, biopsie, ecc), per apportare le modifiche necessarie della TAO (mantenimento, riduzione
o sospensione) in modo da poter essere sottoposto alla procedura chirurgica riducendo al minimo il rischio
emorragico
• segnali con tempestività le variazioni del suo stato di salute generale perché potrebbe interferire con il
livello di anticoagulazione (soprattutto stati febbrili per malattie intercorrenti) e comportare la necessità di
modificare la dose e/o la data di controllo.
Milano, ……………………………………..
Firma del Medico
……………………………………………………………………
Firma del Paziente
…………………………………………………………………
PDTA
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7) Lettera al Medico Curante
Caro Collega
Con la presente ti informiamo che il/la tuo/tua paziente ha iniziato dietro nostra indicazione un trattamento
anticoagulante orale con una nuova classe di farmaci, cosiddetti NAO (Apixaban-Eliquis®, RivaroxabanXarelto®, Dabigatran-Pradaxa®) recentemente introdotta nel prontuario farmaceutico.
Tali farmaci rappresentano una valida alternativa agli antagonisti della vitamina K (AVK) presentando un
profilo di efficacia e di sicurezza sovrapponibile se non addirittura superiore in categorie di pazienti selezionati
affetti da trombosi venosa profonda/embolia polmonare o fibrillazione atriale non valvolare. A differenza della
TAO tradizionale la loro prescrizione è condizionata dalla necessità di compilare un piano terapeutico da parte
di un medico abilitato a tale procedura, che rimane il punto di riferimento per le eventuali modificazioni dello
stesso piano durante lo sviluppo del trattamento (monitoraggio, variazione posologia, sospensione o rinnovo
per prosecuzione). Copia del piano terapeutico ti verrà consegnata dal paziente allegata a questa lettera, in
modo che tu possa essere a conoscenza del Centro e del medico prescrittore, per eventuali necessità di
chiarimenti o comunicazioni.
Lo schema posologico di somministrazione dei NAO è predeterminato e fisso per tutta la durata della terapia
(salvo rare eccezioni); per tale motivo non è previsto come per la TAO con AVK un monitoraggio di laboratorio
dell’attività farmacologica. Tuttavia, come anche indicato nel piano terapeutico, è necessario per garantire la
sicurezza del paziente eseguire controlli clinici e di laboratorio (emocromo, creatinina, AST-ALT, PT, aPTT) a
distanza di 3-6-12 mesi per il primo anno e semestrali in caso di prosecuzione ulteriore della terapia. Tali
controlli possono essere effettuati dai pazienti presso il centro di riferimento (che indicherà al paziente all’atto
della prescrizione la data dell’eventuale rivalutazione allegando la necessaria prescrizione su ricettario
regionale) o anche presso il tuo ambulatorio con la necessità però di comunicarne l’esito al medico
prescrittore.
Come ogni trattamento anticoagulante, l’impiego di NAO può comportare l’insorgenza di complicanze
emorragiche. In caso di sanguinamento acuto, pur non essendo disponibili al momento veri e propri antidoti, è
possibile la somministrazione di prodotti farmacologici in grado di contrastare l’effetto anticoagulante
nell’attesa che il farmaco presente in circolo venga completamente eliminato (la durata d’azione può variare, a
seconda del farmaco in uso, da 12 a 36-48 ore).
Rimanendo a disposizione per eventuali chiarimenti, porgiamo i più cordiali saluti
Dott. ………………………………………………………………………………………………………………………
Unità Operativa …………………………………………………………………………………………………….
Azienda Ospedaliera …………………………………………………………………………………………….
Recapito telefonico/Fax/email ……………………………………………………………………………..
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8) Organizzazione del follow-up
ALGORITMO FOLLOW-UP
DATI DA INSERIRE NEL REGISTRO: TEMPO ZERO
•
Anagrafica
•
Motivo per iniziare anticoagulazione
•
Sunto anamnestico
•
Co-terapie
•
Esami: f. renale, f. epatica, emocromo, PT, aPTT
DATI DA INSERIRE NEL REGISTRO: VISITE SUCCESSIVE
•
Eventi trombotici
•
Eventi emorragici maggiori e minori
•
Co-terapie
•
Esami: f. renale, f. epatica, emocromo, PT, aPTT
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9) Interazioni farmacologiche
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Interazioni farmaco-farmaco e considerazioni cliniche
Dabigatran non è metabolizzato dagli enzimi del CYP; circa Il
20% viene coniugato ad acido glucuronico ed eliminato
attraverso la bile, mentre il restante 80% viene eliminato in
forma immodificata per via renale (soggetti con disfunzioni
renali potrebbero avere un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di farmaco). Dabigatran mostra un basso
potenziale di interazione farmaco-farmaco. Poiché
l’assorbimento di dabigatran dipende dall’ambiente acido
dello stomaco, la contemporanea assunzione di PPI
(pantoprazolo) potrebbe ridurre la sua biodisponibilità.
Dabigatran etexilato, non dabigatran, è substrato della P-gp.
La cosomministrazione con forti inibitori (ketoconazolo e
verapamil) o forti induttori (rifampicina) della P-gp potrebbe
alterare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran,
aumentando o riducendo la clearance del composto
attraverso il tratto GI. Induttori o inibitori della P-gp sono
dunque controindicati in pazienti che ricevono dabigatran.
Essendo rivaroxaban substrato sia del CYP sia della P-gp, la
cosomministrazione con potenti inibitori di entrambi i sistemi
(ketoconazolo o ritonavir) comporta un aumento significativo
della Cmax e AUC di rivaroxaban, con potenziamenti
sull’effetto finale del composto (rischio di sanguinamento).
L’uso di rivaroxaban in queste situazioni è pertanto
controindicato. Molecole che agiscono inibendo fortemente
solo uno dei pathways di eliminazione del rivaroxaban,
causano un aumento meno accentuato delle concentrazioni
plasmatiche del farmaco, per cui non significative sull’effetto
farmacodinamico finale. In ogni caso si consiglia uno stretto
monitoraggio del PT nei pazienti “a rischio”.
Apixaban viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e
in minor misura dal CYP1A2 e 2J2; inoltre è substrato della Pgp. La cosomministrazione con forti inibitori di entrambi i
sistemi (CYP e P-gp), come ketoconazolo e ritonavir, potrebbe
causare un aumento drastico delle concentrazioni
plasmatiche di apixaban, esponendo il paziente a pericolosi
rischi di sanguinamento. Farmaci in grado di alterare un solo
sistema (Es. diltiazem inibitore moderato del CYP3A4,
naproxene inibitore della P-gp), non causano particolari
alterazioni nella farmacocinetica di Apixaban e non
richiedono
aggiustamento
dei
dosaggi.
La
cosomministrazione con forti induttori di CYP3A4 e P-gp
(rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e
iperico) comporta una riduzione dei livelli plasmatici di
apixaban e conseguentemente dell’effetto farmacologico.
L’ aggiustamento della dose non è richiesto in tutti i casi;
tuttavia, si raccomanda di prestare particolare attenzione nel
cosomministrare apixaban con potenti induttori del CYP3A4 e
P-gp.
Interazioni cibo-farmaco
La concomitante assunzione di cibi
iperlipidici, ipercalorici, causa un
ritardo
nell’assorbimento
di
dabigatran ma nessun effetto sulla
quota di farmaco in circolo.
La concomitante assunzione di cibi
iperlipidici, ipercalorici, causa un
ritardo
nell’assorbimento
del
composto e nel raggiungimento del
picco massimo, con ↑ Cmax e AUC
che comporta aumento nel tempo di
protrombina.
Ad oggi non ci sono dati sulle
interazioni di apixaban con gli
alimenti.
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Atorvastatina
Digossina
Meccanismo d’interazione
Competizione P-gp e
inibizione CYP3A4
Competizione P-gp
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DABIGATRAN
APIXABAN
RIVAROXABAN
18%
nessun dato
nessun effetto
nessun effetto
+ 12-180%
 ridurre il dosaggio
a 110mg x 2/die
nessun effetto
nessun effetto
+ 40%
+ 50%
da 12 a 60%
(considerare t1/2
amiodarone)
nessun dato
nessun effetto
effetti minori
(cautela se la VFG è
15-30 ml/min)
effetti minori
(cautela se la VFG è
15-30 ml/min)
+50%
effetti minori
(cautela se la VFG è
15-30 ml/min)
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
Verapamil
Competizione P-gp e
debole inibizione CYP3A4
Diltiazem
Competizione P-gp e
debole inibizione CYP3A4
Chinidina
Competizione P-gp
Amiodarone
Competizione P-gp
Dronedarone
Inibizione P-gp e CYP3A4
+ 70-100%
nessun dato
Antimicotici azolici
(ketoconazolo,
posaconazolo,
voriconazolo e
itraconazolo)
Competizione P-gp e BCRP
e inibizione CYP3A4
+ 140-150%
(400mg/die
ketoconazolo)
+100%
(antimicotici
azolici EV)
fino a +160%
Fluconazolo
Moderata inibizione
CYP3A4
nessun dato
nessun dato
+42%
(fluconazolo EV)
Ciclosporina,
tacrolimus
Competizione/inibizione
P-gp
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
nessun dato
+50%
Claritromicina,
eritromicina
Competizione P-gp e
inibizione CYP3A4
+ 15-20%
nessun dato
+30-54%
Inibitori della proteasi
dell’HIV (ritonavir)
Competizione o induzione
P-gp e BCRP, inibizione
CYP3A4
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
fino a +153%
Forte induzione P-gp, BCRP
e CYP3A4/CYP2J2
-66%
-54%
fino a -50%
Assorbimento GI
-12-30%
nessun dato
nessun effetto
Rifampicina, iperico,
fenitoina,
carbamazepina,
fenobarbital
Antiacidi (PPI, antiH2, idrossido di Mg e
Al)
Altri fattori
- Età >75 anni;
- Compromissione renale (CrCl 30-50 ml/min)
- Basso peso corporeo (< 50Kg)
- Patologie preesistenti (disturbi della coagulazione
congeniti o acquisiti, trombocitopenia, disturbi della
funzionalità piastrinica, esofagite gastrica e reflusso
gastroesofageo, endocardite batterica)
nessun dato
nessun dato
aumentano i livelli plasmatici di NAO e/o il rischio di emorragie
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NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
(NOAC)
Cibi iperlipidici,
ipercalorici
- FANS (aspirina,
naprossene)*
- inibitori
dell’aggregazione
piastrinica
(clopidogrel)
- anticoagulanti
parenterali
(eparina e derivati)
- anticoagulanti orali
(warfarin)
- terapia steroidea
- inibitori della
ricaptazione della
serotonina e
noradrenalina
(SSRI e SNRI)
Tipo di interazione
DABIGATRAN
cibo-farmaco
ritardo
nell’assorbimento
del composto ma
nessun effetto
sull’AUC
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APIXABAN
RIVAROXABAN
non ci sono dati
ritardo
nell’assorbimento e
nel raggiungimento
del picco massimo,
con Cmax e AUC
aumento rischio di sanguinamento
interazione
farmacodinamica
*I FANS, se somministrati come analgesici a breve emivita per periodi
limitati, non si associano ad un elevato rischio di sanguinamento;
diversamente, un utilizzo cronico (o l’uso di molecole con emivita
>12h) aumenta il rischio di sanguinamento di circa il 50%.
rosso: controindicato/non raccomandato
arancione: ridurre la dose (da 150 a 110 mg b.i.d. per dabigatran; da 20 a 15 mg q.d. per
rivaroxaban; da 5 a 2.5 mg b.i.d. per apixaban)
giallo: considera la riduzione della dose se è presente un altro fattore “giallo”
Assorbimento, metabolismo ed escrezione di dabigatran, rivaroxaban, apixaban.
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10) Trattamento delle complicanze (reverse, sovradosaggio, emorragia)
I NOAC presentano importanti differenze farmacologiche rispetto ai VKA, che portano ad un approccio
differente nel trattamento del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche rispetto ai pazienti in VKA.
La breve emivita dei NOAC permette il rapido ripristino dell’emostasi dopo la sospensione del farmaco, ma
l’assenza di un inibitore specifico può rendere complesso il trattamento delle emergenze emorragiche.
Inibitori specifici (anticorpi monoclonali diretti verso il farmaco o fattori della coagulazione modificati che
agiscono per competizione con i NOAC) sono in fase di studio, ma non saranno disponibili a breve.
Reverse
In alcune condizioni (interventi chirurgici o procedure a rischio emorragico) può essere necessaria la
temporanea sospensione del trattamento anticoagulante; la breve emivita dei NOAC (circa 12 h) permette il
ripristino di una emostasi normale nell’arco di 24 ore.
Esistono protocolli per la sospensione dei NOAC prima di una procedura invasiva (Table 9), con tempi differenti
per i diversi farmaci, legati sia al differente metabolismo dei farmaci (prevalentemente renale o epatico), sia
al rischio emorragico dell’intervento (Appendice 1).
I tempi indicati nella tabella sono riferiti a pazienti in range terapeutico corretto; prima di un intervento
chirurgico è indicata l’esecuzione del test di laboratorio, per identificare un eventuale sovradosaggio.
EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive
summary. European Heart Journal (2013) 34, 2094–2106
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Sovradosaggio
I NOAC non richiedono un monitoraggio di laboratorio per la prescrizione della terapia; la presenza di un
sovradosaggio può essere pertanto un riscontro casuale (es. esami generali) o in coincidenza di eventi clinici
(manifestazioni emorragiche) o per valutazione di rischio emorragico (esami pre-operatori).
Se il paziente non presenta manifestazioni emorragiche e non c’è necessità di un rapido reverse, è sufficiente
la sola sospensione del farmaco (vedi tabella sopra) ed il successivo controllo di laboratorio.
Se invece sono presenti manifestazioni emorragiche o è necessario un rapido reverse (es. per intervento
chirurgico), è necessario un approccio più interventistico (vedi paragrafo successivo).
Complicanze emorragiche
Il trattamento delle complicanze emorragiche nei pazienti in terapia con NOAC presenta alcune criticità:
-
attuale mancanza di un antidoto specifico per i diversi farmaci
limitata esperienza clinica nel trattamento delle complicanze emorragiche
letteratura limitata a case-report; mancano RCT di efficacia e sicurezza di trattamento
protocolli di trattamento condivisi da panel di esperti, non derivati da RCT di efficacia e sicurezza, ma
basati essenzialmente sulla farmacocinetica dei NOAC e sui dati disponibili in letteratura di risposta in
vitro o in vivo a emoderivati (PCC e aPCC) e farmaci (rFVIIa e antifibrinolitici).
Esistono alcuni dati sulle caratteristiche farmacologiche dei NOAC e sulla risposta ai trattamenti utilizzati
abitualmente per le emorragie da VKA, che possono guidarci nella comprensione dei protocolli proposti per il
trattamento delle complicanze emorragiche da NOAC:
1) legame alle proteine:
- dabigatran: basso  dializzabile  dialisi efficace (eliminato 60% dopo seduta di 4h)
- rivaroxaban e apixaban: alto  non dializzabili  dialisi inefficace
2) correzione in vitro test di laboratorio con PCC (complesso protrombinico a 3 o 4 fattori):
- dabigatran: mancata correzione
- rivaroxaban e apixaban: efficace correzione
3) correzione in vitro test di laboratorio con rFVIIa (Novoseven):
- mancata correzione in vitro per tutti i NOAC
4) carbone attivo x os (a 2 h dall’assunzione del farmaco):
- riduce del 50% l’AUC del farmaco (testato in volontari sani)
5) controllo emorragia in vivo con aPCC (complesso protrombinico attivato, FEIBA):
- dabigatran: trattamento efficace (case-report); rischio trombotico di aPCC
6) correzione in vivo test di laboratorio con plasma fresco congelato (FFP) o vit. K:
- assenza di evidenze per tutti i NOAC.
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E’ necessario precisare che non è ancora definito con certezza il rapporto tra i livelli di anticoagulazione rilevati
nei diversi test di laboratorio ed il reale rischio emorragico del paziente.
In generale, l’approccio al trattamento delle complicanze emorragiche è rapportato al quadro clinico del
paziente e all’entità dell’emorragia.
Prevede sia un trattamento generale di supporto del paziente, sia un trattamento specifico per neutralizzare
l’attività anticoagulante del farmaco, con importanti differenze tra i diversi farmaci.
Vengono di seguito riportati alcuni protocolli di trattamento attualmente disponibili.
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summary. European Heart Journal (2013) 34, 2094–2106
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
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Facendo riferimento ai protocolli precedenti, si propone il seguente approccio:
1) Chiedere: nome del farmaco (Pradaxa, Xarelto, Eliquis), ora dell’ultima assunzione, terapie associate
(antiaggreganti, FANS)
2) Contattare EMT e prelevare:
- emocromo
- emogruppo e TS
- PT, aPTT, fibrinogeno, D-dimero
- GOT, GPT, creatinina
3) Trattamento: a secondo della entità dell’emorragia.
a) Emorragia minore:
- sospendere o rinviare la dose successiva del farmaco
- emostasi locale, se possibile con antifibrinolitico (ac. tranexamico - Tranex fiale 500 mg )
- considerare antifibrinolitico x via sistemica: Tranex 2 f x os (o ev in 100 fis in 30’)
- carbone attivo x os (se ultima assunzione farmaco < 2h)
b) Emorragia moderata/severa: trattamento ( a ) +
- compressione meccanica
- emostasi locale (chirurgica, endoscopica, angiografia interventistica)
- mantenere PA e volemia (plasma-expanders)
- mantenere la diuresi (soprattutto se dabigatran  clearance renale 85%)
- trasfondere GRC se Hb < 7 g/dl
- trasfondere Plt se < 50 x 109/L
- considerare PCC (concentrato complesso protrombinico): 25 UI/kg in bolo
- considerare emodialisi (se dabigatran)
c) Emorragia life-threatening: trattamento (a + b) +
- iniziare con: PCC 25 UI/kg in bolo
- se dopo 30’ l’emorragia non si riduce  ripetere il trattamento o utilizzare
- aPCC (concentrato complesso protrombinico attivato, FEIBA): 30 UI/kg in bolo
- considerare emodialisi (se dabigatran)
- se emorragia cerebrale, valutare di iniziare il trattamento subito con aPCC
Criteri di emorragia maggiore:
- emorragia con perdita di Hb > 2 g/dl o che richieda la trasfusione di > 2 U GRC
- emorragia sintomatica in area critica (endocranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale,
intra-articolare, pericardica, intramuscolare, tale da comportare una sy. da compartimentazione).
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Bibliografia
1)
2)
3)
4)
5)
M Makris, JJ Van Veen, CR Tait, AD Mumford, M Laffan, on behalf of the British Committee for Standards in
Haematology. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. British Journal of
Haematology 2012;160:35-46
H Heidbuchel, P Verhamme, M Alings, M Antz, W Hacke, J Oldgren, P Sinnaeve, AJ Camm, P Kirchhof. EHRA Practical
Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary.
European Heart Journal 2013;34:2094-2106
G Pernod, P Albaladejo, A Godier, CM Samama, S Susen, Y Gruel, N Blais, P Fontana, A Cohen, JV Llau, N Rosencher,
JF Schved, E de Maistre, MM Samama, P Mismetti, P Sié. Management of major bleeding complications and
emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-Xa
inhibitors: Proposals of the Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP). Archives of Cardiovascular Disease
2013;106:382-393
DM Siegal, DA Garcia, MA Crowther. How I treat target-specific oral anticoagulant–associated bleeding. Blood
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D Suryanarayana, S Schulman. Potential antidotes for reversal of old and new oral anticoagulants. Thrombosis
Research 2014;133(S2):S158–S166
APPENDICE 1
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11) Ruolo del laboratorio
I nuovi anticoagulanti orali (NOAC) sono inibitori diretti della trombina (Dabigatran) o del fattore Xa
(Rivaroxaban e Apixaban), vengono prescritti a dosi fisse e non richiedono un test di laboratorio per il dosaggio
della terapia. Dabigatran e Apixaban vengono somministrati ogni 12h (bid), Rivaroxaban ogni 24h (od);
raggiungono la Cmax in 2-3 ore ed hanno un’emivita di circa 12h.(1)
Come riportato nelle figure A, B e C, presentano
interazioni con alcuni farmaci, che possono
potenziarne o ridurne l’azione; si può verificare
un sovradosaggio da accumulo in presenza di
insufficienza epatica o renale. In caso di
sovradosaggio,
non
sono
attualmente
disponibili antidoti specifici per questi farmaci.(2)
Gong IY, Kim RB. Canadian Journal of Cardiology 29(2013) S24eS33
In alcune condizioni cliniche può essere necessario conoscere il livello di anticoagulazione del paziente: (3)








eventi avversi (emorragici o trombotici)
necessità di un rapido reverse
interventi chirurgici, procedure invasive, trombolisi
sospetto sovradosaggio o sottodosaggio
insufficienza epatica o renale
assunzione di farmaci interferenti
valutazione aderenza al trattamento
valori estremi del peso corporeo
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I NOAC modificano in modo variabile i test di routine della coagulazione (PT e aPTT), che non esprimono il
reale livello di anticoagulazione del paziente; test specifici (di 2° livello) per i singoli farmaci (DTT o ECT per
Dabigatran, anti-Xa per Rivaroxaban e Apixaban) definiscono la concentrazione del farmaco ed esprimono il
reale livello di anticoagulazione del paziente.
Lo Scientific and Standardization Committee dell’ISTH (International Society Thrombosis and Haemostasis)
raccomanda due tipi di test per ogni NOAC: un test semiquantitativo per un utilizzo in condizioni di urgenza,
rapidamente disponibile in ogni laboratorio e di facile esecuzione, per identificare livelli sovraterapeutici,
terapeutici o subterapeutici di anticoagulazione; un test quantitativo per determinare i livelli del farmaco. (4)
Il dosaggio può essere effettuato per misurare la C peak (dopo 2h) o la C trough (prima della somministrazione
successiva); pertanto, quando viene effettuato il test di laboratorio, è importante conoscere l’ora di
assunzione del farmaco. E’ tuttora dibattuto quale dosaggio sia maggiormente utile; elevati valori di C trough
sembrano correlare maggiormente con il sovradosaggio e fornire quindi maggiori indicazioni sul possibile
rischio emorragico.(5-7)
Tripodi A. Blood 2013;121(20):4032-4035
Dabigatran
aPTT è il test di routine (semiquantitativo) che correla maggiormente con i livelli del farmaco. A dosi
terapeutiche i pazienti in Dabigatran presentano valori di aPTT intorno a 1.7; valori > 2.5 sono indicativi di
sovradosaggio, valori normali suggeriscono assenza di farmaco o sottodosaggio. La sensibilità del test è bassa e
i diversi reagenti in commercio presentano una variabilità di risposta, per cui viene suggerito che ogni
laboratorio testi la sensibilità del proprio reagente con plasmi contenenti concentrazioni note del farmaco.
Pertanto l’aPTT permette di avere indicazioni su un possibile sovradosaggio, ma è meno sensibile per valutare i
livelli di anticoagulazione a dosi terapeutiche o per identificare un sottodosaggio.
DTT (Tempo di Trombina Diluito - Hemoclot) ed ECT (Ecarin Clotting Time) sono i test di 2° livello (quantitativi)
per valutare l’anticoagulazione indotta da Dabigatran. Il risultato può essere espresso come ratio
(paziente/normale) o preferibilmente come concentrazione del farmaco, riferita ad una curva di calibrazione
costruita con plasmi con concentrazioni note del farmaco. Il test DTT può essere implementato su
strumentazione con modalità automatizzata e presenta una buona correlazione con i livelli del farmaco,
fornendo sia indicazioni sui dosaggi terapeutici che su eventuali sotto o sovradosaggi.
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van Ryn J, et al. Thromb Haemost 2010;103:1116-27
Rivaroxaban
PT (espresso come ratio) è il test di routine (semiquantitativo) che correla maggiormente con i livelli di
Rivaroxaban. A dosi terapeutiche i pazienti presentano valori di PT ratio intorno a 1.5; valori > 2 sono indicativi
di un sovradosaggio, valori normali suggeriscono assenza di farmaco o sottodosaggio. I reagenti in commercio
presentano una diversa sensibilità di risposta, per cui viene suggerito che ogni laboratorio testi la sensibilità
del proprio reagente con plasmi contenenti concentrazioni note del farmaco; sono necessari ulteriori studi per
determinare la sensibilità al Rivaroxaban delle diverse tromboplastine in commercio. Il PT permette di avere
indicazioni su un possibile sovradosaggio, ma è meno sensibile per valutare i livelli di anticoagulazione a dosi
terapeutiche o per identificare un sottodosaggio.
Quando si determina con il PT l’anticoagulazione indotta da Rivaroxaban, il risultato deve essere espresso
come ratio e non come INR perché la diversa sensibilità delle tromboplastine (ISI) amplifica la variabilità della
risposta al Rivaroxaban.
Anti-Xa, calibrato con plasmi contenenti concentrazioni note di Rivaroxaban, è il test di 2° livello (quantitativo)
per determinare la concentrazione del farmaco nei pazienti. Presenta una buona sensibilità, ma ha ancora una
bassa standardizzazione.
Apixaban
L’esperienza sui test di laboratorio per determinare l’anticoagulazione indotta da Apixaban è limitata.
Il PT è in generale scarsamente responsivo, il test per l’anti-Xa è adeguatamente responsivo e correlato ai
livelli di farmaco nel paziente.
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Douxfils J, et al. Thromb and Haemost 2012;107:985–97
Valutazione dei pazienti con inadeguata risposta farmacologica
I pazienti che nel corso del trattamento con NOAC presentassero una inadeguata risposta farmacologica,
rilevata utilizzando un test di 2° livello (quantitativo), verranno avviati ad ulteriori valutazioni effettuate dalla
Unità di Farmacologia Clinica per identificare possibili alterazioni della farmacocinetica dei NOAC.
Bibliografia
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
Baglin T. Clinical use of new oral anticoagulant drugs: dabigatran and rivaroxaban. British Journal of Haematology
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Tripodi A. The laboratory and the direct oral anticoagulants. Blood 2013;121(20):4032-4035
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Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013;11:756-760
Hawes EM, Deal AM, Funk-Adcock D, Gosselin R, Jeanneret C, Cook AM, Taylor JM, Whinna HC, Winkler AM, Moll S.
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study based on peak and trough plasma levels. J Thromb Haemost 2013;11:1493-1502
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12) NOACs nelle Sindromi Coronariche/PCI
Premessa
Più dell'80% dei pazienti con FA ha un’indicazione a TAO e nel 30 % di essi coesiste una malattia vascolare.
Si stima che circa 1-2 milioni di pazienti in Europa in TAO per FA possano andare incontro a interventi
coronarici percutanei, con elevata probabilità di stenting e successiva indicazione a associazione
TAO+Antiaggreganti.
Nella attuale pratica clinica l'approccio a tale tipo di terapia è molto variabile e non standardizzata.
In assenza di trials specifici che aiutino a definire una bilancia tra rischio trombotico ed emorragico, le varie
Società Internazionali hanno negli ultimi anni fornito delle indicazioni basate sul consenso tra esperti.
E’ da considerare inoltre la sempre maggior (e presumibilmente inarrestabile) diffusione di procedure
percutanee complesse quali la sostituzione valvolare aortica (TAVI) e la riparazione dell'insufficienza mitralica
(Mitra-Clip), che richiedono antiaggregazione, e in cui la presenza di FA (preesistente o post-procedurale)
induce un rischio trombo-embolico elevato.
Sindromi Coronariche Acute (STEMI/NSTEMI/AI) e PCI con stent
Considerazioni generali:
- Pazienti con FA e SCA sono a elevato rischio sia trombotico sia emorragico
- I registri su FA+coronaropatia pubblicati negli ultimi anni hanno dimostrato una notevole eterogeneità sia
nella associazione che nella durata dei vari farmaci antitrombotici
- La maggior parte dei dati disponibili derivano da studi su campioni piccoli, spesso di un singolo centro,
oppure da analisi retrospettive di sottogruppi di pazienti arruolati in grossi trial “ TAO” (sia VKA che NOACs).
1-Esperienze con TAO- VKA
Considerazioni:
Studi su associazione VKA-Antiaggreganti (vari studi di coorte; Danish Registry paz FA ricoverati per IMA e/o
per PCI; Trial WOEST doppia vs tripla terapia antitrombotica) forniscono dati che si possono così riassumere:
- La TAO-VKA in atto dovrebbe essere continuata nei paz FA+SCA perché essa previene complicanze
trombotiche e in alcuni casi riduce la mortalità
- La continuazione della TAO-VKA piuttosto che lo “switch” o il “bridging” ad altri anticoagulanti conferisce un
rischio minore di eventi emorragici
- La triplice terapia VKA-ASA-Clopidogrel vs la duplice VKA-ASA o Clopidogrel conferisce un rischio almeno del
50% maggiore di eventi emorragici. Si vedano per esemplificazione le due figure sotto riportate:
Danish Registry
WOEST Trial
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2-Esperienze con TAO-NOACs
Considerazioni :
- Pazienti con FA e indicazione a TAO esclusi da trials SCA
- Pazienti con SCA recente esclusi da trials su FA-NOACS
- Assenza di studi randomizzati sul ruolo dei NOACs in pazienti con SCA e FA (al momento della stesura del
presente documento sono in corso PIONEER-AF-PCI con rivaroxaban e Re-DUAL con dabigatran)
- Dati sulla terapia di associazione NOACs+Antiaggreganti derivano da analisi post-hoc di sottogruppi di pazienti
inclusi in trials su FA oppure su SCA/PCI.
Da dati di metanalisi [Eur Heart J 2013]:
- NOAC + 1 antiaggregante:
- modesta riduzione di MACE
- sostanziale aumento eventi emorragici
- NOAC + 2 antiaggreganti:
- attenuato effetto aggiuntivo su MACE
- più pronunciato incremento degli eventi emorragici.
IN SINTESI
Dai dati esposti nei paragrafi 1 e 2, la ESC con documento di consenso 2014 suggerisce:
- In generale, nel setting SCA/PCI, gli studi danno risultati sostanzialmente concordanti che la triplice terapia
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TAO (sia VKA oppure NOAC) +2 antipiastrinici è associata almeno a un raddoppio degli eventi emorragici.
Non c'è evidenza che i NOAC si comportino diversamente rispetto ai VKA nello scenario “SCA / PCI”.
- In conclusione: pur essendo i dati a disposizione attualmente limitati, il principio di
“PROSEGUIRE UNA TAO PREIMPOSTATA con VKA oppure NOACs (senza variazioni) SEMBRA ESSERE
RAGIONEVOLE”.
Suggerimenti pratici, allo stato attuale delle conoscenze, sono comunque i seguenti:
- In caso di triplice terapia:
a- Nel caso in cui si scelga di privilegiare un effetto antipiastrinico con prasugrel o ticagrelor + ASA,
associare Warfarin
b- Nel caso in cui si voglia privilegiare NOAC associare Clopidogrel ad ASA
- Utilizzare dosi di ASA di 75/100 mg
- Durante le procedure interventistiche usare di preferenza l’approccio radiale
- Valutare attentamente il tipo di stent da utilizzarre (BMS/DES di ultima generazione).
“FA - Stent coronarico”
La tabella sintetizza quanto ad oggi suggerito dall'analisi dei dati disponibili e proposto dalla ESC nel 2014 come
guida di riferimento per la terapia.
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Variazioni a tale schema potranno essere apportate dopo la pubblicazione degli studi in corso.
Tre step:
1- definizione rischio emorragico (HAS-BLED)
2- definizione rischio ischemico (cardioembolico) (CHA2DS2-VASc)
3- definizione del setting clinico (malattia coronarica stabile vs fase acuta con GRACE score)
Le situazioni cliniche a cui possiamo trovarci di fronte sono riassumibili in questi 3 scenari:

Scenario 1: paziente in NOAC per FA che sviluppa una SCA [Vedi Tabella 1].

Strategia nel paziente “ acuto “
 ST
ASA, clopidogrel e PCI primaria immediata con approccio
radiale.
Anticoagulazione sistemica durante la procedura
indipendentemente dall’ultima assunzione del NOAC.
Riprendere NOAC una volta terminato l’effetto
anticoagulante sistemico.
No ↑ST
Sospendere NOAC e procedere a CRG dopo almeno 24
ore dall’ultima somministrazione, a meno che non ci
siano situazioni di emergenza (PT e aPTT ci forniscono
indicazioni su scoagulazione eccessiva con i differenti
NOACs).
Come doppia antiaggregazione è consigliabile l’utilizzo di ASA a basso dosaggio (75 o 100 mg) e
clopidogrel rispetto a ticagrelor o prasugrel. Nel caso in cui per l’elevato GRACE score, si opti per uno dei
nuovi sopracitati antiaggreganti, tenere presente l’elevato rischio emorragico!
Privilegiare l’impiego di BMS rispetto ai DES, che richiedono solo 1 mese di doppia antiaggregazione
(DAPT) rispetto ai 6/12 mesi.

In cronico (dalla dimissione a 1 anno)
Integrare le informazioni dagli scores GRACE, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED.
Non esistono direttive specifiche e la terapia va ritagliata sul singolo paziente.
Considerare l’elevato rischio emorragico della triplice antiaggregazione.
Esistono dati favorevoli all’impiego di VKA con un singolo antiaggregante (clopidogrel nel WOEST) con
una riduzione del rischio emorragico e un sovrapponibile rischio ischemico [Lamberts et al, Circulation
2012;126:1185-93; Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381(9872):1107-15].
Monoterapia con VKA/NOAC può essere considerata in alcuni pazienti con rischio trombotico
intermedio- basso e rischio emorragico intermedio-alto dopo l’opportuno periodo di associazione con
terapia antiaggregante (singola o doppia).
Tenere presente che nel paziente “fragile”, molto anziano, con insufficienza renale, è preferibile
l’impiego di VKA mantenendo INR 2-2,5.

Scenario 2: paziente con recente SCA (< 1 anno) che sviluppa FA [vedi Tabella 2].
 Nei pazienti con basso rischio aterotrombotico (GRACE < 118), dopo periodo adeguato di doppia
antiaggregazione in base al tipo di stent utilizzato, considerare monoterapia con VKA.
Un ruolo protettivo dei NOAC sul rischio aterotrombotico non è ancora stato dimostrato.
 Nei pazienti con elevato rischio aterotrombotico (GRACE > 118) e rischio emorragico medio-basso (HAS
BLED < 3), considerare l’aggiunta di un antiaggregante (clopidogrel).
 In caso di FA con CHA2DS2-VASc score < 1 e un GRACE score > 118, considerare doppia antiaggregazione
senza iniziare anticoagulante.
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 In caso di indicazione a usare NOAC, preferire inibitore del fattore X (lieve aumento seppur non
significativo incidenza infarti con dabigatran).

Scenario 3: paziente con malattia coronarica (CAD) stabile (SCA > 1 anno, BMS elettivo > 1 mese, DES > 6
mesi) che sviluppa FA.
 Terapia anticoagulante con VKA senza terapia antiaggregante è considerata sufficiente nella maggior
parte dei pz con malattia coronarica stabile.
 Pur non essendoci dati certi, è verosimile che i vantaggi dei NOAC in monoterapia rispetto ai VKA siano
preservati nei pazienti con CAD stabile e FA.
Tabella 1. Raccomandazioni sulla gestione dei pazienti in NOAC per FA che sviluppano SCA
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Tabella 2. Gestione dei pazienti con recente SCA (< 1 anno) che sviluppano FA
Tabella 3. Gestione dei pazienti con malattia coronarica (CAD) stabile (SCA > 1 anno, BMS elettivo > 1 mese,
DES > 6 mesi) che sviluppano FA
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13) Uso dei nuovi anticoagulanti orali nella cardioversione elettrica
La cardioversione elettrica (CVE) è il metodo più efficace per il ripristino del ritmo sinusale; è fattibile e sicura
in caso di tachiaritmia insorta da meno di 48 ore o quando il paziente è già in terapia anticoagulante. Nel caso
in cui il paziente non sia scoagulato e non sia possibile posticipare la procedura dopo un adeguato periodo di
scoagulazione sistemica, è indispensabile escludere, con un ecocardiogramma transesofageo, la presenza di
fenomeni correlati ad un elevato rischio trombotico (trombi in auricola, ecocontrasto spontaneo in atrio e/o
riduzione dell’attività contrattile dell’auricola).
Senza adeguata terapia anticoagulante i pazienti sottoposti all’intervento rischiano complicanze
tromboemboliche, con percentuali di rischio di ictus del 5-7%.
Le attuali Linee Guida raccomandano almeno tre settimane di scoagulazione efficace con antagonisti della
vitamina K (INR fra 2.0 e 3.0) prima della cardioversione (o un tempo inferiore se l’ecocardiografia
transesofagea non ha evidenziato la presenza di trombi nell’atrio sinistro o nell’auricola sinistra) e quattro
settimane di terapia anticoagulante orale dopo la procedura.
Le complicanze acute della CVE sono legate soprattutto alle aritmie e al tromboembolismo sistemico. In
assenza di terapia anticoagulante il rischio di eventi tromboembolici dopo CVE è pari al 7%, ridotto allo 0,5%
dalla terapia anticoagulante con Warfarin ben condotta (con INR compreso tra 2 e 3 nelle tre-quattro
settimane precedenti). E’ evidente, pertanto, la necessità di una terapia anticoagulante costantemente
efficace, per prevenire la formazione di trombi che mettono a rischio la vita, prima, durante e dopo
l’intervento.
Dati osservazionali nello studio RE-LY [1] suggeriscono che la cardioversione elettrica o farmacologica può
essere eseguita con sicurezza utilizzando dabigatran (PRADAXA ® Boeheringer Ingelheim) 110 mg o 150 mg
BID per almeno 3 settimane prima e 4 settimane post procedura (Classe di evidenza I secondo le Linee Guida
ESC 2012).
Sono state fatte delle analisi post-hoc anche nei due studi con Rivaroxaban (Studio Rocket AF ) [2] e Apixaban
(Studio Aristotle) [3]; entrambe non hanno mostrato differenze significative tra i due farmaci e il warfarin
dopo le procedure di CV elettrica e farmacologica.
Attualmente tra i nuovi anticoagulanti orali solo il Dabigatran (PRADAXA ® Boeheringer Ingelheim)
è inserito nelle linee guida Europee e Italiane tra i farmaci da somministrare 3 settimane prima e 4
settimane dopo la cardioversione per la profilassi tromboembolica (insieme ai VKA).
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E’ stato recentemente presentato all’ESC Congress 2014 e pubblicato sull’European Heart Journal uno studio
nel quale è stato valutato l’uso di un NOAC in pazienti da sottoporre a CVE.
Lo studio X-VeRT [4] è il primo studio prospettico che ha valutato un nuovo anticoagulante orale (rivaroxaban)
in pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a cardioversione farmacologica.
Il rivaroxaban è stato somministrato alla dose di 20 mg una volta al giorno (15mg una volta al giorno se la
clearance della creatinina era compresa fra 30 e 49 mL/min) o terapia con antagonista della vitamina K, con
aggiustamento di dosaggio (per ottenere INR fra 2.0 e 3.0).
Rivaroxaban ha dimostrato una riduzione del 50% del rischio di eventi cerebrovascolari per l’end point
primario di efficacia (ictus, attacco ischemico transitorio, embolia periferica, infarto del miocardio e morte
cardiovascolare) con un rischio inferiore di emorragia maggiore del 24 % per l’end point primario di sicurezza.
Il vantaggio pratico dell’impiego di rivaroxaban è stato dimostrato dal minor tempo di attesa prima di
procedere alla cardioversione rispetto agli antagonisti della vitamina K.
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Poiché a differenza degli AVK non è possibile utilizzare l’INR per stabilire se il paziente sta assumendo il
farmaco, la compliance del paziente è in questo caso di cruciale importanza durante il periodo pre- e postcardioversione.
E’ obbligatorio chiedere esplicitamente al paziente circa la sua aderenza alla terapia nel corso delle ultime
settimane per documentarne la risposta. Se il rispetto della assunzione dei nuovi anticoagulanti orali può
essere confermato in modo affidabile, la cardioversione sembra sicura. Tuttavia, dovrebbe essere considerata
una ecografia transesofagea se vi sono dubbi circa il rispetto della terapia.
È ipotizzabile ottenere la conferma all’aderenza della terapia attraverso la firma da parte del paziente di un
documento di conferma dell’assunzione corretta del farmaco.
Pur se veniva effettuato un esame eco transesofageo prima della cardioversione elettrica nel 25% dei pazienti
in terapia con dabigatran, non ci sono studi che abbiano testato i NAO nella cardioversione abbreviata
utilizzando l’ECO transesofageo.
Bibliografia
[1] Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, et al.
Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial
Fibrillation: An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion. Ciculation 2011;123:131-136
[2] Piccini JP, Stevens SR, Lokhnygina Y, et al. Outcomes after Cardioversion and Atrial Fibrillation Ablation in
Patients Treated with Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AF Trial. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998-2006
[3] Flecker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, et al. Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following
Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial ONLINE FIRST. J Am Coll Cardiol
2014;63(11):1082-1087
[4] Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, Camm AJ et al. Rivaroxaban vs vitamin K antagonists for cardioversion
in atrial fibrillation. E Heart J 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu367
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Studio RE-LY Sono state eseguite 1.983 CVE in 1.270 pazienti, di cui 647, 672 e 664 rispettivamente nei gruppi
dabigatran 110 mg BID, dabigatran 150 mg BID e warfarin; l’ecocardiogramma transesofageo è stato eseguito
rispettivamente nel 25.5%, 24.1% e 13.3% dei pazienti prima della cardioversione, con riscontro di trombo
atriale sinistro nel 1.8%, 1.2% e 1.1%. L’incidenza di stroke ed eventi embolici sistemici a 30 giorni è stata pari
allo 0.8%, 0.3% e 0.6%, p=0.71; l’incidenza è stata simile nei pazienti con o senza ecocardiogramma
transesofageo preliminare.
Studio ROCKET AF L’analisi a posteriori ha preso in considerazione i dati raccolti tra i pazienti (dei 14.264
arruolati nello studio ROCKET AF) che hanno richiesto, nei circa 2 anni di follow up mediano, una o più
procedure di cardioversione elettrica (143 pazienti) o cardioversione farmacologica (142 pazienti). I pazienti,
tutti con FA non valvolare e moderato o alto rischio di ictus, assumevano rivaroxaban (20 o 15 mg OD) o
warfarin (INR 2,0–3,0). Dai dati è emerso come, nel lungo termine (dopo i primi 30 giorni), non vi siano
differenze significative, fra prima e dopo le procedure, nel rischio di ictus o embolia sistemica, di morte
cardiovascolare e di morte da tutte le cause, anche se, dopo le procedure, si è rilevato un aumento delle
ospedalizzazioni (HR: 2,01; 95% CI: 1,51-2,68; p< 0,0001), indipendentemente dal trattamento pre e post
procedura effettuato dal paziente.
Studio ARISTOTLE E’ stata condotto un'analisi post-hoc dei pazienti sottoposti a cardioversione utilizzando i
dati dello studio Aristotle. Un totale di 743 cardioversioni sono stati eseguite in 540 pazienti: 265 nei pazienti
assegnati ad apixaban e 275 in quelli trattati con warfarin. Il tempo medio per la prima cardioversione nei
pazienti assegnati a warfarin e apixaban era 243 + 231 e 251 + 248 giorni, rispettivamente; il 75% delle
cardioversioni è avvenuta entro il 1 ° anno. Nei primi 30 giorni dopo la cardioversione non ci sono stati eventi
tromboembolici cerebrovascolari o sistemici in entrambi i gruppi. Un paziente in entrambi i gruppi ha avuto un
infarto miocardico (0,2%) ed un paziente in entrambi i gruppi ha avuto un sanguinamento maggiore (0,3%).
La morte si è verificata in 2 pazienti (0,5%) trattati con warfarin e 2 pazienti trattati con apixaban (0,6%).
Gli autori concludono che eventi tromboembolici che seguono una cardioversione sono rari sia nei pazienti in
terapia con warfarin che con apixaban.
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14) Prescrivibilità
Farmaco
Dabigatran
Rivaroxaban
Indicazioni Terapeutiche
Modalità di prescrizione ai fini della rimborsabilità
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in
pazienti adulti con fibrillazione atriale non
valvolare con uno o più dei seguenti fattori di
rischio:
– precedente
ictus,
attacco
ischemico
transitorio o embolia sistemica (ES)
– frazione di eiezione del ventricolo sinistro
<40%
– insufficienza cardiaca sintomatica, > Classe 2
della classificazione della NYHA
– età > 75 anni
– età > 65 anni associata con una delle
seguenti
condizioni:
diabete
mellito,
coronaropatia o ipertensione.
Medicinale classificato in classe A/PHT con
Diagnosi e Piano Terapeutico che può essere
redatto da medici specialisti delle U.O. (degenza
– day hospital – ambulatori) di cardiologia e
cardiologia
riabilitativa,
medicina
interna,
neurologia, geriatria, ematologia, operanti nelle
strutture sanitarie di ricovero e cura pubbliche e
private accreditate e nei centri di trombosi ed
emostasi lombardi.
Prevenzione primaria di episodi trombo embolici in
pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva
elettiva totale dell’anca o del ginocchio.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa (RRL) da parte dello specialista fisiatra
e ortopedico.
Non previsto piano terapeutico.
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei
pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non
valvolare con uno o più fattori di rischio, come
insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione,
età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o
attacco ischemico transitorio.
Medicinale classificato in classe A/PHT con
Diagnosi e Piano Terapeutico che può essere
redatto da medici specialisti delle U.O. (degenza
– day hospital – ambulatori) di cardiologia e
cardiologia
riabilitativa,
medicina
interna,
neurologia, geriatria, ematologia, operanti nelle
strutture sanitarie di ricovero e cura pubbliche e
private accreditate e nei centri di trombosi ed
emostasi lombardi.
I Piani terapeutici dovranno essere compilati
esclusivamente on line tramite il sistema di
monitoraggio
web
presente
all’indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.
Copia del piano terapeutico dovrà essere inviato
anche
alle
ASL
di
residenza
territoriale
dell'assistito.
I Piani terapeutici dovranno essere compilati
esclusivamente on line tramite il sistema di
monitoraggio
web
presente
all’indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.
Copia del piano terapeutico dovrà essere inviato
anche
alle
ASL
di
residenza
territoriale
dell'assistito.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP)
e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle
recidive di TVP ed EP nell'adulto.
Medicinale classificato in classe A/PHT con
Diagnosi e Piano Terapeutico che può essere
redatto da medici specialisti delle U.O. (degenza
– day hospital – ambulatori) di cardiologia e
cardiologia
riabilitativa,
medicina
interna,
neurologia, geriatria, ematologia, ortopedia,
angiologia, pneumologia, operanti nelle strutture
sanitarie di ricovero e cura pubbliche e private
accreditate e nei centri di trombosi ed emostasi,
ortopedici e angiologi lombardi.
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I Piani terapeutici dovranno essere compilati
esclusivamente on line tramite il sistema di
monitoraggio
web
presente
all’indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.
Copia del piano terapeutico dovrà essere inviato
anche
alle
ASL
di
residenza
territoriale
dell'assistito.
Apixaban
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV)
nei pazienti adulti sottoposti a interventi di
sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa (RRL) da parte dello specialista fisiatra
e ortopedico.
Non previsto piano terapeutico.
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei
pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non
valvolare con uno o più fattori di rischio, come
insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione,
età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o
attacco ischemico transitorio.
Medicinale classificato in classe A/PHT con
Diagnosi e Piano Terapeutico che può essere
redatto da medici specialisti delle U.O. (degenza
– day hospital – ambulatori) di cardiologia e
cardiologia
riabilitativa,
medicina
interna,
neurologia, geriatria, ematologia, operanti nelle
strutture sanitarie di ricovero e cura pubbliche e
private accreditate e nei centri di trombosi ed
emostasi lombardi.
I Piani terapeutici dovranno essere compilati
esclusivamente on line tramite il sistema di
monitoraggio
web
presente
all’indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.
Copia del piano terapeutico dovrà essere inviato
anche
alle
ASL
di
residenza
territoriale
dell'assistito.
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV)
nei pazienti adulti sottoposti a interventi di
sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa (RRL) da parte dello specialista fisiatra
e ortopedico.
Non previsto piano terapeutico.
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15) FLOW CHART
PAZIENTE CHE DEVE
INIZIARE
TERAPIA ANTICOAGULANTE
•
HA UNA NETTA PREFERENZA PER NOAC?
•
HA DIFFICOLTA’ OGGETTIVE AD ESEGUIRE I
CONTROLLI INR?
•
no
HA UN RISCHIO DI EMORRAGIA CEREBRALE MOLTO
ELEVATO O HA GIA’ AVUTO UN’EMORRAGIA
CEREBRALE E SI RITIENE COMUNQUE
INDISPENSABILE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE?
si
•
PENSI CHE ABBIA UNA SCARSA COMPLIANCE?
•
HA UNA CLEARANCE DELLA CREATININA INFERIORE A 30 ML/MIN
O MOLTO VARIABILE A SECONDA DELL’EQUILIBRIO CLINICO?
•
DEVE ASSUMERE UNA DOPPIA TERAPIA ANTIAGGREGANTE?
•
HA UN POSSIBILE SANGUINAMENTO GASTROENTERICO O DEGLI
EPISODI RECENTI IN TAL SENSO?
•
HA UNA SOSTITUZIONE VALVOLARE?
si
no
NOAC
Nota:
• sconsigliato Dabigatran se alto rischio di cardiopatia ischemica
• se associata terapia antiaggregante, preferire NOAC con minore
rischio di emorragia dal tratto gastro-enterico (es. Apixaban).
VKA
PDTA
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PAZIENTE IN TERAPIA
ANTICOAGULANTE CON VKA
•
HA AVUTO EVENTI ISCHEMICI CEREBRALI DURANTE
LA TERAPIA?
•
HA AVUTO EVENTI EMORRAGICI DURANTE LA
TERAPIA?
VKA
•
HA DIFFICOLTA’ A MANTENERE INR IN RANGE?
•
PREFERISCE CAMBIARE TERAPIA?
no
si
•
PENSI CHE ABBIA UNA SCARSA COMPLIANCE?
•
HA UNA CLEARANCE DELLA CREATININA INFERIORE A 30 ML/MIN
O MOLTO VARIABILE A SECONDA DELL’EQUILIBRIO CLINICO?
•
DEVE ASSUMERE UNA DOPPIA TERAPIA ANTIAGGREGANTE?
•
HA UN POSSIBILE SANGUINAMENTO GASTROENTERICO O DEGLI
EPISODI RECENTI IN TAL SENSO?
•
HA UNA SOSTITUZIONE VALVOLARE?
si
no
NOAC
Nota:
• sconsigliato Dabigatran se alto rischio di cardiopatia ischemica
• se associata terapia antiaggregante, preferire NOAC con minore
rischio di emorragia dal tratto gastro-enterico (es. Apixaban).
PDTA
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NOAC: analogie e differenze
Indicazioni sull’uso
Dabigatran (cps da 110 e 150 mg)
Dabigatran etexilato è un profarmaco che a
livello del plasma e del fegato viene convertito a
dabigatran mediante idrolisi catalizzata da
Dabigatran viene eliminato prevalentemente per
esterasi plasmatiche ed epatiche.
via renale (85%) in forma immodificata; è
richiesta quindi particolare cautela nei pazienti
nefropatici.
Dose nella fibrillazione atriale non valvolare
(FANV)
Il dabigatran può essere assunto con o senza
dose standard 150 mg x 2
cibo. L’assunzione con il pasto può ridurre
l’incidenza di pirosi e dispepsia, in parte
età ≥ 80 anni o associazione con
riconducibili alla presenza nella capsula di acido
verapamil  110 mg x 2
tartarico (il dabigatran necessita di ambiente
acido per l’assorbimento).
età tra i 75 e 80 anni, insufficienza renale
La modesta biodisponibilità del farmaco richiede
attenzione in condizioni che possono modificarla.
L’assunzione del farmaco senza la capsula la
aumenta.
moderata (VFG 30-50 ml/min calcolata
con la formula di Cockroft-Gault),
aumentato rischio emorragico: da
valutare caso per caso.
Il farmaco ha un basso potenziale di interazioni
con altre terapie in quanto scarsamente legato L’effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la
alle proteine plasmatiche (34-35%). Non è sua scomparsa dipende dalla funzionalità renale
(in genere 24-48 h).
metabolizzato dal sistema dei citocromi.
Dabigatran è dializzabile.
Controindicato i caso di VFG < 30 ml/h.
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Rivaroxaban (cps da 15 e 20 mg)
Dose nella fibrillazione atriale non valvolare
(FANV)
dose standard 20 mg in mono
Rivaroxaban è eliminato per circa il 33% in forma
sommnistrazione a stomaco pieno
immodificata dal rene.
Deve essere assunto a stomaco pieno per
ottimizzare l’assorbimento (100%).
15 mg una volta al giorno in caso di
insufficienza renale moderata (VFG 30-49
ml/min) o in caso di insufficienza renale
grave (VFG 15-29 ml/min).
Il potenziale di interferenza con altre terapie è
relativamente elevato in quanto metabolizzato
dal sistema dei citocromi e altamente legato alle
L’effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la
proteine plasmatiche (92-95%).
sua scomparsa dipende meno rispetto al
dabigatran dalla funzionalità renale (in genere 2448 h).
Sconsigliato con VFG < 15 ml/min, da usare con
cautela tra 15-29 ml/min.
NB: le linee guida europee e italiane
sconsigliano l’uso dei NOAC con VFG < 30
ml/min.
PDTA
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Apixaban (cps da 2,5 e 5 mg)
Apixaban è eliminato per minima parte per via
renale (27%) e non è dializzabile.
Il cibo non ne modifica l’assorbimento e non
sono note interferenze con gli antisecretori
gastrici.
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Dose nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV)
dose standard 5 mg x 2
la dose è 2,5 mg x 2 se il paziente ha due delle
seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso
≤60 Kg, creatinina ≥ 1,5 mg/dL
in caso di VFG tra 15-29 ml/min: 2,5 mg x 2.
Il potenziale di interferenza con altre terapia è
L’effetto del farmaco inizia dopo circa 2 ore e la sua
relativamente elevato in quanto metabolizzato
scomparsa dipende meno rispetto al dabigatran dalla
dal sistema dei citocromi e altamente legato alle
funzionalità renale (in genere 24-48 h).
proteine plasmatiche (87%).
Non raccomandato con VFG < 15 ml/min.
NB: le linee guida europee e italiane
sconsigliano l’uso dei NOAC con VFG < 30
ml/min.
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NOAC - INTERFERENZE FARMACOLOGICHE
Meccanismo
Atorvastatina
Digossina
Competizione P-gp e
inibizione CYP3A4
Competizione P-gp
DABIGATRAN
APIXABAN
RIVAROXABAN
18%
nessun dato
nessun effetto
nessun effetto
+ 12-180%
 ridurre il dosaggio a
110 mg x 2/die
nessun effetto
nessun effetto
+ 40%
+ 50%
da 12 a 60%
(considerare t1/2
amiodarone)
nessun dato
nessun effetto
effetti minori
(cautela se la VFG è 1530 ml/min)
effetti minori
(cautela se la VFG è 1530 ml/min)
+50%
effetti minori
(cautela se la VFG è 1530 ml/min)
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
Verapamil
Competizione P-gp e
debole inibizione CYP3A4
Diltiazem
Competizione P-gp e
debole inibizione CYP3A4
Chinidina
Competizione P-gp
Amiodarone
Competizione P-gp
Dronedarone
Inibizione P-gp e CYP3A4
+ 70-100%
nessun dato
Antimicotici azolici
(ketoconazolo,
posaconazolo,
voriconazolo e
itraconazolo)
Competizione P-gp e
BCRP e inibizione CYP3A4
+ 140-150%
(400mg/die
ketoconazolo)
+100%
(antimicotici azolici
EV)
fino a +160%
Fluconazolo
Moderata inibizione
CYP3A4
nessun dato
nessun dato
+42%
(fluconazolo EV)
Ciclosporina,
tacrolimus
Competizione/inibizione
P-gp
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
nessun dato
+50%
Claritromicina,
eritromicina
Competizione P-gp e
inibizione CYP3A4
+ 15-20%
nessun dato
+30-54%
Inibitori della
proteasi dell’HIV
(ritonavir)
Competizione o
induzione P-gp e BCRP,
inibizione CYP3A4
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
nessun dato
 controindicato
secondo
considerazioni PK
fino a +153%
Forte induzione Pgp/BCRP e
CYP3A4/CYP2J2
-66%
-54%
fino a -50%
Assorbimento GI
-12-30%
nessun dato
nessun effetto
Rifampicina,
iperico, fenitoina,
carbamazepina,
fenobarbital
Antiacidi (PPI, antiH2, idrossido di Mg
e Al)
nessun dato
nessun dato
rosso: controindicato/non raccomandato
arancione: ridurre la dose del farmaco
giallo: considera la riduzione della dose se è presente un altro fattore “giallo”
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PDTA-11
Rev. 0 del 06.12.2014
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Trattamento complicanze emorragiche
1) Chiedere: nome del farmaco (Pradaxa, Xarelto, Eliquis), ora dell’ultima assunzione, terapie associate
(antiaggreganti, FANS)
2) Prelevare: emocromo, emogruppo e TS, PT, aPTT, fibrinogeno, D-dimero, GOT, GPT, creatinina
3) Trattamento: a secondo della entità dell’emorragia.
a) Emorragia minore:
- sospendere o rinviare la dose successiva del farmaco
- emostasi locale, se possibile con antifibrinolitico (ac. tranexamico - Tranex fiale 500 mg )
- considerare antifibrinolitico x via sistemica: Tranex 2 f x os (o ev in 100 fis in 30’)
- carbone attivo x os (se ultima assunzione farmaco < 2h)
b) Emorragia moderata/severa: trattamento ( a ) +
- compressione meccanica
- emostasi locale (chirurgica, endoscopica, angiografia interventistica)
- mantenere PA e volemia (plasma-expanders)
- mantenere la diuresi (soprattutto se dabigatran  clearance renale 85%)
- trasfondere GRC se Hb < 7 g/dl
- trasfondere Plt se < 50 x 109/L
- considerare PCC (concentrato complesso protrombinico): 25 UI/kg in bolo
- considerare emodialisi (se dabigatran)
c) Emorragia life-threatening: trattamento (a + b) +
- iniziare con: PCC 25 UI/kg in bolo
- se dopo 30’ l’emorragia non si riduce  ripetere il trattamento o utilizzare
- aPCC (concentrato complesso protrombinico attivato, FEIBA): 30 UI/kg in bolo
- considerare emodialisi (se dabigatran)
- se emorragia cerebrale, valutare di iniziare il trattamento subito con aPCC
Procedure invasive