TERAPIA FARMACOLOGICA
DELL’ASMA - LINEE GUIDA
Giornata calatina di pneumologia pediatrica
Caltagirone 20 giugno 2009
Hotel Villa S. Mauro
Dr. Roberto Giugno
Azienda Ospedaliera Gravina
Caltagirone
Scopo della Terapia

L’obiettivo principale del trattamento è
ottenere il “controllo” dell’asma
Programma di trattamento efficace
comprende:

Trattamento farmacologico

Misure periodiche ed obiettive della funzionalità
respiratoria

Controllo ambientale

Formazione
Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza
allo sforzo
Sospetto clinico di Asma
Spirometria
Test di broncostimolazione
Sindrome ostruttiva?
no
sì
Diagnosi alternative
all’Asma
no
Iperreattività bronchiale?
Test di reversibilità
sì
Ostruzione reversibile?
sì
no
Trattamento ex adiuvantibus 4-6
settimane
no
Diagnosi di Asma
Diagnosi alternative all’Asma
ASMA
DIVERSITA’ DI ESPRESSIONE
CLINICA



Bambini che fischiano fino a tre/sei anni (40%)
Bambini che fischiano dopo i sei anni
Bambini che fischiano sempre (10%)
Martinez: Pediatrics 2002;109:362
Hypothetical yearly peak prevalence of wheezing
according to phenotype in childhood
Diverso fenotipo




Bambini con
sintomatologia ad
esordio precoce o più
tardivo
Rinite e/o dermatite
atopica
IgE elevate
Familiarità per atopia




Bambini con episodi
ricorrenti di wheezing
associati ad infezioni
virali acute
Senza iperreattività
bronchiale
IgE normali
Non familiarità
?
FENOTIPO
=
?
Allergeni
?
GENOTIPO
?
?
Infezioni
?
+
AMBIENTE
Inquinanti
atmosferici
Esercizio
fisico
Obesità e fattori
alimentari
Genetiche
Ambientali
Infiammatorie
Predisposizione genetica
Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali
Infiammazione cellulare
Iperreattività transitoria
Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali
Variazioni strutturali
Strutturali
Iperreattività permanente
Induttori
Stimoli
(Allergeni, virus)
(Esercizio, aria fredda)
Sintomi ed ostruzione delle vie aeree
Modificata da Chest 2003;123:411
Segni e
sintomi
Farmaci
Infiammazione
Farmaci
Sensibilizzazione
Immunoterapia
Fattori ambientali
Profilassi
Fattori genetici
(cromosoma 5,11+..)
?
TERAPIA FARMACOLOGICA
NELL’ASMA
 Terapia
dell’asma acuto
 Terapia di fondo
 Terapia
personalizzata
Linee guida
Internazionali (GINA 2003)
Nord Americane (NAEPP 2002)
Canadesi (2001)
Pediatriche (Warner 1998)
Britanniche (BTS 2003)
PROGETTO MONDIALE
ASMA:
lobal
G
itiative
for
IN
A sthma
Aggiornamento del Progetto Asma Italia
Coordinatore: P.L. Paggiaro
Responsabili Sezioni per l’aggiornamento delle Linee Guida GINA:
Epidemiologia e
• G. D’Amato, G. Liccardi, L.
fattori di rischio
Carrozzi, I. Cerveri
• F. Dente, M. Bresciani,
Asma grave
• A. Foresi, A. Corsico, B. Franco
Novelletto
Diagnosi, controllo
ed eterogeneità
• F.L. Dente, L. Antonicelli, P.L.
Paggiaro
Trattamento
farmacologico
• F.M. DeBenedictis, E. Baraldi, A.
Barbato, G. Piacentini,
Asma in Pediatria
• M.P. Foschino, A. Infantino, M.
Neri, S. Frateiacci
Educazione del paziente
e somministrazione
delle cure
• S. Amaducci, E. Madonini, R.
Duranti, A. Vatrella
Riacutizzazioni
Obiettivi del Progetto Mondiale Asma Italia
 Adattare le linee Guida Internazionali alle esigenze sociosanitarie italiane
 Garantire che tutte le persone che si occupano di pazienti
asmatici conoscano le raccomandazioni contenute nelle
Linee Guida
 Promuovere iniziative per aumentare le conoscenze nel
campo della diagnosi e terapia dell’asma
Terapia farmacologica
Farmaci per il sollievo dei sintomi:
 ß2-agonisti inalatori a rapida azione
 Glucocorticosteroidi
 Anticolinergici
Terapia farmacologica
Farmaci per il controllo dell’asma:
Glucocorticosteroidi inalatori
 ß-agonisti a lunga durata d’azione
 Antagonisti recettoriali dei leucotrieni
 Glucocorticosteroidi orali
 Cromoni
Classificazione della gravità
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’
(Caratteristiche cliniche prima del trattamento)
Sintomi
LIVELLO 4
Grave
Persistente
LIVELLO 3
Moderata
Persistente
LIVELLO 2
Lieve
Persistente
Continui
Attività fisica
limitata
Quotidiani
Le riacutizzazioni
turbano le normali
attività
> 1 volta alla
settimana, ma
< 1 volta al giorno
Sintomi notturni
 60% del teorico
Frequenti
Asintomatico e PEF
normale in fase
intercritica
Variabilità > 30%
60 - 80% del teorico
> 1 volta alla
settimana
> 2 volte al mese
Variabilità > 30%
 80% del teorico
Variabilità 20 - 30%
< 1 volta alla settimana
LIVELLO 1
Intermittente
FEV1 o PEF
 2 volte al mese
 80% del teorico
Variabilità < 20%
La presenza di una caratteristica di un livello di gravità specifico è sufficiente
per la classificazione del paziente in quella categoria.
Farmaci anti-asma raccomandati
Livello 1: Prima infanzia e Bambini
Gravità
Livello 1:
Intermittente
Farmaci di fondo giornalieri
• Nessuno
Altre opzioni
• Nessuno
Farmaci sintomatici: ß2- agonisti per via inalatoria ad azione rapida al bisogno
per uso occasionale.
Farmaci anti-asma raccomandati
Livello 2: Prima infanzia e Bambini
Gravità
Livello 2:
Persistente
Lieve
Farmaci di fondo
giornalieri

Glucocorticoidi per
via inalatoria a
dose bassa
Altre opzioni (in ordine di
efficacia globale)
Antileucotrienici, oppure
 Cromoni

Farmaci sintomatici: 2-agonisti per via inalatoria ad azione rapida al bisogno
per uso occasionale o limitatamente alle riacutizzazioni.
Farmaci anti-asma raccomandati
Livello 3: Prima infanzia e Bambini
Gravità
Livello 3:
Persistente
Moderata
Farmaci di fondo
giornalieri

Glucocorticoidi per via
inalatoria a dose media
Altre opzioni



Farmaci sintomatici: vedi livello 2
Glucocorticoidi per via inalatoria a dose
bassa-media più 2-agonisti per via
inalatoria a lunga durata d’azione
(autorizzati dopo i 4 anni), oppure
Glucocorticoidi per via inalatoria a dose
bassa-media più antileucotrienici
(autorizzati dopo i 6 mesi) oppure
Glucocorticoidi per via inalatoria a dose
bassa-media più teofillina a lento rilascio
Farmaci anti-asma raccomandati
Livello 4: Prima infanzia e Bambini
Gravità
Livello 4:
Persistente
Grave
Farmaci di fondo giornalieri
Glucocorticoidi per via inalatoria a
dose elevata
più
uno o più dei seguenti farmaci, se
necessario:
- 2-agonisti per via inalatoria a lunga
durata d’azione
- Antileucotrieni
- Teofillina a lento rilascio
- Glucocorticoidi per via orale

Farmaci sintomatici: vedi livello 2
Altre opzioni
ASMA: TRATTAMENTO DI FONDO
QUANDO INIZIARE?
QUANDO SOSPENDERE?
CON QUALI FARMACI?
A QUALI DOSI?
PERCHÉ ?
QUANDO INIZIARE

un’infiammazione bronchiale è presente anche nell’asma di recente
insorgenza e anche nelle forme più lievi (Am J Respir Crit Care Med
1993;147:697)

più passa il tempo dall’insorgenza dei primi sintomi asmatici, più aumenta
l’ipereattività bronchiale, la sintomatologia asmatica e la possibilità di una
ridotta funzionalità polmonare (J Allergy Clin Immunol 1999;103:376. NEJM
1994;331:700)

un uso precoce dei cortisonici inalatori produce un risultato clinico migliore (J
Allergy Clin Immunol 1996;98:1103) e con una dose di steroide inferiore
(Chest 1995;108:1228)

un uso tardivo pregiudica il normale
sviluppo della funzionalità polmonare
(Agertoft L. Respir Med 1994;88:373)
QUANDO SOSPENDERE?
What are we trying to control?
Symptoms
short periods
low dose
PEF values
Hyperresponsiveness
long periods
high dose
Bronchial inflammation
T. Holgate, Allergy 1999;54:74-81
Step-up e step-down
 L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare
un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste
all’interno e tra le classi di gravità
 L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può
permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni
previste all’interno e tra le classi di gravità
Step-up e step-down
 La riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione
CSI inalatori + LABA dovrebbe essere effettuata riducendo la dose di CSI
e mantenendo il LABA, fino a dosi di CSI molto basse
 In fase di ulteriore step-down, la combinazione CSI-LABA può essere
usata anche in monosomministrazione giornaliera
RIDUZIONE
LIVELLO DI CONTROLLO
TRATTAMENTO D’AZIONE
trovare e mantenere il più basso
step di controllo
parzialmente controllato
considerare lo step raggiunto
per ottenere il controllo
non controllato
riacutizzazione
AUMENTO
controllato
mantenere lo step fino al
controllo
trattare come riacutizzazione
RIDUZIONE
AUMENTO
STEP DI TRATTAMENTO
STEP
STEP
STEP
STEP
1
2
3
4
Il trattamento delle riacutizzazioni lievi
Valutazione iniziale
Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF
Trattamento iniziale
2 agonisti a breve durata d’azione (da 2 a 4 puffs ogni 3-4 ore)
Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi
Risposta buona
Risposta incompleta
o scarsa
Asma severo o
a rischio di morte
Terapia domiciliare
(controllo a breve)
Invio in Ospedale
Il trattamento delle riacutizzazioni lievi
Le riacutizzazioni lievi-moderate possono essere trattate con successo
ambulatoriamente.
Devono considerare l’opportunità di una rivalutazione del controllo e
quindi di una variazione della terapia di base
Il trattamento delle riacutizzazioni lievi
 Tre revisioni sistematiche hanno evidenziato che l’uso dei
CSI ad alte dosi ripetute (fino a 4 mg di budesonide) riduce
significativamente i tempi di recupero, la necessità di ricovero
e migliora la funzione respiratoria, rispetto al trattamento
con steroidi per os.
 L’uso dei CSI ad alta dose può essere una valida alternativa
all’uso di CS per via generale nelle riacutizzazioni lievimoderate
Il trattamento delle riacutizzazioni gravi
Valutazione iniziale
Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS
Trattamento iniziale
Broncodilatatori ; cortisonici sistemici, O 2 se necessario
Buona risposta
Osservazione
per almeno 1 ora
Se stabile,
dimissione con
consiglio di
controllo
specialistico
entro 20gg
Risposta incompleta/cattiva
Insufficienza respiratoria
Consulenza specialistica
Buona risposta
Cattiva risposta
Dimissione
Ricovero
Ricovero
Valutazione
funzionale
Il trattamento delle riacutizzazioni gravi
• Le riacutizzazioni asmatiche gravi sono eventi
potenzialmente fatali
• L’assistenza deve essere immediata ed il trattamento deve
essere somministrato preferenzialmente in Ospedale o in
Pronto Soccorso contiguo ad un ospedale, per motivi di
sicurezza
• Riacutizzazioni gravi possono comparire anche in soggetti
con una storia precedente di asma lieve, anche se sono più
probabili in soggetti con asma moderato-grave
• E’ essenziale una attenta valutazione della gravità della
singola riacutizzazione e uno stretto monitoraggio, specie
nelle prime ore
QUALI FARMACI


I 2-agonisti per via inalatoria a rapida
insorgenza d’azione costituiscono il trattamento
al bisogno più efficace per i bambini
Questi farmaci sono i broncodilatatori più
efficienti
disponibili
e
costituiscono
il
trattamento di scelta per la sintomatologia
asmatica acuta
TERAPIA DI FONDO

Attualmente, i glucocorticoidi per via inalatoria sono
i farmaci di fondo più efficaci e sono raccomandati
per l’asma persistente ad ogni livello di gravità

Il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi per
via inalatoria riduce considerevolmente la frequenza e
la gravità delle riacutizzazioni
ANTILEUCOTRIENI




Gli antileucotrieni possono essere già
somministrati a partire dai sei mesi di vita
Gli antileucotrieni possono essere utilizzati nella
terapia di fondo dell’asma persistente ad ogni
livello di gravità
Gli antileucotrieni riducono le dosi di
corticosteroide inalatorio
Gli antileucotrieni sono utili nell’asma da sforzo
in pediatria
QUALE DOSE:
Dose (mcg) giornaliera comparativa
degli steroidi inalati in età pediatrica*
Farmaco
Dose bassa
Dose media
Dose alta
Beclometasone
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Budesonide
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Ciclesonide
100 – 200
> 200 - 400
> 400
Flunisolide
500 - 750
> 750 - 1250
> 1250
Fluticasone
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Mometasone
100 - 200
> 200 - 400
> 400
* I dosaggi comparativi devono essere valutati anche in considerazione dei diversi sistemi di erogazione
disponibili per ciascun composto (MDI, DPI, nebulizzatore) e delle caratteristiche fisiche del composto
e del propellente utilizzato negli MDI.
Nuovi dati sulla terapia
dell’asma nel bambino
Ci sono recenti evidenze che:
 l’uso della combinazione Formoterolo/Budesonide in occasione di
riacutizzazioni, in aggiunta al trattamento regolare, comporta
significativi benefici in bambini con asma di grado moderato

l’uso intermittente del montelukast ai primi segni di una
riacutizzazione asmatica o di una infezione delle vie aeree
superiori comporta un risparmio della utilizzazione di risorse
sanitarie

l’aggiunta del montelukast alla corrente terapia riduce il rischio di
peggioramento dell’asma e di ricorso a visite non programmate
nel periodo di epidemia virale, specie nei maschi in età prescolare
Wheezing post-infettivo in età prescolare
Oltre la metà dei bambini con wheezing in età prescolare
presenta episodi di broncospasmo post-infettivo senza
sviluppare asma
Per la prevenzione delle riacutizzazioni in questi bambini:


non vi sono evidenze che supportino l’uso continuativo degli
CSI
vi sono evidenze per un possibile impiego del montelukast in
bambini con riacutizzazioni frequenti
Bambini <12 anni
RIDUZIONE
AUMENTO
STEP DI TRATTAMENTO
STEP
STEP
STEP
STEP
1
2
3
4
Educazione all’asma
Controllo ambientale
Opzioni di controllo
Somministrazione
ß2-agonisti a rapida
insorgenza d’azione
Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione
Scelta uno
Scelta uno
Aggiungere
uno o più
Bassa
dose di ICS*
Media o alta
dose di ICS
Media o alta dose
di ICS
più ß2-agonisti
a lunga azione
Trasformatore
di leucotrieni**
Bassa dose
di ICS+LABA°
Trasformatore
di leucotrieni
Bassa dose di ICS
più trasformatore
di leucotrieni**
Rilascio sostenuto
di teofillina
*glucocorticosteroidi inalati
**recettori antagonisti o inibitori di sintesi
Bassa dose di ICS
più rilascio sostenuto
di teofillina
° Autorizzzaione LABA: salmeterolo > 4 anni; Formeterolo > 6 anni
Bambini >12 anni
RIDUZIONE
AUMENTO
STEP DI TRATTAMENTO
STEP
STEP
STEP
STEP
1
2
3
4
Educazione all’asma
Controllo ambientale
Opzioni di controllo
Somministrazione
ß2-agonisti a rapida
insorgenza d’azione
Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione
Scelta uno
Scelta uno
Aggiungere
uno o più
Bassa
dose di ICS*
Bassa dose
di ICS* più
ß2-agonisti
a lunga azione
Media o alta dose
di ICS
più ß2-agonisti
a lunga azione
Trasformatore
di leucotrieni**
Media o alta dose
di ICS
Trasformatore
di leucotrieni
Bassa dose di ICS
più trasformatore
di leucotrieni**
Rilascio sostenuto
di teofillina
*glucocorticosteroidi inalati
**recettori antagonisti o inibitori di sintesi
Bassa dose di ICS
più rilascio sostenuto
di teofillina
Scopo della Terapia

L’obiettivo principale del trattamento è ottenere il
“controllo” dell’asma

Il solo controllo delle riacutizzazioni, senza tener
conto dei sintomi quotidiani e del livello di funzione
polmonare, non è sufficiente

La rivalutazione periodica dell’ottenuto controllo
permette di adeguare la terapia sia in step-up che in
step-down
Meccanismi dell’iperreattività bronchiale
Il rimodellamento in età pediatrica
Il rimodellamento delle vie aeree:

è presente nei bambini asmatici già dall’età di 4-5 anni
non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni
con broncostruzione reversibile

Principali caratteristiche anatomo-patologiche
dell’asma bronchiale
Principali caratteristiche anatomo-patologiche
dell’asma bronchiale
Roth M. New Engl J Med 2004;351;560-74
DISTRIBUZIONE DEL CONTROLLO DELL’ASMA IN EUROPA
(468 soggetti con asma attuale diagnosticata dal medico
che usano CSI negli ultimi 12 mesi)
(ECRHS II; 1999-2002)
15%
49%
36%
Controlled
Partially controlled
Uncontrolled
Cazzoletti, Cerveri et al, JACI 2007
Tempo necessario per ottenere
il controllo dell’asma
Miglioramento (%)
Assenza di sintomi notturni
100
VEMS
PEF del mattino
Assenza di uso
di farmaco al bisogno
Iperreattività
Giorni
Woolcock. ERS 2000
Settimane
Mesi
Anni
Definizione di buon controllo dell’asma

Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti
sono contemporaneamente soddisfatti:

Sintomi giornalieri (qualsiasi):
2 o meno/sett.

Attività limitate dall’asma:
nessuna

Risvegli notturni per asma:
nessuno

Uso di farmaco al bisogno:
2 o meno/sett.

FEV1 (o PEF):
> 80% pred

Riacutizzazioni:
1 o meno/anno
Stabilire piani per il trattamento
a lungo termine dell’asma 1
Aggiustamento terapeutico
 Se l’asma non è controllato con l’attuale regime terapeutico, aumentare il dosaggio
di farmaci. In genere il miglioramento si ottiene entro 1 mese.
E’ importante, prima di intensificare il trattamento terapeutico, valutare le modalità di
esecuzione della terapia, lo stato degli eventuali fattori di rischio e la compliance del
paziente.
 Se l’asma è parzialmente controllato, bisogna considerare l'aumento del
trattamento, purchè ci siano le condizioni adeguate di sicurezza e di contenimento dei
costi per la nuova opzione terapeutica e il paziente collabori al raggiungimento del
controllo (potrebbe essere soddisfatto del livello di controllo già raggiunto).
 Se il controllo è mantenuto per almeno 3-6 mesi, ridurre gradualmente la terapia.
L'obiettivo è quello di ridurre il trattamento alla quantità minima di farmaco necessario
per mantenere la malattia sotto controllo.
Stabilire piani per il trattamento
a lungo termine dell’asma 2
Monitorare per mantenere il controllo
 Il monitoraggio della malattia è essenziale per mantenere il controllo e stabilire lo Step
con la dose di trattamento più bassa, al fine di minimizzare i costi ed aumentare la
sicurezza.
 I pazienti dovrebbero essere rivisti almeno entro 3 mesi dopo la visita iniziale, e più o
meno ogni 3-6 mesi successivamente, dipendendo dalla gravità della malattia. Dopo
un'esacerbazione, il follow-up dovrebbe essere programmato entro due settimane quattro settimane.
 Il monitoraggio è ancora necessario anche dopo che il controllo sia stato raggiunto,
poiché l’asma è una malattia variabile;
 il trattamento deve essere aggiustato periodicamente in risposta alla perdita di
controllo come indicato dal peggioramento dei sintomi o dallo sviluppo di una
esacerbazione
 oppure potrebbe essere ridotto dopo un lungo periodo di controllo
GRAZIE