La terapia topica
in
Dermatologia
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
Cute umana
come serie complessa
di barriere
Superamento della barriera cutanea presuppone
meccanismi che coinvolgono:
-caratteristiche della cute
differenze regionali - sede
- proprietà del farmaco / principio attivo
- caratteristiche della formulazione
“una terapia che ha successo dipende
non solo dal farmaco attivo
ma anche dalle proprietà
della formulazione applicata”
Sulzberger MG et al.
Dermatology, diagnosis and treatment , 2d ed. Chicago,
Year Book 1961
lipidi intercellulari
in lamelle a doppio
strato
Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation
during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)
“ideal
topical should be able to
permeate the stratum corneum
and reach adequate
concentrations in the skin
without reaching high serum concentrations”
Am J Clin Dermatol 2002
New and established topical in dermatology:
clinical pharmacology and therapeutic use
corneo
epidermide
derma papillare
X
derma reticolare
ipoderma
La
biodisponibilità cutanea
della maggior parte delle formulazioni
dermatologiche commercializzate è
bassa
frazione 1-5%
passa dal veicolo nello strato corneo
Surber C,Davis AF Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological
Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations.2002
lipidi intercellulari
in lamelle a doppio
strato
Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation
during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)
Differenze di penetrazione corneo/epidermide
modello sperimentale
• Farmaco
• Epidermide intera
• Stesso farmaco
• Solo corneo
Biodisponibilità dermica
=1
Biodisponibilità dermica
1
CORNEO maggiore fattore limitante
del processo di diffusione e penetrazione
Formulazione
è costituita da:
principio attivo / farmaco
eccipienti
veicolo
Un veicolo è definito da:
- tipo di preparazione (crema, unguento, gel,
etc.)
- dagli eccipienti (acqua, paraffina, glicole
propilenico, etc.)
eccipienti
(nei differenti veicoli)
condizionano la efficacia
del principio attivo
Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and
pharmacokinetics.2003
Preparazioni
idonee a seconda delle sedi
- creme
- paste
- polveri
- soluzioni o lozioni in base acquosa / alcolica
- gel
- tinture
- unguenti
- sospensioni
acquosi / idroalcolici
Creme
-
preval. emulsioni O/W
- effetti rinfrescanti ed emollienti
- utilizzabili in condizioni acute ed in zone pilifere
Possono contenere conservanti: possibili DAC
Paste
- prep. grasse cont. polveri dal 20 al 50%
- effetto protettivo e anti-infiammatorio
• Aree essudanti
• Aree con peli
Polveri
- riducono lo sfregamento nelle pieghe
(es. con antifungini o antisettici)
-nelle pieghe in caso di essudazione
a seconda della composizione (talco:NO)
Con amido nelle zone intertriginose quando
infez da Candida
Soluzioni cutanee
il termine “soluzione cutanea”
sostituisce spesso il termine “lozione”
Soluzioni o lozioni in base acquosa
in base alcoolica
Soluzioni o lozioni in base acquosa
- miscele contenenti acqua con p attivi disciolti
(es. antimicrobici sulle mucose)
Soluzioni o lozioni in base alcolica
- miscela contenente anche alcol con p attivi
disciolti
(etanolo, propilenglicole, isopropilico, etc.)
- disinfettanti e sgrassanti
- secchezza
- bruciore intenso su cute non integra
Gel in base acquosa
- non grassi
- aree pilifere
- capacità idratante e di veicolazione di principi
attivi idrosolubili
in base idroalcoolica !!
Tinture
- astringenti e antisettiche
- oggi di limitato uso per l’eccessiva secchezza e
la colorazione della cute
(T. rubra Castellani)
Unguenti
- emulsioni W/O
- film protettivo sulla cute
- maggiore penetrazione di creme e lozioni
- lesioni essudanti delle pieghe:
rischio di macerazione
Sospensioni
- di solito polveri in soluzioni a base acquosa o
alcolica
“non in soluzione” (da agitare)
- rinfrescanti, antipruriginose
Detergenti
- rimozione secrezioni e cellule morte
- contenimento flora microbica ( pH, sostanze
antisettiche, etc)
- secchezza
Formulazione è costituita da:
principio attivo
veicolo
eccipienti
(paraffina, glicole propilenico, etc.)
tipo di preparazione
(crema, unguento, gel, etc.)
Eccipienti
(es.acidi grassi, propilenglicole,
DMSO,etanolo acqua, etc.)
dei veicoli
condizionano aspetti
di estrema importanza
veicoli ed eccipienti
condizionano la efficacia
del principio attivo
nelle formulazioni
Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and
pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
nelle formulazioni
creme, gel, soluzioni,etc
possono ottenere potenza = unguenti
Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and
pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
Formulazione
principio attivo
veicolo
eccipienti
(paraffina, glicole propilenico, etc.)
tipo di preparazione
(crema, unguento, gel, etc.)
ì
Veicolo ed eccipienti
condizionano la utilità
delle formulazioni
Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8
Enhancers
Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug
delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59
enhancers chimici classici
a) incrementano la diffusibilità della
sostanza
b) aumentano la solubilità nel veicolo
c) migliorano il coefficiente di partizione
veicolo/strato corneo
Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri
Effetto irritante
+
+
veicolo
veicolo
enhancer
aumenta la
solubilità
nel veicolo
derma
derma
derma
migliora
coefficiente di partizione
veicolo/strato corneo
derma
Sistemi carrier vescicolari
Formulazioni liposomiche ?
• Via transappendigeale
• Non penetrano diffusamente il corneo
Trasferosomi
Morganti PF, Ruocco E, Wolf R, Ruocco V. Percutaneous absorption and delivery
systems. Clinics in dermatology 2001; 19: 489-501
Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions. In:
Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker, Inc. New
York 2002.
Negli ultimi anni
possibilità di
incremento della penetrazione
e superamento della barriera
metodi sperimentali
*di ordine chimico, biochimico:eccipienti ed
enhancers
*di ordine strumentale: es.sonoforesi
Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz)
P. Santoianni, M. Nino, L. Casula, G. Calabrò
Elias PM, Tsai JC, Menon GK,et al.
Skin barrier, percutaneous drug delivery
and pharmacokinetics. 2003
Franz TJ
Pharmacokinetics and skin in:
Skin barrier, percutaneous drug delivery
and pharmacokinetics. 2003
Davis AF, Gyurik RJ, Hadgraft J, et al.
Formulation strategies for modulating
skin permeation
in Dermatological and Transdermal Formulations
2002
Choi EH, Lee SH, Ahn SK et al.
The pretreatment effect of chemical
skin penetration enhancers
in transdermal drug delivery. 2004
“Gli standard sui topici
per quel che riguarda biodisponibilità, bioequivalenza ed
equivalenza terapeutica
sono di 10-20 anni indietro
rispetto agli standard raggiunti in altre modalità
terapeutiche come quella orale”
Surber C, Davis AF. Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in:
Dermatological and Transdermal Formulations. 2002.
Focus: topici
Clin Dermatol 2003
Changing paradigms in Dermatology:
Abramovits W, Goldstein AM, Stevenson LC
Topical
immunomodulators
within a permutational paradigm
for the treatment ......
Lin P, Torres G, Tyring SK
Antivirals in dermatology
Veicolazione intradermica
e
ricerca dermatologica
Superamento della barriera cutanea presuppone
meccanismi che coinvolgono:
-caratteristiche della cute
differenze regionali - sede
- proprietà del farmaco / principio attivo
- caratteristiche della formulazione
Importanza della sede in terapia topica
1. Mucose
2. Scroto
3. Sopracciglia
4. Viso
5. Collo e tronco
6. Braccia e cosce
7. Avambracci e gambe
8. Sup. dorsale di mani e piedi
9. Cute plantare e plantare
10. Unghie
Tecnica dell’ occlusione
• rigonfiamento dei corneociti con alteraz.
proprietà barriera
• effetto discontinuo
• aumento preval. per sostanze idrofile
Middleton JD. The mechanism of water binding in stratum corneum.
Br J Dermatol 1986; 80: 437-42.