Metabolismo
• Rappresenta il consumo energetico di un individuo
• Consumo energetico = consumo di base (a riposo) +
consumo necessario per le attività quotidiane
• Il fabbisogno energetico viene soddisfatto dall’energia
che viene liberata dalla metabolizzazione dei legami
chimici dei glicidi, lipidi, protidi assunti giornalmente
• In caso di necessità, l’organismo utilizza le sostanze
che sono immagazzinate sotto forma di riserva,
mobilizzandole e metabolizzandole
Condizioni di sazietà e di digiuno
• A seconda del tempo trascorso dall’ultima
introduzione degli alimenti, possiamo
distinguere due condizioni:
– Stato di sazietà o di assorbimento = periodo
successivo al pasto: gli alimenti vengono
assorbiti, usati, accumulati
– Stato di digiuno o postassorbimento = i nutrienti
non sono più presenti in circolo: l’organismo
utilizza le riserve accumulate
Stato di digiuno o fase catabolica
• Tutti i depositi (grassi, zuccheri, proteine) vengono ridotti allo
scopo di mantenere la concentrazione ematica di glucosio
entro valori sufficienti ad apportare energia al SNC
Fonte principale ma poco duratura
Il muscolo manca dell’enzima
necessario a trasformare il
glucosio-6- P in glucosio,
quindi forma piruvato
(condizioni aerobie) o lattato
(c. anaerobie) che invia al
fegato
Adattamenti dell’organismo al digiuno
prolungato
• Riduzione del 15-20% della spesa energetica totale
• Riduzione del consumo di glucosio
• Aumento dell’utilizzo dei corpi chetonici nel SNC
• Riduzione della gluconeogenesi
• Riduzione della degradazione proteica a 25-30 gr/die
• Riduzione del peso di c.a 300 gr/die (2/3 a carico dei
grassi e 1/3 a carico delle proteine)
Destino dei nutrienti in condizioni di sazietà
(fase anabolica)
• Il destino principale dei carboidrati che vengono
assorbiti principalmente come glucosio:
– Subito metabolizzati e l’energia liberata viene
intrappolata tramite le vie aerobie in legami ad alta
energia (ATP,…)
• Delle proteine assorbite principalmente come
aminoacidi:
– Utilizzati per la sintesi delle proteine, componenti
necessari alla crescita e mantenimento di cellule e
tessuti
• Dei lipidi, assorbiti principalmente come
trigliceridi:
– Accumulati come glicogeno e lipidi
Interdipendenza del metabolismo
dei diversi nutrienti
Assorbiti come
Assorbiti come
Assorbiti come
Importanti nel digiuno
Energia
Energia
Energia
Le vie biochimiche
per la produzione di
energia si
intersecano in vari
punti, in ciascuno
dei quali gli enzimi
vengono controllati
• La regolazione di tutte le vie metaboliche
che portano agli adattamenti necessari
alle condizioni di digiuno e di sazietà è
sotto il controllo endocrino, integrato da
un controllo di tipo nervoso
Il sistema endocrino
• Funzione del sistema endocrino è quella
di mantenere la stabilità dell’ambiente
interno a fronte di variazioni provenienti
dall’ambiente esterno ( cambiamenti di
temperatura, assunzione di elementi
nutritivi, ecc.)
Relazioni tra sistema nervoso e
sistema endocrino
Stimoli simili sono capaci di evocare
l’attività di entrambi i sistemi.
Gli ormoni secreti dalle cellule
endocrine e trasportati per via ematica
sono analoghi ai neurotrasmettitori
liberati dai neuroni dopo essere stati
trasportati lungo gli assoni.
I neurotrasmettitori possono anche
stimolare la liberazione di ormoni o
agire essi stessi come ormoni.
In entrambi i sistemi le risposte vengono
mediate da recettori e possono
consistere in variazioni sia fisiche sia
chimiche.
Modalità di
distribuzione
degli ormoni
Meccanismi di segnali endocrini e nervosi
Le molecole ormonali vengono
trasportate dal sangue in forma
libera (ormoni idrosolubili) o
legate a proteine plasmatiche
(ormoni liposolubili.
Le molecole biologicamente
attive sono quelle libere e che si
liberano dalle proteine
trasportatrici.
Agiscono solo sulle cellule che
hanno i recettori specifici per
quell’ormone (cellule bersaglio).
Nelle cellule nervose i
neurotrasmettitori sono rilasciati
dalle terminazioni assoniche a
seguito dell’arrivo di impulsi
elettrici e si legano ai recettori
postsinaptici.
Elementi costitutivi del sistema endocrino
• Ghiandole o sistemi cellulari diffusi
• Ormoni (sostanze che danno effetti a concentrazioni
molto basse e, in genere, a distanza dal luogo di
produzione)
• Tessuti bersaglio (con siti recettoriali specifici per il proprio
ormone ospite = complesso ormone-recettore. I due
elementi devono presentare un alto grado di
complementarietà e possono presentarsi secondo due
schemi che rispondono al principio della “chiave e della
sua serratura” o a quello della “chiusura lampo” a più siti)
• Prodotti del tessuto bersaglio (che modificano l’attività sia
di altri organi, sia delle stesse strutture endocrine da cui è
partito il messaggio ormonale)
Ghiandole e sistemi cellulari
• Le cellule possono essere raggruppate ed
organizzate in ghiandole (ipofisi, tiroide, paratiroidi, isole di
Langherans, corticale e midollare del surrene, epifisi, timo, testicoli, ovaie)
• oppure possono essere “diffuse” ed inserite
all’interno delle pareti degli organi o nei tessuti (nei
nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo, cellule sparse
ipotalamiche, cellule endocrine del sistema gastroenterico, ecc)
• Alcune ghiandole sono sotto il controllo del
sistema ipotalamo-ipofisario (tiroide, surrene,
ghiandole sessuali), altre ne sono indipendenti
(paratiroidi, pancreas endocrino)
Sedi delle principali
ghiandole endocrine
Gli ormoni
• Modificano la velocità dei processi chimici
intracellulari
• Agiscono in concentrazioni minime
• Hanno breve vita in circolo
Ormoni: classificazione
• Ormoni proteici: (GH, ADH, ecc) costituiti da
amminoacidi, sintetizzati nel reticolo endoplasmatico
rugoso, derivano da una molecola più lunga
(preprormone)
• Ormoni glicoproteici: (TSH, LH, ecc) simili ai
precedenti, vengono sintetizzati per la parte proteica
nel reticolo endoplasmatico e poi assemblati con la
parte glicidica nell’apparato di Golgi
• Ormoni steroidei: (o. sessuali, aldosterone, ecc)
derivati dal colesterolo
• Ormoni derivati dalle amine: distinti in ormoni
derivati dalla tirosina direttamente (ormoni tiroidei) o
attraverso la diidrossifenilalanina o Dopa
(catecolamine) e derivati dal triptofano (melatonina)
Esempi dei vari
tipi di ormoni
Vie di sintesi
degli ormoni
steroidei
Caratteristiche dei diversi tipi di ormoni
• Gli ormoni peptidici (proteici e glicoproteici)
sono considerati ormoni di tipo I
• Gli ormoni steroidei sono considerati ormoni
di tipo II
• Gli ormoni amminici sono considerati di tipo
intermedio in quanto presentano in parte le
caratteristiche del I tipo (sintesi) e in parte
quelle del II tipo (liberazione e trasporto)
Caratteristiche degli ormoni peptidici, es. insulina
• Vengono sintetizzati in eccesso ed accumulati in vescicole
secretorie
• Vengono rilasciati per esocitosi
• Sono idrosolubili e quindi circolano liberamente disciolti nel
plasma
• Hanno emivita breve (da pochi minuti a una o poche ore)
• Hanno il recettore sulla membrana cellulare
• Agiscono attivando un sistema di secondi messaggeri nella
cellula-bersaglio
• La cellula bersaglio risponde modificando proteine già
esistenti
• La degradazione avviene tramite peptidasi renali,
plasmatiche o tramite enzimi delle cellule bersaglio
Caratteristiche degli ormoni steroidei, es.
cortisolo
• Vengono sintetizzati da precursori su domanda
• Vengono rilasciati per diffusione semplice
• Sono liposolubili e quindi circolano nel plasma legati a
proteine di trasporto (albumina, globuline)
• Hanno emivita lunga (da poche ore a qualche giorno)
• Hanno il recettore nel citoplasma o nel nucleo. Alcuni lo
hanno sulla membrana cellulare
• Agiscono attivando nella cellula-bersaglio i geni per la
trascrizione e traduzione
• La cellula bersaglio risponde inducendo la sintesi di nuove
proteine
• La degradazione avviene tramite enzimi epatici per riduzione
e coniugazione
Le prostaglandine
• Derivano dall’acido arachidonico (liberato dai fosfolipidi di
membrana ad opera della fosfolipasi A2) per azione della
ciclossigenasi che lo trasforma in precursore delle
prostaglandine
• Sono molecole di segnale ad azione ormon-simile, prodotte
da diversi tipi di cellule in vari tessuti dell’organismo
• Sono liberate rapidamente dopo la sintesi, raggiungono le
cellule bersaglio attraverso il sangue ed interagiscono con
esse tramite un recettore membranario
• Le caratteristiche strutturali e il rapido catabolismo limitano i
loro effetti in un ristretto raggio d’azione, per cui alcuni AA li
considerano ormoni paracrini
• Hanno diverse funzioni, tra cui: partecipano alla regolazione
della motilità gastrointestinale, e al trasporto ionico a livello dei
tubuli renali, regolano la liberazione di mediatori del SN,
possono stimolare la contrazione o il rilasciamento del muscolo
liscio, possono facilitare vasodilatazione o vasocostrizione nelle
arteriole, sono importanti mediatori dell’infiammazione…..
Attività ormonale
• L’attività delle cellule endocrine è
sotto l’influenza di stimoli
eccitatori (in rosso) ed inibitori
(in blu) di natura ormonale,
umorale, nervosa
• L’ormone liberato determina una
risposta nella cellula bersaglio
• Tale risposta regola l’attività di
biosintesi e secrezione della
cellula endocrina con un
meccanismo retroattivo, più
frequentemente negativo
(feedback negativo)
• Anche la concentrazione
plasmatica dell’ormone libero
può agire con un meccanismo a
feedback sulla regolazione della
stessa cellula endocrina che lo
ha prodotto
Alterazioni dell’attività ormonale
• A carico della cellula endocrina: es.
maggiore o minore secrezione
• A carico della cellula target: es.
variazione di densità dei recettori,
variazione di affinità e/o capacità di
riconoscere l’ormone
I recettori della cellula target
Qualsiasi composto che si leghi ad alta
specificità al recettore viene denominato
ligando.
Se il ligando evoca una risposta
fisiologica viene denominato agonista.
Se il ligando si lega con alta specificità al recettore ma non evoca alcuna risposta, viene
detto antagonista perché occupa i recettori interferendo con l’azione degli agonisti
La concentrazione di molti recettori
può essere regolata
• Up-regulation: aumento della risposta recettoriale per
ipersensibilizzazione
• Down-regulation: diminuzione della risposta recettoriale
per desensibilizzazione dovuta a prolungata esposizione
delle cellule target ad alte concentrazioni ematiche
ormonali.
• Per quanto riguarda il numero di recettori sulla membrana
plasmatica spesso diminuisce (Down-regulation ) perché il
legame con molecole agoniste stimola l’internalizzazione
dei complessi recettori-agonisti per un processo di
endocitosi, seguito al loro trasferimento nei lisosomi e
conseguente degradazione.
• Per quanto concerne i recettori intracellulari il meccanismo è
meno chiaro
Gli ormoni steroidei: la sintesi
• Vengono sintetizzati a partire dal colesterolo, che si
trova nelle ghiandole endocrine in vacuoli di deposito
sotto forma di esteri del colesterolo
• Gli esteri del colesterolo derivano o dalla sintesi
endogena, intracellulare, di colesterolo a partire
dall’AcetilCoA, o dal colesterolo esogeno che viene
trasportato alle cellule dalle lipoproteine ( in
particolare le LDL) attraverso il circolo ematico
• La sintesi avviene nel reticolo endoplasmico liscio
e nei mitocondri
• Gli ormoni steroidei non vengono accumulati, per
cui tutti gli ormoni sintetizzati vengono secreti.
Gli ormoni steroidei: secrezione
• Gli ormoni vengono liberati in dosi sempre
molto basse (all’incirca 10-10 mol/l)
• La liberazione degli ormoni può avvenire
in maniera acuta (secondo necessità), o
con una dinamica su base ritmica (24h, di
meno, di più, mensile…)
• La liberazione avviene per semplice
diffusione attraverso la membrana
plasmatica
Gli ormoni steroidei: il trasporto
• Il trasporto avviene tramite alcune proteine di trasporto
circolanti specifiche o aspecifiche (albumine)
• Le proteine servono anche a proteggere l’ormone
dall’inattivazione
• Quindi l’emivita degli ormoni steroidei è più lunga di
quella degli ormoni proteici
• La presenza delle proteine di trasporto consente una
sorta di “deposito” in circolo
• Per essere utilizzato l’ormone deve staccarsi dalla
proteina trasportatrice, cioè deve trovarsi in forma libera
• La forma libera è l’unica biologicamente attiva
• Tra la forma libera e quella legata c’è una sorta di
equilibrio tale che, man mano che la forma libera viene
utilizzata, una quota equivalente viene ceduta dalla
proteina trasportatrice
Proteine di trasporto circolanti
Meccanismo di azione cellulare
degli ormoni steroidei
Risposte lente
Recettori degli ormoni steroidei e tiroidei
Gli ormoni steroidei si legano a recettori citoplasmatici, mentre quelli tiroidei
raggiungono direttamente il nucleo e si legano a recettori nucleari
L’ormone steroideo raggiunge il recettore citoplasmatico legato a molecole di
accompagnamento (tra le quali le proteine dello shock termico – HSP)
L’ormone si lega al recettore alla sua estremità C-terminale e ne determina una
modifica conformazionale: il complesso ormone-recettore si trasferisce nel nucleo
Il complesso ormone-recettore dimerizza
Il dimero recettore-ormone
va ad attivare sequenze di
DNA chiamate elementi di
HSP
risposta ormonale (HRE)
Di norma si ha aumento di
trascrizione genica, ma in
alcuni casi si può avere
una regolazione negativa
con repressione della
trascrizione
Si può avere repressione di
trascrizione anche in caso
di recettori nucleari che
non legano gli ormoni
HRE
Effetti sull’espressione genica e sui possibili modi
in cui la funzionalità cellulare può venire modificata
Esempio d’azione di ormone steroideo: l’aldosterone
Aumenta il trasporto
di Na attraverso le
cellule cambiando il
ritmo di sintesi e
quindi la quantità di
alcune proteine
chiave nella cellula
Aumenta il numero
dei canali al Na aperti
sulla membrana
cellulare (non
illustrato)
Sintesi di
proteine
della pompa
Gli ormoni steroidei: eliminazione
• Gli ormoni in forma libera svolgono anche
un’azione di controllo a feed-back sulla
ghiandola endocrina che li ha prodotti
• Gli ormoni steroidei vengono attaccati da enzimi
epatici con processi di riduzione e
coniugazione
• Gli ormoni vengono eliminati in parte per via
urinaria, ma soprattutto per via fecale, grazie
alla bile, dopo essere stati metabolizzati
Gli ormoni
peptidici
Gli ormoni peptidici: la sintesi
Gli ormoni proteici derivano da una molecola proteica di maggiori dimensioni
detta preproormone.
Da questa, per azione enzimatica, vengono staccati alcuni amminoacidi e si
forma il proormone.
Infine, da questo, sempre per azione enzimatica e distacco di un peptide, si
forma l’ormone
Tappe della sintesi
degli ormoni peptidici
localizzata all’estremità N-terminale
I proormoni
Struttura di alcuni proormoni:
La parte blu rappresenta la
parte attiva degli ormoni
La parte rossa è quella che
può far variare le
caratteristiche del proormone
o dell’ormone finale: es. la
somatostatina può ritrovarsi
nella forma 1-14 o 1-28
Gli ormoni peptidici:
secrezione
Uno stimolo aumenta i livelli
citosolici di Ca++ e, spesso, di
AMPc
I granuli secretori vengono
allineati e trasportati verso la
membrana plasmatica grazie
ad un sistema di microtubuli
e microfilamenti
La membrana dei granuli
secretori si fonde con quella
della cellula
La membrana comune viene
lisata, determinando la
liberazione dell’ormone nello
spazio interstiziale, per
esocitosi
Gli ormoni tiroidei non vengono depositati in granuli ben differenziati e
lasciano la cellula seguendo il gradiente di concentrazione tra interno ed
esterno della membrana cellulare
Gli ormoni peptidici: trasporto
• Circolano nel plasma non legati a
proteine specifiche
• Hanno emivita breve
• Danno luogo ad effetti rapidi
Il legame ormone-recettore
• Il recettore degli ormoni proteici è localizzato sulla
membrana perché la molecola non riesce ad
attraversare lo strato fosfolipidico che costituisce la
membrana
• E’ caratterizzato da alta affinità ed alto grado di
specificità, come per gli ormoni steroidei
• Generalmente un recettore lega il proprio ormone
specifico in maniera forte
• Alcuni recettori possono legare molti altri ormoni con
più bassa specificità
• Il legame modifica la conformazione tridimensionale
del recettore
• Il legame è, di solito, prontamente reversibile
I recettori
• I recettori sono proteine intrinseche di membrana non
fissate rigidamente ma con notevole mobilità laterale
• Generalmente si tratta di glicoproteine con la porzione
glicidica rivolta verso l’esterno della membrana
• A seguito di aumento di concentrazione ematica dell’ormone,
si può avere la saturazione dei recettori (risposta massimale
dell’ormone). Successivamente, la risposta non aumenta
anche se aumenta la concentrazione dell’ormone circolante
• Di norma il recettore modifica la sua conformazione dopo il
legame con l’ormone
• Può accadere che si abbia una endocitosi dell’ormone
mediata dal recettore
• Il recettore funge da convertitore di segnali (trasduttore) e
attiva molecole che fungono da secondi messaggeri
• L’effetto è quello di dare molteplici effetti biologici che
modificano la funzionalità cellulare
Interazione ormone-recettore
Le reazioni a cascata
• Vengono innescate dal legame tra
ligando e recettore
• Tale legame attiva un enzima
amplificatore
• L’enzima amplificatore converte due
o più molecole inattive A in forma
attiva
• Le molecole A attivate convertono
due o più molecole inattive B in forma
attivata e così via fino alla tappa
finale in cui il substrato viene
convertito nel prodotto finale
• In tal modo si ottiene
l’amplificazione del segnale
• L’amplificazione permette di ottenere
un grande effetto con un piccolo
segnale e quindi con
economizzazione di energia
Amplificazione del segnale
I recettori di membrana
I recettori di membrana, attivati dal ligando, trasferiscono l’informazione
all’interno della cellula (trasduzione del segnale).
Le due modalità più comuni per la trasduzione del segnale sono rappresentate da:
(1) apertura di canali ionici di membrana, (2) una proteinchinasi che fosforila le
proteine, (3) da proteine di membrana note come proteine G.
Le proteinchinasi
• E’ il sistema di trasduzione più
semplice, in cui una singola
proteina transmembranaria
funge da recettore (porzione
extracellulare) e da enzima
amplificatore (porzione intra
cellulare)
• Il legame tra ligando e recettore
attiva la porzione proteica
intracellulare che trasferisce un
gruppo fosfato da un ATP ad
una proteina plasmatica
attivandola o inibendola
• Poiché il fosfato viene attaccato
ad un residuo di tirosina della
proteina, l’enzima viene definito
tirosinchinasi (questo
meccanismo viene usato ad es.
dall’insulina)
Protein-chinasi e proteine fosforilate
Le proteine fosforilate controllano uno o più dei seguenti bersagli:
1) enzimi metabolici,
2) proteine di trasporto,
3) proteine che regolano l’attività di geni e la sintesi di proteine,
4) recettori di membrana
Le proteine G
• Vengono così denominate perché tutte richiedono
per la loro funzione GDP e GTP (guanosin di- e
tri-fosfato)
• L’attivazione della proteina G si verifica quando
essa si lega al GTP.
• La durata di questa attivazione è breve perché
è la stessa attività enzimatica della proteina G a
degradare il GTP a GDP
• L’amplificazione ha luogo perché molte proteine
G (fino a 100) sono attivate da ogni complesso
ormone-recettore
• Sono stati individuati più di 300 recettori
accoppiati a proteine G
Proteine G: meccanismi di azione
La proteina G può agire
in due modi :
1) apre i canali ionici di
membrana,
2) stimola o inibisce un
enzima amplificatore
presente sul lato
citoplasmatico della
membrana
Proteine G e apertura dei canali
ionici I
• L’apertura dei canali ionici in cellule attive
elettricamente determina il cambiamento
di concentrazione ionica nella cellula
• Il movimento di ioni Na e K modifica il
potenziale di membrana della cellula e crea
un segnale elettrico
• Il segnale elettrico agisce come II
messaggero
Proteine G e apertura dei canali
ionici II
• In cellule che non sono attive elettricamente
l’ingresso di ioni può fare iniziare una risposta
cellulare di altro tipo. Ad es un certo numero di
recettori cellulari è connesso a canali al Ca: gli
ioni Ca, una volta entrati nella cellula, agiscono
come secondi messaggeri e attivano un certo
numero di proteine Ca-dipendenti
• Il Ca attiva le proteinchinasi come parte della
cascata dei secondi messaggeri
• Viene anche modificata la concentrazione del
Ca citoplasmatico che regola il rilascio delle
vescicole secretorie e la contrazione muscolare
Apertura di canali ionici di
membrana
Proteine G ed enzimi amplificatori
• L’attivazione o inibizione degli enzimi amplificatori
costituiscono la maggior parte dei meccanismi di
trasduzione del segnale
• Questi enzimi inducono la sintesi dei secondi
messaggeri
• I secondi messaggeri attivano le proteinchinasi
sia direttamente, sia tramite il rilascio di ioni Ca
dai serbatoi di accumulo
Enzimi amplificatori
• Adenilato ciclasi: catalizza la conversione di
ATP in AMPc
• Guanilato ciclasi: controlla la formazione di
GMPc
• Fosfolipasi C: converte un fosfolipide di
membrana in 2 differenti molecole che fungono
entrambe da secondi messaggeri
Adenilato ciclasi
I cambiamenti nell’AMPc intracellulare avvengono in pochi secondi dal legame
dell’ormone al recettore.
Gli effetti intracellulari dell’AMPc sono molto rapidi, quindi l’ormone produce
effetti acuti molto rapidi (es. glucagone, adrenalina, ACTH, LH….)
Relazione tra i recettori di membrana e
l’adenilato ciclasi tramite le proteine Gs e Gi
• Esistono due tipi di
proteine G, stimolanti
ed inibenti (Gs e Gi).
• Se l’ormone si lega ad
un recettore di
membrana Rs
accoppiato ad una
proteina Gs l’adenilato
ciclasi viene stimolata e
l’AMPc aumenta
• Viceversa il legame di un
ormone ad un recettore
di membrana Ri
accoppiato ad una
proteina Gi inibisce
l’adenilato ciclasi e
l’AMPc diminuisce
Guanilato ciclasi
• Alcuni tessuti usano al posto dell’adenilato
ciclasi la guanilato ciclasi
• Questo enzima amplificatore controlla la
formazione di GMPc a partire dal GTP
• Il GMPc utilizza meccanismi d’azione
analoghi a quelli dell’AMPc
La fosfolipasi C
• E’ un enzima amplificatore
che converte il fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato
(PIP2) in inositol trifosfato
(IP3) e diacilglicerolo (DG
o DAG) che agiscono da
secondi messaggeri
• La fosfolipasi C è
accoppiata funzionalmente
ai recettori di membrana
mediante una proteina G
• Di questa proteina G è
stata identificata solo una
forma stimolante. Al
momento non sembra che
esista una forma di
proteina G inibitoria per
questo sistema
I secondi messaggeri
• I secondi messaggeri chimici conosciuti
sono :
• AMPc
• GMPc
• Diacilglicerolo (DG o DAG)
• Inositolo trifosfato (IP3)
• Ioni Ca++
3’,5’-adenosinmonofosfato ciclico o
AMP ciclico (AMPc)
• E’ stato uno dei primi secondi messaggeri ad
essere scoperto
• E’ generato dall’ATP cellulare mediante l’azione
dell’enzima amplificatore adenilato ciclasi,
localizzato sulla superficie interna della
membrana cellulare
• Viene inattivato rapidamente mediante la
conversione in AMP, reazione catalizzata da
una o più fosfodiesterasi
• Ogni aumento dell’AMPc citoplasmatico sarà di
breve durata, permettendo la rapida
inattivazione degli effetti da esso mediati
Sistema Adenilato ciclasi-AMPc-proteine
chinasi
• L’AMPc agisce
attivando proteine
chinasi AMPcdipendenti.
• Queste catalizzano
la fosforilazione di
poche specifiche
proteine cellulari
che cambiano la
loro attività
• Il cambiamento di
attività si traduce
in cambiamenti
specifici nella
funzione cellulare
Il Guanosin monofosfato ciclico
• Il GMPc utilizza meccanismi analoghi a
quelli dell’AMPc, attivando proteine
chinasi GMPc dipendenti che agiscono
cambiando le funzioni cellulari
Diacilglicerolo (DG o DAG)
Inositolo trifosfato (IP3)
• Il fosfatidil-inositolo è un fosfolipide componente
minoritario della membrana plasmatica, localizzato
principalmente sulla metà interna del doppio strato
• Dopo la donazione di due gruppi P all’ATP, il
fosfatidil-inositolo è convertito in fosfatidil-inositolo
4,5-bifosfato (PIP2)
• Il PIP2 serve come precursore immediato per la
generazione di due secondi messaggeri
intracellulari, il diacilglicerolo (DG o DAG)
e l’inositolo trifosfato (IP3) che sembrano agire
insieme per regolare molti processi diversi
• Come già detto, questa reazione è catalizzata dalla
fosfolipasi C
Formazione e meccanismo
d’azione di IP3 e DG
Meccanismo d’azione di IP3
• L’ IP3 causa il rilascio di ioni Calcio dai siti
di accumulo nel reticolo endoplasmatico
• Alza quindi la concentrazione del Calcio
citoplasmatico libero
• Il Calcio, in questo caso, agisce come terzo
messaggero, andando ad influenzare diversi
processi metabolici cellulari
Meccanismo d’azione del DG
• Il DG rimane associato alla membrana
• Attiva una proteina chinasi di membrana,
la chinasi C
• La chinasi C catalizza la fosforilazione di
proteine cellulari specifiche, alterandone
l’attività
• Le proteine modificate producono
cambiamenti specifici nella funzione
cellulare
Il Calcio come secondo messaggero
• Il Calcio può entrare nella cellula a seguito di
diversi meccanismi:
• 1) Tramite canali al calcio voltaggio-dipendenti
• 2) Tramite canali controllati da un ligando
• 3) Tramite canali controllati da stimoli meccanici
• 4) Come già detto, può essere rilasciato dai
compartimenti intracellulari ad opera di secondi
messaggeri
• Gli ioni Calcio nel citosol si combinano con
proteine citoplasmatiche leganti il Calcio,
esercitando vari effetti
Effetti del Calcio sulla cellula
• Il Calcio può legarsi ad alcune proteine plasmatiche
ed esercitare effetti diversi:
• 1) Con la Calmodulina, che si trova in tutte le cellule,
modifica l’attività di enzimi o lo stato di apertura dei
canali ionici
• 2) Legandosi ad alcune proteine di regolazione (come la
troponina) altera la funzione di proteine contrattili o di
proteine del citoscheletro come i microtubuli
• 3) Legandosi ad altri tipi di proteine di regolazione
induce l’esocitosi di vescicole di secrezione
• Il Calcio può legarsi direttamente ad un canale ionico
alterandone lo stato di apertura (es. canale del K nelle
cellule nervose)
• L’ingresso del Calcio in un uovo fertilizzato segna l’inizio
dello sviluppo dell’embrione
Effetti del Calcio diretti e tramite calmodulina
Sintesi degli
effetti dello
ione Calcio
Riassunto dei meccanismi d’azione degli ormoni peptidici
L’acido arachidonico
• L’acido arachidonico (ac. grasso a 20 atomi di
C) è prodotto dai fosfolipidi di membrana tramite
l’azione dell’enzima fosfolipasi A2 (PLA2)
• La PLA2 è controllata da ormoni e da altri segnali
• L’ac. Arachidonico, una volta formatosi, può agire
come secondo messaggero, modificando
l’attività di canali ionici e di enzimi intracellulari
• Ma l’ac. Arachidonico può anche essere convertito
in una delle molte classi di sostanze dette
eicosanoidi, molecole solubili nei lipidi, in grado
di diffondere fuori della cellula comportandosi da
sostanze paracrine
La cascata dell’acido arachidonico
I leucotrieni
• Sono secreti da alcuni tipi di leucociti per azione
dell’enzima lipoossigenasi sull’acido
arachidonico
• Hanno tre doppi legami tra gli atomi di
Carbonio
• Sono coinvolti nella fisiopatologia dell’asma e
della reazione allergica severa nota come
anafilassi
• Per questo le case farmaceutiche sono da
tempo impegnate per sviluppare farmaci in
grado di inibire la sintesi o le azioni dei
leucotrieni
I prostanoidi
• Sono molecole prodotte dall’azione dell’enzima
cicloossigenasi (COX1 e COX2) sull’ac. Arachidonico
• Includono prostaglandine e trombossani
• Entrambi agiscono su diversi tessuti, inclusi il muscolo
liscio, le piastrine, il rene e l’osso
• In particolare, come già detto, le prostaglandine sono
coinvolte nel sonno, nell’infiammazione, nel dolore e
nella febbre
• Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) come
l’aspirina e l’ibuprofene prevengono l’infiammazione
inibendo gli enzimi COX e riducendo la sintesi delle
prostaglandine
• Tuttavia, poiché i FANS non sono specifici possono
avere effetti collaterali