La complessità del genoma umano nella previsione e nel governo dell'incertezza Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Comunicare: linguaggio ed informazione • Il cervello ha dimensioni limitate a causa delle dimensioni del canale della nascita: l’informazione è limitata. • Necessità di sviluppare tecniche di archiviazione dell’informazione extra-somatiche. • Il metodo più immediato è di svilupparle ricorrendo all’informazione di un’altra persona. • Ma le origini del linguaggio ancor oggi non sono ben conosciute – non esistono testimonianze fossili. • Il controllo motore dei muscoli della lingua avviene attraverso il canale del nervo ipoglosso nel cranio (4). Nell’uomo è di dimensioni due volte maggiori rispetto a quelle di uno scimpanzé. Ed • ha avuto origine circa 400.000 anni fa nello Australopithecus. Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Comunicare: la scrittura • Il linguaggio orale è chiaramente limitato. • Lo sviluppo del linguaggio scritto ha fornito un nuovo e potente strumento di archiviazione delle informazioni. • In Mesopotamia meridionale (la parte sud dell'attuale Iraq), nella seconda metà del IV millennio a.C., i Sumeri furono i primi a esprimere le parole di una lingua parlata con segni visivi, inventando la scrittura poi definita cuneiforme. • Dalla scrittura simbolica a quella sillabica (una sillaba = un segno, esempio Lineare B) intorno al 1500 a.C. Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Comunicare: l’ archiviazione extra-somatica • Invenzione della stampa ( Gutenberg 1456) – il numero dei libri aumenta da 104 a 107 in 50 anni. • Telegrafo (1844) • Radio (1895) • Televisione (1936) • Computers (anni 1950) • Internet (anni 1970) Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino M. Ferraris Dove sei? Ontologia del telefonino, Bompiani 2005 Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Incertezza, probabilità e complessità nei sistemi biologici • Lo sviluppo delle telecomunicazioni ha avuto una funzione essenziale nel promuovere invenzioni di nuove tecnologie: es. - Transistor nel 1948. - Microchip nel 1959. • Dall’elettromagnetismo alla meccanica quantistica: incertezza associata ai sistemi di osservazione dei fenomeni microscopici. Evento incerto e calcolo della probabilità per prevedere. • Biotecnologie: processi biologici ricostruiti in vitro per manipolare il DNA. La complessità del genoma umano. • Tecniche di imaging (es. la risonanza magnetica funzionale) quale strumento per studiare il funzionamento del cervello. La complessità del sistema nervoso. Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Il genoma umano come una biblioteca • Genoma umano: 3.5 miliardi di basi • una base come una lettera dell’alfabeto • Il genoma umano • 14.223 endecasillabi corrisponde a 7024 Divine • 497.805 lettere Commedie Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Il genoma umano in numeri • Tra gli individui della nostra specie – Homo Sapiens Sapiens – il DNA differisce in media del 2 per mille (uno ogni 500 basi nucleotidiche) mentre gli individui della nostra specie differiscono dagli scimpanzé nel loro DNA del 1-2 % (uno ogni 25-50 basi nucleotidiche) • Il numero di geni umani è probabilmente compreso tra 20.000 e 30.000 • La maggior parte dei nostri geni – circa il 98% - non ha una funzione conosciuta • Se si svolgesse il DNA contenuto nelle nostre cellule osserveremmo una sequenza lunga circa un metro e mezzo • Nel corpo umano sono presenti circa 100 mila miliardi di cellule (100.000.000.000.000) • Se volessimo svolgere in un filo il DNA contenuto in tutto il nostro corpo, questo filo sarebbe lungo quanto 600 volte il tragitto tra la terra e il sole e ritorno. Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Ricadute scientifiche per la salute • Genetica dello sviluppo e medicina rigenerativa – Obiettivo intermedio: render cronica la malattia arrestandone precocemente la degenerazione • Sequenziamento ed analisi dei genomi di batteri per applicazioni mediche • Farmacogenomica Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Genetica dello sviluppo e medicina rigenerativa Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors Takahashi et al, Cell 2007 Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells Yu et al, Science 2007 Dissecting direct reprogramming through integrative genomic analysis Mikkelsen et al, Nature July 2008 Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino “iPS cells - the wave of the future” • Tecnica relativamente facile che non pone problemi etici quali quelli relativi alla tecnica di trasferimento nucleare • Consentirebbe lo sviluppo di tessuti compatibili a fini terapeutici • Consentirebbe la correzione di malattie genetiche • Diventerebbe possibile lo studio di modelli di malattia “in vitro” Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Cellule staminali del cancro – un nuovo paradigma per la terapia del cancro • Nel cancro solo una frazione di cellule sono effettivamente capaci di formare un tumore • Screening “high-throughput” per identificare farmaci capaci di uccidere quella frazione di cellule e non le cellule staminali normali • Risultati preliminari incoraggianti nel trattamento del neuroblastoma Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Manipolazione del DNA: studio dell’espressione genica Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Il cervello è costituito da neuroni tra di loro interconnessi da flussi di informazione elettrica e chimica • dendrite nucleo assone sinapsi altro neurone Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Il segreto della memoria sta nella connessione tra i neuroni... neurons Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Arithmetic processing in the brain shaped by cultures Dissociation in the brain representation of Arabic numbers © 2006 by The National Academy of Sciences of the USA Tang Y. et.al. PNAS 2006;103:10775-10780 L’ identità genomica nella nostra specie Homo sapiens • I vari genomi degli individui della nostra specie sono identici al 99,9% (circa 2,9 miliardi di unità elementari di DNA) • Il genoma di un individuo differisce da quello di un altro per circa 3,2 milioni di unità elementari di DNA Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Il potenziale della farmacogenomica Medicina predittiva e terapia personalizzata All patients with same diagnosis 1 2 Non-responders and toxic responders Treat with alternative drug or dose Responders and patients not predisposed to toxicity Treat with conventional drug or dose “Il farmaco giusto alla dose giusta per il paziente giusto” Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino The Case For Personalized Medicine, Personalized Medicine Coalition, Nov 2006 Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Clinical Ligand Assay Society 32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006 Felix W. Frueh, PhD Associate Director for Genomics, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA From Paul Waring, Genentech (modified by Frueh) Clinical Ligand Assay Society 32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006 Felix W. Frueh, PhD Associate Director for Genomics, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA From Paul Waring, Genentech (modified by Frueh) Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Ombre etiche e sociali Il cocktail verosimilmente rivoluzionario di medicina predittiva e medicina rigenerativa è destinato a trasformare il concetto di malato. Poiché lo studio dei meccanismi genomici delle malattie non sarà in grado di eradicarle (almeno in tempi brevi), si svilupperà la tendenza già oggi in atto di renderle croniche ad uno stadio di sviluppo il meno dannoso possibile. Con tutte le conseguenze sociali che ne deriveranno: in quale misura e da parte di chi garantire l’accesso del farmaco personalizzato al futuro malato cronico in un mondo incerto? Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Medicina personalizzata in un mondo incerto (da P. C. Ng, S. S. Murray, S. Levy & J. C. Venter, An agenda for personalized medicine, Nature 461: 724-726, 2009) Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Evoluzione del genere Homo: 2.5 milioni di anni (myr) 1 gennaio Homo habilis - grande cervello - primi strumenti - comunicazione ? 2.5 myr Homo ergaster (erectus africano) espansione extraeuropea 1.8 myr Scomparsa ultimi australopiteci 1.2 myr 3 novembre Controllo del fuoco 400 kyr 5 dicembre Comparsa di Homo sapiens 200 kyr 17 dicembre Prime sepolture intenzionali 100 kyr 26 dicembre Estinzione dell’uomo di Neandertal Homo sapiens in Europa Prime manifestazioni artistiche 35 kyr 30 dicembre – ore 17 Sedenterizzazione, agricoltura, allevamento 8 kyr 31 dicembre – ore 3 – ore 10 – ore 23.50 Invenzione della metallurgia Invenzione della scrittura Scoperta della doppia elica del DNA 10 maggio 1 1 luglio A N N O Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino 1953 d.C. Alberto Piazza Somatic enhancement Genetic analysis / profile Time Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino Organ donation Physician assisted suicide Cloning Organ repair/transplant Gene Therapy Birth In Vitro Fertilization (germline engineering) Quality of Life Medicina personalizzata e qualità della vita Human Timeline of the Future