“Non digerisce ha mal di pancia non sarà mica allergico ?”
ALLERGIA ALIMENTARE E
INTESTINO
DAL MITO ALLA REALTA’
Milano 31 gennaio- 2 febbraio 2008
Carlo Caffarelli
Università di Parma
Centro di Allergologia e Immunologia Clinica,
Dipartimento dell’Età Evolutiva,
Clinica Pediatrica
•QUANDO VA DUBITATA ?
•QUALI SONO I RAPPORTI TRA INTESTINO E MALATTIE
ATOPICHE?
•QUAL’E’ IL VALORE DIAGNOSTICO DEI TESTS DI
LABORATORIO ?
ALLERGIA ALIMENTARE VERA O PRESUNTA ?
Distribuzione di
questionario a 900
bambini partecipanti
al Giocampus Barilla
nel periodo
giugno/settembre
2006
Compilazione del
questionario da parte
di 625 soggetti
388 M (62.08%)
237 F ( 37.92%)
età media 9.3 anni
(range 5-15 anni)
• 66 b. (10.5%): 40 M (10.3%) e 26 F (10.9%)
(p=0.79) dichiarano di avere avuto reazioni
allergiche ad alimenti
• 43 b. (65.95%) hanno effettuato test per
allergeni alimentari
• In 16 (2.5%) b. allergia confermata dal test
Test di provocazione alimentare (TPA)
Sintomi gastrointestinali
Tardivi
(per lo più non
IgE-mediati)
Precoci IgE-mediati
Prurito orale
Edema
labbra e
lingua
Nausea
Vomito
Distensione
dolore addominale
Diarrea
- In 87 pz con dermatite atopica e TPA positivo sintomi gastrointestinali precoci si sono
manifestati in 36/45 (82%): vomito 53%, diarrea 29%, sindrome orale allergica 18%
(Niggemann B. et al CEA 1999)
- Venter J Hum Nutr Diet, 2007; 20:565-579 riporta per pz con sintomatologia
gastrointestinale dopo l’assunzione di specifici alimenti la comparsa degli stessi sintomi
(nausea, vomito, diarrea, distensione addominale, dolore addominale) anche a
distanza di 1-4 giorni.
S. ENTEROCOLITICA indotta dalle PROTEINE ALIMENTARI (FPIES)
causata da CIBI SOLIDI
G. S., maschio, valutato per la prima volta a 8 mesi
Anamnesi:
Eczema dall’età di 20 giorni
Eseguito per un mese circa allattamento misto: latte di soia + latte
materno(madre in dieta di eliminazione per latte vaccino e derivati)
A 2 mesi reintroduzione di latte vaccino nella dieta materna e di latte
di formula nella dieta del bimbo comparsa di SOPORE e VOMITO
A 5 mesi nuovo tentativo di reintroduzione del latte vaccino
comparsa di VOMITI, SOPORE, DIARREA.
 Dieta priva di latte con risoluzione dell’eczema.
Prick test per inalanti e alimenti: negativi.
IgE totali: 8.6 IU/ml (v.n. 0-15 UI/ml) IgE specifiche per alimenti: nella norma.
Patch test per latte: negativo
All’età di 2 aa e 5 m: TPA per latte5’ dopo l’assunzione di 1,7 mg di latte
comparsa di prurito e eritema all’orecchio.
All’età di 3 aa e 7 m:  nuovo TPA per latte
dopo 1.30 h  comparsa di VOMITO VIOLENTO (8 episodi in 3 ore),
dopo 16 ore DIARREA e RASH a viso e ginocchio
Novak-Wegrzyn A. et al. Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome caused by solid food protein. Pediatrics 2003; 111: 829
Anche le proteine di cibi solidi tradizionalmente considerati a
basso potere allergenico come cereali (AVENA, RISO, ORZO),
vegetali (ZUCCHINE, PISELLI,FAGIOLI,PATATE DOLCI) e
pollame (carne di POLLO e TACCHINO) provocano FPIES
SOGGETTI. 14 pz con FPIES per cibi solidi (64% FPIES anche per latte e/o soia) vs
30 pz con FPIES ‘tipica’ (80%latte vaccino, 53%soia).
Le reazioni FPIES causate da cibi solidi sono più gravi:  (shock in 8/14 casi; rispetto ai
controlli2, P=0.2).
Nessuno ha sviluppato sintomi in corso di allattamento materno esclusivo non
mangiando direttamente il cibo incriminato.
IgE negative alla diagnosi in tutti i casi, positivizzazione solo in 3 pz con significato
prognostico negativo (persistenza di FPIES a 3 anni d’età).
I bimbi con FPIES sono a rischio di ipersensibilità alimentari multiple: l’80% dei pz con
FPIES causata da cibi solidi o da soia è diventato reattivo a multiple proteine alimentari
(mediana 4); il 50% con FPIES a un cereale, ha sviluppato ipersensibilità verso un altro
cereale.
La > parte dei pz sono
tolleranti a 3 anni, ad
eccezione della soia
MALATTIA GASTROINTESTINALE
DA REAZIONE AGLI ALIMENTI
PREVALENTEMENTE CELLULO-MEDIATA
ETA’ /LATTE
MATERNO
ESCLUSIVO
RISPOSTA
ALLA DIETA
NOTE
PROCTOCOLITE
Spesso < 6 m/
60%
acuto-3 gg
SPT/ IgE neg.
Risoluzione
entro l’anno
ENTEROCOLITE
Primi mesi/no
ESOFAGITE E
GASTROENTERITE
EOSINOFILA
SPT/ IgE neg.
entro 3 gg
con enteropatia e Risoluzione:
malassorbimento
anni
gg-sett.
0-adol./raro
Entro 6 sett.
SPT pos: 50%
Eosinofilia:50%
Risoluzione non
chiara
SINDROME DI
HEINER
Primi aa.
giorni
-
ESOFAGITE EOSINOFILA
Consensus Gastroentrology 2007
SINTOMI
- GERD (RIGURGITO,BRUCIORE).
- DISFAGIA, BOLO ESOFAGEO.
- VOMITO.
- DOLORE TORACICO-ADDOMINALE.
- DIARREA.
- SCARSO APPETITO,RIFIUTO DEL CIBO,DEFICIT ACCRESCITIVO.
ESOFAGITE EOSINOFILA E DIETA
Liacouras Ca et al. Clin Gastr Hepat 2005;3:1198–1206
382 pz. con Es.
Eos.
Età media 9 aa
(312 con iniziale
GERD)
132 pz a
dieta
sulla base di:
SPT
Atopy patch
test
Per alimenti
75 pz migliorati.
- No reintroduzione
alimenti
57 pz non
migliorati
+ 103 pz
Dieta con
formula
AA
ESOFAGITE EOSINOFILA E DIETA
Liacouras Ca et al. Clin Gastr Hepat 2005;3:1198–1206
164 pz
a dieta con
formula AA
•
•
•
•
•
160/164 migliorati
sintomi,
eosin esofago
Reintroduzione 1 cibo ogni 5 gg
Biopsia 4-8 sett. dopo l’ultima reintroduzione
26 (16%) continuano formula AA
131 sono a dieta priva di alimenti scatenanti
3 tollerano l’alimento allergizzante dopo almeno 2 aa di
dieta
Necessità di definire una validazione dei risultati per aumentarne
l’applicabilità.
MALATTIE GASTROINTESTINALI FUNZIONALI
Classificazione Roma III
Rasquin A. et al. Chilhood functional gastrointestinal disorders: Child/Adolescent. Gastroenterology 2006; 130: 1527-1537
- Dati contrastanti sull’efficacia della dieta di
eliminazione sul colon irritabile, dubbio che sia un
meccanismo IgE-mediato.
- Efficace dieta basata su IgG. (Atkinson Gut 04)
MALATTIE GASTROINTESTINALI FUNZIONALI
Classificazione Roma III
Rasquin A. et al. Chilhood functional gastrointestinal disorders: Child/Adolescent. Gastroenterology 2006; 130: 1527-1537
STIPSI ASSOCIATA CON ASSUNZIONE LATTE VACCINO.
- 68% di 65 bambini, 3-6 aa. (Iacono NEJM 98)
- 34% di 35 bambini, 3-15 aa. (Turunen J Ped 04)
COLON IRRITABILE (IBS) e STIPSI
IN BAMBINI ALLERGICI
N°316
bambini con
sintomi da
sospetta
allergia.
3-14 aa
Valutazione
clinica
Skin prick
test alimenti
e inalanti
Questionario
su stipsi e
IBS basato
sui criteri di
Roma
gruppi
Studio
multicentrico
metodi
soggetti
Caffarelli, Coscia, Baldi, Borghi,Capra, Cazzato, Migliozzi, Pecorari,Valenti, Cavagni Eur J Ped 2007
GRUPPO 1
190 bambini
Allergici
GRUPPO 2:
127 bambini
Non allergici
COLON IRRITABILE (IBS) e STIPSI
IN BAMBINI ALLERGICI
RISULTATI
NON aumento della
FREQUENZA
di IBS E STIPSI
nei bambini
ALLERGICI
ALLERGICI
CONTROLLI
NS
% 16
14
12
10
8
6
4
2
0
NS
SINTOMI IBS
SINTOMI
STIPSI
Nessuna associazione della stipsi con: familiarità per atopia,
sintomatologia allergica, prick tests positivi.
L’IBS NEGLI ALLERGICI ERA ASSOCIATA CON:
PRICK TESTS + PER ALIMENTI (p 0.03)
REAZIONE IMMEDIATA ALL’ASSUNZIONE DI SPECIFICI ALIMENTI
(P=0.008)
Caffarelli C. et al. Characterization of irritable bowel syndrome and costipation in children with allergic diseases. Eur J Pediatr 2007; 166: 1245 - 52
Hill DH et al. Effect of a Low-Allergen Maternal Diet on Colic Among Breastfed
Infants: A Randomized, Controlled Trial. Ped 2005
Effetto di una dieta materna oligoantigenica senza latte
soia,grano,uova,arachidi,pesce,frutta secca sul pianto in bambini
esclusivamente allattati al seno sotto le 6 settimane d’età.
Dopo 7 gg di dieta materna vi era una significativa
maggiore riduzione del pianto rispetto ai controlli non a
dieta.
Nielsen et al. Severe Gastroesophageal Reflux Disease and Cow Milk
Hypersensitivity in Infants and Children: Disease Association and Evaluation
of a New Challenge Procedure JPGN 04
10 su 18 pz ebbero riproduzione dei sintomi al Challenge con latte
e dopo dieta significativa riduzione del tempo di reflusso alla pH metria
“Non digerisce ha mal di pancia non sarà mica allergico ?”
ALLERGIA ALIMENTARE E
INTESTINO
DAL MITO ALLA REALTA’
Milano 31 gennaio- 2 febbraio 2008
•QUANDO VA DUBITATA ?
•QUALI SONO I RAPPORTI TRA INTESTINO E MALATTIE
ATOPICHE?
•QUAL’E’ IL VALORE DIAGNOSTICO DEI TESTS DI
LABORATORIO ?
SINTOMI GASTROINTESTINALI ed ECZEMA
I sintomi GI
soprattutto
diarrea, vomito e rigurgiti,
sono più frequenti
nei bambini
con eczema
che nei controlli
I sintomi GI sono
più frequenti
nei bambini
con eczema diffuso
e con i prick test positivi
per allergeni
alimentari
Caffarelli et al. Arch Dis Child
SINTOMI GASTROINTESTINALI ed ECZEMA
Nei bimbi
con eczema
l’unico sintomo
correlato
all’assunzione
di cibi specifici è
la DIARREA
Nei bambini con eczema i sintomi gastrointestinali possono creare
problemi, anche quando non sono associati a problemi di crescita.
Un ruolo eziologico per specifici alimenti deve essere indagato.
Nel 67% dei bambini con eczema e sintomi gastrointestinali.
questi ultimi hanno preceduto la comparsa dell’eczema
Maschio di 4 mesi
• All’età di 1
mese e mezzo
dopo la
seconda
assunzione di
latte di
formula
comparsa a
distanza di 3
ore di 4 episodi
vomito dopo
circa 8 ore
diarrea
Allattamento
esclusivo al seno
A 3 mesi
comparsa di
eczema
SPT positivi per
latte.
Dieta materna
priva di latte
vaccino e derivati
con risoluzione dei
sintomi
SINTOMI GASTROINTESTINALI e ASMA
Caffarelli C. et al. Gastrointestinal symptoms in patients with asthma. Arch Dis Child 2000
I sintomi GI
soprattutto
diarrea, vomito e rigurgiti,
sono più frequenti
nei bambini
con ASMA
I sintomi gastrointestinali sono comuni nei bambini asmatici. Tali sintomi
possono essere causati da una gastroenteropatia su base atopica.
Ipersensibilita’ alimentare e cellule duodenali IgE positive
31 pz con
storia suggestiva
per
allergia alimentare
SPT, IgE,
EGDS prima della
DIETA di ELIMINAZIONE
Test di provocazione alimentare
Gruppo CONTROLLO
18 pz
Gruppo ALLERGICI
13 pz con reazioni precoci
e tardive (dopo 12 ore)
-
Il riscontro nei pz con reazioni ritardate di un n°elevato di cellule duodenali
IgE+, anche in assenza di un elevato livello di IgE totali o IgE specifiche o SPT
positivi, suggerisce sia un coinvolgimento intestinale sia un ruolo per le IgE
nelle reazioni ritardate cutanee.
Caffarelli C. et al. Ped Res
“Non digerisce ha mal di pancia non sarà mica allergico ?”
ALLERGIA ALIMENTARE E
INTESTINO
DAL MITO ALLA REALTA’
Milano 31 gennaio- 2 febbraio 2008
•QUANDO VA DUBITATA ?
•QUALI SONO I RAPPORTI TRA INTESTINO E MALATTIE
ATOPICHE?
•QUAL’E’ IL VALORE DIAGNOSTICO DEI TESTS DI
LABORATORIO ?
QUAL’E’ IL VALORE
DIAGNOSTICO DEI TESTS DI
IPERSENSIBILITA’ ?
•CONFRONTO INDIPENDENTE, CIECO
CON LO STANDARD DI RIFERIMENTO:
dieta di eliminazione test di tolleranza.
• VALUTAZIONE IN POPOLAZIONE A
CUI IL TEST POSSA ESSERE APPLICATO
NELLA PRATICA CLINICA.
SE IL PRICK TEST
E’ POSITIVO…..
Il 61% dei b. con prick con estratti positivo per uovo,50% per
latte, 75% per grano, 30% per soia 25% per pesce,44% per
arachide hanno reazioni immediate al test di provocazione.
(Sampson et al. Jaci 1984)
L’80% dei b. con prick con alimento fresco positivo per uovo,76%
per latte, 52% per grano, 29% per soia hanno reazioni imm o
tardive al test di provocazione. (Versteg CEA ’05)
I bambini con eczema che non hanno mai assunto UOVO e
che hanno prick pos. per uovo reagiscono alla 1a assunzione
nel 42-67% dei casi.(Caffarelli JACI ‘95, Monti CEA ’02)
DETERMINAZIONE QUANTITATIVA IgE (kUa/L)
VALORE PREDITTIVO POSITIVO > 95%
LATTE
UOVO
ARACHIDE
PESCE
GRANO
SOIA
Sampson
’97
32
6
15
20
N.T.
N.T
Sampson
’01
15
7
14
20
80
N.T.
Roehr
’01
50 **
17.5
N.T.
N.T.
Boyano
‘01^
0.35
Osterballe
’03
1,5 CAP
15.2 MaLight
CelikBilgili’05
88.8*
10.9-13
Mehl ‘06
N.T
75.5**
Komata
‘07
50.9
25.5
^ >Età<2aa ** PPV: 99%, * PPV:90%
Niggemann et al, :“Predictors of positive food challenge outcome in
non-IgE-mediated reactions to food in children with atopic
dermatitis”; JACI 2001
139 bambini (età media
13 mesi) con DA e
sintomi sospetti per
allergia alimentare
Effettuati: SPT,
dosaggio IgE, APT.
280 DBPCFC
-Il 10% dei bambini con
challenge positivo per
l’alimento hanno SPT e IgE
specifiche negative.
Gr.A bambini non IgE sensibilizzati
(Gr.B) IgE sensibilizzati
- Di essi la metà avevano
reaz. immediate e l’altra
metà tardive o combinate
QUALI OPPORTUNITA’ OFFRONO I TEST DI
LABORATORIO ?
• Prick test per alimenti
• Dosaggio IgE specifiche
• Dieta ipoallergenica/Tests di tolleranza per
alimenti
•Patch tests
• Eosinofili in circolo e secrezioni
• IgE totali
•IgG
AD OGGI I PATCH TEST CON
ALIMENTI NON SONO
STANDARDIZZATI:
•IL DIAMETRO DELLA CAMERA
VARIA TRA 8-12 mm.
•DIFFERENTI METODI PER
PREPARARE IL MATERIALE
(intero; diluito; con o senza
veicolo) E IL CONTROLLO
(veicolo come vaselina,PBS;
Sol.fisiologica; cellulosa
microcristallina con
sol.fisiologica; carta)
QUINDI POSSONO DARE
RISULTATI CONTROVERSI
EAACI/GALEN Position paper Allergy 2006
Breuer K et al Late eczematous
reactions to food in children
with
atopic dermatitis. Clin Exp
Allergy
2004; 34:817–824
106 DBPCFCs to cow’s milk,
hen’s egg, wheat and soy in 64
children with AD (median age 2
years) were analysed
retrospectively.
Immediate
Eczematous
reactions(n543) reactions (n528)
IgE Sp. APT
(%)
(%)
Sensitivity
Specificity
PPV
NPV
77
60
57
79
67
38
38
67
IgE Sp. APT
(%)
(%)
68
50
33
81
67
38
24
79
Mehl et al. The atopy patch test in the diagnostic workup of suspected foodrelated symptoms in children. J Allergy Clin Immunol 2006;118:923-9.
Although the predictive capacity of the APT is improved when combined with sIgE
measurement or the SPT, oral food challenges become superfluous in 0.5% to 14%
of study patients. APT adds only a small predictive value to SPT and sIgE.
ESOFAGITE EOSINOFILA: valore di SPT e PATCH TEST
Spergel JM et al. Predictive value for skin prick test and atopy patch test for eoinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2006; 119:509-511
Sottogruppo di 72 Pz con esofagite eosinofila e test positivi per
1-3 cibi, in cui è stato individuato il cibo responsabile: biopsia
esofagea nella norma dopo l’eliminazione dalla dieta del cibo
sospetto e/o biopsia esofagea alterata (≥ 20 eosinofili/campo)
dopo l’introduzione nella dieta del cibo sospetto.
I cibi più spesso responsabili di EE
Il VPP per gli SPT è > 75%
per latte, uovo, carne,
noccioline.
Il VPP per i patch test va
dal 94% del manzo al 54%
per le patate.
La combinazione SPT + patch è ancor
più utile nel disegnare una dieta di
eliminazione, eccetto che per il latte il
cui VPN è troppo basso (40.9%) per
escluderlo come fattore scatenante.
EOSINOFILI
IN CIRCOLO
EOSINOFILI
MUCO FECALE
SPT
+
+
+
ESOFAGO
GASTROENTERITE
EOSINOFILA



PROCTOCOLITE
+
+
-
ENTEROCOLITE
 (PMN)
 (PMN)
-
REAZ.IMMEDIATE
SOA
CONTA DEGLI EOSINOFILI su sangue o muco fecale.
L’eosinofilia è un dato aspecifico che acquista specificità solo se
varia in seguito al contatto o all'eliminazione dell'antigene alimentare.
CONTA DEI NEUTROFILI
Nelle forme di enterocolite sembrerebbe indicativo un aumento di
3500 cellule/mm3 rilevato rispetto al basale dopo 6 hr dal challenge.
SANGUE NELLE FECI
Soprattutto se accompagnato da presenza di muco è utile per
suggerire una allergia alimentare IgE e non IgE mediata con sintomi
gastroenterici.
Cosa non serve …
IGG SPECIFICHE
Nessuna relazione con:
•manifestazioni immediate o ritardate di allergia al latte.(Firer
MA.Int Arch Allergy Appl Immunol ‘87)
•esito del challenge. (Burks AW JACl ‘90)
•diagnosi di allergia al cibo.(Johansson SGO Ann Allergy 1984)
IgE TOTALI
•Un aumento dei livelli di IgE totali può dipendere da:
infestazioni parassitarie, infezioni, malattie infiammatorie
croniche, neoplasie, mieloma, fattori ambientali, fumo di
sigaretta attivo e passivo.
•Il dosaggio delle IgE totali ha scarsa utilità clinica perché non è
specifico mirato.
• Non dovrebbe essere utilizzato per la diagnostica allergologica
perché risulta confondente e genera inutile allarmismo.
(Consensus SIAIP 06)
ANAMNESI
SINTOMI
IMMEDIATI
SINTOMI SOSPETTI
SPT
(IgE spec)
EOSINOFILI/NEUTROFILI
PATCH ?
BIOPSIA
INTESTINALE
DIETA D’ESCLUSIONE
TEST DI TOLLERANZA
CONSIGLI PER EVITARE L’ESPOSIZIONE
ISTRUZIONE SUL TRATTAMENTO DELLE REAZIONI ANAFILATTICHE