UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI
“FEDERICO II”
Uno strano caso di chilotorace
e linfoadenopatie ...
Tutor
Dott.ssa Eugenia Bruzzese
AIF
Dott.ssa Margherita Rosa
Zakaria, 10aa e 5/12
(marzo 2012)
NON COMPLETAMENTE ATTENDIBILE PER
Anamnesi
familiare: Genitori
dal Marocco.CON I
PROBLEMI
NELLAprovenienti
COMUNICAZIONE
Probabile consanguineità (sarebbero
cugini
GENITORI
! di I grado)
Anamnesi gravidica, perinatale e patologica remota:
Nessun episodio di rilievo
Viaggi: in Marocco con frequenza annuale, ultimo viaggio nel 2009, non
più ritornato per problemi economici della famiglia
Dieta: dubbia assunzione di carni provenienti dal Marocco
Una strana febbre e ...
All’età di 10 anni e 5/12 (mar 2012): febbre persistente, per cui
veniva condotto presso l’Ospedale di Eboli
Eco-addome:
“linfoadenopatia addominale con interessamento dei linfonodi
dell’ilo epatico e del legamento epato-gastrico”
febbre persistente max 41°
linfoadenopatia (linfonodo sovraclaveare 15 mm);
anemia
piastrinosi
aumento indici di flogosi
Trasferimento all’Osp. Pausillipon
.. La linfoadenopatia
Presso l’Ospedale Pausillipon pratica:




Aspirato midollare: nella norma
Biopsia del linfonodo sovraclaveare destro “quadro di linfadenite
granulomatosa con aspetti necrotizzanti”
TC torace ed addome: “conglomerata linfonodale a colata da mediastino
anterosuperiore […] si porta in addome coinvolgendo l’ilo epatico, la sede
celiaco-mesenterica, intercavo paraortica e paraorto cavale; epatomegalia“
Radiografia del torace: Versamento pleurico destro
Intraprende terapia empirica con Bactrim, Ciproxin e Diflucan
Zakaria giunge alla nostra struttura

All’ingresso (19.04.12):
 Febbre persistente
 Condizioni generali in peggioramento nelle prime 12 ore
DISPNEA INGRAVESCENTE
Tc torace:. Diffusa omogeneità del tessuto cellulare adiposo mediastinico dove sono
apprezzabili diffuse tumefazioni linfoghiandolari confluenti che coinvolgono
tutti i compartimenti raggiungendo un diametro massimo a livello della
Loggia di Barety, di cm 2.7 X 3.4. Presenza di alcune piccole nodulazioni
linfoghiandolari di entrambi i cavi ascellari di 7 mm di diametro massimo
Zakaria giunge alla nostra struttura

Tc torace (20.04.12): abbondante versamento pleurico a
destra con atelettasia sub-totale del lobo inferiore omolaterale
Zakaria giunge alla nostra struttura
Tc torace (20.04.12)
Esame
su
liquido
pleurico (LP):
Glc LP= Glc plasma;
Prot LP/Prot plasma >0.5;
LDH LP/LDH plasma >0.5
Trigliceridi 930 mg/dL
(fino
a
180
val
desiderabile)
CHILOTORACE
IL CHILOTORACE
DEFINIZIONE
del chilo
chilo dal
dal Dotto
DottoToracico
Toracicoallo
allospazio SEGNI RADIOLOGICI
Passaggio del
spazio
con formazione
di Versamento
pleuricopleurico
con formazione
di Versamento
Versamento pleurico di grandi dimensioni
LE CAUSE
Congenito
ESAME DEL LIQUIDO PLEURICO
Liquido di aspetto lattescente, opalescente
Elevata concentrazione di linfociti
Acquisito:
DIAGNOSI DI CONFERMA: Concentrazione di
Traumatico o post-chirurgico
Trigliceridi >110 mg/dL o elevata concentrazione di
Compressione abab
extrinseco
(linfoadenopatie,
Compressione
extrinseco(linfoadenopatie,
chilomicroni nel liquido pleurico
linfoma)
Aneurismi, tumori di cui > linfoma)
Idiopatico
Idiopatico
TERAPIA
Posizionamento di shunt pleuro-peritoneale o
SINTOMATOLOGIA
Drenaggio del liquido pleurico (non prolungato in quanto
Dispnea (>60% pazienti)
determina segni/sintomi di malnutrizione e deficit
Tosse, chilorrea e chilottisi
immunitari)
35% circa: asintomatico
Dieta povera di grassi e con MCFA
SEGNI CLINICI
Nutrizione parenterale totale
FVT diminuito
Riduzione del MV sino all’ottusità plessica
Octreotide
Il chilotorace

Nutr. parenterale totale
Trasferimento al reparto di Chirurgia d’urgenza Osp. Santobono
Tubo fisso di drenaggio del liquido pleurico con drenaggio di importanti
quantita di liquido pleurico di tipo chiloso (sino a 1000 mL nelle 24 ore)
Proseguiva NPT mediante CVC
Intraprendeva terapia con: OCTREOTIDE
Continuava terapia con BACTRIM e DIFLUCAN
 Intraprendeva inoltre terapia empirica con:
.ISONIAZIDE RIFAMPICINA ETAMBUTOLO E PIRAZINAMIDE
Ricovero all’Osp. Santobono dal 20 aprile al 15 maggio 2012
Work-up Osp. Santobono
SU SANGUE E URINE
Tipizzazione linfocitaria: CD3 79%
CD4/CD8 >2
Diverse colture: negative
Sierologia per
EBV, CMV, Toxoplasma, Clamidia e
Micoplasma Bartonella, Treponema
Negativa
Ricerca DNA CMV ed EBV Negativa
EMATOONCO
atipiche e linee cellulari monoclonali.
Numerosissimi linfociti di aspetto
attivato (causa infettiva? Tbc?)
IMMREUMATO
Esame citoimmunologico: Assenti cellule
INFETT
SU LIQUIDO PLEURICO
LDH, ferritina
nella norma
Metaboliti urinari
catecolamine nella
norma
T.Coombs neg
IgA, IgE tot (2000 KU/L)
CD4 20% (45 ± 10),
CD4/CD8=1
Anticorpi Anti-TG in eutiroidismo
Work-up Osp. Santobono
BIOPSIA LINFONODO MEDIASTINICO 03.05.2013
Esame colturale: Negativo per miceti e germi;
Negative Giemsa, Ziel Nielsen e Grocott
“Architettura sovvertita da numerosi granulomi talvolta confluenti e presenti
anche nel tessuto fibroadiposo perinodale, costituiti da istiociti epitelioidi e cellule
giganti multinucleate anche tipo Langhans, con plasmacellule e solo focali piccole
aree centrali di necrosi contenente detriti”.
Conclusioni:
LINFADENITE GRANULOMATOSA
CON ASPETTI NECROTIZZANTI
LE CAUSE CHILOTORACE
Congenito
Acquisito:
Traumatico o post-chirurgico
Compressione ab extrinseco(linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma)
Idiopatico
Work-up Osp. Santobono
ESAMI PER TBC/MOTT
Mantoux: negativa
T SPOT TB: negativo
Osservazione batterioscopica dopo
Ziehl Nielsen su liquido pleurico,
aspirato gastrico ed espettorato
(20.04): negativa
Genotipizzazione da liquido pleurico,
espettorato e broncosaspirato per
M.Tubercolosis complex (20.04):
negativa
Coltura su liquido pleurico ed
espettorato: negative.
In data 07.05.12
CONSULENZA
INFETTIVOLOGICA
PEDIATRICA
(Prof. Guarino)
Sospendeva terapia antitubercolare
ZAKARIA TORNA…
Nuovo ricovero c/o nostra struttura dal 15.05.12
Follow-up radiografico: assenza di versamento
Rimozione del tubo fisso di drenaggio del
liquido pleurico dopo 2 settimane di degenza
Progressiva rialimentazione per os, con
reintroduzione dei lipidi nella dieta
Sospensione dell’Octreotide dopo 2 settimane di degenza
RM mediastino ed addome (23.05.12): importante
miglioramento rispetto all’esame TC precedente (20.04.12) con linfoadenopatia
ancora presente ma linfonodi mediastinici ed addominali di dimensioni ridotte.
ZAKARIA TORNA…

PUNTO DELLA SITUAZIONE DEI PROBLEMI PRINCIPALI DI ZAKARIA
Linfoadenopatie multiple localizzate in zona mediastinica, ascellare ed
addominale (all’esame microscopico: aspetto granulomatoso con foci di necrosi)
Pregresso chilotorace da verosimile compressione ab-extrinseco
IperIgA ed IperIgE
aumento anti-tireoglobulina in sostanziale eutiroidismo
Aumento CD4/CD8 nel liquido pleurico
Riduzione CD3+CD4+ con CD4/CD8=1 su sangue periferico
Ipertransaminasemia (>2-3 vv)
Epatomegalia, dimensioni milza ai limiti superiori
Storia di febbre (max 41°C)
Storia di perdita di peso
Storia di sudorazione notturna
Marion Crane, Psycho, 1960
MALATTIA
GRANULOMATOSA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
CAUSE INFETTIVE
Malattia da Graffio di Gatto, Toxoplasmosi
Tubercolosi
Mycobacterium avium intracellulare / MAC / MAI
Istoplasmosi
Schistosomiasi (mansoni)
Paracoccidiodomicosi
Sporotricosi
Aspergillosi, Filariosi, M. Lyme
Leishmaniosi, Brucellosi, Yersinia
Malattia di Whipple
CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHE
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Sarcoidosi
Malattia di Churg-Strauss/Wagener
Malattia Granulomatosa Cronica
Polmoniti da ipersensibilità
Immunodeficienza Comune Variabile
CAUSE NEOPLASTICHE
Amartoma
Malattia linfoide angiomatosa
MISCELLANEA
Ereditarie, familiare
Avvelenamento (agente specifico)
Silicosi, Berillosi
Silicotuberculosi
Work-up presso la nostra struttura
CAUSE INFETTIVE
Sierologia
Leishmaniosi
Brucellosi, M. Lyme
Coprocolture ed esami parassitologici
(Ist Sup Sanità ed Osp Cotugno): negative
Ricerca su campione bioptico da linfonodo
(ISS): negativa
Yersinia Pseudotbc,
Filariosi Leishmaniosi
IgE per Aspergillo, galattomannano negativi
Aspergillosi
Work-up presso la nostra struttura
CAUSE IMMUMO-REUMATOLOGICHE
CONSULENZA IMMUNOLOGICA:
Risposta proliferativa ai mitogeni: alterata risposta a ConA e Pokw
NBT test: negativo
CD11b 100%
ANCA negativi
Malattia Granulomatosa Cronica
Deficit di adesione (LAD)
Malattia di Churg-Strauss/Wagener
Calprotectina fecale: nella norma
EGDS e Colon-scopia: gastrite
cronica lieve. NON SI
OSSERVANO GRANULOMI
(CD68-)
Malattie infiammatorie croniche intestinali
MALATTIA
GRANULOMATOSA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
CAUSE INFETTIVE
Malattia da Graffio di Gatto, Toxoplasmosi
Tubercolosi
Mycobacterium avium intracellulare / MAC / MAI
Istoplasmosi
Schistosomiasi (mansoni)
Paracoccidiodomicosi
Sporotricosi
Aspergillosi, Filariosi, M. Lyme
Leishmaniosi, Brucellosi, Yersinia
Malattia di Whipple
CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHE
Malattia di Churg-Strauss/Wagener
Sarcoidosi
Sarcoidosi
Malattia Granulomatosa Cronica/LAD
Polmoniti da ipersensibilità
Immunodeficienza Comune Variabile
Revisione
del campione
CAUSE NEOPLASTICHE
bioptico
Amartomada linfonodo
Malattia linfoide presso
angiomatosa
mediastinico
la nostra
Anatomia patologica
MISCELLANEA
(Prof
De Rosa):
Ereditarie, familiare
Linfadenite
granulomatosa
Avvelenamento (agente specifico)
focalmente necrotizzante
Silicosi, Berillosi
compatibile
Silicotuberculosicon un quadro di
sarcoidosi
Sarcoidosi
Malattia complessa caratterizzata da granulomi non-caseosi
Deriva dalla combinazione di fattori genetici e fattori ambientali, sinora non è
stato individuato un unico trigger:
Triggers candidati: Ag Micobatteri (mKatG), PEG-IFNa per HCV, sostanze
ambientali (> pompieri esposti alle polveri NY)
DIAGNOSI: La diagnosi di sarcoidosi è certa, quando sono presenti un quadro
clinico e radiografico compatibili insieme all’evidenzia anatomo-patologica di
granulomi non-caseosi, dopo che sono state escluse le altre cause di malattia
granulomatosa (essenziali colture per escludere microrganismi).
PATOGENESI: Disregolazione del sistema immunitario
“Paradosso Immunologico”: pur essendovi una iperattività del sistema
immunitario, la risposta immunitaria specifica può essere alterata con lo sviluppo
di anergia
ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997
Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
Sarcoidosi SINTOMI/SEGNI CLINICI:
Generali: perdita
peso,
astenia,
sudorazione
notturna
perdita didipeso,
astenia,
sudorazione
notturna

Coinvolgimento d’organo:
App Resp (90% ma < in pz pediatrici): patologia restrittiva; ostruttiva 30% casi (>tosse)
Linfonodi
Linfonodi75-90%;
75-90%;
Cardiaco (25%): tachi/bradi-aritmie, cardiopatia
Neurologico (25%): paralisi nervi cranici, atassia, deficit cognitivi, convulsioni, effetto
massa, disfunzioni ipotalamiche (segni specifici MRI con mdc)
Cutaneo (25%): macule/papule/placche/eritema nodoso/ lupus pernio
Epatosplenico
(10%):
ipertrans., epato-splenomegalia,
ipertensione
Epatosplenico (10%):
ipertransaminasemia,
colestasi, ipertensione
portale portale
Renale (macrofagi producono 1,25-(OH)2-vitD): ipercalciuria (40%), ipercalcemia (10%),
2
calcolosi renale (10%), ematuria, proteinuria, piuria per infiltrazione renale di granulomi
Osteo-Articolare: lesioni ossee, artrite, artralgia
Oculare: uveite ant e/o post, granulomi congiuntivali, ghiand lacrimale o orbitale
Eritema nodoso ed artrite con linfoadenopatia mediastinica bilat: Lofgren’s S.

S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi, Recent Advances in Sarcoidosis CHEST January 2011
Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997
Sarcoidosi
DATI DI LABORATORIO:
Riduzionedel
Riduzione
del
rapporto
rapporto
CD4/CD8
CD4/CD8
nel sangue
nel sangue
periferico
periferico
Aumento del rapporto CD4/CD8 (2:1 a 13:1) nel BAL / liquido pleurico: >2 (?)


Segni didiautoimmunità:
Segni
autoimmunità:
Iper-IgA,
Iper-IgA,
Ipergammaglobulinemia,
Ipergammaglobulinemia,
distiroidismo
distiroidismo

aumento indici
aumento
indici
di di
flogosi
flogosi
Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
BAL
Aumento dei linfociti T su BAL (19% con vn 8-12)
BAL BASSO VPN IN FASE
Rapporto CD4/CD8 su BAL nella norma (1.7 con vn 0.8-2)

INTERCRITICA

Kantrow SP et al; The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is
highly variable in sarcoidosis, Eur Respir J 1997
Colture su BAL inclusa PCR per MTC: negative
Sarcoidosi
CHITOTRIOSSIDASI utile nel diagnosi differenziale da tbc, marker
dell’andamento clinico!
A. S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi, Recent Advances in Sarcoidosis CHEST January 2011
Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and
Pulmonary Tuberculosis; Respiration 2007
DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA
(Lab Prof Parenti dove utilizzata per Malattia di Gaucher):
.
441 nanomoli MU/ml/ora
Bargagli et al; Chitotriosidase Activity
in the Serum of Patients with
Sarcoidosis and Pulmonary
Tuberculosis; Respiration 2007
Sarcoidosi
STRUMENTI
DIAGNOSTICI:
FDG-PET (localizzazione pre-biopsia)
Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration
(EBUS-TBNA)
GLI STADI
I
II
III
IV
NESSUNA TERAPIA (prime 3-4 settimane di ricovero)
TERAPIA: nella maggior parte dei casi, non necessaria.
Prednisone per via orale: 20-40 mg/die per 8-12 settimane, poi decalage + MTX
Studi con idrossiclorochina, minociclina ed anti-TNF
Trapianto polmonare o cardiaco.
ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997
Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
Dopo le prime settimane di ricovero…
Dopo 5 sett. di ricovero (giu-lug 2012):
Febbricola !!
Nuovo aumento della PCR (5-6 volte vn)
.
NUOVO DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI
SIERICA:
1163 nanomoli MU/ml/ora
(Valori di riferimento nei pazienti con sarcoidosi 118+/- 11.6;
controlli normali 10.4+/- 0.5)
Zakaria ad 1-2 mesi dal ricovero
NUOVA RISONANZA MAGNETICA TORACE ED ADDOME (11.07.12)
“Netto e significativo incremento per numero e dimensioni delle multiple e
grossolane linfoadenopatie con aspetto confluente (diam max sul piano assiale
40 x 38 mm); multiple e piccole aree parenchimali pseudonodulari a margini
sfumati (< 1 cm) si apprezzano a carico di ambedue gli ambiti polmonari”
.
RM 23.05.12
RM 11.07.12
Zakaria ad 1-2 mesi dal ricovero
PET-TC (15.07.12): Iperaccumulo del tracciante in corrispondenza delle linfoadenopatie
e delle parotidi. Incremento della captazione osteomidollare. Disomogenea distribuzione
del tracciante a livello del parenchima epatico e splenico
.
PREDNISONE: 1 mg/kg/ die dal 15.07.12
IL FOLLOW-UP
DELTACORTENE:
35 mg/die dal 15.07.12
GLI OUTCOMES DELLA TERAPIA
.
1)
2)
3)
4)
5)
Peso corporeo
Febbre/Febbricola
Indici di flogosi (PCR)
Valori sierici di chitotriossidasi
Imaging (RM torace/PET-TC)
IL FOLLOW-UP
PDN 1 mg/kg/die
PDN 1 mg/kg/die
35
38.5
30
38
25
37.5
20
37
15
36.5
TEMPERATURA
PCR
10
36
5
35.5
0
35
1400
60
1200
50
1000
.
40
30
20
10
0
CHITOTRIOSSIDASI
800
PESO
CORPOREO
600
400
200
0
26-mag 15-giu 5-lug 25-lug 14-ago 3-set 23-set 13-ott 2-nov
IL FOLLOW-UP
OUTCOMES DELLA TERAPIA
5) IMAGING:
RM torace ed addome (30.10.12,+ 3 mesi dall’inizio del PDN): in ambito
parenchimale a destra, piccole aree pseudo-nodulari (< 1 cm); residuano in
netta e significativa involuzione alcune nodulazioni linfonodali
subcentimetriche ; in addome lieve epatomegalia”
.
RM 11.07.12
RM 30.10.12
IL FOLLOW-UP
OUTCOMES DELLA TERAPIA
5) IMAGING:
PET-TC 21.11.12 (+4 mesi dall’inizio del PDN): l’esame confrontato con il
precedente ha mostrato assenza di patologia ad elevata attività metabolica a
sede mediastinica ed addominale
.
PET-TC 15.07.12
PET-TC 21.11.12
Introduzione in terapia del Metotrexate, 15mg/m2/sett
riduzione dosaggio steroide nov 2012…. In follow-up presso Reumatologia Ped.
Dubbi
▪
▪
La diagnosi di Sarcoidosi è una diagnosi di esclusione
Non abbiamo un trigger
- Terapia antibiotica, antitbc ed antimicotica a spettro ampio
- Viaggio in Marocco circa 30 mesi prima
- Dubbia assunzione di carni del Marocco (parassiti?)
▪
▪
Miglioramento off-steroid-therapy ?
Consanguineità dubbia dei genitori: Mal Immunologica AR?
Take Home Message

La Sarcoidosi non è soltanto un argomento di studio del nostro corso
di laurea

Fondamentale escludere altre cause di malattia granulomatosa, in
particolare la tubercolosi

Ruolo della Chitotriossidasi? Il dosaggio si effettua nei nostri
laboratori

Ruolo della Multidisciplinarietà
Importanza dell’interazione diretta con i consulenti con quesiti specifici
(Chirurghi dell’ Osp.Santobono, Anatomo-Patologo, Ematologo,
Pneumologo Osp. Monaldi, Parassitologia Osp. Cotugno, ISS)
Take Home Message

Una buona raccolta dell’anamnesi è fondamentale, ma non sempre
facile, poiché ogni paziente possiede un proprio background sociale,
linguistico e culturale.
…. Anche in questo è la bellezza della nostra professione.
“Mi hai fatto conoscere amici che non conoscevo.
Mi hai fatto sedere in case che non erano la mia. Mi hai portato vicino il
lontano e reso l’estraneo un fratello.” (Rabindranath Tagore)
La Medicina spesso "non si
prende cura" del paziente
quando non può più
"guarire"; in tal modo
diventa specchio della
società utilitaristica ed
egoistica in cui vive.
(S. Garattini)
PDN 35 mg/die
PDN 35 mg/die
ALT
AST
100
90
80
70
60
50
40
30
70
60
50
40
30
20
20
10
10
0
0
Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
Sarcoidosi
Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007