LINEE DI INDIRIZZO PER LA GESTIONE DELLA TRIPLICE TERAPIA NEL
TRATTAMENTO DELL’EPATITE CRONICA HCV RELATA IN FRIULI VENEZIA GIULIA
Linee di indirizzo per la gestione della triplice terapia nel trattamento dell’epatite cronica HCV relata in
Friuli Venezia Giulia
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Il presente documento ha la finalità di individuare criteri condivisi per la gestione della terapia con i nuovi farmaci
antivirali Telaprevir e Boceprevir indicati nel trattamento, in associazione alla terapia standard (duplice terapia), di
pazienti adulti affetti da epatite C cronica di genotipo1 con epatopatia compensata sia naive che
precedentemente trattati.
In particolare, con le presenti linee di indirizzo si intende delineare il percorso complessivo più appropriato per la
corretta gestione del paziente affetto da epatite cronica HCV relata, sulla base delle migliori evidenze disponibili
e del profilo beneficio-rischio delle varie opzioni terapeutiche.
I costi elevati dei nuovi trattamenti assieme al loro complesso profilo di tollerabilità ne impongono un attento
monitoraggio e rendono necessaria una valutazione complessiva del percorso clinico-assistenziale dei pazienti.
Le linee di indirizzo di seguito riportate prendono in considerazione esclusivamente le attuali indicazioni
autorizzate di Boceprevir e Telaprevir e sono rivolte a tutti i professionisti coinvolti nella gestione del paziente
affetto da epatite C cronica, alle direzioni sanitarie e ai servizi farmaceutici aziendali.
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Friuli Venezia Giulia
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INDICE
PREMESSA EPIDEMIOLOGICA...................................................................................................................................................................................4
TERAPIA STANDARD.........................................................................................................................................................................................................5
NUOVE TERAPIE..................................................................................................................................................................................................................6
STUDI CLINICI.......................................................................................................................................................................................................................7
CRITERI DI ELIGIBILITA’ AL TRATTAMENTO CON TRIPLICE TERAPIA ...................................................................................................8
SCHEMI DI TRATTAMENTO .......................................................................................................................................................................................10
STOPPING RULES E RESISTENZE...........................................................................................................................................................................12
GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI ED INTERAZIONI....................................................................................................................14
CRITERI DI INDIVIDUAZIONE DEI CENTRI AUTORIZZATI ALLA PRESCRIZIONE DEI NUOVI FARMACI.........................15
PRESCRIZIONE DEI FARMACI E FOLLOW UP.................................................................................................................................................16
ANALISI DEI COSTI ED IMPATTO DELLA SPESA............................................................................................................................................17
INDICATORI DI MONITORAGGIO DELL’APPROPRIATEZZA DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO.........................18
BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................................................................................................................................19
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Friuli Venezia Giulia
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PREMESSA EPIDEMIOLOGICA
La epatite C è una patologia causata da un hepacavirus (HCV), appartenente alla famiglia dei Flaviviridae. Sono
stati identificati sette diversi genotipi e oltre 90 sub-tipi.
L’infezione da HCV è spesso asintomatica e anitterica (in oltre i 2/3 dei casi). I sintomi, quando presenti sono
caratterizzati da dolori muscolari, nausea, vomito, febbre, dolori addominali e ittero. Un decorso fulminante fatale
si osserva assai raramente (0,1%). L’infezione acuta diventa cronica in un’elevata percentuale dei casi, stimata
fino all’85%. Il 20-30% dei pazienti con epatite cronica C sviluppa, nell’arco di 10-20 anni, una cirrosi e da questa
l’epatocarcinoma può evolvere in circa l’1-4% dei pazienti/anno. La progressione della malattia appare non
prevedibile e influenzata dalla presenza di cofattori modificabili di danno epatico (alcool, confezioni virali, fegato
metabolico ed insulino-resistenza, sovraccarico marziale, etc) accanto a fattori non modificabili (età avanzata,
sesso maschile, etnia afro-americana, etc). I sintomi, quando presenti hanno un periodo di incubazione che va da
2 settimane a 6 mesi, ma per lo più varia nell’ambito di 6-9 settimane.
La trasmissione avviene principalmente per via parenterale apparente e non apparente. Sono stati documentati
anche casi di contagio per via sessuale, ma questa via sembra essere molto meno importante che per l’HBV, a
meno che non si tratti di relazioni sessuali a rischio. L’infezione si può trasmettere per via verticale da madre a
figlio in meno del 5% dei casi. E ciò si verifica soprattutto nelle mamme coinfette HIV/HCV. L’allattamento al seno
è comunque sicuro e non è da controindicare. Il controllo delle donazioni di sangue, attraverso il test per la ricerca
degli anticorpi anti- anti-HCV nel 1989, ha notevolmente ridotto il rischio d’infezione in seguito a trasfusioni di
sangue ed emoderivati. Al giorno d’oggi rimangono fonti di contagio frequente i trattamenti estetici come
manicure, pedicure, etc (11%) e le procedure strumentali diagnostiche/terapeutiche.
Pertanto, non esistendo a tutt’oggi un vaccino per l’epatite C ed essendosi dimostrato inefficace l’uso delle
immunoglobuline, le uniche misure realmente efficaci sono rappresentate dalla osservanza delle norme igieniche
generali, dalla sterilizzazione degli strumenti usati per gli interventi chirurgici e per i trattamenti estetici, nell’uso
di materiali monouso, nella protezione dei rapporti sessuali a rischio.
La patologia epatica da virus C evolve, se non adeguatamente trattata, in cirrosi che è una fra le dieci principali
cause di morte in Italia. La gestione della cirrosi e delle sue complicanze (epatocarcinoma in particolare) comporta
costi socio-sanitari importanti e crescenti.
Le stime di prevalenza sono molto variabili nelle diverse regioni italiane. Si passa dal 5.9% del Veneto e dell’Emilia
Romagna, al 8.4% del Lazio fino al 16.2% della Campania. In Friuli Venezia Giulia la prevalenza si attesta intorno al
3%. Per quanto riguarda i sette differenti genotipi dell’epatite C, essi presentano una diversa distribuzione
geografica. Il genotipo 1 è più frequente in Europa e negli stati Uniti con una prevalenza in Italia stimata tra il 5075%. La prevalenza presenta inoltre, in tutte le Regioni Italiane, una diversa distribuzione in base all’età
evidenziando tassi di prevalenza crescenti e comunque più elevati dopo i 55 anni.
Da una ricognizione condotta dalla Direzione centrale salute, integrazione sociosanitaria e politiche sociali e
famiglia è emerso che in Friuli Venezia Giulia sono stati seguiti complessivamente oltre 700 pazienti affetti da
epatite cronica HCV relata nel biennio 2011-2012. Secondo stime rapportate anche alle regioni limitrofe si può
ipotizzare che nel FVG attendano un trattamento con triplice terapia circa 150-200 pazienti (fra pazienti già
trattati e naive).
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TERAPIA STANDARD
L’obiettivo primario della terapia dell’infezione da HCV è la guarigione intesa come eliminazione persistente del
virus o, in altri termini, risposta virologica sostenuta (susteined virological response – SVR), che viene definita come
la non rilevabilità del HCV-RNA nel sangue dopo un periodo di sei mesi dalla sospensione del trattamento. Tale
indicatore rappresenta l’end point utilizzato negli studi e nella pratica clinica. Raggiungere e mantenere l’SVR si
traduce in una ridotta progressione della epatite cronica in cirrosi e della mortalità ad essa correlata, nonché in
una riduzione dello scompenso e dell’insorgenza dell’epatocarcinoma.
L’attuale standard terapeutico, in uso da oltre un decennio, è costituito dalla duplice terapia di associazione tra
interferone peghilato alfa (pegIFN alfa) e ribavirina di durata variabile a seconda del genotipo virale (24 settimane
per genotipo 2 e 3, 48 settimane per genotipi 1 e 4). Tale combinazione induce una buona risposta nei genotipi 2
e 3 (eliminazione del virus talora oltre il 70-80 % dei casi ), ma insoddisfacente nel genotipo 1 (40-50 % a seconda
delle casistiche).
Vi sono inoltre alcuni fattori predittivi utili per determinare una maggiore probabilità di raggiungimento della SVR
con duplice terapia e la durata del trattamento:
1. Fattori relativi al virus quali RVR (risposta virologica rapida, definita come la non rilevabilità del HCV-RNA
dopo 4 settimane di terapia) e cinetica virale: la presenza di RVR comporta una probabilità di circa l’80%
di raggiungere la SVR con un trattamento più breve (24 settimane anziché 48 settimane). Si precisa che
le 24 settimane sono applicabili raramente ai genotipi difficili (a meno che non sia presente anche LVL
(Low Viral Load; bassa carica virale) e bassa fibrosi associata ad esempio a scarsa tollerabilità alla duplice
terapia antivirale) e anche per lo stesso genotipo 3 esistono oggi dubbi sul trattamento per soli 6 mesi.
Inoltre le probabilità di raggiungere RVR dipendono dalla carica virale iniziale e sono maggiori se la carica
virale basale è < 600.000 UI/mL
2. Staging: grado di fibrosi. I pazienti con grado di fibrosi più lieve rispondono meglio dei pazienti con grado
di fibrosi più severo.
3. Genetica: polimorfismo del cromosoma 19 a monte del gene dell’IL28B. I pazienti con omozigosi CC
dell’IL28B e malattia epatica non avanzata (F0) hanno una maggiore probabilità di raggiungere la SVR.
Tuttavia non tutti i pazienti con polimorfismo IL28 favorevole (CC) presentano sempre SVR, pertanto il
polimorfismo genetico IL28 risulta rivestire meno importanza nel predire la risposta virologica sostenuta
rispetto ad esempio alla RVR e allo staging.
4. Ulteriori fattori dell’ospite modificabili (l’insulinoresistenza, il sovraccarico marziale, il deficit vitamina D, il
consumo alcolico possono ridurre la probabilità di SVR) e non (l’etnia afroamericana può rispondere con
minore probabilità rispetto alla razza caucasica, le donne in postmenopausa rappresentano spesso un
gruppo di pazienti difficili da trattare).
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NUOVE TERAPIE
Le nuove terapie sono indicate nel paziente adulto nel solo genotipo 1. Si tratta di inibitori delle proteasi del virus
C somministrati in associazione con interferone peghilato e ribavirina andando pertanto a costituire la triplice
terapia.
Gli studi clinici hanno mostrato un aumento significativo nella percentuale di pazienti (sia naive che pretrattati,
anche già con fallimenti terapeutici precedenti) che hanno ottenuto una SVR sostenuta. Inoltre in una in una
percentuale intermedia di pazienti con risposta rapida virologica soddisfacente (ovvero eRVR: extended rapid
virological response con cui si intende HCV RNA negativo alla 4a e alla 12a settimana di triplice con Telaprevir, HCV
RNA negativo alla 8a e alla 24a settimana di triplice con Boceprevir) il trattamento poteva essere
significativamente ridotto rispetto alla schedula prevista (secondo i trials registrativi di fase 3 una percentuale
variabile tra il 40% ed il 60% dei pazienti trattati sia con Telaprevir che con Boceprevir possono accorciare il
trattamento rispettivamente a 24 settimane per Telaprevir se naive o relapser; a 28 settimane per Boceprevir se
naive o a 36 settimane se relapser). Tuttavia nei pazienti con fibrosi pari a F4 (naive o pretrattati) ed in quelli
experienced con un profilo di risposta virologica precedente definito come null responder non è possibile
accorciare la durata del trattamento. Pertanto tali pazienti devono essere sempre sottoposti alla durata di 48
settimane di terapia.
L'impiego di Boceprevir o di Telaprevir determina un aumento significativo del tasso di guarigione (superiore al
30%) rispetto alla terapia standard, con percentuali variabili a seconda della tipologia dei pazienti presi in
considerazione (naive, relapser, partial responder o null responder). In particolare i naive ed i relapser sono quelli che
rispondono meglio ad un ritrattamento (SVR pari al 79% con TT (triplice terapia) vs 46% con DT (duplice terapia)
nei naive, SVR pari al 84% con TT vs 22% con DT nei relapser, SVR pari a61% con TT vs 15% nei partial responder,
SVR pari al 31% con TT vs 5% nei null responder).
I nuovi farmaci inibitori della proteasi del virus (Boceprevir e Telaprevir) presentano tuttavia un profilo di
tollerabilità estremamente complesso, che rende indispensabile l’attuazione di un monitoraggio clinico e
bioumorale attento, con frequenza anche a scadenza monosettimanale.
Per entrambi i farmaci è stata rilevata tossicità ematologica (incremento rispetto alla duplice terapia di anemia,
trombocitopenia, neutropenia) ed in particolare per il Telaprevir si sono osservati eventi avversi a carico della cute
come Rush cutanei in alcuni casi anche gravi (dress syndrome).
Le linee guida internazionali e nazionali sottolineano le seguenti criticità nella gestione della triplice terapia:
1. rapido emergere di resistenza farmacologica soprattutto se non vi è aderenza alla terapia;
2. necessità di monitoraggio frequente dei livelli sierici di HCV-RNA, per evitare la comparsa di blips
viremici;
3. percentuali di risposta alla triplice terapia inferiori in pazienti con fibrosi avanzata;
4. necessità di aderenza alle stopping rules raccomandate per i farmaci antivirali, per evitare costi inutili od
effetti collaterali severi in soggetti che non presentano un profilo di risposta virologica favorevole;
5. problematiche di farmacocinetica e farmacodinamica (Telaprevir assunto necessariamente con pasto
grasso; Boceprevir assunto con snack; interazioni farmacologiche) e di compliance alla terapia (numero di
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compresse/die e frequenza di somministrazione, in particolare per Boceprevir è necessario assumere 4
capsule TID mentre per Telaprevir 3 compresse BID).
STUDI CLINICI
Di seguito si riportano i risultati degli studi clinici autorizzativi di fase 3 per Boceprevir e Telaprevir
Pazienti naive al trattamento
FARMACO
STUDIO
PAZIENTI
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
ADVANCE
Età: 18-70
n= 1087 HCV gen 1
ILLUMINATE
studio in aperto
322 pz eRVR a triplice
dopo 12 settimane
SPRINT 2
Età>18
N=1097 HCV gen 1
SCHEMA
RISULTATI
TEL 750 mg/tid + peg-IFN
alfa 2a + riba, 12 settimane
vs duplice 48 sett
duplice 24 settimane vs
duplice 48 settimane
75% vs 44%
(∆ 31% p< 0,0001)
Lead-in (4 settimane)
BOC 800 mg/tid + peg-IFN
alfa 2b + riba 24 settimane vs
44 settimane
Dimostrata non
inferiorità
(92% vs 88%)
63% (ST28)
66%(ST48)
vs 38% (p<0,0001)
e RVR: extended rapid virologic response
Pazienti precedentemente trattati
FARMACO
STUDIO
PAZIENTI
TELAPREVIR
REALIZE
Età: 18-70
n= 662 HCV gen 1
BOCEPREVIR
RESPOND 2
Età>18
N=403 HCV gen 1
PROVIDE
SCHEMA
RISULTATI
TEL 750 mg/tid + peg-IFN
alfa 2a + riba, 12 settimane
vs Lead-in + triplice (non
autorizzato) vs duplice 48
sett
Lead-in (4 settimane)
BOC 800 mg/tid + peg-IFN
alfa 2b + riba 32 settimane vs
44 settimane vs duplice
PR: 83% vs 24%
(<0,001)
PPR: 59% vs 15%
NPR: 29% vs 5,4%
(p<0,001)
SVR: 59-66% vs 21%
(p<0,001)
PR: 69-75% vs 29%
PPR: 40-52% vs 7%
(p<0,001)
NPR: esclusi
analisi ad interim per i
pazienti null responders e
trattati con BOC che erano
stati esclusi nel RESPOND 2.
PR: previous relapse; PPR: prior partial response; NPR: no prior response
FARMACO
STUDIO
PAZIENTI
SCHEMA
RISULTATI
BOCEPREVIR
PROVIDE
studio in aperto
Età>18
N=168 HCV gen 1
(da bracci di controllo
degli studi di fase 2 e
3 definiti NPR, PR,
PPR)
Lead-in (4 settimane)
BOC 800 mg/tid + peg-IFN
alfa 2b + riba per 44
settimane
In corso
Analisi ad interim su
142 pazienti analizzati
riporta SVR del 40% nei
NPR, 70-60% nei PR,
PPR
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CRITERI DI ELIGIBILITA’ AL TRATTAMENTO CON TRIPLICE TERAPIA
Al fine di definire il corretto approccio terapeutico (duplice o triplice) diventa fondamentale che i pazienti con
infezione cronica da HCV genotipo 1, sia naive che experienced, vengano stadiati con le indagini appropriate.
Infatti i pazienti candidati a terapia antivirale vanno sottoposti a completo inquadramento bioumorale che
riguarda non solo il classico pannello inerente la citolisi e la sintesi epatica, ma anche la autoimmunità, la
funzionalità renale, la ionemia, l’assetto ormonale tiroideo, lipidico e glicemico, la presenza di crioglobuline, i
polimorfismi genetici (IL28B al momento il più noto). Dal punto di vista strumentale può essere necessario
eseguire ECG ed Rx torace, oltre alla consueta Ecografia addome superiore, fibroscan/elastometria.
L’approfondimento istologico con biopsia epatica resta l’indagine più accurata nella stadiazione della malattia
epatica specie se esistono cofattori eziologici (obesità, diabete, abuso di alcool ecc. talora pregressi). Il clinico
definirà infine se eseguire anche EGDS (Esofago-Gastro-Duodenoscopia) per escludere ipertensione portale. In
alcuni casi è necessario consultare lo specialista di settore in caso di eventuali comorbidità (ad esempio nulla
osta cardiologico se cardiopatia ischemica, nulla osta psichiatrico/neurologico se storia di sindrome depressiva
etc).
Per quanto riguarda la triplice terapia, tenuto conto delle considerazioni cliniche (miglioramento della risposta,
urgenza di trattamento), economiche (alti costi dei nuovi farmaci) ed organizzative (centri specializzati nella
gestione delle nuove terapie e possibili eventi avversi) si condividono anche con altre regioni (quali ad esempio il
Veneto, l’Emilia Romagna, le Marche e l’Umbria) i seguenti criteri per l’identificazione dei pazienti eligibili alla
terapia:
PAZIENTI HCV-1 MAI TRATTATI IN PRECEDENZA
con cirrosi MOLTO BEN compensata (F4)
con fibrosi epatica avanzata/precirrosi (F3 METAVIR)
con fibrosi epatica significativa (F2 METAVIR)
con fibrosi epatica F1
LIVELLO DI PRIORITA’
ALTO
ALTO
INTERMEDIO E INDIVIDUALIZZATO(*)
BASSO E INDIVIDUALIZZATO(*)
PAZIENTI HCV-1 GIA’ TRATTATI CON DUPLICE TERAPIA
F2-F4 relapser nel precedente trattamento
F2-F4 partial responder e null responder
Lead-in di 4 settimane con duplice e quindi:
calo di HCV-RNA > 1 log
calo di HCV-RNA < 1 log
F1
LIVELLO DI PRIORITA’
ALTO
ALTO
BASSO E INDIVIDUALIZZATO(*)
BASSO E INDIVIDUALIZZATO(*)
(*)
Per INDIVIDUALIZZATO si intende la valutazione globale di malattia nello specifico soggetto. Ad esempio il trattamento di soggetti con
fibrosi F2 naive o F1 experienced potrebbero avere un livello di priorità alto se affetti da manifestazioni extraepatiche; analogamente le
giovani donne che desiderano una gravidanza possono preventivamente sottoporsi a ciclo di terapia antivirale per eradicazione del virus.
Infine pazienti giovani, fortemente motivati seppur con bassa fibrosi andranno considerati attentamente prima di assegnare loro un livello
di priorità basso per il trattamento. In tutti questi casi si concorda pertanto un bilancio dei rischi e dei benefici derivanti dal trattamento,
un’adeguata informazione tra medico e paziente e si richiama al concetto dell’urgenza terapeutica”.
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Il trattamento con triplice terapia, ma anche con duplice terapia è di norma controindicato nei pazienti con cirrosi
scompensata, in quanto è prevedibile una probabilità a priori di SVR molto bassa a fronte di rischi considerevoli
indotti dalla terapia stessa.
Al momento il trattamento con triplice terapia non è registrato per gruppi particolari di pazienti (trapiantati, coinfetti HIV-HCV, dializzati) se non nell’ambito di studi clinici gestiti da centri infettivologici e trapiantologici
specialistici. Tuttavia con recente determinazione del 16 settembre 2013, pubblicata nella GU n. 222 del
21/09/2013 l’AIFA ha esteso il trattamento con Boceprevir o Telaprevir, in associazione a Peg-interferone alfa e
ribavirina, ai pazienti con infezione da HCV genotipo 1 recidivante dopo il trapianto di fegato, ai sensi della legge
n. 648/1996. (determinazione n. 804/2013).
Inoltre, nella decisione di avviare o meno una triplice terapia è importante prendere in considerazione la
probabilità che nei prossimi anni saranno disponibili nuove terapie antivirali (anche interferon free), che
permetteranno di effettuare considerazioni diverse sul rapporto rischio/beneficio, anche grazie ai minori effetti
collaterali. Nonostante tutto è necessario comunque precisare che l’utilizzo di questi nuovi farmaci, i quali
permettono di raggiungere elevate percentuali di SVR, deve essere ancora pienamente confermato su larga scala
nei soggetti cirrotici (nei FISSION e NEUTRINO clinical trials, che hanno valutato l’impiego del sofosbuvir, solo il
17-20% dei soggetti erano cirrotici).
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SCHEMI DI TRATTAMENTO
Gli studi clinici hanno evidenziato che la risposta virologica precoce alla duplice terapia (4 settimane di Lead-in)
correla con la probabilità di ottenere un SVR dopo aggiunta di Boceprevir o Telaprevir in triplice terapia. Pertanto,
gli schemi di terapia si differenziano in base alle caratteristiche dei pazienti in considerazione del loro grado di
fibrosi di malattia, alla risposta virologica in corso di trattamento antivirale in atto e al precedente profilo di
risposta virologico del paziente (se experienced).
1. PAZIENTI NAIVE
Nei pazienti naive la scelta di avviare il paziente alla duplice o alla triplice terapia è ottimizzata dall’effettuazione
del test di sensibilità e di tollerabilità 4 settimane di duplice terapia (Lead-in), definita in base al valore di HCVRNA ottenuto.
Pazienti F1-F2:
-
se HCV-RNA non dosabile (<25 UI/ml) dopo 4 settimane di terapia (ovvero RVR: rapid virological
response) proseguono con duplice terapia in genere per 48 settimane in base alla viremia basale,
soprattutto in assenza di cofattori che possono ridurre la risposta alla terapia;
-
se il calo di HCV-RNA è < 1 log è necessaria una adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio,
considerando il livello di priorità di trattamento in concomitanza al fatto che il calo di HCV-RNA <1 log è
un fattore sfavorevole per raggiungimento di SVR;
-
se il calo di HCV-RNA è > 1 log, ma senza negativizzazione (ovvero assenza di RVR) possono proseguire
con triplice terapia dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, anche tenendo conto della
tollerabilità dimostrata alla duplice terapia nelle prime 4 settimane.
Si sottolinea nuovamente, come anche riportato nella tabella relativa ai criteri di eligibilità, che il trattamento dei
pazienti con fibrosi assente o lieve moderata (< F2) non rappresenta una priorità al trattamento antivirale né con
terapia standard né con triplice terapia, ma va bensì individualizzato e personalizzato in base al soggetto.
Pazienti F3-F4:
Triplice terapia e duplice terapia* (se raggiungimento di RVR). Sia in caso di duplice che di triplice terapia la
priorità clinica va riservata soprattutto ai pazienti con fibrosi F3 o ai pazienti con cirrosi compensata.
Nei pazienti con cirrosi e/o nei quali è previsto un rapporto beneficio/rischio problematico è opportuno
considerare:
-
un test di sensibilità di 4 settimane di duplice (Lead-in) ed rivalutazione rischi/benefici eventualmente
stop della terapia in caso di calo di HCV-RNA < 1 log, soprattutto con IL28B CT o TT;
-
un test di sensibilità di 4 settimane di duplice (Lead-in) e aggiunta di Boceprevir o Telaprevir in triplice
con calo di HCV-RNA > 1 log.
* Secondo linee guida AISF in casi particolari specie nei pazienti con F3 naive e fattori di risposta favorevoli [CC, LVL al baseline] e/o
elevato rischio di sviluppare effetti collaterali può essere considerata l’opportunità di iniziare il trattamento con duplice terapia e
mantenere tale schedula in caso di raggiungimento di RVR.
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2. PAZIENTI RITRATTATI
Pazienti F1-F2:
Test di sensibilità di 4 settimane con duplice terapia e prosecuzione con triplice se si osserva un calo di HCV-RNA
> 1 log. In caso di un calo <1 log il trattamento va individualizzato dopo attenta valutazione rischi/benefici.
Pazienti F3-F4:
Triplice terapia.
Nei pazienti null responder al ciclo precedente e in presenza di cirrosi è opportuno considerare:
-
un test di sensibilità di 4 settimane di duplice ed eventuale stop della terapia in presenza di un calo di
HCV-RNA< 1 log, soprattutto con IL28B CT o TT;
-
un test di sensibilità di 4 settimane di duplice e aggiunta di Boceprevir o Telaprevir in triplice nei pazienti
con cale di HCV-RNA > 1 log. Se il calo dovesse risultare <1 log è utile una rivalutazione rischi/benefici
bilanciando le seppur scarse possibilità di risposta e l’urgenza terapeutica per il rischio di progressione
della malattia.
Gli schemi terapeutici sono pertanto differenziati e riportati nelle tabelle sottostanti per:
-
pazienti naive;
-
ritrattamenti senza cirrosi;
-
naive F4 e ritrattamenti con cirrosi.
PAZIENTI NAIVE
FARMACO
Telaprevir
Boceprevir
CON RISPOSTA RAPIDA ALLA
TRIPLICE (e RVR)
4 settimane di duplice + 12 settimane di
triplice + 8 settimane di duplice
4 settimane di duplice + 24 (naive) di
triplice
SENZA RISPOSTA RAPIDA ALLA TRIPLICE
(indipendentemente dalla risposta iniziale)
4 settimane di duplice + 12 settimane di triplice
+ 32 settimane di duplice
4 settimane di duplice + (32 di triplice + 12 di
duplice) o (44 di triplice con cirrosi)
RITRATTAMENTI SENZA CIRROSI
FARMACO
Telaprevir
Boceprevir
SCHEMA TERAPEUTICO
12 settimane di triplice + 12 di duplice (e RVR in relapser/partial) o + 36 di duplice (senza e
RVR)
4 settimane di duplice + 32 di triplice (e RVR in relapser/partial) o + 12 di duplice (senza e
RVR)
NAIVE F4 E RITRATTAMENTI CON CIRROSI
FARMACO
Telaprevir
Boceprevir
SCHEMA TERAPEUTICO
12 settimane di triplice + 36 di duplice
4 settimane di duplice + 44 di triplice
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La figura sottostante riporta, inoltre, gli schemi di trattamento con inibitori delle proteasi secondo quanto
Fondazione Italiana Fegato – Italian Liver Foundation
indicato in dettaglio nelle rispettive schede tecniche di Boceprevir e Telaprevir.
Algoritmo della terapia con inibitori della
proteasi
HCVRNA
HCVRNA
PR (Lead-in)
BOC
PR + Boceprevir ( schema terapeutico in
base alla categoria del paziente)
STOP se HCV-RNA
STOP se HCV-RNA
detectable
> 100 IU/ml
Stopping rules (interruzione della terapia)
Valutazione non mandatoria (avvio BOC o
mantenimento con PR)
4
0
8
Wee
k
12
28
24
36
48
Tx Naïve non cirrotici
(24)
Mandatoria per i Pts Naive per
decidere la durata della TerapiaTerapiaRGT
Non mandatoria per i Pts EXP
(utile valutazione dei pazienti che
alla 4 settimana hanno avuto un
decremento < 1log)
PR + Telaprevir
(32)
PR (12)
Tx-Exp non cirrotici Partial & Relapser
(32)
PR (12)
Cirrotici & Nulls
(44)
HCV- RNA
HCV- RNA
HCV- RNA
TLV
PegIFN + RBV ( schema terapeutico in
base alla categoria del paziente)
STOP se HCV-RNA
STOP se HCV-RNA
> 1000 IU/ml
> 1000 IU/ml
STOP se HCV-RNA
detectable
STOP se HCV-RNA
detectable
Stopping rules (interruzione della terapia)
Mandatoria per i Pts Naive e
Relapser per decidere la durata della
coda con PegINF+RBV (eRVR:
eRVR: 12 +
12 di PR; no eRVR:
eRVR: 12 + 36 di PR)
0
4
8
12
Week
24
28
36
48
Cirrotici & Nulls
(12)
PR (36)
Boceprevir - http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf
Telaprevir - http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002313/WC500115529.pdf
STOPPING RULES E RESISTENZE
Lo sviluppo di resistenze correlate a specifiche mutazioni è molto probabile nel caso in cui l’esposizione agli
inibitori delle proteasi risulti inefficace e prolungata. Pertanto le regole per la sospensione della terapia per
mancata ed inadeguata risposta (stopping rules) sono indispensabili per il corretto riconoscimento del fallimento
virologico in tempi precoci. Le regole per la sospensione tempestiva prevedono un test HCV-RNA specifico,
sensibile, riproducibile e disponibile in pochi giorni.
Di seguito si riporta il riepilogo delle regole per la corretta gestione della terapia (stopping rules).
TIME POINT
TELAPREVIR
Settimane 4 o 12
Settimana 24
A qualunque settimana
BOCEPREVIR
Settimana 12
Settimana 24
A qualunque settimana
CRITERI
STOPPING RULES
HCV-RNA > 1000 UI/ml
HCV-RNA rilevabile
Se Peg IFN/RBV sospesi per qualunque motivo
Sospendere tutti i farmaci
Sospendere Peg-IFN/RBV
Sospendere anche Telaprevir
HCV-RNA ≥ 100 UI/ml
HCV-RNA rilevabile
Se Peg IFN/RBV sospesi per qualunque motivo
Sospendere tutti i farmaci
Sospendere tutti i farmaci
Sospendere anche Boceprevir
Nota: le presenti regole sono tratte dalle schede tecniche dei rispettivi farmaci
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Linee di indirizzo per la gestione della triplice terapia nel trattamento dell’epatite cronica HCV relata in
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E’ inoltre da considerare una sospensione del trattamento nei seguenti casi:
PAZIENTI NAIVE (consigli di pratica clinica e non stopping rules assolute):
-
se HCV- rilevabile (> 25 UI/ml) dopo 12 settimane se trattati con Boceprevir;
-
se HCV-RNA > 100 UI/ml dopo 4 settimane se trattati con Telaprevir (8 settimane in caso di schema con
lead-in).
PAZIENTI RITRATTATI:
-
stesse regole dei naive (consiglio di pratica clinica e non stopping rule assoluta) ;
-
se presentano un calo di viremia < 1 log dopo 4 settimane di lead-in, soprattutto se risultati nullresponder in precedenza e/o con cirrosi, dopo adeguata valutazione rischi/benefici ed urgenza
terapeutica.
E’ importante in ogni caso valutare la cinetica precoce, effettuando un test di viremia dopo 2 settimane di
Telaprevir o 4 di Boceprevir, sospendendo la terapia in caso di risalita della viremia tra la 2a e 4a settimana di
Telaprevir o la 4a e 8a settimana di Boceprevir (ovvero ogni volta che si verifica un virological breaktrought). Inoltre
per i pazienti trattati con boceprevir, un calo <3 log rispetto al basale alla 8a settimana è anch’essa un’indicazione
di pratica clinica di eventuale sospensione del trattamento antivirale.
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GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI ED INTERAZIONI
Dati i rilavanti effetti collaterali (ematochimici e clinici) che i nuovi farmaci aggiungono a quelli già noti per
l’interferone e la ribavirina si prevede un maggior impegno nella gestione delle terapie da parte dei centri
specialistici.
La maggior incidenza di anemia, anche severa, può rendere necessarie eventuali trasfusioni oltre
all’aggiustamento della dose di ribavirina e/o addizione di eritropoietina (prescrivibili con le modalità previste
dalla legge 648/96 per questa indicazione.).
Analogamente la neutropenia potrebbe rendere necessario l’utilizzo di fattori di crescita granulocitaria e la
riduzione del dosaggio di PEG-IFN-alfa.
Le reazioni cutanee (particolarmente segnalate per il Telaprevir) richiedono un’attenta valutazione e un
tempestivo trattamento per evitare quadri più gravi che indurrebbero la sospensione del trattamento con triplice
terapia.
Diventa pertanto prioritaria la definizione di un dettagliato percorso organizzativo, che preveda anche una
gestione polispecialistica dei casi più gravi, ad esempio anche attraverso un coordinamento specifico con la
dermatologia.
I pazienti che iniziano una triplice terapia devono essere adeguatamente informati (consenso informato) sugli
schemi di trattamento, obbiettivi ed effetti collaterali. Inoltre, dovranno essere informati sulle possibili interazioni
farmacologiche con altre terapie in uso o di nuova introduzione .
In particolare, Boceprevir è un potente inibitore del CYP3A4/5. Pertanto, è controindicata la concomitante
somministrazione di medicinali il cui metabolismo dipende esclusivamente dal CYP3A4/5 e per i quali elevate
concentrazioni plasmatiche possono comportare l’insorgenza di eventi avversi seri, anche potenzialmente fatali.
Telaprevir è metabolizzato a livello epatico dal CYP3A ed è anche un subtrato della glicoproteina P (Pgp).
Pertanto, la somministrazione concomitante di medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A e/o la glicoproteina
P può ridurre o aumentare le concentrazioni plasmatiche di Telaprevir, riducendone l’efficacia o potenziandone la
tossicità. Analogamente, anche la somministrazione concomitante di medicinali che sono substrato del CYP3A o
della Pgp può indurreil manifestarsi di interazioni clinicamente rilevanti.
Le classi terapeutiche a maggior rischio di interazione con gli inibitori delle proteasi (boceprevir e telaprevir) sono
di seguito riportate (al riguardo si consultino le schede tecniche):
-
antibiotici;
-
antidepressivi;
-
antipertensivi;
-
antiaritmici;
-
antifungini;
-
anticoagulanti;
-
immunosoppressori;
-
antistaminici;
-
anticoncezionali;
La contemporanea somministrazione andrà valutata dal clinico caso per caso (www.hep-druginteractions.org).
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Linee di indirizzo per la gestione della triplice terapia nel trattamento dell’epatite cronica HCV relata in
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Inoltre, per la nota teratogenicità della ribavirina, la triplice terapia come già la duplice, è controindicata in
gravidanza. Da scheda tecnica è opportuno ricordare che, anche dopo la fine del trattamento con ribavirina, ogni
gravidanza dovrà essere rimandata di almeno sei mesi.
CRITERI DI INDIVIDUAZIONE DEI CENTRI AUTORIZZATI ALLA PRESCRIZIONE DEI NUOVI FARMACI
Considerati la complessità del trattamento con i nuovi inibitori delle proteasi, il loro complesso profilo di
tollerabilità, che richiede un attento monitoraggio del paziente durante tutto il percorso clinico ed infine l’impatto
economico dei nuovi trattamenti, si ritiene di affidare la gestione della triplice terapia ad un numero limitato di
centri specialistici a livello regionale di comprovata esperienza nell’utilizzo della duplice terapia, secondo il
modello “Hub & Spoke”, che prevede un’organizzazione flessibile integrata a “rete” identificando:
-
centri “Hub” cui compete registrazione dei pazienti sul portale AIFA, la prescrizione e il monitoraggio
della triplice terapia con Boceprevir o Teleprevir;
-
centri “Spoke” identificati nei restanti centri autorizzati al trattamento con duplice terapia, cui compete
la prescrizione e il monitoraggio della duplice terapia oltre alla segnalazione/invio dei casi candidati alla
triplice ai centri “Hub”.
Pertanto, ai centri “Hub” compete la presa in carico dei pazienti candidabili alla triplice terapia, il monitoraggio di
tutto il percorso clinico, nonché l’organizzazione di incontri periodici con i centri “Spoke” per la discussione dei casi
più complessi. Conclusa la fase di triplice terapia il paziente potrà tornare ad essere gestito dal proprio centro
“Spoke” per il monitoraggio post-trattamento.
I centri “Hub” sono individuati sulla base della rispondenza ad alcuni criteri di seguito riportati:
1. adeguata casistica di pazienti affetti da HCV;
2. adeguato training epatologico, competenza per la corretta individuazione dei pazienti eligibili alla triplice
terapia con idonee indagini (stadiazione di malattia e fattori predittivi di risposta);
3. esperienza consolidata nella gestione della duplice terapia (25-30 pz/anno);
disponibilità nella struttura (o possibilità di appoggio) di un laboratorio di virologia per l’esecuzione di test per
HCV-RNA con metodica ad alta sensibilità (Real time PCR con soglia di quantificazione bassa [limite di
quantification LOQ </= 25UI/ml] e soglia di rilevazione ancora minore [limite di detection LOD </= 15UI/mL]).
Inoltre tali laboratori devono garantire una disponibilità del risultato entro 3 (1 giorno*) giorni lavorativi (*si
auspicano accordi in tal senso fra centri Hub e laboratorio di virologia, affinché i test HCV-RNA delle stopping
rules nella triplice vengano espletati al di fuori della normale routine, per la corretta gestione della terapia e degli
effetti collaterali in questi particolari pazienti).
4. reperibilità H 12 per urgenze e emergenze (anche telefonica, e-mail, medico + competenze
infermieristiche);
5. esperienza e strumenti/servizi (day hospital, degenza, consulenza/degenza dermatologica in sede) per la
gestione degli effetti collaterali.
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Linee di indirizzo per la gestione della triplice terapia nel trattamento dell’epatite cronica HCV relata in
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L’elenco dei centri “Hub” di riferimento è soggetto a revisione periodica e può subire variazioni sulla base di
mutate esigenze, caratteristiche dei centri stessi, casistica trattata ovvero necessità particolari segnalate dalle
Aziende sanitarie.
PRESCRIZIONE DEI FARMACI E FOLLOW UP
La prescrizione dei nuovi farmaci deve avvenire nel rispetto di quanto indicato nelle specifiche Determine AIFA del
26/11/2012 (GU n. 287/2012, GU 14/2013, GU 105/2013) e comunque sempre nel rispetto delle indicazioni
autorizzate. Inoltre, tali medicinali sono soggetti a Registro di monitoraggio AIFA. Pertanto, ai fini delle
prescrizioni a carico del SSN, i centri prescrittori specificatamente individuati dalle regioni devono compilare la
scheda di raccolta dati informatizzata di arruolamento, che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up
secondo quanto pubblicato sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco.
Per quanto riguarda il follow up, il monitoraggio della triplice terapia rimane pertanto in carico al centro “Hub”
(attraverso le schede di monitoraggio AIFA), mentre il monitoraggio delle terapie standard (duplice) è di
competenza dei centri “Spoke”.
Indicazioni registrate Boceprevir e Telaprevir
PRINCIPIO
ATTIVO
Telaprevir
NOME
COMMERCIALE
Incivo®
FORMULAZIONI
Boceprevir
Victrelis®
cp da 200 mg:
- 336 cp
- 84 cp
INDICAZIONI REGISTRATE
(come da determinazione AIFA)
cp da 375 mg:
- - 168 cp (4x42)
- - 42 cp (1x42)
Trattamento dell’epatite C cronica di genotipo 1, in
associazione apeginterferone alfa e ribavirina, in
pazienti adulti con epatopatia compensata (compresa
la cirrosi):
- che siano naive al trattamento;
- che siano stati precedentemente trattati con
interferone alfa (pegilato o non pegilato) da
solo o in associazione a ribavirina, compresi i
pazienti recidivanti, i partial responder e i null
responder
Trattamento dell’infezione da epatite C cronica di
genotipo 1, in associazione con peginterferone alfa e
ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica
compensata che non sono stati mai trattati in
precedenza o che non hanno risposto a precedente
terapia
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Linee di indirizzo per la gestione della triplice terapia nel trattamento dell’epatite cronica HCV relata in
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ANALISI DEI COSTI ED IMPATTO DELLA SPESA
Prezzi dei farmaci*
SPECIALITÀ
CLASSE
REG.
DIST.
PREZZO AL
PUBBLICO
(GU)
PREZZO EX
FACTORY
(GU)
SCONTO
NEGOZIATO
€8.333
PREZZO
EX
FACTORY
VIGENTE
€7.520,53
11,36%
PREZZO
MASSIMO
ACQUISTO
SSN
€6.666,40
Incivo® (telaprevir)
168 cp riv (4x42) da
375 mg – uso orale
AIC: 041456017
Incivo® (telaprevir) 42
cp riv (1x42) da 375
mg – uso orale
AIC: 041456029
Victrelis® (boceprevir)
84 cp rigide da 200
mg blister – uso orale
AIC: 041380027
Victrelis® (boceprevir)
336 cp rigide da 200
mg blister – uso orale
AIC: 041380015
* Fonte:
A-PHT
RNRL
€13.752,78
A-PHT
RNRL
€3.438,20
€2.083,25
€1.880,14
11,36%
€1.666,60
A-PHT
RNRL
€1.117,65
€712,95
€643,44
6,00%
€604,83
A-PHT
RNRL
€4.706,64
€2.851,80
€2.573,75
6,00%
€2.419,32
Prezzi massimi acquisti SSN del 03.07.2013, AIFA – Ufficio prezzi e rimborsi
Determinazioni AIFA di Boceprevir GU n. 14/2013 e GU n. 287/2012
Determinazioni AIFA di Telaprevir GU n. 105/2013 e GU n. 287/2012
Costo dei trattamenti con inibitori delle proteasi (Trattamento epatite C cronica)
PRINCIPIO ATTIVO/SPECIALITÀ
POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
Telaprevir (Incivo®)
cp da 375 mg
1125 mg (3 cp) 2 volte die o
750 mg (2 cp) 3 volte die
(6 cp/die)
12 settimane
Boceprevir (Victrelis®)
cp da 200 mg
800 mg (4 cp) 3 volte die
(12 cp/die)
Pz naive:
min 24 settimane
max 44 settimane
Pz experienced:
min 32 settimane
max 44 settimane
COSTO PAZIENTE
€19.999,20
€14.515,92
€26.612,52
€19.354,56
€26.612,52
Il costo medio paziente , per entrambi i farmaci, è stimato intorno a € 20.000.
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INDICATORI DI MONITORAGGIO DELL’APPROPRIATEZZA DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
A partire dal 2014 si prevede l’introduzione di una serie di indicatori di monitoraggio dell’appropriatezza del
trattamento farmacologico (duplice + triplice) del paziente affetto da epatite C cronica HCV relata.
A tal fine si propongono come misura per l’appropriatezza alcuni indicatori, che si basano sul grado di fibrosi
(espresso come F0-F4) dei pazienti in trattamento antivirale.
Pertanto, risulta fondamentale acquisire informazioni dettagliate su tale grado di fibrosi dalle fonti informative
regionali disponibili o individuarne le modalità di reperimento, che saranno concordate e condivise con i clinici.
Attualmente tra le procedure diagnostiche per indagare sull’esistenza e sull’entità della fibrosi epatica si
utilizzano:
-
biopsia epatica (considerata il gold standard per stabilire la presenza l’entità della fibrosi epatica);
-
metodiche di elastografia combinabili con ecografia;
-
ecografia per Fibroscan®.
Si riportano in dettaglio i criteri di calcolo degli indicatori proposti.
Pazienti F0-F1 (naive o experienced)
Numeratore: pazienti (naive + experienced) con fibrosi di grado F0 o F1 trattati con associazione duplice o
triplice.
Denominatore: totale pazienti trattati con associazione duplice o triplice
Risultato atteso: < 5% dei pazienti trattati con associazione duplice o triplice dovrebbero presentare una fibrosi
di grado F0 o F1.
Pazienti F2 (naive o experienced)
Numeratore: pazienti (naive + experienced) con fibrosi di grado F2 trattati con associazione duplice o triplice.
Denominatore: totale pazienti trattati con associazione duplice o triplice
Risultato atteso: < 20% dei pazienti trattati con associazione duplice o triplice dovrebbero presentare una fibrosi
di grado F2.
Pazienti F3-F4 (naive o experienced)
Numeratore: pazienti (naive + experienced) con fibrosi di grado F3 o F4 trattati con associazione duplice o
triplice.
Denominatore: totale pazienti trattati con associazione duplice o triplice
Risultato atteso: > 75% dei pazienti trattati con associazione duplice o triplice dovrebbero presentare una
fibrosi di grado F3 o F4.
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Linee di indirizzo per la gestione della triplice terapia nel trattamento dell’epatite cronica HCV relata in
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BIBLIOGRAFIA
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Trieste, ottobre 2013
A cura di:
Centro Studi Fegato (CSF) – Fondazione Italiana Fegato, AREA Science Park – Basovizza (TS)
Clinica Patologie del Fegato, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Ospedali Riuniti” Trieste
Flora Masutti
Saveria Lory Crocè
Claudio Tiribelli
SC Medicina Interna 2 PN, Azienda Ospedaliera S. Maria degli Angeli di Pordenone
Pietro Casarin
Regione Autonoma Friuli Venezia Giulia
Direzione centrale salute, integrazione sociosanitaria e politiche sociali e famiglia
Servizio assistenza farmaceutica
Con la collaborazione del “Coordinamento per le attività di gestione delle gravi insufficienze d’organo-fegato”
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