Novità in tema di
gestione della diarrea
acuta del bambino
Luca Gallelli
Cattedra di Farmacologia
UO Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza,
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro
Definizione
Diarrea Acuta:
• Escrezione fecale superiore a 10 ml/Kg/die nei bambini e
200 g/24 h negli adolescenti e negli adulti
• Dal punto di vista pratico: ↑ frequenza ( > 3 evacuazioni /24 ore) e ↓
consistenza (molli o liquide)
• Durata inferiore alle 2 settimane
• Il termine “Gastroenterite” è inappropriato dal momento che:
– Lo stomaco non è coinvolto
– L’Infiammazione dell’ intestino (“Enterite”) non è costante (es. Colera)
Mortalità infantile – cause (%)
(Lancet 2003;361:2226-34)
morbillo
1
AIDS
3
malaria
9
polmonite
21
diarrea
22
cause neonatali
33
0
10
20
30
40
Meccanismi di trasporto degli elettroliti
nella mucosa intestinale
1) Assorbimento “neutro” NaCl
apice
del villo
2) Assorbimento elettrogenico
Na+
3) Assorbimento Na accoppiato a
nutrienti (glc/gal, aminoacidi)
4) Canali selettivi per K (sul lato
luminale nel colon)
5) Canali selettivi per Cl
cripte
6) Pompa Na/K ATP dipendente
7) Trasporto accoppiato Na/K/Cl
assorbimento
Secrezione
Normale Escrezione fecale di acqua
assorbimento
Secrezione
> Escrezione fecale di acqua
DIARREA ACUTA
Il trattamento della diarrea acuta
1) Terapia reidratante
Soluzione casalinga: 1 litro di acqua, 1 cucchiaio di zucchero (19 g), 1 cucchiaino di sale (3 g), una puntina di bicarbonato (0,5 g).
Il trattamento della diarrea acuta
2) Rialimentazione
Prima fase (12-24 ore): dieta idrica
Seconda fase: rialimentazione relativamente precoce
(la ricostruzione dei villi è facilitata dalla presenza del cibo all’interno
del tubo digerente).
Lactobacilli
L. acidophilus
L. casei
L. delbrueckii
subsp Bulgaricus
L. reuteri
L. brevis
L. cellobiosus
L. curvatus
L. fermentum
L. plantarum
L. rhamnosus
L. salivarius
Probiotici
Bifidobacteria
B. bifidum
B. infantis
B. longum
B. thermophilum
B. adolescentes
Supplementi dietetici che
contengono
microorganismi vivi in numero
sufficiente da migliorare
l’ambiente
microbico
intestinale
SCHREZENMEIR et al. 2001
Prebiotici
fructo-oligosaccaridi; inulina; galacto-oligosaccaridi; lactulosio
lactilo
Sono oligosaccaridi non digeribili che possono
stimolare selettivamente la crescita dei
bifidobacteria di circa 10 volte riducendo il
numero di Clostridia e Enterobacteria.
HAYAKAWA et al. Microb Ecology Health Dis1990
SIMBIOTICI
Bifidobacteri + fructo-oligosaccaridi; Lactobacilli + lactilolo;
Bifidobacteria + galacto-oligosaccaridi
Per migliorare la sopravvivenza dei batteri
probiotici durante il passaggio nel tratto
intestinale, e per incrementare la crescita dei
ceppi batterici endogeni ed esogeni
HAYAKAWA et al. Microb Ecology Health Dis1990
Szajewska H et al Meta-analysis : Lactobacillus GG for treting
acute diarroea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007 April
• 8 DBPCs
• 988 pts
• Parametri analizzati
– Frequenza scariche  Nessun Effetto
– Volume feci  Nessun effetto
– Durata diarrea  Moderato effetto
• Conclusioni
– L’uso del lattobacillo GG ha “moderate
clinical benefits” nel trattamento della
diarrea acuta
I RECETTORI OPPIOIDI
Mu
Analgesia,
depressione
respiratoria,
euforia,
dipendenza,
Stipsi
morfina
nalorfina
pentazocina
encefaline
petidina
naloxone
+++
-
-
+
+++
---
Kappa
Stipsi
+
+
+
+
+
-
Sigma
Psicotomimetica
0
+
+
0
0
0
Delta
Analgesia ,
Ridotta
secrezione
intestinale
++
-
-
+++
+
-
Recettore d
ENCEFALINE
cAMP
a) met-enkefalina b) leu-enkefalina c) octa peptide d) epta peptide
a) Globus pallidus
b) Gangli della base
c) Amigdala
d) Ipotalamo
e) Cervelletto
f) Substantia nigra
g) Talamo
h) Corteccia
a) Ipofisi posteriore
b) Ganglio celiaco
c) Ganglio superiore cervicale
d) Ghiandole salivari
e) Tratto gastro-intestinale
f) Midollare del surrene
g) Sangue
h) Liquor
Meccanismi di trasporto degli elettroliti
nella mucosa intestinale
1) Assorbimento “neutro” NaCl
apice
del villo
2) Assorbimento elettrogenico
Na+
3) Assorbimento Na accoppiato a
nutrienti (glc/gal, aminoacidi)
4) Canali selettivi per K (sul lato
luminale nel colon)
5) Canali selettivi per Cl
cripte
6) Pompa Na/K ATP dipendente
7) Trasporto accoppiato Na/K/Cl
Recettore d
ENCEFALINE
cAMP
Recettore d
ENCEFALINE
cAMP
encefalinasi
encefaline
Normale assorbimento di Sodio e Acqua
Racecadotril, agonista indiretto
dei recettori d
R
encefalinasi
encefaline
Normale assorbimento di Sodio e Acqua
encefalinasi
encefaline
Racecadotril
Aumentato assorbimento di Sodio e Acqua
con riduzione della eliminazione fecale
RACECADOTRIL
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
 6 volontari adulti sani – DB-RCT crossover
 singola dose racecadotril (10 mg/kg) o placebo, seguita da
30 g olio di ricino
 numero e peso delle scariche per le successive 24 h
p < 0.001
300mg
Hinterleitner e coll., Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:887–91.
Aliment Pharmacol Ther. 1999 Dec;13 Suppl 6:3-7.
Racecadotril demonstrates intestinal antisecretory activity in vivo.
Primi MP, Bueno L, Baumer P, Berard H, Lecomte JM.
BACKGROUND: Racecadotril (acetorphan), a potent enkephalinase inhibitor, protects
endogenous enkephalins from degradation. Racecadotril exhibits experimental and clinical
antidiarrhoeal activity without any effect on intestinal motility, suggesting selective
antisecretory activity. The antisecretory effect of racecadotril was directly assessed in the
present study. METHODS: A 1 m, jejunal, Thiry-Vella loop was created in six mongrel dogs, and
water and ionic fluxes were evaluated during infusion (2 mL/min) of Tyrode solution labelled
with 14C-polyethylene glycol. Fluxes were determined both in the basal state and 5-6 h after
commencement of a 2-h infusion of cholera toxin (0.4 microgram/mL). Racecadotril (10 mg/kg)
or vehicle was given orally with and without prior intravenous administration of naloxone (0.1
mg/kg) or phentolamine (0.2 mg/kg). RESULTS: Basal absorption remained unchanged following
racecadotril administration; however, racecadotril significantly decreased (P = 0.01) cholera
toxin-induced water, sodium, and potassium hypersecretion, from 0.73 +/- 0.15 to 0.37 +/- 0.13
mL/min; from 125.0 +/- 16.1 to 14.7 +/- 9.5 microMol/min; and from 3.41 +/- 0.66 to 1.66 +/0.61 microMol/min, respectively. This antisecretory activity of racecadotril was suppressed by
naloxone but not by phentolamine. CONCLUSIONS: This study directly demonstrates the
antisecretory activity of racecadotril in relation to the protection of endogenous enkephalins.
L’inibizione delle encefalinasi è
DOSE DIPENDENTE
Con una inibizione del
59% dopo dose di 30mg
76% dopo dose di 100 mg
89% dopo dose di 300 mg
Matheson e Nobel, Drugs 2000
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
Rogè et al. 1993
Prado et al. 2002
Prado et al. 2002
Bergmann e coll., Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:305-13
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
Racecadotril – safety in 4 trial pediatrici
(Turck D et al – Aliment Pharmacol Ther 1999;13Suppl6:27-32)
(Salazar-Lindo E et al – NEJM 2000;343:463-7)
(Cezard JP et al – Gastroenterology 2001;120:799-805)
(Cojocaru B et al – Arch Pediatr 2002;8:774-9)
racecad
controlli
n. bambini
280
277
vomito
46
43
difficoltà di assunzione (sapore)
6
0
persistenza di lieve ipoKemia
2
0
febbre
1
1
dolore addominale
0
2
1(*)
0
ileo
(*) 29 scariche nelle 24 h precedenti
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
• Adulti: livelli plasmatici mantenuti per dose di
100 mg/8 h.
• Bambini dal 3° Mese: livelli plasmatici mantenuti
per dose di 1.5 mg/kg ogni 8 h.
Nei primati Racecadotril non produce effetti
tossici a dosi 100 volte superiori per 12 mesi
rispetto a quelle normalmente usate
Lecomte e coll., Int J Antimicro Agents 2000; 14:81-87
Nei primati Racecadotril non produce effetti
tossici a dosi 100 volte superiori per 12 mesi
rispetto a quelle normalmente usate
Negli uomini Racecadotril alla dose di 2 gr,
equivalente a una dose 20 volte maggiore
rispetto a quella normalmente utilizzata non ha
prodotto lo sviluppo di nessun effetto avverso
Lecomte e coll., Int J Antimicro Agents 2000; 14:81-87
Schinkel e coll., J Clin Invest 1996; 97:2517-2524
Schinkel e coll., J Clin Invest 1996; 97:2517-2524
Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale
Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento
di fluidi dalla mucosa intestinale
Buon assorbimento e Rapido inizio di azione
Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale
Ridotti effetti collaterali
Alto indice terapeutico
Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale
Ridotto potenziale di abuso
L’attività
dell’encefalinasi
nel
fluido
cerebrospinale è immutata dopo trattamento
con racecadotril
Lecomte e coll., Int J Antimicro Agents 2000; 14:81-87
Ratti e scimmie trattate con metadone o
cocaina
mostrano
dipendenza
dopo
trattamento con racecadotril
Knisely e coll., Drug Alcohol Depend 1989; 23:143-51
Racecadotril – già in commercio
•
•
•
•
•
•
•
•
Messico – 2003
Perù – 2004
Guatemala – 2004
Costa Rica – 2005
Rep Dominicana – 2005
Ecuador – 2005
Honduras 2005
Nicaragua – 2005
Francia – 2000 (*)
Germania – 2004
Bulgaria – 2005
•
•
•
•
•
•
•
•
Paraguay – 2005
Panama – 2006
Venezuela – 2006
Brasile – 2006
Cile – 2006
Tunisia – 2004
Flippine – 2007
Vietnam - 2007
Spagna – 2002
Portogallo – 2005
Grecia - 2006
(*) vendute oltre 9 milioni di confezioni pediatriche
Conclusioni
Racecadotril: inibisce la secrezione intestinale, favorisce il
riassorbimento dei liquidi, non altera la motilità intestinale e
non promuove la crescita di microrganismi
Duval-Iflah e coll., Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:9-14
ha una rapida azione ed una buona cinetica.
Marcais-Collado e coll., Eur J Pharmacol 1987; 147:125-32
non influenza il CYP 450 e non supera la BEE
Schwartz, Int J Antimicrobial Agents 2000; 14:73-77
.........Per cui........
Può essere utilizzato in bambini sotto i 3 anni ed in adulti in
politerapia.
In commercio dal 1993 non ha mostrato sviluppo di RAF gravi