NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON L’AGENZIA EUROPEA DEI
MEDICINALI (EMA) E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA)
Gennaio 2011
Nota informativa sul danno epatico grave associato all’uso di Multaq
(dronedarone).
Gentile Operatore Sanitario
•
Riassunto
o Sono stati riportati casi di danno epatico, inclusi due casi di insufficienza epatica con
necessità di trapianto, in pazienti trattati con dronedarone. Alcuni di questi casi si
sono manifestati subito dopo l’inizio del trattamento.
o Ai pazienti a cui viene prescritto dronedarone, devono essere effettuati test di
funzionalità epatica:
prima dell’inizio della terapia,
su base mensile per sei mesi,
al 9° e al 12° mese, e successivamente su base periodica.
o I pazienti che attualmente stanno assumendo dronedarone devono essere contattati
entro il prossimo mese in modo da poter effettuare i test di funzionalità epatica e
successivamente dovranno essere esaminati, come descritto sopra, in base a quando è
iniziato il trattamento.
o Se i livelli di alanina amino transferasi (ALT) sono elevati a ≥ 3 volte il limite
superiore di normalità (ULN), tali livelli dovranno essere rimisurati entro 48-72 ore.
Se i livelli di ALT sono confermati a ≥ 3 x ULN dopo la rimisurazione, il trattamento
con dronedarone deve essere sospeso.
o Ai pazienti deve essere consigliato di contattare immediatamente gli operatori sanitari
in caso di segni o sintomi di danno epatico.
La comunicazione di queste informazioni è stata concordata con l’Agenzia Europea dei
Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
•
Ulteriori informazioni sul problema di sicurezza
Dronedarone è indicato in pazienti adulti clinicamente stabili con una storia di fibrillazione
atriale oppure con fibrillazione atriale non permanente in corso (FA), per prevenire una
recidiva di FA o per diminuire la frequenza ventricolare.
Da quando dronedarone è stato autorizzato nel 2009, sono stati riportati casi di anomalie nei
test di funzionalità epatica e di danno epatocellulare nei pazienti trattati con dronedarone,
inclusi due casi di insufficienza epatica acuta con necessità di trapianto. I due casi di trapianto
di fegato si sono verificati a 4,5 e a 6 mesi dall’inizio del trattamento in pazienti con test di
funzionalità epatica basale nella norma.In un caso la lesione epatica non è stata reversibile
dopo la sospensione della terapia con dronedarone. Sebbene entrambi i pazienti stessero
assumendo farmaci concomitanti, non si può escludere una relazione causale con
dronedarone.
− Il paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” del Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto (RCP) sarà aggiornato con queste nuove raccomandazioni
specifiche:
o I test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell’inizio del trattamento
con dronedarone e poi ripetuti mensilmente per sei mesi, al 9° ed al 12° mese e da
allora in poi periodicamente
o Se i livelli di ALT sono elevati a ≥ 3 volte il limite superiore del valore di normalità
(ULN), i livelli di ALT dovranno essere rimisurati entro 48-72 ore. Se i livelli di ALT
sono confermati a ≥ 3 x ULN, il trattamento con dronedarone deve essere sospeso.
Indagini appropriate ed un’attenta osservazione dei pazienti devono continuare fino
alla normalizzazione dei livelli di ALT.
o Ai pazienti deve essere consigliato di riportare immediatamente al proprio medico
qualsiasi sintomo di potenziale danno epatico (come dolore addominale intenso di
nuova insorgenza, anoressia, nausea, vomito, febbre, malessere, affaticamento, ittero,
urine di colore scuro o prurito).
− Il paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati” del RCP includerà reazioni avverse a carico del
fegato (ad es. test di funzionalità epatica anormali (frequenza comune ≥1/100 - <1/10) e
danno epatocellulare, inclusa insufficienza epatica acuta potenzialmente fatale (frequenza
rara ≥1/10.000 - <1/1.000).
Per i pazienti che attualmente stanno assumendo dronedarone i test di funzionalità epatica
devono essere effettuati entro il prossimo mese e successivamente in base alle
raccomandazioni contenute nelle informazioni sulla prescrizione tenendo in considerazione
quando è iniziato il trattamento con dronedarone. Si ricorda agli operatori sanitari che
dronedarone è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.
•
Invito alla segnalazione di reazioni avverse:
Gli operatori sanitari devono comunicare qualsiasi evento avverso serio sospetto che può
essere associato all’uso di Multaq (in conformità con la legislazione vigente in Italia).
Informazioni su questa comunicazione
Le informazioni sul prodotto (RCP e Foglio Illustrativo) saranno aggiornate per includere
queste informazioni e saranno distribuite non appena revisionate e approvate dall’EMA.
Non appena disponibile, verrà distribuito il materiale educazionale aggiornato.
L’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della
segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per
confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.
Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al
Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell’Operatore
stesso. La presente Nota Informativa viene anche pubblicata sul sito dell’AIFA
(www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore
informazione professionale e di servizio al cittadino.
24 > farmacovigilanza
Dialogo sui farmaci • n. 1/2011
Novità sulle
reazioni avverse
segnalazioni di farmacovigilanza
MR LUPPINO1
GRAVE EPATOTOSSICITà,
EVENTI CARDIACI E RENALI
Dronedarone
Antiaritmici
Multaq®/Sanofi-Aventis
Classe A PT AIFA/PHT
modifica
RCP
Il 14 gennaio scorso, la FDA ha reso noto di avere ricevuto diversi report di danno epatocellulare e di insufficienza epatica in soggetti trattati con dronedarone,
antiaritmico recentemente autorizzato per la terapia della
fibrillazione atriale (DsF 6/2010, pag. 275-7). Tra le segnalazioni, 2 casi di insufficienza epatica acuta, con estesa
necrosi epatocellulare, che hanno richiesto il trapianto
di fegato in donne di circa 70 anni di età in trattamento con
dronedarone da 4,5 e da 6 mesi, rispettivamente1. Entrambe
le pazienti, prima di intraprendere la terapia con il nuovo antiaritmico, non presentavano alterazioni della funzionalità
epatica1. Non sono state rilevate cause alternative all’assunzione di dronedarone per lo sviluppo della grave ADR1.
L’EMA, il 21 gennaio scorso, ha pubblicato un comunicato
stampa nel quale ha annunciato di avere intrapreso una
revisione del profilo beneficio/rischio di dronedarone2,3. L’Agenzia europea ha evidenziato che, sebbene i pazienti che hanno subito il trapianto di fegato stessero assumendo anche altri farmaci (non specificati), la correlazione
causale tra il grave evento avverso e dronedarone non può
essere esclusa2.
La prima azione regolatoria intrapresa dall’EMA, ed implementata contestualmente dall’AIFA3, è stata la modifica dello RCP di dronedarone mediante l’inserimento delle reazioni epatiche tra gli effetti indesiderati del farmaco e l’introduzione, tra le avvertenze, della raccomandazione di effettuare
i test di funzionalità epatica con una precisa periodicità2,3.
I test di funzionalità epatica dovranno, infatti, essere
effettuati prima di iniziare la terapia con il farmaco,
ogni mese entro i primi 6 mesi di trattamento, al nono e
al dodicesimo mese e successivamente periodicamente2,3.
Infine, l’EMA ha invitato i medici prescrittori a ricontattare,
entro il mese di febbraio, i pazienti che stanno già ricevendo il farmaco in modo da controllare i livelli degli enzimi
epatici2,3.
La FDA, tuttavia, contrariamente all’Agenzia europea ha dichiarato che non è noto se il monitoraggio periodico della
funzionalità epatica e della bilirubina possa essere considerato una misura in grado di prevenire lo sviluppo del grave
danno epatico correlabile a dronedarone1.
1. Dirigente Farmacista, Azienda ULSS 20 Verona.
Informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza di dronedarone sono state pubblicate tra la fine del 2010 e l’inizio
di quest’anno dall’Institute for Safe Medication Practices4
(ISMP)*. Dalla sua commercializzazione in USA (luglio
2009), le segnalazioni di reazioni avverse gravi relative
a dronedarone sono state 387 in totale4. Tra queste, nel
25,8% (100 casi) l’evento riportato era il peggioramento o
la nuova insorgenza di insufficienza cardiaca, condizione per la quale il farmaco è controindicato. Tra i disturbi del
ritmo, 18 i casi di bradicardia, 47 quelli di tachicardia atriale
e 13 quelli di tachicardia ventricolare4. Secondo il rapporto
ISMP, nel primo quadrimestre del 2010, dronedarone
è stato il farmaco con il più elevato numero di segnalazioni di aritmie. Sono state rilevate anche 33 segnalazioni di interazioni tra il farmaco e il warfarin con aumento
dell’azione di quest’ultimo4.
Insieme agli eventi avversi cardiaci, sono stati evidenziati
anche 20 casi di danno renale, tra i quali 4 report di insufficienza renale acuta4,5.
Indipendentemente dal rapporto dell’ISMP, i segnali che la
FDA sta attualmente valutando comprendono 3 eventi:
insufficienza cardiaca congestizia, torsades de pointes
e potenziale interazione con warfarin6.
In Italia, tra settembre 2010 e gennaio 2011, nella Rete Nazionale sono state rilevate 17 segnalazioni spontanee relative a dronedarone, di cui 5 gravi.
Tra gli eventi avversi, 2 casi di aritmie (blocco AV, bradicardia) e 3 report di insufficienza renale.
* L’ISMP è un’organizzazione no-profit statunitense che, con cadenza
quadrimestrale, pubblica dei rapporti sui segnali di farmacovigilanza particolarmente significativi emersi dall’analisi del database della
FDA nel quale confluiscono le segnalazioni spontanee sia da parte di
operatori sanitari e cittadini sia report provenienti dalle ditte farmaceutiche.
1. FDA, January 2011. Multaq® (dronedarone) - Drug safety Communication: risk of severe liver injury. www.fda.gov (accesso del
17.01.2011).
2. EMA, Press release 21.01.2011. Meeting highlights from the CHMP.
www.emea.europa.eu (accesso del 25.01.2011).
3. AIFA, Nota Informativa Importante 21.01.2011. www.agenziafarmaco.it (accesso del 25.01.2011).
4. The Institute for Safe Medication Practices. QuarterWatch: 2010
Quarter 1. www.ismp.org (accesso del 02.02.2011).
5. The Institute for Safe Medication Practices. QuarterWatch: 2010
Quarter 2. www.ismp.org (accesso del 02.02.2011).
6. Potential signals of serious risks/new safety information identified
from the AERS. www.fda.gov (accesso del 02.02.2011).
gravi Aritmie
Dolasetron
Antiemetici ed antinausea
Anzemet®/Sanofi-Aventis
Classe A
Le correlazione tra dolasetron e lo sviluppo di aritmie cardiache (prolungamento degli intervalli QT e PR e l’allargamento
del complesso QRS) costituisce un evento avverso noto di
dolasetron, antiemetico per via ev autorizzato in Italia nella
prevenzione e nel trattamento dell’emesi da chemioterapia
e nella prevenzione di nausea e vomito post-operatori. Il rischio di tali reazioni, inoltre, può aumentare in modo dosedipendente e in età pediatrica (uso controindicato in Italia).
farmacovigilanza < 25
Dialogo sui farmaci • n. 1/2011
Il 17 dicembre 2010, la FDA ha eliminato l’indicazione
d’uso di dolasetron come antiemetico per la prevenzione di nausea e vomito associati alla chemioterapia,
a causa dell’incremento del rischio di sviluppare torsades
de pointes, aritmia potenzialmente fatale1. Permane, invece, l’impiego del farmaco per la prevenzione della nausea e
del vomito post-operatori per la quale è previsto l’impiego di
una dose inferiore di farmaco1.
L’azione regolatoria della FDA si è basata sui risultati di uno
studio condotto dalla ditta produttrice del farmaco e raccomandato dall’Agenzia stessa, su 80 volontari sani randomizzati a dolasetron 100 mg o 300 mg (dose non autorizzata) oppure a placebo. Gli esiti dello studio hanno mostrato
un incremento significativo del rischio di prolungamento
dell’intervallo QT, PR e QRS in modo dose-dipendente1. Inoltre, il rischio è risultato maggiore in particolari categorie di
pazienti: anziani, soggetti con pregresse patologie cardiache
e con funzionalità renale compromessa. La FDA, inoltre, ha
raccomandato di correggere condizioni di ipocaliemia e di
ipomagnesiemia prima della somministrazione di dolasetron, controindicata nei soggetti che presentano la sindrome del QT lungo congenita.
In Italia, attualmente, non è stata pubblicata alcuna
comunicazione in merito. L’ultima Dear Doctor Letter su
dolasetron pubblicata dall’AIFA risale al 2006, con la quale
ne veniva controindicato l’utilizzo nei soggetti di età <18 anni, a causa dell’incremento del rischio di modifiche dell’intervallo QT (DsF 4/2006, pag. 178).
1. FDA, December 2010. Anzemet® (dolasetron mesylate): Drug
Safety Communication-Reports of abnormal heart rhythms. www.
fda.gov (accesso del 20.12.2010).
AUMENTO DEI CASI DI PML
Natalizumab
Immunosoppressori
Tysabri®/Biogen Dompè
Classe H OSP
Secondo l’ultimo aggiornamento (gennaio 2011) comunicato
dalla ditta produttrice di natalizumab, i casi totali confermati di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva
(PML) correlati a natalizumab sono aumentati ad 85,
tra i quali 16 decessi, mentre i rimanenti 69 pazienti ancora
in vita presentano vari gradi di disabilità1.
Le ultime informazioni in merito al grave evento avverso
provenienti dall’EMA risalgono esattamente ad un anno fa,
in corrispondenza dell’ultima revisione del profilo beneficio/rischio del farmaco (DsF 1/2010, pag. 29) dalla quale
si evinceva che, in quel momento, i casi confermati a livello
mondiale erano 31 ed i decessi erano 8. Il corrispondente
tasso di incidenza di PML, relativo ad un periodo di 24 mesi di somministrazione di natalizumab, è ora di 2,13/1.000
soggetti trattati, ben superiore al valore di 1/1.000 pazienti evidenziato durante gli studi registrativi1.
Allo stato attuale, non sono ancora disponibili in commercio
dei test diagnostici che consentano di stratificare a priori il
rischio di sviluppare la PML in pazienti candidati alla terapia
con natalizumab.
La ditta produttrice del farmaco ha comunque reso noto che
è in fase di studio un test diagnostico in grado rilevare la
presenza nel plasma o nel siero di anticorpi anti-virus JC2. Il
virus JC, responsabile della PML è presente in molti soggetti
e potrebbe infatti essere riattivato dalla somministrazione di
un immunosoppressore come natalizumab2.
1. Biogen reports 6 new cases of PML with Tysabri®. www.reuters.
com (accesso del 01.02.2011).
2. Biogen Idec and Elan seek update Tysabri® labels in US an EU.
Scrip 2011; 3529: 19.
POTENZIALE RISCHIO DI CANCRO:
AGGIORNAMENTO FDA
Insulina glargine
Insuline ed analoghi
Lantus®/Sanofi-Aventis
Classe A PHT
La FDA, mediante un comunicato stampa pubblicato il 12
gennaio 2011, ha reso noto di avere completato la revisione, intrapresa nel luglio 2009 (DsF 4/2009, pag. 177), sugli
studi osservazionali che avevano evidenziato una potenziale
correlazione tra insulina glargine e aumento del rischio di
cancro1,2. Secondo l’Agenzia statunitense, allo stato attuale delle conoscenze, non è possibile confermare
la correlazione tra insulina glargine e il grave evento
avverso1. Gli studi esaminati, infatti, presentavano diversi
limiti metodologici tra cui una durata troppo breve, poche
informazioni sui fattori di rischio per l’insorgenza di cancro
(fumo, obesità, storia familiare di cancro) e sull’utilizzo di
antidiabetici nel periodo precedente gli studi1.
La FDA, comunque, ha chiaramente specificato che la
revisione sul profilo di sicurezza nel lungo termine
di insulina glargine è ancora in corso e che richiederà
l’analisi di nuovi elementi1. La ditta produttrice del farmaco, infatti, sta conducendo 3 nuovi studi epidemiologici
per valutare la potenziale correlazione tra il rischio di cancro e insulina glargine, i cui risultati sono attesi per la fine di
giugno di quest’anno1,2. La FDA, inoltre, sta valutando l’opportunità di effettuare studi ulteriori mediante l’utilizzo del
database dell’US Department of Veterans Affairs1,2.
Infine, a fine 2011, saranno disponibili i risultati dello studio
ORIGIN, RCT iniziato nel 2003 su 12.612 pazienti randomizzati a insulina glargine o a trattamento standard il cui end
point I è di tipo cardiovascolare (DsF 4/2010, pagg. 14852). Dato che l’ORIGIN non è stato disegnato per rilevare
l’incremento del rischio di eventi neoplastici, un recente
emendamento renderà possibile valutare gli eventuali casi
di cancro rilevati da parte di uno specifico panel di esperti1.
1. FDA, January 2011. Lantus® (insulin glargine). www.fda.gov (accesso del 20.01.2011).
2. US FDA finds no clear cancer link with Lantus®. Scrip 2011; 3531:
17.
72 > FARMACOVIGILANZA
Novità sulle
reazioni avverse
segnalazioni di farmacovigilanza
MR LUPPINO1
EPATOTOSSICITÀ ED EVENTI CARDIACI
Dronedarone
Antiaritmici
Multaq®/SANOFI-AVENTIS
Classe A PT AIFA/PHT
Nel gennaio scorso l’EMA e la FDA avevano pubblicato dei
comunicati sulla potenziale correlazione tra uso di dronedarone e reazioni avverse a livello epatico (danno epatocellulare e insufficienza epatica), inclusi 2 casi di insufficienza
epatica acuta che avevano determinato il trapianto di fegato
(DsF 1/2011, pag. 24). Sia la FDA che l’EMA, tuttavia, non
avevano fornito nessuna informazione sull’effettivo numero
delle segnalazioni pervenute. Un aggiornamento in tal senso
è stato recentemente pubblicato dall’Agenzia regolatoria
canadese1 che ha evidenziato come, a 16 mesi dalla data
di prima commercializzazione del farmaco in Canada ed
in USA (luglio 2009), le segnalazioni post-marketing di
eventi avversi epatobiliari erano 155, di cui 84 gravi.
Il profilo di sicurezza di dronedarone, tuttavia, aveva già mostrato, sia durante la sperimentazione clinica che nel postmarketing, di essere gravato anche da eventi avversi di tipo
cardiaco, in particolare peggioramento o nuova insorgenza
di insufficienza cardiaca, condizione per la quale il farmaco è controindicato2. A pubblicare dati aggiornati su questo
evento avverso è l’Agenzia regolatoria britannica2 rendendo noto che, fino a gennaio 2011, a livello mondiale
le segnalazioni di peggioramento o nuova insorgenza
di insufficienza cardiaca erano 257. Un incremento maggiore del doppio rispetto ai 100 casi notificati fino al marzo
2010 dall’Institute for Safe Medication Practices statunitense (ISMP)3.
Si ricorda che il rapporto beneficio/rischio del nuovo antiaritmico è in revisione da parte dell’EMA dallo scorso gennaio. Nel frattempo, il suo RCP è stato già modificato per
includere diverse raccomandazioni sul monitoraggio della
funzionalità epatica ad intervalli temporali costanti.
1. Health Canada, March 2011. Updated safety information for Multaq® (dronedarone) in regards to hepatocellular liver injury. www.
hc-sc.gc.ca (accesso del 05.04.2011).
2. Dronedarone: risk of cardiac failure and risk of hepatotoxicity.
Drug Safety Update 2011; 4: A1.
3. The Institute for Safe Medication Practices. QuarterWatch: 2010
Quarter 1. www.ismp.org (accesso del 02.02.2011).
1. Dirigente Farmacista, Azienda ULSS 20 Verona.
Dialogo sui farmaci • n. 2/2011
FRATTURE ATIPICHE DEL FEMORE:
EFFETTO DI CLASSE
Acido alendronico, acido clodronico, acido zoledronico, ibandronato, risedronato
Bifosfonati
MODIFICA
Tutte le specialità e gli equivalenti
RCP
Classe A Nota 79 e Nota 42, Classe H RNRL
e Classe C
Il 15 aprile scorso, il CHMP dell’EMA1 ha pubblicato i risultati della revisione, riportata contestualmente dall’AIFA2, intrapresa nel settembre del 2010 su richiesta dell’Agenzia regolatoria britannica e della Commissione Europea, sulla
correlazione tra l’uso dei bifosfonati per la prevenzione
e il trattamento dell’osteoporosi e l’aumento del rischio di
fratture atipiche del femore. Sulla base della valutazione
di segnalazioni post-marketing (di cui non viene specificato
il numero), di dati pubblicati in letteratura forniti dalle ditte
produttrici dei farmaci in oggetto, di studi epidemiologici, il
CHMP è giunto alla conclusione che le fratture atipiche del
femore costituiscono un effetto di classe dei bifosfonati, evento che sarà implementato negli RCP di tutti i principi
attivi1. Fino al momento attuale, l’EMA aveva confermato tale
ADR solo per alendronato, in seguito alla prima revisione sul
profilo di sicurezza dei bifosfonati, pubblicata nel 2009.
L’azione regolatoria dell’Agenzia europea arriva piuttosto in
ritardo rispetto a quanto attuato in USA dalla FDA che aveva
già disposto la modifica degli RCP di tutti i bifosfonati nell’ottobre 2010 (DsF 5/2010, pag. 220). Le informazioni rese
note dall’EMA non si discostano da quanto precedentemente
evidenziato dalla FDA, la cui revisione su questa classe terapeutica è comunque ancora in corso. L’aumento del rischio
di fratture atipiche del femore da bifosfonati rappresenta un
evento avverso raro che, tuttavia, è stato documentato
soprattutto in corrispondenza di terapie di durata ≥5
anni. Viene quindi raccomandato ai medici di rivalutare
periodicamente la necessità di prescrivere la terapia,
soprattutto quando questa è a lungo termine, e di tenere presente che, frequentemente, le fratture da stress al femore
possono essere bilaterali. I pazienti, di contro, dovrebbero
essere efficacemente informati sulla possibilità del verificarsi
di tale evento durante la terapia con bifosfonati, i cui sintomi
predittivi consistono in dolore, debolezza o fastidio a livello di anca, coscia o inguine1, che possono presentarsi anche
mesi prima dell’effettiva frattura (DsF 5/2010, pag. 220).
Ad ulteriore conferma di quanto riportato dalle Agenzie regolatorie, sono i risultati di uno studio caso-controllo di
tipo nested nell’ambito di una coorte di 205.466 donne
canadesi ≥68 anni di età esposte alla terapia con bifosfonati
(alendronato, risedronato o etidronato) per oltre 7 anni e
seguite fino alla prima frattura atipica del femore3. Gli esiti
dello studio hanno confermato una correlazione statisticamente significativa tra uso di bifosfonati per ≥5 anni
e aumento del rischio di fratture atipiche del femore
(OR 2,74; IC 95% 1,25-6,02); una durata d’uso inferiore ai 5
anni, invece, non ha mostrato una differenza significativa
in termini di questo tipo di fratture imputabile alla terapia3.
Gli Autori dello studio hanno stimato che nella popolazione
valutata sarebbe stato possibile prevenire circa 1 frattura atipica su 10 se l’esposizione ai bifosfonati non
avesse superato i 5 anni3.
1. EMA, Press release 15 April 2011. www.emea.europa.eu (accesso
del 15.04.2011).
FARMACOVIGILANZA < 73
Dialogo sui farmaci • n. 2/2011
2. AIFA, Comunicato stampa 15 Aprile 2011. www.agenziafarmaco.it
(accesso del 15.04.2011).
3. Park-Wyllie LY et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011;
305: 783-89.
4. lavare accuratamente le mani dopo ogni uso1.
1. AIFA, Nota Informativa Importante, Aprile 2011. www.agenziafarmaco.it (accesso del 08.04.2011).
2. New drugs and indications in 2010: inadequate assessment; patients at risk. Prescrire International 2011; 20: 105-10.
REAZIONI DI FOTOSENSIBILIZZAZIONE
Ketoprofene crema, gel, schiuma,
soluzione cutanea, cerotti
FANS per uso topico
Tutte le specialità e gli equivalenti
Classe C
POTENZIALE RISCHIO DI SECONDI TUMORI PRIMARI
MODIFICA
RCP
Nel mese di aprile, l’AIFA1 ha pubblicato una Nota Informativa Importante con la quale ha riportato nuovamente quanto già divulgato nell’agosto 2010 (DsF
4/2010, pag. 169) in merito all’aumento del rischio di
reazioni di fotosensibilizzazione da ketoprofene per
uso topico, dovute alla fotodegradazione del farmaco in
presenza di luce solare e di casi di co-sensibilizzazione
con il filtro UV octocrilene (contenuto in diversi prodotti cosmetici e per la cura della persona). Circa un anno
fa, infatti, l’Agenzia italiana aveva già disposto la modifica
degli RCP di tutte le formulazioni ad uso topico di ketoprofene sulla base della revisione europea del profilo di
sicurezza cutanea del farmaco1. L’EMA, pur confermando
la valutazione positiva del rapporto beneficio/rischio di
ketoprofene, aveva disposto la modifica del regime di
fornitura dell’antinfiammatorio da farmaco da banco a medicinale con obbligo di prescrizione medica,
attualmente già in vigore Italia1. Va tuttavia ricordato che
la revisione EMA era stata richiesta dall’Agenzia regolatoria francese che, nel dicembre del 2009, aveva già
sospeso la commercializzazione delle formulazioni
topiche del farmaco. Tale sospensione era riconducibile
sia all’incremento del rischio di sviluppare rare ma gravi
(incluse le ospedalizzazioni) reazioni di fotosensibilizzazione da ketoprofene sia al profilo di efficacia del farmaco
ritenuto debole/moderato ed a breve termine (DsF 1/2010,
pag. 29). Anche la rivista indipendente Prescrire ha incluso ketoprofene topico tra i medicinali che dovrebbero essere definitivamente ritirati dall’Agenzia europea a causa
del loro sfavorevole rapporto beneficio/rischio2.
Le ultime disposizioni emanate dalla Commissione Europea
e recepite dall’AIFA consistono nella riformulazione delle
informazioni già presenti negli RCP dei medicinali ad uso
topico contenenti ketoprofene (sezioni “controindicazioni,
avvertenze speciali, effetti indesiderati”). È stata inoltre prevista la diffusione di materiale informativo che i farmacisti
dovranno consegnare ai pazienti e di una check-list destinata ai medici da utilizzare come promemoria al momento
della prescrizione1. Si ricorda, infine, che in corso di terapia
con ketoprofene topico è necessario:
1. evitare l’esposizione alla luce solare diretta (anche quando il cielo è velato), compreso il solarium, durante e nelle 2 settimane successive al trattamento;
2. proteggere dal sole, tramite indumenti, le zone trattate;
3. non usare il farmaco sotto bendaggio occlusivo;
Lenalidomide
Immunosoppressori
Revlimid®/CELGENE
Classe H RNRL
A marzo, l’EMA1 ha reso noto di avere iniziato una revisione sulla potenziale correlazione tra l’uso di lenalidomide e il rischio di sviluppare secondi tumori primari,
osservato nel corso di studi clinici nei quali l’antineoplastico
era testato per indicazioni non autorizzate. In Italia, l’AIFA ha pubblicato una Nota Informativa Importante2
sul farmaco la cui indicazione terapeutica autorizzata è il
trattamento in seconda linea, in associazione a desametasone, del mieloma multiplo.
Dalle informazioni rese note dalla FDA3, che contestualmente all’Agenzia europea ha pubblicato una comunicazione in
merito, le evidenze in corso di valutazione provengono dai
risultati preliminari di studi controllati nei quali i pazienti
esposti a lungo termine al farmaco, rispetto al gruppo di
controllo, hanno mostrato un incremento dell’incidenza di
secondi tumori primari, in particolare di leucemia mieloide acuta e di linfoma delle cellule B3.
Allo stato attuale, sia l’EMA che la FDA non hanno modificato le condizioni d’uso di lenalidomide ma hanno sottolineato
che l’impiego dell’antineoplastico al di fuori delle indicazioni autorizzate non può essere raccomandato1,3.
In Italia, l’AIFA4 ha raccomandato ai medici prescrittori
di limitare il trattamento con lenalidomide alla durata
strettamente necessaria e di porre attenzione nel monitorare l’eventuale comparsa di seconde neoplasie.
L’Agenzia, inoltre, sconsiglia l’uso del farmaco al di fuori
delle indicazioni autorizzate tranne per quelle off-label presenti nel relativo elenco riconosciutoa. Infine, in attesa della
conclusione della revisione EMA, l’AIFA ha raccomandato
di sospendere le sperimentazioni su lenalidomide in pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo4.
a
Indicazione off-label autorizzata in Italia: trattamento di pazienti
anemici trasfusione-dipendenti, con sindrome mielodisplastica a
rischio basso o intermedio-1, portatori di delezione 5q- associata o
meno ad altre anomalie cromosomiche.
1. EMA, Meeting highlights from the CHMP, 14-17 March 2011. www.
ema.europa.eu (accesso del 08.04.2011).
2. AIFA, Nota Informativa Importante 14 Aprile 2011. www.agenziafarmaco.it (accesso del 08.04.2011).
3. FDA, April 2011. Revlimid® (lenalidomide). www.fda.gov (accesso
del 08.04.2011).
4. AIFA-Ricerca e sperimentazione clinica, 6 Aprile 2011. www.agenziafarmaco.it (accesso del 08.04.2011).
Health Canada Endorsed Important Safety Information on
Multaq®
March 10, 2011
Dear Health Care Professional:
Subject:
Updated Safety Information for Multaq® (dronedarone) in regards to
hepatocellular liver injury
Sanofi-aventis Canada Inc. in collaboration with Health Canada, would like to inform
you of important new safety information regarding Multaq (dronedarone).
During the 16 months following initial launch of Multaq (July 20th, 2009), 155 postmarketing cases (87 serious cases) reporting hepatobiliary adverse events, including rare
cases of hepatic failure, have been received. Some cases were suspected of drug-induced
hepatic injury with a predominant hepatocellular pattern of injury, including two foreign
post-marketing case reports of acute hepatic failure requiring transplantation. A definitive
causal relationship between Multaq and these cases has not been established.
Exposure to Multaq through September 2010 was estimated at 79,503 patient-years.
Multaq is indicated for the treatment of patients with a history of, or current atrial
fibrillation to reduce the risk of cardiovascular hospitalization due to atrial fibrillation.
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Healthcare professionals should discuss with their patients this new important
safety information regarding Multaq treatment.
Patients treated with Multaq should be advised to immediately report symptoms
suggesting hepatic injury (such as anorexia, nausea, vomiting, fatigue, right upper
abdominal quadrant pain, jaundice, dark urine, or itching).
It has not been established that routine periodic monitoring of hepatic enzymes
would enable early detection of severe liver injury. However, healthcare
professionals should consider obtaining periodic hepatic serum enzymes,
especially during the first 6 months of treatment.
If hepatic injury is suspected, Multaq should be discontinued immediately and
followed by necessary blood tests.
The safety of restarting Multaq in patients who have sustained liver injury from
any cause is unknown; accordingly, its use in such patients is not recommended.
The two cases of acute hepatic failure requiring transplantation occurred at 4.5 and 6
months after initiation of Multaq in patients with previously normal hepatic serum
enzymes. Both patients were female and approximately 70 years of age.
In the first case, the patient had underlying intermittent atrial fibrillation, arterial
hypertension and stable coronary artery disease. She was treated with Multaq for 4.5
months. Two weeks prior to hospitalization she reported increased exhaustion and
tiredness. One week prior to admission she discontinued Multaq, and at the time of
admission she was noted to have jaundice, coagulopathy, transaminitis and
hyperbilirubinemia, which progressed to hepatic encephalopathy over the next nine days.
A pre-transplant workup did not reveal another etiology of liver failure.
In the second case, the patient had a medical history of paroxysmal atrial fibrillation and
Sjögren’s syndrome. Following 6 months of treatment with Multaq, she developed
weakness, abdominal pain, coagulopathy, transaminitis and hyperbilirubinemia. She was
transplanted 1 month later; no alternate etiology for liver failure was identified in the
transplant work-up. In both cases, the explanted liver showed evidence of extensive
hepatocellular necrosis.
Sanofi-aventis has been working with Health Canada, and Multaq Product Monograph
was revised to include this new safety information.
Managing marketed health product-related adverse reactions depends on health care
professionals and consumers reporting them. Reporting rates determined on the basis of
spontaneously reported post-marketing adverse reactions are generally presumed to
underestimate the risks associated with health product treatments. Any case of serious
hepatocellular liver injury or other serious or unexpected adverse reactions in patients
receiving Multaq (dronedarone hydrochloride) should be reported to sanofi-aventis
Canada Inc. or Health Canada at the following addresses: