Cellula
Normale
Quali sono le cause
del cancro ?
Cellula
Tumorale
Quali meccanismi provocano
la comparsa di cellule neoplastiche ?
Meccanismi della
cancerogenesi
Agenti casuali
Fattori estrinseci
Ambientali
Fattori intrinseci
Genetici, legati all’età
Fisiologici, Condizioni del
Sistema Immunitario, Equilibrio
endocrino
Interazione
Epidemiologia dei tumori
L’incremento dell’incidenza può essere spiegato da due tendenze
opposte:
 Miglioramento delle
tecniche
diagnostiche, aumento
dei controlli di
screening
 Allungamento della
vita media
 Larga diffusione di
sostanze chimiche di
neosintesi, con
conseguente
aumento del rischio
cancerogeno da
esposizione
Epidemiologia dei tumori
Rischio oncogeno occupazionale (20-40%)
Rischio oncogeno ambientale (3%)
Rischio oncogeno iatrogeno (1%)
Rischio oncogeno alimentare
Rischio oncogeno voluttuario
Fattori ambientali: l’inquinamento chimico ed industriale
Fattori ambientali: alcuni comportamenti “a rischio”
Periodo di latenza
Cancerogenesi a più stadi
Agente cancerogeno
1
2
Cellula tumorale
silente
3
Cellula normale
Cellula tumorale
Crescita lenta
Mesi,
Cellula suscettibile
Anni
X
X
X
Instabilità intrinseca
Meccanismi di difesa
Cellula tumorale
Iniziazione e promozione
Stimolo iniziale
Induzione
Modificata da:
Fattori genetici
Accessibilità
cellule bersaglio
Riparazione
Periodo di progressione (promozione)
Influenzata da:
Agenti promoventi
Bilancio ormonale
Risposta locale dei tessuti
Risposta immunitaria
Cellula normale
Cellula potenzialmente
cancerosa
Cellula tumorale
Epidemiologia molecolare per individuare le
interazioni gene-ambiente
Metabolismo dei cancerogeni
Suscettibilità
Addotti che danneggiano il
DNA
ereditaria
Ripari al DNA/Instabilità
Dose molecolare
genomica
Rischio di mutazione
Mutazioni/Cambiamenti
genetici
VALUTAZIONE DI RISCHIO DEL CANCRO UMANO
- identificazione di rischio
- dose response
- valutazione di esposizione
- caratterizzazione del rischio
Fattori che influenzano
l’incidenza e la mortalità
INCIDENZA
MORTALITA’
Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso:
- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (“cancerogeni
completi”)
- altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene
esposto ad altre sostanze: le prime si definiscono “agenti inizianti”, le
seconde “agenti promoventi”
- è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA
della cellula, mentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla
proliferazione
- durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno
manifestare anomalie nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da
alterazioni eventualmente prodotte dall’ agente iniziante a carico di geni che
partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo cellulare e della mitosi.
Cancerogenesi Chimica
• Lo studio delle sostanze chimiche come causa
di neoplasie ha permesso di comprendere la
patogenesi della maggior parte dei Tumori
spontanei
• Tali tumori dipendono dall’esposizione
prolungata a dosi elevate di alcune sostanze
chimiche dette cancerogeni
• Tumori indotti chimicamente sono
caratterizzati da lunghi tempi di insorgenza
Cancerogenesi Chimica
• Durante lo sviluppo del tumore si possono distinguere
diverse fasi (Ca polmonare dei fumatori, Ca del collo
dell’utero)
• Si può riconoscere una prima fase di lesioni
preneoplastiche reversibili, seguite da un periodo si
latenza, dall’acquisizione di atipie neoplastiche vere e
proprie e infine all’acquisizione dell’invasività e della
capacità di metastatizzare
• Queste caratteristiche possono essere riprodotte in
laboratorio, studiando l’insorgenza dei tumori indotti
sperimentalmente
I fondamentali studi di
Cancerogenesi Sperimentale
negli animali da laboratorio
Cancerogenesi Chimica
Applicazione di un
cancerogeno
Spennellatura
di catrame
Fase di iniziazione
Lesioni di tipo iperplastico,
necrotico-degenerative
Sospendendo il trattamento
Scomparsa delle lesioni
preneoplastiche
Fase di latenza
Comparsa di
lesione
preneoplastica
Cancerogenesi Chimica
Fase di latenza
Con il passare del
tempo il tumore
Acquisisce
caratteristiche di
malignità,invasività,
capacità di
metastatizzazione,
cachessia
Fase di
progressione
Spontaneamente
dopo il tempo di
latenza può
insorgere il tumore
Il tempo di latenza
può essere ridotto
applicando
sostanze
promuoventi
Fase di promozione
INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI IN LABORATORIO
A differenza di come si somministrano le sostanze inizianti e promuoventi
la neoplasia può insorgere o meno
Diapositiva 16 di 17
Diapositiva 17 di 17
Attivazione metabolica extraepatica dei procancerogeni
Il benzo(a)pirene può essere modificato a livello cutaneo (sito di assorbimento)
e causare tumori cutanei. La modificazione strutturale che il benzopirene
subisce a livello cutaneo e diversa da quella epatica
O
O
O
Zone preferenziali di
ossidazione
ed ossigenazione
Attivazione metabolica extraepatica dei procancerogeni
Nitrati, nitriti
Amine (derivate dalla
digestione delle proteine)
Acidità
gastrica
Nitrosamine
Elettrofile, interagiscono con il DNA delle cellule della
mucosa gastrica causando l’insorgenza del Ca
Attivazione metabolica extraepatica dei procancerogeni
2-naftilamina
2-naftilamina
glicuronata
solforata
β-glicuronidasi
Ac. glicuronico
Ac,solforico
Enzimi della flora batterica intestinale
2-naftilamina
solforata
Perdendo il residuo glicuronico, la 2-naftilamina perde parte della sua solubilità, ma
non quella di interagire con il DNA. Precipita nella vescica accumulandosi nell’epitelio
vescicale, trasformando le cellule epiteliali.
Attivazione metabolica extraepatica dei procancerogeni
Cicasina
Enzimi della flora
batterica intestinale
Cancerogeni Endogeni
Sali biliari
Sostanze endogene necessarie al
corretto assorbimento di grassi dalla
dieta
Si accumulano a livello della mucosa
intestinale, causando tumori dell’intestino
Diapositiva 12 di 29
Cancerogenesi Chimica: la fase di
promozione
• A partire da una cellula già iniziata, si sviluppa la
neoplasia
• Le sostanze responsabili di tale evento, i
promuoventi, non sono cancerogeni se
somministrati deparatamente dall’iniziante
• Non interagiscono con il DNA (Non mutageni)
• L’azione dei promuoventi può essere reversibile,
si manifesta solo sopra una certa dose soglia
• In ultima analisi, l’evento determinato dal
promuovente che scatena la trasformazione
cellulare è l’induzione alla proliferazione
cellulare
Cancerogenesi Chimica: la fase di
promozione
• Nei primi stadi della promozione l’azione
iperplastica si esercita sia sulle cellule normali
che su quelle iniziate
(STADIO 1 della promozione)
• Successivamente avviene una proliferazione
selettiva
(STADIO 2 della promozione, selezione)
• Si formano ‘ foci proliferativi’ che si presentano
come noduli neoplastici paragonabili a tumori
benigni
Cancerogenesi Chimica: la fase di
promozione
• Nei primi stadi della promozione l’azione
iperplastica si esercita sia sulle cellule normali
che su quelle iniziate
(STADIO 1 della promozione)
• Successivamente avviene una proliferazione
selettiva
(STADIO 2 della promozione, selezione)
• Si formano ‘ foci proliferativi’ che si presentano
come noduli neoplastici paragonabili a tumori
benigni
Cancerogenesi Chimica: la fase di
promozione
La proliferazione selettiva delle cellule iniziate
può dipendere da diverse caratteristiche che,
durante la stimolazione promuovente,
differenziano il comportamento proliferativo delle
cellule trasformate da quelle normali
Differente inibizione
Differente stimolazione
Necrosi e rigenerazione differenziale
Differente ritorno alla fase quiescente
L e differenze che si instaurano tra cellule normali
e iniziate sono determinate da mutazioni subite su
oncogeni diversi
Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso che :
- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (“cancerogeni completi”)
- altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre
sostanze: le prime si definiscono “agenti inizianti”, le seconde “agenti promoventi”
- è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA della cellula,
mentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla proliferazione
- durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie
nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall’
agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo
cellulare e della mitosi.
Cancerogenesi Chimica: Iniziazione
Iniziante
Iniziazione: la cellula iniziata
subisce una mutazione a
livello di un oncogene che non
dà effetto fenotipico, perché
non è utilizzato dalla cellula
quiescente
PERIODO DI
LATENZA
Cancerogenesi Chimica: Promozione
Promovente
Promozione (fase 1): l’agente
promuovente agisce su tutte le
cellule (normali e iniziate)
Risvegliando l’oncogene sia
sano che mutato e
determinando proliferazione
cellulare
Iperplasia
Cancerogenesi Chimica: Promozione
Promovente
Promozione (fase 2): rimosso l’agente
promuovente l’oncogene sano smette di
essere stimolato di conseguenza le cellule
normali smettono di proliferare e tornano
quiescenti (si può osservare anche una
regressione della proliferazione. Nelle cellule
iniziate,l’oncogene mutato, non risentendo
più degli stimoli inibitori, continua a stimolare
la proliferazione incontrollata
Neoplasia
benigna
Promozione
• E’ il processo mediante il quale si induce la
trasformazione neoplastica di una cellula già esposta
ad un agente iniziante
• Tale processo è causato dai promotori, una categoria
di sostanze eterogenee sia dal punto di vista
strutturale che funzionale
• I promuoventi possono essere molecole endogene
• L’evento più frequente determinato dai promuoventi è
la proliferazione cellulare.
Promozione
 La proliferazione cellulare è indotta dai promuoventi
attraverso meccanismi epigentici
 I promotori non interagiscono con il DNA ma inducono la
proliferazione cellulare interagendo con specifici
recettori di superficie e/o attivando secondi messaggeri
intracellulari
 Tra gli eventi innescati dai promuoventi ricordiamo:
 Alterazione della sintesi di fosfolipidi
 Aumento della sintesi di ac. Nucleici
 Induzione di attività enzimatiche
 Alterazione della distribuzione intracellulare di Ca++
 Rilascio di PGE
 Alterazione della morfologia cellulare
 Depolimerizzazione del citoscheletro
 Alterazione del differenziamento cellulare
 Sintesi di poliamine
Diapositiva 21 di 29
Diapositiva 22 di 29
Diapositiva 23 di 29
Promozione
 Il promotore più studiato nella chimica sperimentale è il
TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate), che è il
principio attivo dell’olio di Croton
 E’ una molecola lipofila che attraversa la membrana
plasmatica in assenza di recettori specifici
 Il TPA induce proliferazione cellulare e inibisce la
comunicazione intracellulare necessaria al controllo
Diapositiva 25 di 29
Progressione
 Le fasi di iniziazione e promozione
portano alla trasformazione in senso
benigno
 Il passaggio da cellula tumorale
benigna avviene nel corso della fase di
progressione
 La cellula tumorale benigna
(attivamente proliferante) è
caratterizzata da una maggiore
instabilità genetica se confrontata
alla cellula normale di derivazione
 Nella fase di progressione si
accumulano altre mutazioni geniche
 Tali mutazioni determinano
l’acquisizione del fenotipo maligno,
ovvero capacità metastatica,
alterazione del metabolismo
energetco
 Le cellule della stessa massa tumorale
possono subire ulteriori mutazioni e
acquisire fenotipi diversi:
ETEROGENEITA’ CELLULARE
CARATTERISTICA DEI T. MALIGNI
Cambi
di differenziamento:
Metaplasie
Epitelio pluristratificato
non cheratinizzato
Caratteri di displasia,
(grado massimo =
= carcinoma in situ)
Alterazioni dell’
architettura tissutale:
Displasie
Le Precancerosi
(Lesioni Preneoplastiche)
Precancerosi :
condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche
osservate dalla cancerogenesi sperimentale
Leucoplachia
Precancerosi :
condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche
osservate dalla cancerogenesi sperimentale
EPITELIO
CILINDRICO
ECTOPICO
Poliposi del Colon
Fattori endogeni: genetici: le Neoplasie “Ereditarie”
Neurofibromatosi
di von Recklinghausen
fibromi multipli delle guaine
dei nervi periferici
mal. ereditaria dominante
UV
Errori di replicazione
Cancerogeni
chimici
Radiazioni
Cellula
Normale
Mutazioni
puntiformi
Virus
Danno al DNA
Riarrangiamenti
(traslocazioni, delezioni,
Amplificazione)
Alterazioni al DNA di geni che controllano la proliferazione
(oncogeni e geni oncosoppressori)- Proliferazione sregolata
Cellula
Tumorale