LA TALIDOMIDE
Patrizia Tosi
Istituto di Ematologia e Oncologia medica “Seràgnoli”
Università di Bologna
Torino 12 Settembre 2003
Cronologia
1954
Sintesi del farmaco
1956
Introdotta in Germania e in Europa
come sedativo “da banco”
Riscontro degli effetti teratogeni e
ritiro dal mercato
1961-63
1965
1988
1991
1994
1998
Riscontro di effetti terapeutici
nell’ENL
Utilizzo nella GVHD
Dimostrazione di inibizione del TNF-a
Riscontro di effetti antiangiogenetici
Approvazione dell’FDA nell’ENL
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Olson KB et al:
Thalidomide (N-phtaloylglutamimide)
in the treatment of advanced cancer
Clin Pharmacol Ther, 1965
Slowing of disease progression in a
MM patient
Istituto “Seràgnoli” Bologna
1. Inibizione dell’angiogenesi
2- Inibizione della produzione di
citochine ad attività stimolatoria
sulla crescita plasmacellulare da
parte delle cellule stromali
IL-6
VEGF
IF1
TNF-a
3. Citotossicità diretta sulle plasmacellule
neoplastiche
4. Modulazione del sistema immunitario
IL-2
gIFN
Talidomide nel MM ricaduto/refrattario
Barlogie et al, 2001
169 pazienti
44% > 60aa
76% HDT
Risposta > 25% = 37%
Fattori prognostici
negativi: PCLI, b2M,
13q
– 22% b2 >6
– 37% 13q
Tossicità WHO >3:
sedazione 25%
stipsi 15%
neuropatie 9%
TVP 2%
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide monoterapia
autore/anno
Weber 1999
Juliusson 2000
Kneller 2000
Hideshima 2000
Yakoub 2000
Schey 2001
Hus 2001
Tosi 2002
nr pazienti
46
23
17
44
83
36
53
65
% risposta
50
43
64
39
66
45
36 (>50%)
46
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Effetti collaterali
•
•
•
•
•
•
•
Sonnolenza
Astenia
Stipsi
Secchezza di cute e mucose
Neuropatie periferiche
Eritemi cutanei
TVP
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Considerazioni
•La Talidomide è in grado di indurre una
risposta nel 30-40% dei pazienti con MM
ricaduto/refrattario, anche pluritrattato
•La durata mediana della risposta è di circa
un anno
•Gli effetti collaterali sono significativi, ma
accettabili
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide+Desametasone
Razionale
• Impiego di due farmaci attivi nel
MM
• Effetto additivo in vitro
• Upregolazione del recettore per gli
steroidi da parte della Talidomide
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide + Desametasone
autore/anno
Weber 2000
Dimopoulos 2001
Fermand 2001
Tosi 2001
Palumbo 2002
nr pazienti
47
44
49
27
120
%>- PR
52
55
65
60
55
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Considerazioni
L’associazione di Talidomide e desametasone
Può aumentare il response rate di circa il
20%
Può ridurre il tempo alla risposta
Non sono noti gli effetti sulla durata della
risposta e sulla sopravvivenza
Comparata ad una terapia di salvataggio
“standard” prolunga la sopravvivenza in
pazienti ricaduti/refrattari
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide + altri chemioterapici
autore/anno
Moehler 2001
Garcia-Sanz 2002
Kropff 2002
Dimopoulos 2003
Hussein 2003
Choon-Kee 2003
Nr pazienti
Protocollo
%>
- PR
56
22
60
43
35
236
T-CED
TD+C p.o.
TD+C iper
TD+C puls
DVd-T
DT-PACE
68
53
72
67
74
32
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide in monoterapia nel MM
smouldering non pretrattato
autore/anno
nr pazienti
Weber 2000
Rajkumar 2001
26
16
%RP
35
38
Risultati poco superiori a quelli ottenuti nei
pazienti con malattia avanzata
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide + Desametasone nel MM
sintomatico non pretrattato
autore/anno
nr pazienti
Rajkumar 2002
Weber 2003
50
40
%RP
64
72
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Protocollo “Bologna 2002”
2nd transplant
1st transplant
PBSC
collection
Zoledronic acid
Thalidomide
Dexamethasone
0 1 2 3
months
4
5
6
7
8
9 10 11 12
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Risposta a Tali-DEX*
Remissione completa (%)
Remissione parziale (%)
4 (8)
35 (70)
31 (62)
Risposta minore/no risposta (%) 9 (18)
Progressione (%)
6 (12)
* Criteri EBMT-IBMTR
Istituto “Seràgnoli” Bologna
C’è un effetto dose-risposta ?
No
• Risposte ottenibili
a 50mg/die (Durie
2000)
Sì
• La dose cumulativa a
3 mesi è più elevata
(> 42g) nei responsivi
(Barlogie 2001)
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Effetti collaterali
Astenia/sonnolenza
•  dose
• Modifica dell’orario
di assunzione
Stipsi
•  dose
• Assunzione di
lassativi
Eritemi cutanei
• Interruzione della
terapia
• Cautela nella
ripresa
Effetti collaterali meno frequenti
Depressione
• Concomitante
terapia
antidepressiva
Edemi arti inferiori
•  dose
• Assunzione di
diuretici
Leucopenia
• Interruzione della
terapia o  dose
Raramente osservati
• Bradicardia
• Ipotiroidismo
Osservazione interruzione del
trattamento a discrezione del curante
Tossicità neurologica
grado WHO
Nr pazienti
0
I
II
III
12
9
6
7
%
(37)
(28)
(18)
(22)
Tempo mediano di comparsa (mos)
Range
Massima intensità (mesi) (range)
68%
7.5
(1-16)
14 (5-33)
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Tossicità neurologica
• Possibile dipendenza dalla dose
cumulativa
• Possibili effetti permanenti
• Necessaria l’interruzione del
trattamento
• Mancano dati chiari sull’uso
profilattico di vitamine del gruppo B o
gabapentin
Talidomide e Trombosi Venose Profonde
Autore/anno
Barlogie 2001
Bennett 2001
Rajkumar 2001
Bennett 2001
Cavo 2002
Oakervee 2002
Oakervee 2002
Oakervee 2002
Osman 2001
Zangari 2001
Alla diagnosi
pretrattati
Terapia
Tali
Tali
Tali/dex
Tali/dex
Tali/dex
TVAD
MPT
MPT
TAD
TT II
% Incidenza
<5
4-6
10
15
26
33
23
11
26
28
Istituto “Seràgnoli” Bologna
Talidomide e TVP
• E’ un evento precoce
• Più frequente quando la Talidomide
è associata a desametasone o altri
chemioterapici
• Più frequente nei pazienti non
pretrattati
• Nessuna correlazione con stati
trombofilici congeniti e/o acquisiti
Talidomide e TVP
Profilassi proposte
• Warfarin a basse dosi
• Warfarin a dosaggio terapeutico
(INR 2-3)
• Eparina a basso peso molecolare
• Aspirina
… da non dimenticare
• La Talidomide può causare gravi
malformazioni nel nascituro se
assunta da donne gravide
• Non ci sono dati chiari sul passaggio
del farmaco nello sperma
… quindi
• Per donne in età fertile:
– Disponibilità a mantenere completa
astinenza da rapporti eterosessuali o ad
utilizzare DUE metodi contraccettivi
– Esecuzione di test di gravidanza ripetuti
• Per soggetti di sesso maschile:
– Utilizzo di un sistema di contraccezione a
barriera (condom) in caso di attività
sessuale con donne in età fertile per tutto il
periodo del trattamento
Talidomide nel MM
Raccomandazioni
• La Talidomide rappresenta una terapia efficace per
pazienti con MM ricaduto/refrattario
• Una dose di farmaco pari a 200 mg/die è considerata
efficace e ben tollerata.
• E’ preferibile l’associazione talidomide +
chemioterapia (o desametasone).
• L’impiego in pazienti di nuova diagnosi dovrebbe
essere limitato a trials clinici
• E’ necessaria una valutazione costante del rischio
tromboembolico e della neurotossicità