LA TALASSEMIA
La storia
Nel 1925 negli Stati Uniti d’America i pediatri Cooley e
Lee descrissero una malattia, che fu denominata morbo
di Cooley, in figli di immigrati italiani e greci. Oggi tale
malattia è conosciuta come talassemia maior o anemia
mediterranea.
In contemporanea in Italia Rietti descrisse una malattia
simile, con sintomatologia più lieve, che allora fu
chiamata malattia di Rietti Greppi Micheli, e che oggi è
conosciuta come talassemia intermedia.
In Italia, nel 1943 due ematologi, Ezio Silvestroni ed Ida
Bianco, descrissero una malattia ereditaria, individuata in
soggetti sani denominata «microcitemia».
Silvestroni e Bianco dimostrarono che il morbo di
Coooley era una malattia autosomica recessiva che ha
origine dalla condizione omozigotica, cioè che il figlio
malato nasce solo se entrambi i genitori gli trasmettono
l’alterazione microcitemica.
Le cause
Con circa 4000 malati (in passato erano più di 8000) e
2.500.000 di portatori sani (eterozigoti) la talassemia (da
thalathos, mare e haima, sangue), o anemia
mediterranea, è la malattia genetica più diffusa in Italia;
è caratterizzata da
un difetto
nella
sintesi
dell’emoglobina.
L’emoglobina è la proteina, presente nei globuli rossi,
deputata al trasporto dell’ossigeno e dell’anidride
carbonica. È formata da quattro catene polipeptidiche: 2
alfa e 2 beta. Sequenze anomale di una di queste catene
causano i diversi tipi di sindromi talassemiche, in
particolare la beta-talassemia e l’alfa-talassemia, così
denominate in quanto il difetto è, rispettivamente, a
carico della catena beta e della catena alfa.
In Italia, ed in tutto il bacino del Mediterraneo, la forma
di talassemia più diffusa è la beta-talassemia.
Le emoglobine umane normali
Vi sono tre tipi di emoglobina umana normale: l’Hb A, che è
propria dell’individuo dopo la nascita, costituisce il 98% di
tutta l’emoglobina ed è composta da 4 catene globiniche: 2
α e 2 β; l’Hb A2, che è anch’essa presente solo dopo la
nascita, è composta da 2 catene α e 2 δ, e costituisce il
restante 2%; l’emoglobina fetale (Hb F) che è propria del
periodo della vita intrauterina ed è formata da 2 catene α e
2 γ.
L’emoglobina Hb A
L’emoglobina A (Hb A) è costituita da 2 catene alfa e 2 beta,
globine rappresentate in colori diversi nella figura.
Ognuna delle quattro catene polipeptidiche, per un totale di
600 aminoacidi, è inoltre ripiegata intorno ad un gruppo
prostetico, detto eme, contenente ferro. Al ferro del gruppo
eme si legano labilmente l’ossigeno e l’anidride carbonica
durante gli scambi gassosi.
“I geni” globinici
Come per ogni altro carattere ereditario, anche per il carattere
“emoglobina”, e più precisamente per ogni tipo di catena globinica (α, β,
γ, δ), esiste nel Dna di ciascun individuo una o due coppie di geni,
trasmessi uno dal padre e uno dalla madre. L’individuo, a sua volta, li
trasmetterà ai propri figli. Questi geni hanno una ben precisa
localizzazione in un tratto di DNA dei cromosomi 11 (per la catena
globinica β) e 16 ( per la catena globinica α).
Ogni gene è composto da 3 esoni, che sono i tratti di DNA tradotti in
catena globinica, e 2 introni, che invece non sono tradotti in globina.
Cariotipo umano
I geni globinici nelle talassemie
I geni globinici hanno dunque il compito di produrre l’emoglobina:
possono però essere assenti (delezioni) o avere difetti di vario genere
(mutazioni) e quindi non produrre più o produrre solo una piccola
quantità di catene globiniche. Una particolare tecnica (lo studio della
sintesi globinica in vitro) rivela con esattezza se è ridotta la sintesi
delle catene α o β.
Nella β-talassemia frequentemente è il braccio corto del cromosoma
11 a presentare una mutazione puntiforme, con sostituzione di una
singola base azotata nella tripletta competente: l’Adenina viene
erroneamente sostituita dall’Uracile. Come conseguenza durante la
sintesi della globina beta l’acido glutammico in posizione 6 è sostituito
dalla valina: un solo amminoacido su 300 è nella posizione sbagliata.
Nell’α-talassemia i geni coinvolti sono sul cromosoma 16, due geni per
ogni cromosoma, per un totale di 4 copie. La gravità della malattia è
dovuta a quante di queste quattro copie sono difettose o mancanti. Il
quadro che ne deriva è molto articolato. La mancanza di tutte e
quattro le copie porta ad una condizione non compatibile con la vita.
La β-thalassemia
L’eterozigosi per la β-talassemia configura il quadro della microcitemia. Gli
eterozigoti (portatori sani: hanno ereditato un solo allele difettoso) presentano
globuli rossi più piccoli del normale e con la membrana leggermente
deformata.
Lo stato di omozigote, invece, definisce il quadro più grave: la menomata
funzione respiratoria dei globuli rossi rende necessarie cure continue,
soprattutto trasfusioni di sangue, che devono continuare per tutta la vita.
L’unica terapia curativa è il trapianto di midollo osseo (da donatore
compatibile), che sostituisce le cellule portatrici del difetto genetico con le
cellule del donatore sano.
La β-thalassemia omozigote si sviluppa quando sono repressi ambedue i geni,
che governano la sintesi delle catene globiniche β e che provengono dai due
genitori. Subentra uno squilibrio tra formazione di catene β, che praticamente
cessa, e sintesi di catene α, che procede normalmente: di conseguenza la
produzione di emoglobina A è fortemente limitata. Ne deriva che:


gli eritroblasti non riescono ad accumulare una quantità di emoglobina
sufficiente alla formazione di cellule adeguatamente emoglobinizzate, per cui
compare una grave anemia ipocromica;
l’iperabbondanza di catene α, spaiate, ne provoca l’aggregazione sotto forma
di corpi Heinz-simili, intraeritrocitari, che danneggiano e deformano tali cellule.
Sangue normale Sangue
talassemico
Nel sangue di individui
normali i globuli rossi
appaiono
uniformi
per
dimensioni,
forma
e
colorazione.
Nell’individuo
affetto
da
talassemia
i
globuli
rossi
appaiono irregolari per forma,
dimensione e colorazione. Molti
sono solo frammenti (schistociti,
freccia rossa). Sono presenti le
tipiche cellule a bersaglio.
La trasmissione ereditaria

Microcitemia e talassemia si trasmettono come caratteri
mendeliani dominanti: passano cioè dai genitori ai figli
nel momento del concepimento senza salti di
generazioni.
Si possono verificare diverse situazioni:
Un microcitemico sposa un soggetto normale: i figli
saranno al 50% microcitemici (portatori sani ) e al 50%
normali; quindi tutti sani .
La trasmissione ereditaria (segue)

Se invece un microcitemico sposa un altro microcitemico,
potranno nascere, oltre a figli sani, sia normali (25%) sia
microcitemici (50%), anche figli che avendo ereditato il
gene malato da entrambi i genitori saranno malati di
anemia mediterranea o talassemia maior (25%):
La diffusione in Italia
La microcitemia è diffusa in tutto il mondo con
caratteristiche genetiche differenti nelle varie zone. In Italia
raggiunge frequenze particolarmente elevate (8 – 15 %) in
tutto il Sud, nelle isole e nel delta padano. In tutte le altre
zone l’incidenza del portatore sano è intorno al 1,5 – 2 %.
La diffusione nel mondo
La microcitemia si presenta con frequenza elevata in tutti i paesi del
Mediterraneo (Albania, tutte le nazioni che si affacciano sul mare
Adriatico, Grecia, Cipro, Turchia, Marocco, Algeria, Libia, Egitto, il
territorio della Palestina, Siria). Si calcola che in questo vasto territorio ci
siano circa 180.000.000 di portatori sani e che in assenza di prevenzione
ogni anno nascano 70.000 nuovi malati.
In Africa (particolarmente fra i tropici), in Sicilia, in Usa nella popolazione
di colore, in Brasile e nel Sud est asiatico alla microcitemia è spesso
associata una diversa emoglobinopatia (l’anemia falciforme).
Talassemia e malaria
Sembra ormai chiaro da diverso tempo che la endemizzazione delle
talassemie nelle zone indicate sia collegata alla diffusione analoga della
malaria, che ha funzionato come agente selezionatore.
È infatti molto stretta la correlazione esistente fra l’incidenza della
malaria e quella della β-talassemia. Proprio lo studio dell’incidenza della
malaria ha dimostrato che gli individui eterozigoti, affetti quindi da
talassemia minor o microcitemia, erano meno sensibili alla malaria degli
omozigoti normali.
Questo si spiega col fatto che l’agente della malaria, Plasmodium
falciparum, si sviluppa all’interno dei normali globuli rossi dell’ospite che
infetta, e li distrugge. L’individuo eterozigote per la talassemia possiede
una quota di globuli rossi alterati con una vita più breve del normale,
risulta quindi più difficile il completamento del ciclo riproduttivo del
plasmodio. Nel tempo questo ha permesso agli eterozigoti di riprodursi
con maggior successo dei soggetti che si ammalano di malaria,
comportando la trasmissione del gene alterato alle generazioni
successive.
Sebbene quindi la selezione agisca contro gli omozigoti malati eliminando
i geni dannosi, il vantaggio dell’eterozigote ha mantenuto l’allele
recessivo nella popolazione.
Fonti
Alberghina – Tonini “Logica ed applicazioni della biologia” Arnoldo
Mondadori Scuola
Kapf – Jandl “Sangue, testo ed Atlante di ematologia” Verduci Editore
Rosa – Simonelli – Spanò “Moduli di Biologia” Garzanti Scuola
“Microcitemie ed anemia mediterranea” Regione Lazio – Associazione
Nazionale per la lotta contro la microcitemia in Italia
http://www.blod.info/it/domande-frequenti.asp
http://it.wikipedia.org/wiki/Pagina_principale