AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
SCOMPENSO CARDIACO
Lo scompenso cardiaco è il risultato di ogni disordine cardiaco, strutturale
o funzionale, che causa un ostacolo nel riempimento o nello svuotamento
ventricolare.
Le manifestazioni cliniche principali dello scompenso cardiaco sono dispnea,
facile affaticabilità e ritenzione idrica che porta alla congestione polmonare e
all’edema periferico.
MECCANISMI DI ADATTAMENTO
Quando si determina un eccessivo incremento del lavoro emodinamico
legato ad un sovraccarico di volume, pressione o a perdita di fibre muscolari
si innescano importanti meccanismi di adattamento che col tempo
peggiorano la funzione cardiaca. I più noti sono
rimodellamento cardiaco
e
ipertrofia miocardica
MECCANISMI NEURO-ORMONALI DI IPERTROFIA
MECCANISMI MOLECOLARI DEL RIMODELLAMENTO
• Perdita di miociti (necrosi e apoptosi) e accumulo di collagene e
matrice interstiziale: ischemia, angiotensina
alterazione dell’espressione delle metalloproteasi
• Alterazioni
nel
rapporto
II,
catecolamine,
eccitazione-contrazione
(modificazioni flussi intracellulari del calcio)
• Espressione di forme alterate delle proteine contrattili (ad
es. riespressione di forme fetali della miosina)
• Alterazioni nella produzione energetica del miocardio
(ridotta produzione di ATP)
• Riduzione dell’espressione dei recettori beta-adrenergici
miocardici
PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI PER IL
TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO
INSUFFICIENZA
CONTRATTILE CARDIACA
vasodilatatori
arteriolari
Incremento resistenze
periferiche
ARBs
Decremento
gittata cardiaca
Iperattività adrenergica
compensatoria
ACE-I
Attivazione sistema
Renina -AngII
Digitalici
Inotropi non digitalici
incremento pressione
diastolica ventricolare
β-bloccanti
Ipoperfusione renale
Decremento filtrazione
glomerulare
vasodilatatori venosi
Aumento
Incremento riassorbimento
aldosterone
tubulare di Na
Incremento pressione
venosa
diuretici
INOTROPI POSITIVI
I farmaci ad azione inotropa positiva aumentano la disponibilità di calcio libero in
prossimità delle proteine contrattili e favoriscono la contrazione ventricolare
durante la sistole
DIGITALICI
AGONISTI
ADRENERGICI
E
DOPAMINERGICI
INIBITORI della
FOSFODIESTERASI
III
LEVOSIMENDAN
INOTROPI POSITIVI
A questo gruppo appartengono:
• Glicosidi cardioattivi (digossina, digitossina);
• Inibitori delle fosfodiesterasi (amrinone, milrinone);
• Agonisti beta-adrenergici (dobutamina).
AGONISTI BETAADRENERGICI
INIBITORI della
FOSFODIESTERASI III
DIGITALICI
FUNZIONE DEGLI INOTROPI POSITIVI NELLO SCOMPENSO CARDIACO (CHF).
• La maggiore disponibilità di
calcio intracellulare favorisce i
processi di contrazione e
mantiene efficace la funzione di
pompa cardiaca.
• Gli inotropi positivi hanno
quindi
come
principale
indicazione il trattamento dello
scompenso cardiaco congestizio
DIGITALICI
Sono molecole complesse ricavate dalle foglie della Digitalis Lanata o Digitalis Purpurea.
Anello
lattonico
Nucleo
steroideo
Digitalis purpurea
Residui di
zuccheri
Hanno una struttura fenantrenica e steroidea (un ciclo-pentano-peridro-fenantrene), cui è
legata ad una estremità un anello lattonico ed all'altra in posizione 3, una sequenza di
zuccheri (digitossosio). Sono pertanto definiti glicosidi cardioattivi.
DIGITALICI
Indipendentemente dalle peculiarità farmacocinetiche, tutti i digitalici si caratterizzano per
l’effetto:
• inotropo positivo = aumento della forza di contrazione
• dromotropo negativo = rallentamento t di conduzione A-V
• batmotropo positivo = aumento dell’eccitabilità elettrica, dell’automatismo del
tessuto contrattile e del t di conduzione V
AGLICONE
(struttura di base)
G-STROFANTINA
DIGOSSINA
DIGITOSSINA
DIGITALICI – MECCANISMO D’AZIONE
I GLUCOSIDI BLOCCANO LA POMPA NA+/K+ ATPASI.
Di conseguenza si verifica:
• aumento intracellulare della [Na+];
• aumento intracellulare della [Ca++] per blocco dello scambiatore Na+/Ca++.
• il Ca++ entrato aumenta la quantità rilasciata dal reticolo sarcoplasmatico ad ogni potenziale
d’azione.
L’AZIONE INOTROPA DEI DIGITALICI HA CARATTERISTICHE PECULIARI:
• interessa tutto il miocardio;
• efficacia buona a lungo termine e di entità contenuta;
• dipendenza dell’effetto inotropo dalla frequenza
LEGAME DEI DIGITALICI ALLA POMPA NA+/K+ATPasi
DIGITALICI
La pompa Na/K ATPasi è espressa ubiquitariamente a livello delle strutture
neuronali e muscolo-scheletriche.
Nonostante i glicosidi digitalici più lipofili siano in grado di attraversare BEE e BFP, il
loro impiego è consentito anche in gravidanza perché il legame dei glicosidi è
specifico per la ISOFORMA II, presente a livello cardiaco.
MODIFICAZIONI DEL POTENZIALE D’AZIONE (IN ALTO) E DEL
TRACCIATO ECG (IN BASSO) CON DIGITALICI.
Il blocco della pompa Na/K ATPasi comporta
non solo una maggiore disponibilità di calcio
intracellulare per i processi di accoppiamento
di actina/miosina (effetto inotropo positivo)
ma anche una modifica delle proprietà
bioelettriche delle membrane.
UNA MAGGIORE DEPOLARIZZAZIONE DELLA
MEMBRANA A RIPOSO CORRELA CON:
- UN POTENZIALE PIÙ POSITIVO, QUINDI UNA
MINORE PENDENZA DELLA VELOCITA’ DI
ASCESA DEL POTENZIALE D’AZIONE
- UN AUMENTO DELLA VELOCITÀ
RIPOLARIZZAZIONE (VIENE FAVORITA
CONDUTTANZA AL K+)
DI
LA
Questi fenomeni consentono un aumento della velocità di depolarizzazione diastolica
responsabile della comparsa di potenziali oscillatori e degli effetti elettrofisiologici
(refrattarietà del nodo AV e riduzione della velocità di conduzione)
EFFETTO DEI DIGITALICI SULLA PRESSIONE E SUL VOLUME
VENTRICOLARE SINISTRO NEL CUORE SCOMPENSATO
In risposta alla azione inotropa positiva dei digitalici si verifica un AUMENTO DELLA GITTATA
cardiaca, cui conseguono:
- RIDUZIONE DELLA DILATAZIONE CARDIACA E DELLA TENSIONE SUPERFICIALE (responsabili
del consumo di O2)
- RIDUZIONE DELL’IPERATTIVITÀ ADRENERGICA RIFLESSA CON RIDUZIONE DELLE RESISTENZE
PERIFERICHE
- AUMENTO DELLA PORTATA PLASMATICA RENALE E MIGLIORAMENTO DELLA DIURESI
AZIONI DEI DIGITALICI SULLE PROPRIETÀ ELETTRICHE DEL CUORE
A DOSI TERAPEUTICHE:
• riduce la frequenza del nodo SA;
• riduce la conducibilità AV;
• aumenta il periodo refrattario del nodo AV.
A DOSI TOSSICHE:
• altera il ritmo del nodo SA.
• il rallentamento della conducibilità AV può progredire sino al blocco.
• causa disturbi del ritmo.
MECCANISMI ALLA BASE DELLE AZIONI DEI DIGITALICI
SULLE PROPRIETÀ ELETTRICHE DEL CUORE
• La riduzione della frequenza cardiaca in seguito a
trattamento con digitalici è dovuta in parte ad effetti vagomimetici (precoci, a basse dosi) e in parte ad effetti extravagali (resistenti alla atropinizzazione) indotti dalle molecole.
N. Vago
+
Indiretto
 nodo SA
 nodo AV
+
DIGITALICI
• Gli effetti vago-mimetici dei
digitalici vengono sfruttati nel
trattamento della FA e della
tachicardia parossistica.
Tuttavia la riduzione della
refrattarietà nella muscolatura
atriale può contribuire a far
precipitare il FLUTTER ATRIALE in
FIBRILLAZIONE ATRIALE
• Le azioni extra-vagali sono legate al miglioramento delle condizioni di circolo e
alla soppressione dei meccanismi neurogeni a sostegno della tachicardia
DIFFERENZE FARMACOCINETICHE DI DIGOSSINA E DIGITOSSINA
DIGITOSSINA molto liposolubile;
ben assorbita per OS; molto legata alle
PP; emivita lunga; ricircolo enteroepatico. Induttore enzimatico
ATTENZIONE ALLE CONDIZIONI CHE
RIDUCONO LA FUNZIONE EPATICA
DIGOSSINA più idrosolubile;
somministrabile per OS e EV; meno
legata alle PP; emivita più breve;
eliminata per via renale
ATTENZIONE ALLE CONDIZIONI CHE
LIMITANO L’ELIMINAZIONE RENALE
DIGITOSSINA
DIGOSSINA
Intestinale 90-100%
Intestinale 70-80%
Legame proteico
86-94%
25-30%
Metabolismo
epatico intenso
epatico scarso
Eliminazione
biliare
renale
Emivita (t1/2)
5-7 gg
33-36 h
Clearance (ml/min/Kg)
0.05
1.2
Range terapeutico
14-16 ng/ml
1-2 ng/ml
Assorbimento
I DIGITALICI HANNO UN BASSO INDICE TERAPEUTICO
L’effetto tossico da digitalici si manifesta per concentrazioni plasmatiche
superiori 30 ng/ml per la digitossina e a 2 ng/ml per la digossina
Effetto (%)
EFFETTO TERAPEUTICO
EFFETTO TOSSICO
0.5
1
1.5
2
2.5
Concentrazioni plasmatiche di digossina (ng/ml)
Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche del farmaco deve
essere accompagnato da:
 Valutazione delle concentrazioni di Na e K,
 Monitoraggio della funzione epatica e renale,
 Monitoraggio della attività cardiaca (EGC)
Concentrazioni plasmatiche di K+ (mM)
LA TOSSICITA’ DA DIGITALICI E’ INFLUENZATA DALLE
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI POTASSIO
7
6
5
4
3
2
1
79 Studi di aritmia
da digitalici
0
1 2 3 4 5 6 7
Concentrazioni plasmatiche di digossina (ng/ml)
FATTORI INFLUENZANTI I LIVELLI PLASMATICI DI DIGITALICI
FATTORI SISTEMICI
Insufficienza renale (ridotto volume di distribuzione ed escrezione)
Ridotta massa muscolare magra (ridotto legame al muscolo scheletrico)
DISORDINI IDRO-ELETTROLITICI
Ipokaliemia (sensibilizza agli effetti tossici)
Ipomagnesiemia (sensibilizza agli effetti tossici)
Ipercalcemia (Aumenta la sensibilità ai digitalici)
MALATTIE CARDIACHE
Infarto miocardico acuto
TERAPIA FARMACOLOGICA CONCOMITANTE
Diuretici con perdita di K+ (aumentata sensibilità)
ASSORBIMENTO INCOMPLETO
Ipertiroidismo; Malassorbimento, dieta ricca di fibre
INTERFERENZA TRA FARMACI: Colestiramina, sulfasalazina, neomicina, PAS,
rifampicina, inibitori di pompa protonica
AUMENTATA ESCREZIONE RENALE
Migliorata filtrazione glomerulare conseguente a terapia con
vasodilatatori per aumento del flusso ematico renale
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
MECCANISMO
CAMBIAMENTI NEI
LIVELLI DI DIGOSSINA
Colestiramina, antiacidi, fibre
 assorbimento
- 25%
Macrolidi
↑ assorbimento
+ 40-100%
 Escrezione tubulare
+ 70-100%
 GFR ed escrezione tubulare
+ variabile
 GFR
+ variabile
FARMACO
Chinidina, propafenone,
verapamil
Ciclosporina
FANS
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
FARMACO
β-Bloccanti, verapamil, diltiazem
Diuretici Kaliuretici
MECCANISMO
 automatismo SA e
conduzione AV
↑ rischio di blocco
AV
 K+ sierico e tissutale
↑ effetti terapeutici
e tossici
SEGNI E SINTOMI DI INTOSSICAZIONE DA DIGITALICI
GASTROINTESTINALI
•
Anoressia, nausea, vomito, diarrea
NEUROLOGICI
•
•
Malessere, fatica, confusione, dolore faciale, insonnia,
depressione, vertigini
Visione colorata
CARDIACI
•
•
Palpitazioni, aritmie, sincope
Appiattimento e/o inversione dell’onda T e sottoslivellamento
tratto ST. Prolungamento intervallo PR; accorciamento tratto QT
EMATOLOGICI
•
Ipo-iperpotassiemia, creatininemia, magnesiemia,
calcemia
ALTRI FARMACI INOTROPI
DIGOSSINA
VESNARINONE
BETA-AGONISTI
MILRINONE
Figure 2. Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes.
Stevenson L W Circulation. 2003;108:492-497
ALTRI FARMACI INOTROPI
CLASSIFICAZIONE DEGLI AGENTI INOTROPI POSITIVI IN BASE AL
MECCANISMO D’AZIONE
MECCANISMO D’AZIONE
Attività delle pompe e dei
canali ionici
Incremento del
FARMACI
Glucosidi
cardioattivi
ESEMPI
Digossina
-agonisti
Dopamina,Dobutamina
Inibitori delle
fosfodiesterasi
Milrinone, Enoximone
Ca++-antagonisti
Levosimendan
cAMP intracell
Regolazione del
Ca++ intracellulare
CATECOLAMINE
Attività adrenergica recettoriale di alcune amine simpaticomimetiche
Alfa
Periferico
Beta1
Cardiaco
Beta2
Periferico
Norepinefrina
++++
++++
0
Epinefrina
++++
++++
++
Dopamina*
++++
++++
++
Isoproterenolo
0
++++
++++
DOBUTAMINA
+
++++
+
++++
0
0
Metoxamina
* Causa dilatazione renale e mesenterica per stimolazione dei recettori dopaminergici. Sonneblick et a N. Engl.
J. Med. 300:18, 1979
CATECOLAMINE IMPIEGATE
NELLO SCOMPENSO IN FASE ACUTA
Agisce su D1, β1 e 1. Il reclutamento è
progressivo rispetto alle dosi (iniziale
aumento perfusione renale, successivamente
aumento dell’inotropismo, infine aumento
delle resistenze periferiche. Somministrabile
solo per EV
NH2
ADRENALINA
Agisce su tutti i recettori β1, β2 e
1.
induce cronotropismo e
inotropismo
positivi,
può
deteminare aritmie, aumenta il
lavoro cardiaco e il consumo di
ossigeno. Induce anche ansia,
irrequietezza e tremore.
Utilizzata in caso di arresto
cardiaco per EV o intracardiaca.
Utilizzata nello shock anafilattico
per le azioni broncodilatatrici
DOPAMINA
HO
HO
OH
H
N
HO
CH
H3C
HO
CH3
OH
ISOPROTERENOLO
Agonista puro recettori β1, β2 Aumenta
cronotropismo e inotropismo, il consumo di
ossigeno ed il lavoro cardiaco. La
vasodilatazione interessa tutti i distretti,
anche i non vitali, quindi può essere
svantaggiosa perché induce tachicardia
riflessa. Utilizzato nello scompenso acuto
refrattario ad altri farmaci con elevate
resistenze periferiche.
H
DOBUTAMINA
N
HO
CH
H3 C
HO
CH2
CH2
C
H2
OH
Agisce preferenzialmente su β1. Induce aumento
dell’inotropismo senza effetti renali. Utilizzata per
infusione EV, breve emivita (2 -3 minuti)
PROPRIETA’ COMPLESSIVE DI BETA-STIMOLANTI E
VASODILATATORI INOTROPI (“INODILATORS”)
Stimolazione 1
Effetti misti
1-2
PDE INIBITORI
DAergici
FARMACI
DOBUTAMINA
(e alcuni 2)
Epinefrina
AMRINONE
MILRINONE
Dopamina
INOTROPISMO
++
++
+
++
VASODILATAZIONE
ARTERIOSA
+
+
++
++
CRONOTROPISMO
0/+
++
++
0/+
EFFETTO DIURETICO
DIRETTO
0
0
0
++
RISCHIO
ARITMOGENO
+/++
+++
+/++
0;+ (dosi
elevate)
USO CHF
++
0
++
++
CHF= Congestive Heart Failure; PDE= phosphodiesterase
INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
Sono un gruppo eterogeneo di farmaci in grado di inibire in maniera parzialmente
selettiva le singole isoforme degli enzimi fosfodiesterasi.
DIVERSE ISOFORME DI FOSFODIESTERASI SONO
COINVOLTE IN DISTINTI PROCESSI BIOLOGICI
ISOENZIMA
CARATTERISTICHE
PDE1
Ca-CaM dipendente,
cAMP specifico
VINPOCETINA
Rilassamento VSMC
PDE2
cGMP-stimolato
MEPI
Inibizione aggregazione piastrinica
cGMP-inibito
MILRINONE, AMRINONE,
ENOXIMONE, IMAZODAN,
CILOSTATINA, SIGUAZODAN
Inotropismo positivo, rilassamento
SMC, aggregazione piastrinica,
lipolisi
PDE4
cAMP-specifico
ROLIPRAM, ETAZOLATE,
ZARDAVERINA
Rilassamento bronchiale,
inibizione risposta infiammatoria,
secrezione gastrica acida
PDE5
cGMP specifico
ZAPRINAST, DIPIRIDAMOLO,
SILDENAFIL
Inibizione aggregazione piastrinica
Vasodilatazione peniena
PDE6
cGMP specifico
fotorecettori
ZAPRINAST, DIPIRIDAMOLO
Modulazione trasduzione visiva
PDE7
cAMP specifico
sconosciuta
PDE8
cAMP specifico
sconosciuta
PDE9
cGMP specifico
ZAPRINAST
sconosciuta
PDE10
cAMP e cGMP
DIPIRIDAMOLO, SILDENAFIL,
ZAPRINAST
sconosciuta
PDE3
PDE11
INIBITORI SELETTIVI
DIPIRIDAMOLO, ZAPRINAST
EFFETTI INIBITORI
sconosciuta
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-V
Gli inibitori preferenziali
della FOSFODIESTERASI-V
sono utilizzati per il
trattamento
della
disfunzione erettile
SILDENAFIL
VARDENAFIL
TADALAFIL
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-V
Gli effetti indesiderati più severi derivano da una incompleta selettività
verso le PDE-5 dei vasi penieni
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-III
Gli inibitori della Fosfodiesterasi-III sono utilizzati per l’effetto cardiotonico
N
N
HN
HN
CN
O
MILRINONE
NH2
O
AMRINONE
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-III
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI
ALCUNI INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
AMRINONE
MILRINONE
ENOXIMONE
Biodisponibilità
93% (per OS)
80%
55%
Picco plasmatico
45 min
Emivita (t1/2)
2.4-4 ore
0.8 ore
1 ora
Legame prot
35-49%
70%
70%
Metabolismo
Epatico scarso
Elim renale
25%
85%
70%
Vol Distr (l/Kg)
1.3
0.32
1.8
3.7 microg/ml
150-250 ng/ml
18 microg/ml
Angina, vomito.
Grave trombocitopenia
dose- e tempodipendente.
Somministrato SOLO EV
per brevi periodi
Più tollerato, minori
effetti tossici
Conc Plasm
EFFETTI
INDESIDERATI
NOTE
Somministrabile per OS
a cicli intermittenti
SENSIBILIZZANTI DELLE PROTEINE CONTRATTILI AL CALCIO
 PIMOBENDAN
SULMAZOLO
LEVOSIMENDAN
LEVOSIMENDAN
• Il levosimendan migliora la contrattilità miocardica attraverso l’aumento della
sensibilità della troponina C al Ca2+ senza indurre variazioni dei livelli
citoplasmatici del Ca2+ stesso. Per questo motivo è pressoché privo di effetti sul
consumo miocardico di ossigeno e sull’entità del rilasciamento ventricolare.
• Inoltre
il
levosimendan
determina
vasodilatazione
mediante l’apertura dei canali
del potassio ATP-dipendenti (KATP) della cellula muscolare liscia
e attraverso il rilascio endoteliale
di ossido nitrico.
• La
somministrazione
di
levosimendan è infine in grado di
esercitare un certo grado di
precondizionamento
e
di
contrastare l’apoptosi attraverso
l’apertura dei canali K-ATP
cardiaci.
LEVOSIMENDAN
FARMACOCINETICA:
Somministrato EV (dose iniziale 6-12 µg/kg in 10 min,
seguita da 0.05 - 0.2 µg/kg/min in infusione continua).
Risposta emodinamica in 5 minuti, picco di efficacia
entro 10-30 minuti, durata di circa 1-2 ore.
Gli effetti più prolungati possono essere legati al
metabolita attivo OR-1896 (emivita 80 h).
EFFETTI TERAPEUTICI:
Gli effetti indesiderati sono legati a episodi ipotensivi,
ma in genere la tossicità cardiaca è modesta, il
miglioramento
della performance evidente e
l’aumento di sopravvivenza significativo
De Luca L et al. Eur Heart J 2006;27:1908-1920
IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
• Il sistema reninaangiotensina-aldosterone
(SRAA) è considerato uno dei
principali regolatori
dell’omeostasi cardiovascolare.
• Una disregolazione
del SRAA è tra i fattori implicati
nella patogenesi
dell’ipertensione essenziale e
nella evoluzione dello
scompenso cardiaco
congestizio.
FUNZIONI DELL’ANGIOTENSINA II
ANG II
Cuore
cronotropismo
inotropismo
SNC
tono simpatico
Vasi
vasocostrizione
PRESSIONE ARTERIOSA SISTEMICA
Rene
Surrene
aldosterone
escrezione di Na +
FARMACI DEL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Angiotensin Converting Enzyme -ACE
ACE-inibitori
Inibitori della renina
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
renina
Beta-Bloccanti
AT1-antagonisti
recettore AT1
aldosterone
Diuretici anti-aldosteronici
vasocostrizione
FEED-BACK della REGOLAZIONE
RENINA-ANGIOTENSINA
• Il rilascio di renina viene attivato principalmente
in risposta alla riduzione delle resistenze
periferiche e della volemia (dieta iposodica,
diuretici, emorragie, scompenso cardiaco, cirrosi,
sindrome nefrosica)
• Quest’ultima condizione (e più precisamente la
variazione del carico salino) modula direttamente
l’attività delle cellule iuxtaglomerulari con
conseguenze opposte sulla liberazione di renina
[Na+]i Pompa Na /K ATPasi
+
[Na+]i
cNOS
+
NO + O2= NOO-
adenosina
COX-2
= PGx
cAMP
cAMP
SINTESI E RILASCIO
DI PRO-RENINA
SINTESI E RILASCIO
DI PRO-RENINA
• INIBITORI DELLA RENINA
Gli inibitori della renina sono molecole strutturalmente simili all’angiotensinogeno umano (falsi
substrati) che si legano in maniera competitiva al sito attivo della renina. Questo legame, resistente
ad attacchi enzimatici, sequestra la renina e ne impedisce l’azione sul substrato fisiologico,
rallentando la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I.
Aliskiren
Enalkiren
Remikiren
Zankiren
J Clin Pharmacol 1994, 34: 873
Lancet 2006, 368, 9545: 1449
ALISKIREN
Biodisponibilità
bassa (approx 2.5%)
Metabolismo
Epatico, CYP3A4-mediato
Emivita
24 ore
Escrezione
Renale
MECCANISMO D’AZIONE: Aliskiren si lega in posizione S3bp al sito catalitico della renina.
INDICAZIONI: Nel 2007, la FDA ha autorizzato l’impiego clinico di Aliskiren per il trattamento della
ipertensione essenziale
La co-somministrazione orale giornaliera di Aliskiren (300 mg) è in grado di ridurre i valori di
albuminuria e di conferire una significativa renoprotezione in soggetti ipertesi e diabetici già in
trattamento con losartan (NEJM, 2008;358:2433-46).
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI:
ipotensione, iperkaliemia (soprattutto in associazione con ACE-I)
diarrea e disturbi gastrointestinali
rash, angioedema
ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA
E’ una dipeptidil carbossipeptidasi
transmembranaria, contenente un
atomo di zinco indispensabile per
l’azione enzimatica.
ACE
L’ACE è identico alla
chininasi II coinvolta
nella degradazione
della bradichinina.
Prostacyclin Nitric oxide
VASODILATION
VASOCONSTRICTION
• INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA
(ACE-Inibitori)
• Nel 1965 lo studioso brasiliano Sergio Ferreira osservò la
presenza di un 'bradykinin potentiating factor (BPFs)
TEPROTIDE nel veleno di bothrops jararaca, una vipera del
Sud America (Brit J Pharmacol & Chemother 1965).
•La tossina comporta una drastica riduzione dei valori di
pressione arteriosa nelle vittime del morso del serpente.
• Facendo seguito a questa osservazione, negli anni ‘70
Ondetti e Cushman isolarono un componente del veleno
che blocca le azioni dell’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACE) (Biochemistry 1971, 10:4033)
• Studi cristallografici successivi portarono allo sviluppo del
captopril,
il
primo
ACE-inibitore
attivo
per
somministrazione orale (Science 1977; 196: 441) approvato
dalla FDA nel 1981.
GLI ACE-INIBITORI
Gli ACE-Inibitori possono essere suddivisi in due classi principali:
1- oligopeptidi da veleno di serpente e loro analoghi, non utilizzabili perché facilmente
degradati in vivo.
2- inibitori non peptidici, con struttura che consente una interazione multipla con l’ACE,
in particolare con l’atomo di zinco. Il prototipo degli ACE-I non peptidici è rappresentato
dal captopril.
OLIGOPEPTIDI
•
•
Teprotide
(SQ20881)
BPP5a
NON PEPTIDICI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Captopril
Alacepril
Benazepril
Delapril
Enalapril
Fosinopril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
EFFETI FARMACODINAMICI DEGLI ACE-I
EFFETTI ORMONALI
DIMINUZIONE
AUMENTO
Angiotensina II plasmatica
Angiotensina I
Aldosterone plasmatico
Renina
Kallicreina urinaria
Kinine urinarie
EFFETTI EMODINAMICI
DIMINUZIONE
AUMENTO
Resistenze periferiche
Gettata cardiaca
Pressione arteriosa
Flusso ematico regionale
Flusso ematico renale
PEPTIDI DERIVANTI DALLA SCISSIONE DI Ang II
• Una parte degli effetti favorevoli degli ACE-inibitori sembra dipendere dalla maggior produzione di
Ang (1-7), resa possibile in seguito al blocco su ACE e all’accumulo di Angiotensina I
• in queste condizioni l’azione di una carbossipeptidasi “alternativa”, ACE2, consente la formazione
dell’eptapeptide Ang (1-7) a partire da Ang I (via Angiotensina 1-9) in quantità superiori a quelle
normalmente presenti.
• Ang (1-7), inizialmente considerato come un derivato inattivo di Ang II, sembra indurre
vasodilatazione liberando NO e prostaciclina, e contrastare le attività mitogene, procoagulanti,
aritmogene, sodioritentive e antidiuretiche di Ang II.
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ACE-I
Captopril
Enalapril Lisinopril
Ramipril Quinapril Fosinopril
Sito di
legame
-SH
-COOH
-COOH
-COOH
-COOH
-POOH
Profarmaco
NO
SI
NO
SI
SI
SI
Legame
Proteico %
25
50
10
56
97
96
Eliminazione
GF/TS
GF/TS
GF
GF/TS
GF/TS
GF/TS
Dose
50-150
5-40
5-40
5-20
5-40
10-40
tmax (h)
0.5-1.5
3-4
6-7
1.5-3
1.5-2
3
tslow (h)
-
30-50
30
110
-
12
0.25-0.5
1-4
1-2
0.5-2
1-2
1-2
3-12
12-30
18-30
24
24
24
Picco (h)
Durata
Quasi tutti gli ACE-I sono PROFARMACI
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Ipertensione arteriosa
Scompenso cardiaco
Post-infarto
Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria)
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• IPERTENSIONE ARTERIOSA
RIDUZIONE
RIDUZIONE
vasocostrizione
cronotropismo
inotropismo
AUMENTO
vasodilatazione
BK-mediata
ACE-I
RIDUZIONE
RIDUZIONE
aldosterone
AUMENTO
escrezione
rilascio catecolamine
Na+
Caratteristiche dell’attività antipertensiva degli ACE-I
Media intensità di azione - Inizio lento e graduale
Effetti a medio e lungo termine – Influenzata dai livelli plasmatici di renina
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• POST-INFARTO
• SCOMPENSO CARDIACO
• L’ipertrofia ventricolare sinistra rappresenta un iniziale processo adattativo alla
aumentata pressione sistemica e al conseguente incrementato lavoro cardiaco.
• Tuttavia nel tempo questo processo evolve verso una progressiva riduzione
della performance contrattile del miocardio e della complessiva funzione cardiaca.
NORMALE
IPERTROFIA
COMPENSATORIA
CARDIOMIOPATIA
DILATATIVA
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• POST-INFARTO
• SCOMPENSO CARDIACO
Angiotensin II
Cardiac dysfunction
PRESUPPOSTI RAZIONALI
L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di
rimodellamento patologico
ACE-I e IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA
Hydrochlorothiazide
Enalapril
J Hypertens 1992, 10:1513-24
Il trattamento con ACE-I migliora l’ipertrofia ventricolare sinistra agendo sia sulla
riduzione di carico, conseguente alla vasodilatazione periferica, che attraverso
l’inibizione della Ang II cardiaca implicata nella neoformazione del collagene.
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• NEFROPATIA DIABETICA E IPERTENSIVA
aumentata albuminuria
Prostaglandina E2
aumentata
pressiore
glomerulare
Vasodilatazione arteriola
afferente
flusso ematico
Glomerulo
ANGIOTENSINA II
costrizione
arteriola
efferente
flusso ematico
PRESUPPOSTI RAZIONALI
Riducendo il tono dell’arteriola efferente, gli ACE-I ritardano la progressione della
compromissione renale in pazienti diabetici ed in alcune forme di deficit renale.
EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE-INIBITORI
maggiore nei soggetti con attività reninica plasmatica elevata e con le
molecole direttamente attive (effetto prima-dose con lisinopril).
• IPOTENSIONE
• TOSSE SECCA E STIZZOSA presente in oltre il 50% dei casi. Può indurre alla sospensione
• IPERKALIEMIA
• EDEMA ANGIONEUROTICO raro ma grave, preceduto da sensazione di macroglossia
in pz con stenosi bilaterale delle aa renali
• INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
ALTRI EFFETTI
• RASH CUTANEI
• DISGEUSIA/AGEUSIA
• PROTEINURIA
• NEUTROPENIA
CONTROINDICAZIONI:
• non utilizzabili nel trattamento della ipertensione in GRAVIDANZA per gli effetti
mitogenici dell’angiotensina II con possibili eventi teratogeni in seguito al loro utilizzo
• non utilizzabili nel trattamento dell’ipertensione secondaria a STENOSI BILATERALE
DELL’ARTERIA RENALE per rischio di ischemia renale e insufficienza renale acuta
• ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA (ARBs)
• ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA (ARBs)
ANGIOTENSINA II
AT1
• vasocostrizione
• rilascio aldosterone
•stress ossidativo
•rilascio di vasopressina
•attivazione simpatica
•inibizione rilascio renina
•riassorbimento renale Na e H2O
•proliferazione cellulare
AT2
AT(1-7)
AT4
• vasodilatazione
•effetti antiproliferativi
•apoptosi
•antidiuresi/antinatriuresi
•produzione bradikinina
•rilascio NO
AGISCONO COME ANTAGONISTI COMPETITIVI E SELETTIVI DEI RECETTORI AT-1
LA LORO MARCATA AFFINITÀ AL RECETTORE LI FA DEFINIRE ANTAGONISTI INSORMONTABILI
(LUNGA DURATA D’AZIONE)
• ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA
SARTANI
Losartan
• LOSARTAN
• VALSARTAN
• IRBESARTAN
• EPROSARTAN
• CANDESARTAN CILEXETIL
• OLMESARTAN MEDOXOMIL
PRESUPPOSTI RAZIONALI:
• Riduzione degli effetti indesiderati derivanti dal blocco della attività dell’enzima ACE.
• Effetto diretto sul recettore per l’Ang II indipendentemente dalle vie metaboliche coinvolte
nella produzione del ligando.
• Selettività per il sottotipo recettoriale AT1, con mantenimento degli effetti dell’Ang II mediati
dal recettore AT2 (AT(1-7)- AT4?)
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ARBs
LOSARTAN VALSARTAN IRBESARTAN EPROSARTAN
AFFINITÀ PER IL
RECETTORE
Ki 10 nM
CANDESARTAN
CILEXETIL
++
+++
50-100
80-160
75-300
600-800
8-16
TMAX (H)
6-9
9
13-17
5-9
8
BIODISPONIBILITÀ
ORALE (%)
33
23
82
13
14
DOSE (mg)
METABOLITI ATTIVI
ELIMINAZIONE
EXP 3174 *
Renale,
20% renale
70% epatica
Renale, biliare
biliare
80% epatica
Profarmaco
33% renale
67% biliare
• Tutti dotati di lunga durata d’azione in relazione al tipo di interazione recettoriale.
• Alcuni danno luogo a metaboliti attivi a maggiore emivita
• Tutti eliminati per via epatica (biliare) in quote significative
• Circa il 15% di una dose di LOSARTAN è trasformato nel metabolita attivo a maggiore
emivita a livello epatico
• Il CANDESARTAN CILEXETIL è trasformato a candesartan nel tratto intestinale
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ARBs
Le indicazioni d’uso sono sovrapponibili a quelle degli ACE-Inibitori.
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
 Ipertensione arteriosa
 Scompenso cardiaco
 Post-infarto
 Nefropatia diabetica e ipertensiva
(microalbuminuria)
Un vantaggio aggiuntivo per gli ARBS rispetto agli ACE-I potrebbe derivare
dalla loro migliore tollerabilità e dalla ridotta incidenza di effetti indesiderati.
Tra gli ARBs il LOSARTAN sembra dotato anche della capacità di modulare il
recettore della BK.
INCIDENZA DI TOSSE STIZZOSA
• Come prevedibile in relazione al diverso meccanismo d’azione, la tosse stizzosa non è una
reazione indesiderata del trattamento con ARBs.
• Ciò conferma che questo effetto da parte degli ACE-I è la conseguenza dell’accumulo di BK
a livello bronchiale per effetto del blocco sull’enzima destinato alla sua degradazione
Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori
Am. J. Hypert. 13, 214, 2000
INIBITORI DELL’ACE E DELLE ENDOPEPTIDASI (VASOPEPTIDASI)
NEUTRE (ACE/NEP INIBITORI)
OMAPATRILAT
• L’Omapatrilat è un inibitore di ACE e di NEP.
• Molecole in grado di inibire contestualmente
l’enzima ACE e le vasopeptidasi (NEP) dovrebbero
impedire la degradazione di peptidi natriuretici e
di conseguenza favorire la natriuresi e la
vasodilatazione (NEP) e contrastare l’aumento del
precarico e il rimodellamento ventricolare sinistro
(ACE).
• Malgrado il presupposto razionale, i due più importanti trials clinici OVERTURE
(Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) e OCTAVE
(Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril) non hanno
documentato una significativa superiorità di questa molecola rispetto agli ACE-I, a fronte di
una potenziale maggiore incidenza di angioedema.
• Pertanto il farmaco non ha ricevuto l’autorizzazione alla immissione in commercio dalla
FDA
FARMACI DIURETICI
Sono farmaci in grado di aumentare il volume di urina e la natriuresi. L’impiego è
finalizzato alla rimozione dell’eccesso di fluidi extracellulari negli stati edematosi di
origine cardiaca, epatica e renale.
I diuretici vengono generalmente classificati in relazione al segmento del nefrone
sul quale esercitano l’azione prevalente.
DIURETICI OSMOTICI
INIBITORI ANIDRASI CARBONICA
TIAZIDICI
TIAZIDO-SIMILI
DRASTICI O
DELL’ANSA
RISPARMIATORI
DI POTASSIO
DIURETICI OSMOTICI
Sono sostanze di basso peso molecolare, facilmente filtrabili, non sostanzialmente
diffusibili attraverso le membrane plasmatiche. Per queste caratteristiche sono in
grado di generare una forza osmotica nel lume dei tubuli renali che si oppone al
riassorbimento dell’ultrafiltrato glomerulare lungo il nefrone.
GLICEROLO
MANNITOLO
UREA
ISOSORBIDE
Sono composti chimicamente eterogenei di cui il più utilizzato è il mannitolo.
MANNITOLO
FARMACO
MANNITOLO
(Isotol®),
Soluz 5%/fl
SOMM
ASSORBIMENTO
LEGAME
PROTEICO
EMIVITA
PLASM.
METAB.
ELIMIN.
E.V.
Scarso
Biodisp. orale:
20%
---
1,5 h
Epatico
10%
renale
Il mannitolo si distribuisce esclusivamente nello spazio extracellulare,
determinando essiccosi cellulare ed ipervolemia; viene escreto rapidamente dal
rene determinando diuresi osmotica.
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Per via endovenosa.
La dose è dipendente dall'età, peso e condizioni cliniche del paziente.
Il dosaggio totale deve essere compreso tra 50 e 200 g di mannitolo in 24 ore.
La velocità di infusione deve essere aggiustata per mantenere una diuresi di
almeno 30-50 ml/ora.
MANNITOLO
INDICAZIONI
•
RIDUZIONE DELL’IPERTENSIONE ENDOCRANICA (EDEMA CEREBRALE)
•
RIDUZIONE DELL’IPERTENSIONE ENDOCULARE (GLAUCOMA ANGOLO APERTO)
•
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
•
ELIMINAZIONE DI SOSTANZE TOSSICHE
È indicato nella prevenzione e/o trattamento della fase oligurica nell'insufficienza renale acuta,
prima che diventi irreversibile e stabilizzata; nel trattamento dell'ipertensione endocranica e
spinale e delle masse cerebrali; per ridurre la pressione endooculare; per incrementare
l'escrezione renale di sostanze tossiche; per la misurazione del filtrato glomerulare.
EFFETTI INDESIDERATI  aumento transitorio del volume dei fluidi extracellulari
• IPERNATRIEMIA, IPONATRIEMIA, IPERKALIEMIA
• INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• EDEMA POLMONARE
• REAZIONI ALLERGICHE
ANIDRASI CARBONICA
INIBITORI ANIDRASI CARBONICA
Sono sulfamidici con anello penta- o esa-atomico sintetizzati in seguito alla
osservazione che la somministrazione di sulfanilamide induceva diuresi con urine
ricche di bicarbonati in pazienti con edemi di origine cardiaca.
Agiscono sulle parti del nefrone che contengono anidrasi carbonica, cioè i tubuli
convoluti prossimale e distale. Il loro effetto è autolimitante e sono destinati ad
impieghi terapeutici diversi dalla rimozione degli edemi
ACETAZOLAMIDE
METAZOLAMIDE
DICLORFENAMIDE
MECCANISMO D’AZIONE
L’anidrasi carbonica catalizza la reazione CO2 + H2O nei due sensi, prevalendo per legge di
massa l’idratazione a H2CO3- che si dissocia poi in HCO3- e H+ all’interno della cellula. Il
protone viene quindi estruso per scambio con il Na+. Il risultato finale è il recupero del
bicarbonato ultrafiltrato.
L’azione degli inibitori della anidrasi carbonica interrompe questo ciclo e comporta
formazione di urina ricca in bicarbonati e conseguente acidosi metabolica ipokaliemica
ipercloremica.
LUME TUBULARE
INTERSTIZIO
ATP
2
6
Inibitori AC
3
5
4
1
LOCALIZZAZIONE ED EFFETTI DELLA
ANIDRASI CARBONICA
L’ANIDRASI CARBONICA è presente in numerosi distretti:
- a livello dei processi ciliari, dove regola la formazione dell’umor acqueo
- a livello gastrico, dove fornisce gli idrogenioni per la secrezione di acido cloridrico
- nei globuli rossi, dove contribuisce al trasporto di CO2
- nel sistema nervoso centrale, dove è implicata nella regolazione delle correnti
ioniche
Gli INIBITORI della ANIDRASI CARBONICA possono quindi:
- ridurre la velocità di formazione dell’umor acqueo
- aumentare la quota eritrocitaria di CO2
- modificare il gradiente ionico nelle cellule del SNC
ACETAZOLAMIDE
FARMACO
ACETAZOLAMIDE
(Diamox®)
250 mg/cpr
SOMM
ASSORB
LEGAME
PROTEICO
EMIVITA
PLASM
METAB
ELIMIN
OS
Rapido
Biodisp. orale:
20%
70-90%
4-8 h
---
renale
INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DEL GLAUCOMA (USO TOPICO:DORZOLAMIDE, BRINZOLAMIDE)
• TRATTAMENTO DELLE CONVULSIONI
• PREVENZIONE DEL MAL DI MONTAGNA
• TRATTAMENTO DELLA PARALISI PERIODICA IPOKALIEMICA
EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’
• ACIDOSI METABOLICA (PARESTESIE, SONNOLENZA)
• ALCALINIZZAZIONE URINE (UROLITIASI)
• IPOKALIEMIA (EFFETTI CARDIACI)
• REAZIONI DA GRUPPO SULFONAMIDICO (MIELODEPRESSIONE, REAZIONI CUTANEE,
ALLERGIE IN PZ IPERSENSIBILI)
TIAZIDICI e TIAZIDO-SIMILI
La clorotiazide è il capostipite di una serie di molecole a struttura benzotiadiazinica
contenente il gruppo sulfamidico in posizione 7 e quasi sempre un alogeno in posizione 6.
Altre molecole a struttura non benzotiadiazinica ma contenenti sempre il gruppo
sulfonamidico non sostituito sono denominate tiazido-simili.
CLORTALIDONE
METOLAZONE
IDROCLOROTIAZIDE
CHINETAZONE
INDAPAMIDE
MECCANISMO D’AZIONE
I diuretici tiazidici inibiscono il simporto del Na+-Cl- a livello del tubulo contorto distale.
La loro capacità di riassorbimento massimo di aggira intorno al 5% del Na+ filtrato, ma
questo basta ad aumentare la deplezione potassica e l'escrezione di anioni organici
neutralizzati dalle cariche positive del sodio.
Agiscono anche sul tubulo prossimale, perché essendo sulfonamidi, hanno la capacità di
inibire l'anidrasi carbonica. Non influenzano la perfusione glomerulare.
LUME TUBULARE
INTERSTIZIO
1
ATP
2
4
3
Diuretici tiazidici
5
IDROCLOROTIAZIDE
FARMACO
SOMM
ASSORB.
LEGAME
PROTEICO
EMIVITA
PLASM
METAB
ELIMIN.
IDROCLOROTIAZIDE
OS:
12,5 –100
mg
60-80%
40%
10-12 h
---
Renale
(Esidrex®)
25 mg/cpr
INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE
• TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• TRATTAMENTO DEGLI EDEMI
• TRATTAMENTO DELL’IPERCALCIURIA
EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’
•IPOKALIEMIA
•IPERURICEMIA
•FOTOSENSIBILIZZAZIONE, REAZIONI CUTANEE
DIURETICI DELL’ANSA
Classe eterogenea dal punto di vista chimico, comprendente anche composti mercuriali
ormai abbandonati. Il prototipo è la furosemide.
FUROSEMIDE
BUMETANIDE
TORASEMIDE
ACIDO ETACRINICO
MUZOLIMINA
MECCANISMO d’AZIONE
Questa classe di farmaci inibisce il simporto Na-K-2Cl della membrana apicale delle
cellule epiteliali tubulari della parte ascendente dell’ansa di Henle. Sebbene il 70% del
riassorbimento del sodio avvenga prossimalmente, l’ansa ascendente ha una enorme
riserva funzionale e la capacità di sottrarre circa il 25% del sodio residuo.
Inibendo il simporto viene quindi compromessa la capacità dell’ansa di diluire l’urina ed
allo stesso tempo di aumentare la concentrazione salina nell’interstizio, limitando, nella
midollare, uno dei passaggi della concentrazione contro gradiente.
INTERSTIZIO
LUME TUBULARE
Diuretici dell’ansa
2
ATP
3
4
3
1
FUROSEMIDE
Ac ETACRINICO
FARMACO
SOMM
FUROSEMIDE (Lasix®)
OS: 20-80 mg
IM, EV: 20-40
mg
60-70%
OS: 25-50mgx2
EV: 50-100 mg
Bio
orale:
100%
25 mg/cpr; 50, 250, 500
mg/f
Acido ETACRINICO
(Reomax®)
50 mg/cpr;50 mg/f
ASSORB LEGAM
E PROT
9199%
90%
EMIVITA
PLASM
METAB
ELIMIN.
30-120 m
Epatico
10%
glicuron
Renale
60-90%
Biliare10%
1-4 h
Epatico
Coniug.
cisteina
Renale 70%
INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’EDEMA EPATICO, CARDIACO, RENALE
• TRATTAMENTO COMPLEMENTARE DELL’EDEMA CEREBRALE
• DIURESI FORZATA DEL TRATTAMENTO DEGLI AVVELENAMENTI
• TRATTAMENTO DELLE CRISI IPERTENSIVE
EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’
•IPOKALIEMIA E IPOMAGNESIEMIA; IPERGLICEMIA, IPERURICEMIA
•ALCALOSI METABOLICA, PANCREATITE; OTOTOSSICITÀ, TROMBOCITOPENIA,
AGRANULOCITOSI.
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
In relazione al sito e al meccanismo d’azione, si suddividono in:
1) Inibitori dei canali epiteliali tubulari per Na+
AMILORIDE
TRIAMTERENE
2) Antagonisti del recettore per l’aldosterone
SPIRONOLATTONE
CANRENONE
EPLERENONE
1) MECCANISMO d’AZIONE
Agiscono a livello delle cellule principali del tubulo contorto distale e del dotto collettore dove è
presente un canale selettivo per il trasporto passivo del Na+, prima tappa del meccanismo di scambio
transepiteliale di K+ e H+.
L'inibizione del canale provoca un accumulo di Na+ sul lato luminale cui consegue il blocco parziale sia
dell'escrezione di K+ di H+ ma anche di Ca++ e Mg++. Nonostante vengano indicati come diuretici, la loro
azione diretta è modestissima.
LUME TUBULARE
INTERSTIZIO
3
4
ATP
2
5
Inibitori dei canali
del Na+
7
ATP
6
7
1
AMILORIDE
FARMACO
SOMM
ASSORBIM
TRIAMTERENE
LEGAME
PROTEICO
EMIVITA
PLASM
METAB
ELIMIN
-----
Renale
50%
Fecale:
40-50%
IDROCLOROTIAZIDE +
AMILORIDE
(Moduretic®)
OS: 5
mg/die
Biodispon
50%
OS: 50-100
mgx2
Biodispon
30-70%
scarso
6-9 h
50mg + 5 mg/cps;
FUROSEMIDE +
TRIAMTERENE
55-65%
1,5-2,5 h
(Fluss40®)
INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE
• TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• TRATTAMENTO DELL’IPOKALIEMIA DA DIURETICI TIAZIDICI
EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’
•NAUSEA, VOMITO, ANORESSIA, DIARREA.
•IPERKALIEMIA ; ANEMIA MEGALOBLASTICA
Epatico
Renale
50%
2) MECCANISMO d’AZIONE
Il recettore intracellulare per l’aldosterone consente l’attivazione di fattori di trascrizione che
codificano per proteine attivanti il canale per il sodio, l'esocitosi delle vescicole che lo contengono, e
l'aumento di produzione di ATP necessario per la pompa Na-K ATPasi. L'effetto netto della attivazione
recettoriale è il riassorbimento del sodio e l'eliminazione del potassio e degli idrogenioni.
I farmaci appartenenti a questa categoria sono antagonisti competitivi del recettore per l’aldosterone,
ed il loro legame comporta un effetto inibitorio sull’intera cascata di eventi.
LUME TUBULARE
INTERSTIZIO
tight junction
8
1
2
Antagonisti
dell’aldosterone
3
6
4
5
7
ATP
9
ATP
SPIRONOLATTONE
FARMACO
SPIRONOLATTONE
(Aldactone®)
25 mg/cps; 100 mg/conf
SOMM
OS: 25100 mgx2
ASSORBIM
Biodispon
73%
LEGAME
PROTEICO
90%
EMIVITA
PLASM
METAB
ELIMIN
1,4 h
16,5 h
Epatico
Metabolita
attivo
canrenone
Renale
57%
Fecale:
41%
INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DI CONN)
• TRATTAMENTO DELL’IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO (CIRROSI EPATICA
COMPLICATA DA ASCITE)
EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’
•IPERKALIEMIA, ACIDOSI
•GINECOMASTIA, DISORDINI MESTRUALI, ATROFIA TESTICOLARE
•DISTURBI GASTROINTESTINALI
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI DIURETICI
STATI EDEMATOSI
• INSUFFICIENZA CARDIACA
CONGESTIZIA
• MALATTIE RENALI
• CIRROSI EPATICA
• EDEMA IDIOPATICO
STATI NON EDEMATOSI
•
•
•
•
IPERTENSIONE
NEFROLITIASI
IPERCALCEMIA
DIABETE INSIPIDO
EFFETTI COLLATERALI DEI DIURETICI
METABOLISMO INTERMEDIO
• INTOLLERANZA AL GLUCOSIO
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
• DISLIPIDEMIA
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
• IPERURICEMIA
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
EQUILIBRIO IDRO-SALINO
•
•
•
•
•
•
ECCESSIVA CONTRAZIONE DEL VOLUME
FLUIDI EXTRACELLULARI
(diuretici dell’ansa)
IPONATRIEMIA
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
IPOKALIEMIA
(tutti tranne i risparmiatori di potassio)
IPERKALIEMIA
(risparmiatori di potassio)
IPOMAGNESIEMIA
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
IPOCALCEMIA
(diuretici dell’ansa)
ALTRI EFFETTI
•
OTOTOSSICITÀ VESTIBOLARE E
COCLEARE
(diuretici dell’ansa)
• UROLITIASI
(inibitori anidrasi carbonica)
• ANEMIA MEGALOBLASTICA
(triamterene)
• DISTURBI SESSUALI
(spironolattone)