Ormoni pancreatici
Due tipi di cellule:
 Acinose, secernono enzimi digestivi
 Agglomerati sferici concentrici isole del Langerhans – sensibili
alla glicemia
Quattro tipi di cellule costituiscono le isole del Langerhans :
 Cellule , secernono glucagone (stimola la glicogenolisi epatica e promuove l’immissione
in circolo del glucosio)
 Cellule , secernono insulina (permette il metabolismo del glucosio attivando la glicolisi, la
glicogenosintesi epatica, l’immagazzinamento dei grassi)
 Cellule , secernono somatostatina (inibisce la secrezione di insulina e glucagone e la
sintesi dell’ormone della crescita ipofisario)
 Cellule PP secernono il peptide pancreatico (regola la secrezione pancreatica esocrina)
DIABETE MELLITO
Sintomatologia:
polifagia (fame), polidipsia (sete), poliuria (eccesso di urine)
Diabete di tipo 1
• Insulino-dipendente (IDDM), si verifica quando le cellule  delle isole del
Langerhans sono distrutte, probabilmente per un processo autoimmune.
• Sintomi acuti, rapido calo di peso e comparsa di glucosio nelle urine
• Sviluppo di -chetoacidosi diabetica.
• Trattato con insulina.
Diabete di tipo 2
• Non insulino-dipendente (NIDDM), spesso associato all’obesità. I livelli serici
di insulina sono normali o elevati (insulino-resistenza)
• Insorgenza insidiosa (spesso asintomatica); si rivela solo con esami clinici di
routine
• Raramente si riscontra -chetoacidosi diabetica.
3
• Terapia con insulina non sempre necessaria.
Fattori che regolano la secrezione di insulina
I livelli ematici di
glucosio rappresentano
il fattore più importante.
Il glucagone potenzia il
rilascio di insulina, ma
si oppone ad alcuni dei
suoi effetti periferici,
aumentando il glucosio
del plasma.
Polipeptide amiloide (37 aa) delle
isole, si deposita nel pancreas dei
pazionti affetti da DM-2
Insulina, mg/mL
Grafico delle due fasi di secrezione dell’insulina osservate durante
un’infusione costante di glucosio.
La prima fase è assente nel diabete mellito di tipo 2; entrambe mancano nel
diabete mellito di tipo 1. La prima fase può anche venire stimolata da
amminoacidi, sulfoniluree, glucagone e ormoni del tratto gastrointestinale.
Metabolismo del glucosio
Aminoacidi
Glicogeno
Aminoacidi
Glicogeno
Glucosio
Glucosio
Utilizzazione periferica
Utilizzazione periferica
Azione del glucagone (+)
Azione dell’insulina (-)
6
7
Ormoni pancreatici (Isole di Langherans)
 Glucagone (cellule ), 29 aa, catena singola
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-AspSer-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Thr-Leu-Met-Asn-Thr
Attività: previene l’ipoglicemia; stimola la glicogenolisi e la
gluconeogenesi
Meccanismo: Agisce su recettori specifici nel fegato stimolando l’adenilato
ciclasi (azione simile a quella dell’adrenalina sui recettori β) per dare inizio
alla glicogenolisi ed agli eventi correlati a cAMP (attivazione fosforilasi)
Uso: trattamento dell’ipoglicemia in pazienti in stato di incoscienza;
antidoto di dosi eccessive di insulina; somministrazione i.m. o s.c., ed
anche e.v.
8
Ormoni pancreatici (Isole di Langherans)
 Insulina (cellule ), 51 aa
 Proteina dimerica, 2 catene: A (21 a.a.) e B (30 a.a.); pHi=5,30-5,35; 5733 D (insulina
bovina). Proviene da un precursore inattivo a catena singola (proinsulina) idrolizzato da
enzimi tripsinosimili.
 Cristallizza con tracce di Zn; quantità maggiori di Zn stabilizzano la molecola nei confronti
di enzimi idrolitici (insulinasi).
 Forma complessi poco solubili con proteine basiche (protamina, globine, istoni), che
migliorano la stabilità.
Attività: stimola il catabolismo del glucosio, abbassa il tasso glicemico
favorendo la sintesi di glicogeno epatico e inibendo glicogenolisi e
gluconeogenesi
Meccanismo: favorisce la permeazione del glucosio attraverso le membrane.
Uso: cura del diabete mellito di tipo 1, stimolante dell’appetito.
Pericoli: iperdosaggio  ipoglicemia con convulsioni; rare reazioni allergiche
con insuline eterologhe, ormai superate con i preparati biotecnologici.
9
Effetto dell’insulina su uptake e metabolismo del glucosio
Binding al recettore (1) e attivazione a cascata (2) di: translocazione del
trasportatore Glut-4 alla membrana plasmatica e influsso di glucosio (3),
glicogeno sintesi (4), glicolisi (5) e sintesi di acidi grassi (6).
Meccanismo d’azione
Il recettore è un complesso
glicoproteico transmembrana
costituito da 2 subunità α
(extracellulari, contengono il sito
di legame dell’insulina) e da 2
subunità β (transmembrana,
manifestano attività tirosinchinasica, autofosforlandosi
quando l’ins. si lega al recettore).
Sono schematicamente
rappresentati gli eventi della
trasduzione che mediano le
risposte biologiche dell’insulina.
Legenda
Ras: superfamiglia di proteine
(piccole GTPasi) coinvolte nella
trasduzione del segnale
IRS: substrato per il recettore
dell’insulina (parecchie forme 1-4)
Dominio SH2 (Src Homology 2):
dominio altamente conservato,
descritto per la prima volta come
prodotto dell’oncogene Src
Meccanismo con cui il glucosio entra nelle cellule adipose, muscolari ed
epatiche:
GLUCOSIO
INSULINA
(livelli ematici elevati)
(cellule )
GLUT-4
Insulina
Recettore
(trasporto alla superficie cellulare)
Cellule epatiche
Trasporto di glucosio in: Cellule adipose
Cellule muscolari
-chetoacidosi (coma
diabetico)
AA
Glucosio
NH3 nel sangue
Complicazioni del diabete
A livelli abnormi di glucosio, viene attivato l’enzima aldosoreduttasi che trasforma il glucosio in eccesso nel corrispondente
alcool (sorbitolo), molto polare e incapace di attraversare le
membrane biologiche. Il sorbitolo è solo parzialmente
metabolizzato a fruttosio. Quando l’osmolarità cellulare diventa
molto alta si ha lisi cellulare.
 Problemi all’apparato visivo
 Nefropatia diabetica
 Aterosclerosi e altre complicazioni vascolari
Struttura dell’insulina umana
La forma attiva si ottiene dalla proinsulina dopo la eliminazione del peptide connettore.
La catene A e B restano legate fra loro soltanto da due ponti disolfuro.
peptide A: 21 a.a.
proinsulina peptide B: 30 a.a.
peptide C : 35 a.a.
insulina
Il peptide C (35 a.a.) viene ulteriormente modificato attraverso il
distacco di un frammento dipeptidico da entrambe le estremità e
secreto nel sangue insieme all’insulina in quantità stechiometrica.
Gln Leu Ser Gly Ala Gly Pro Gly Gly Gly
Leu
Leu
Glu
Glu
Peptide C
Val
Gly
COOSer
Gln
21 Asn 86
ponti S-S:
Leu
Gly
20
A7-B7
Val
Gln
Cys
A20-B19
Gln
Tyr
Lys
NH3+
A6-A11
Asn
Leu
Arg
Catena A
1
1
Gln
1 Phe
Asp
66 Gly
Leu
Val
Ile
Glu
S-S
Gln
Asn
Val
6 7 8 9 10 11
Ala
Tyr
Glu Gly
Gln
Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu
Glu
His
Arg
Leu
30 Arg
7
Struttura primaria
Cys
Thr 30
Lys
Catena B
Gly
determinata da
Pro
Ser
19
Sanger negli anni
Thr
His Leu Val
Tyr
14
Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe
1950
20
a.a. A8, A9, A10, B30
caratteristici della specie
Ala Leu Pro
Insuline di varie specie animali
Catena A
Specie
Bue
Pecora
Cavallo
Maiale
Coniglio
Uomo
Pos. 8
Ala
Ala
Thr
Thr
Thr
Thr
Pos. 9
Ser
Gly
Gly
Ser
Ser
Ser
Pos. 10
Val
Val
Ile
Ile
Ile
Ile
Catena B
Pos. 30
Ala
Ala
Ala
Ala
Thr
Thr
Nota la struttura
primaria di almeno
28 specie animali;
quelle di più
grande interesse
sono la bovina e
la porcina
Effetti di variazioni strutturali:
 La sostituzione degli NH2 basici (es. acetilazione, carbammilazione o
metilazione) non influenza l’attività
 La sostituzione dei gruppi acidi (acetilazione di OH fenolici e/o esterificazione di
COOH) porta ad inattivazione
 La riduzione dei legami S-S porta a inattivazione reversibile per la possibilità di
riformare il ponte disolfuro mediante ossidazione (insuline ibride)
 Le proprietà immunologiche risiedono nella catena A
15
Solo come monomero l’insulina è capace di interagire con i recettori (conc.
fisiologiche < 0.1 M). Dimerizza a concentrazioni più alte (0.6 mM), tipiche dei
preparati farmaceutici; a pH neutro in presenza di Zn++ forma esameri (forme di
deposito nell’uomo). A conc. > 0.2 mM, esameri si formano anche in assenza di
Zn.
Zn-insulina (esamero)
Immagine generata al computer
(viola: residui His leganti lo ione
Zn++).
Modello space-filling del
monomero (C, verde; H,
bianco; N, blu; O, rosso)
Rappresentazione “ribbon”
dell’esamero (catena A, blu;
catena B, celeste; ponti
disolfuro, giallo; ione zinco,
violetto)
• Catena A: in questa conformazione un certo numero
di residui idrofobici sono “coperti” all’interno del
peptide, con conseguente miglioramento di solubilità
in acqua e stabilità
• Catena B: 1 -elica e 1 -turn; regione B21-B30
presente come -strand
Degradazione chimica (pH 2-3)
O
N
H
O
NH2
OH
R
pH 2-3
O
H
N
H2N
-NH3
O
O
O
Asn A21
(Asn C-terminale)
Phe N-terminale A1
O
H2O
N
H
Se conservato a 25 °C, il derivato
deammidato inattivo costituisce il
90% della proteina totale dopo 6
mesi. A 4 °C la reazione di
deammidazione procede ad una
velocità di 1-2% al mese.
O
N
H
OH
OH
O
OH
O
H
N
O
R
Degradazione chimica (pH 7)
O
N
H
O
O
NH2 O
N
H
O
R
pH 7
N
N
H
-NH3
O
R
Asn B3
+H2O
O
N
H
O
OH
H
N
O
Aspartato
R
O
N
H
R
H
N
OH O
O
Isoaspartato
Se l’insulina è conservata a pH neutro, si hanno reazioni completamente differenti. La
deammidazione avviene al residuo Asn B3 e i prodotti, le insuline contenenti aspartato e
isoaspartato, sono attive come l’insulina nativa.
Preparati insulinici
 Insulina ad azione rapida
Insulina regolare amorfa, bassa concentrazione di Zn.
Trattamento di emergenza: coma diabetico
 Insulina ad azione media
Insulina-Zn-Protamina, modesta concentrazione di Zn e di protamina.
Terapia antiperglicemica
 Insulina ad azione prolungata
Insulina-Zn-Protamina, alta concentrazione di Zn e di protamina.
Solubile, messa in circolo più lentamente, ha funzione ritardo.
Limitazioni: solo via parenterale, insulino-resistenza (produzione di anticorpi).
20
Gly
Ser
Leu
Glu
Gln Leu Ser Gly Ala Gly Pro Gly Gly Gly
Ala Leu Pro
Peptide C
COO-
Leu
1 Phe 1
Val
Asn
Gln
His
Arg
Catena A
Gln
66 Gly 1
Ile
S-S
Val
6
7
8
10
11
9
Glu Gly
Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu
Asn
Gln
Leu
Gln
Tyr
Leu
Cys 7
Gly
Ser
Val
Tyr
Lys
Catena B
Thr
19
His Leu
Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr
Val
Gln
Gly
21 Asn 86
20 Cys
Gln
NH3+
Leu
Glu
Leu
Asp
Glu
Ala
Glu
Arg
Arg
30
Thr 30
Lys
Pro
20
Insuline ricombinanti
Insuline
28
29
30
WT
Pro
Lys
Thr
LISPRO
Lys
Pro
Thr
ASPART
Asp
Lys
Thr
GLARGINE
Azione rapida
AsnA21Gly + ArgB31ArgB32
Azione lenta
Analoghi insulinici ad azione rapida
• INSULINA LISPRO (Humalog)
• INSULINA ASPART (Novorapid)
Insuline ricombinanti.
LISPRO differisce da quella umana per inversione di due aa nella catena B: Lys28
e Pro29
ASPART differisce da quella umana per la sostituzione con Asp della Pro28 nella
catena B.
Queste modificazioni strutturali riducono la tendenza dell’insulina a formare
aggregati polimerici di più difficile assorbimento.
Si ha quindi assorbimento immediato, azione rapida.
Es. LISPRO: insorgenza d’azione dopo 15 min; durata d’azione 2-4 ore
L’insulina ASPART ha un inizio di azione leggermente più ritardato e una durata di azione
più lunga rispetto all’insulina LISPRO. Possono essere iniettate subito prima del pasto ed
hanno una durata d’azione più breve rispetto all’insulina regolare.
22
Analoghi insulinici ad azione lenta
INSULINA GLARGINE (LANTUS)
• Insulina ricombinante.
• Sostituzione della Asn21 (catena A) con una Gly e addizione
di due Arg al residuo C-terminale della catena B (Arg31 e
32). Queste modificazioni aumentano la tendenza
dell’insulina a formare aggregati polimerici ordinati.
• Assorbimento relativamente rapido (2h) ed azione
prolungata (24h). La concentrazione ematica si mantiene
costante per un tempo abbastanza lungo senza mai
raggiungere picchi di rilievo.
23
Ipoglicemizzanti orali
Ipoglicemizzanti orali
Tiadiazolo solfonammidi
CH3
R=
CH3
N N
H2N
SO2 NH
Gliprotiazolo
CH
R
S
CH3
R=
C CH3
Glibutiazolo
CH3
SOLFONILUREE
O
R
SO2
NH
NH
R'
Meccanismo d’azione:
 Stimolano la secrezione di insulina , riducendo la conc. plasmatica di glucosio, e la proteggono
dall’azione dell’insulinasi.
 Interagiscono con i recettori ad alta affinità sulle cellule  del pancreas, bloccando i
canali K+ ATP-dipendenti; di conseguenza, riducono la permeabilità al K+ delle cellule β,
causando depolarizzazione, influsso di Ca2+ e secrezione di insulina.
 Sopprimono la gluconeogenesi nel fegato.
Efficaci anche nei diabetici di tipo 2 (intatta capacità di secernere insulina, perduta capacità
di produrre insulina malgrado alti livelli di glicemia). Si possono avere casi di ipoglicemia.
25
Proprietà chimico-fisiche delle solfoniluree
R1
O
S N
O H
O
pKa ≈ 5
N R2
H
R1
O
S N
O
O
N R2
H
+
H
Forte legame alle proteine plasmatiche (60100%); interazione con dicumarolo
(aumento PT, emorragie)
Effetti collaterali
• Nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche
• Diuretiche (acetoesamide, tolazamide e glibenclamide) o antidiuretiche (clorpopamide)
• Raramente discrasie ematiche
Possibile antagonismo da parte di composti con effetti ipoglicemizzanti
(glucocorticoidi, contraccettivi orali, simpaticomimetici)
26
Solfoniluree – 1a generazione
Le SU di I e II generazione condividono molte caratteristiche; quelle di III generazione sono notevolmente
differenti.
R1
O
S N
O H
O
• LP = 65  97%
N R2
H
• Durata d’azione = 6  18 ore
(clorpropamide, fino a 60 ore)
Nome generico
Nome
commerciale
Tolbutamide
Orinase
CH3
CH2CH2CH2CH3
Clorpropamide
Diabinese
Cl
CH2CH2CH3
Tolazamide
Tolinase
CH3
N
R1
R2
O
Acetoesamide
Dimelor
CH3
27
Solfoniluree – 2a generazione
R1
O
S N
O H
O
• Più attive di quelle di 1a generazione
N R2
H
• LP = 92  99%
• Breve durata d’azione (fino a 24 ore)
Nome generico
Nome
R1
commerciale
Glibenclamide
(Gliburide)
Micronase
Glinase
PresTab
R2
Cl
HN
O
OCH3
N
Glipizide
Glucotrol
HN
H3C
N
O
Consigliata una sola dose giornaliera. Entrambi disponibili in forma micronizzata. Subiscono
28
trasformazioni simili a quelli di prima generazione.
Solfoniluree di 3a generazione e composti correlati
Rapida insorgenza e lunga durata d’azione
H3C
O
N
H3C
HN
O
S N
O H
O
N
H
CH3
O
Glimepiride
 Può legarsi ad una proteina diversa del
recettore delle SU; effetto ipoglicemizzante
con minore secrezione di insulina
 Può causare il trasferimento di GLUT-4 dal
citoplasma ad un sito attivo della
membrana cellulare
 Azione ipoglicemica dovuta ad effetti
extraepatici (minori effetti collaterali; es.
ipoglicemia)
N
H
N
O
O
COOH
Repaglinide
• Approvata nel 1998 per NIDDM
• Azione più rapida rispetto agli
altri ipoglicemizzanti orali
• Minori effetti collaterali dovuti ad
iperinsulinemia prolungata (es.
aumento di peso, ipoglicemia)
29
Glinidi
 REPAGLINIDE (Novonorm)
 NATEGLINIDE (Fastic, Starsin)
O
N
H
N
O
O
O
N
H
H3C
OH
Phe
CH3
COOH
 Meccanismo d’azione simile alle solfoniluree
 Si possono usare in monoterapia o in associazione con
metformina (biguanide)
 Nateglinide: insorgenza più rapida e più breve durata di azione
30
Gli effetti ipoglicemici della guanidina sono noti dal 1918,
ma i suoi effetti tossici ne impedirono l’uso. Le biguanidi
furono introdotte negli anni 1950.
Biguanidi
• Classificati come Inibitori della produzione di glucosio epatico
• Promuovono l’utilizzazione periferica degli zuccheri (Inib-fosfat-InsulTKR)
• Possono dare acidosi lattica
CH2
NH
HN
C NH
(CH2)n NH C
N
H
NH
C
C
N
NH2
H
NH2
H2N
n = 10: Sintalina A; n = 12: Sintalina B
Introdotti in terapia negli anni 1920 e abbandonati
nel 1930 per la loro tossicità cronica
Fenformina
Introdotta nel 1957 e ritirata dal mercato
nel 1977. Produce aumento di acido
lattico nel siero (acidosi lattica)
H
CH3
NH
C C
CH3
CH2
NH
CH3
CH2 NH C
NH2
Galegina (naturale)
N
NH
NH
C
C
CH3
N
NH2
H
Metformina
Uso approvato
nel 1995 (USA);
incidenza di
acidosi < 1 per
31
1000
Meccanismi d’azione
Solfoniluree
Aminoacidi
Glicogeno
Glucosio
Utilizzazione periferica
a) stimolano produz. e rilascio di insulina
b) inibiscono la insulinasi
insulina
Biguanidi
a) inibiscono la fosforilazione ossidativa
b) inibiscono la neoglucogenesi
c) aumentano la sensibilità tissutale
all’insulina
d) aumentano l’utilizzazione periferica del
32
glucosio
Pathogenesis of type 2 diabetes with obesity. Genetic factors and environmental impositions confer susceptibility
to weight gain, insulin resistance, and pancreatic β cell dysfunction. Excess adiposity promotes insulin resistance,
which is initially compensated for by increased insulin concentrations. When the insulin concentrations are 33
unable
to overcome the insulin resistance then hyperglycaemia develops. Continued deterioration of β cell function causes
further impairment of glucose homoeostasis into type 2 diabetes
Main sites of action of agents currently used to treat
hyperglycaemia in type 2 diabetes.
*Bromocriptine, colesevelam, and pramlintide are not licensed for the treatment of hyperglycaemia
34
in Europe. DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1, glucagon-like peptide 1
Effetto delle incretine
(stimolano il rilascio dell’ insulina)
DDP-4 : Dipeptidil peptidasi ( amminopeptidasi)
35
Meccanismo di azione delle Incretine ed inibizione della DDP-4
X
36
Meccanismo di azione delle Incretine ed inibizione della DDP-4
37
Saxagliptin : inibitore selettivo della DPP4
Usato nel diabete mellito tipo II in monoterapia o, meglio, in combinazione con
Metformina
38
Linagliptin : inibitore selettivo della DPP4
Usato nel diabete mellito tipo II in monoterapia o, meglio, in combinazione con
Metformina
39
Liraglutide (GLP1-like, agonist)
40
Lixisenatide
Lixisenatide is a once-daily injectable GLP-1 receptor agonist ; 44 aas
41
Exenatide
E’ un peptide di 39 aa, analogo dell’ orrmone peptidico GLP-1.
42
Virtually all the glucose filtered is reabsorbed, and none appears in the urine.
The locations for sodium–glucose co-transporter 2 (SGLT2) and SGLT1 are shown.
43
Dapaglifozin ( Forxiga)
Canaglifozin (Invokana)
Diabete mellito tipo II. Selective Inhibition of human SGLT2
44
Glitazoni (tiazolidindioni)
Riducono le concentrazioni di glucosio ematico, migliorando la sensibilità
all’insulina dei tessuti adiposo, muscolo-scheletrico ed epatico
O
O
HO
NH
S
O
O
O
O
S
Troglitazone
Ciglitazone
N
O
NH
NH
O
O
(epatotossico, rit. 2000)
O
CH3
N
NH
S
Rosiglitazone
(Avandia)
O
N
O
Pioglitazone
(Actos)
S
O
Meccanismo di azione: Agonisti recettore nucleare PPARg (Peroxisome-Proliferator-Activated
Uso Terapeutico:
Receptor g) che si lega preferenzialmente al DNA attivando la
trascrizione di una varietà di regolatori metabolici
45
Da soli o in associazione con metformina e solfoniluree nel NIDDM
Inibitori dell’-glucosidasi
Metabolismo dei carboidrati complessi
ridotto
assorbimento
Per essere assorbiti dal tratto GI, i carboidrati complessi ingeriti con la dieta (soprattutto
amido e saccarosio) devono essere prima idrolizzati a monosaccaridi. Gli inibitori dell’glucosidasi, prevenendo l’idrolisi dei disaccaridi, riducono l’assorbimento dei monosaccaridi.
L’amido generalmente viene digerito dall’-amilasi salivare e pacreatica per dare disaccaridi
(es. maltosio), trisaccaridi (es. maltotriosio) e oligosaccaridi (destrina). Le oligosaccaridasi
responsabili dell’idrolisi finale di questi materiali sono tutte localizzate nell’orletto a spazzola
dell’intestino tenue. Le -glucosidasi agiscono sugli -zuccheri come maltosio, isomaltosio46e
saccarosio.
Inibitori dell’-glucosidasi
 ACARBOSIO (Glucobay)
O
OH
HO
4,6-didesossi-4-ammino-D-glucosio
O
OH
O
OH
HO
OH
HO
H3C
O
O
OH
OH
HO
NH
OH
OH
OH
Carvosina
• Sostanza naturale di
origine microbica
(actinomiceti)
• Somministrata per os
non viene assorbita.
Assunto all’inizio dei
pasti.
• Tossicità epatica
• Uso nel diabete
mellito di tipo-2
(NIDDM)
Meccanismo d’azione: Inibisce l’amilasi pancreatica e la -glucosidasi.
NH impedisce ad un gruppo COOH essenziale dell’-glucosidasi di protonare
l’O dei legami glicosidici del substrato
47
CH2OH
 VOGLIBOSIO
OH
OH
CH2OH
N
H
OH
OH
CH2OH
 MIGLITOLO
CH2
CH2OH
CH2OH
N
OH
OH
OH
 Derivati semisintetici natura basica. Attivi per os. Stesso effetto
(rallentata idrolisi di zuccheri e polisaccaridi) e stesso meccanismo di
acarbosio (inibizione della -glucosidasi).
 Assorbiti parzialmente ed eliminati nelle urine inalterati.
 Mostrano maggiore potenza, minori effetti collaterali e minore
epatotossicità.
DIA ADDIZIONALI
49
Metabolismo di glibenclamide e glipizide
O
S N
O H
R1
O
N R2
H
R1
O
S N
O H
O
N
H
OH
trans-4’-OH (maggiore)
“attiva” (15%)
O
H3C
HN
O
S N
O H
inattiva
O
N
H
R1
O
S N
O H
OH
O
N
H
cis-4’-OH (minore)
Metabolismo di tolbutamide e tolazamide
H3C
O
S N
O H
O
N R2
H
HOH2C
O
S N
O H
O
N R2
H
“Attiva” (35%)
H3C
O
S N
O H
O
OH
N N
H
4-OH-tolazamide
(“attiva”)
HOOC
O
S N
O H
O
N R2
H
Inattiva
La tolbutamide (R2 = n-Bu) è metabolizzata nel fegato a idrossi-tolbutamide (ritiene il 35%
dell’attività del suo precursore) che viene rapidamente convertito ad acido carbossilico
inattivo. Perciò la tolbutamide è la meno potente delle SU. La 4-OH-tolazamide è meno
potente della tolazamide, ma più della tolbutamide.
Metabolismo di pioglitazone
Studiato in ratti e cani, ha condotto alla scoperta di oltre 8 metaboliti risultanti dall’ossidazione
di entrambi gli atomi di C adiacenti all’anello piridinico (variamente coniugati in urine e bile).
O
HOOC
NH
N
S
O
N
O
Pioglitazone
O
M-5
OH
HOOC
N
O
R
M-1
N
M-3
Solfato coniugato
O
R
OH
N
O
R
M-4
O
N
O
R
Glucuronide coniugato
Taurina coniugato
M-2
I metaboliti M-1, M-2 ed M-3 sembrano contribuire all’attività biologica del pioglitazone.
R