Adriana Maggi
DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE
CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO
PER FARMACO SI INTENDE
UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’
CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE
IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONI
FUNZIONALI
(VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO
IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)
MEDICINALE O FARMACO
definizione del termine
.. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o
composizione presentata come avente proprietà curative
o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché
ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo
o animale allo scopo di ripristinare, correggere o
modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale
(D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)
SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un
nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo
in vendita solo dal proprietario)
FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre ditte
possono mettere in vendita la stessa sostanza
(provatane la bioequivalenza)
GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia
secondo le prescrizioni della Farmacopea
GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia
dietro richiesta del medico
MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per
composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per
essere utilizzati senza intervento di un medico
FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generate
mediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le
quali è scaduto il brevetto
ORIGINE DEI FARMACI
prodotti biologici
prodotti di sintesi chimica
PRODOTTI OTTENUTI DALLA NATURA
Osservazione di ciò che viene utilizzato in base a conoscenze
empiriche, spesso tramandate da generazioni e valutazione su
test biologici; eventualmente separazione delle varie molecole
e identificazione del principio attivo (es. derivati della huperzine)
Studio dei prodotti sintetizzati da microorganismi
Estrazione da organi animali
ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE
PRINCIPIO ATTIVO
atropina
calcitonina
cannabinoli
cocaina
curaro
digossina
eparina
inibitore ACE
insulina
morfina
paclitaxel
penicillina
teofillina
vincristina
ORIGINE
APPLICAZIONE TERAPEUTICA
Atropa belladonna
salmone
Cannabis sativa
foglie di coca
piante (Strychnos)
foglie (Digitalis purpurea)
mucosa intestinale (maiale)
veleno serpente
pancreas (maiale)
papavero da oppio
corteccia albero (tasso)
fungo (Penicillium notatum)
foglie di tè
Vinca rosea
antispastico
antiipercalcemico
analgesico
anestetico locale
rilassante muscolare
cardioattivo
antitrombotico
antiipertensivo
antidiabetico
analgesico
antitumorale
antibiotico
antiasmatico
antitumorale
PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA
SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN
COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND)
MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN
CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH
THROUGHPUT SCREENING
LA RICERCA FARMACOLOGICA DAGLI ANNI ‘80
I FARMACI BIOTECNOLOGICI
(PROTEINE TERAPEUTICHE)
Farmaci biologici
XXI secolo
XX secolo
Farmaci di sintesi
FARMACI BIOTEC:
farmaci biologici prodotti da organismi
geneticamente modificati
PROTEINE UMANE
PROTEINE MODIFICATE
ANTICORPI UMANIZZATI
ACIDI NUCLEICI
CELLULE
Terapia cellulo-mediata
LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO
RICERCA:
identificazione del composto attivo
sintesi di molecole
screening (organo isolato, binding,
comportamento, test cellulari, ecc.)
SVILUPPO: farmacocinetica
tossicologia
ricerca clinica
RICERCA PRECLINICA
DRUG DISCOVERY:
- scelta del bersaglio biologico
- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’
farmacologica (lead compound)
- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante
opportuno screening
FORMULAZIONE FARMACEUTICA
FARMACOCINETICA E METABOLISMO
FARMACOLOGIA GENERALE
TOSSICOLOGIA
FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE
CLINICA
RICERCA CLINICA
FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti):
tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata,
minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto,
fenomeni secondari)
farmacocinetica
FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300
pazienti):
prime ricerche controllate su pazienti
scelta delle dosi efficaci
FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti):
ricerche multicentriche per confermare efficacia e
tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia,
indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni)
AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO
FASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni.
Determinazione comparativa del valore terapeutico
Sviluppo di farmaci
Figure 2. Biotech drug discovery process.
Pharmaceutical Research Medical Association (2003).
RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC
DRUG DISCOVERY:
- scelta del bersaglio biologico
- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’
farmacologica (lead compound)
- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante
opportuno screening
FORMULAZIONE FARMACEUTICA
FARMACOCINETICA E METABOLISMO
FARMACOLOGIA GENERALE
TOSSICOLOGIA
FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche
generate mediante DNA ricombinante
- limitata tossicologia
- difficoltà nella preparazione di prodotti generici
Nuovi farmaci biotecnologici approvati
from Biotechnology Industry Organization (2002).
USAN/INN
Trade Name
Indication
abatacept
Orencia
rheumatoid arthritis
adalimumab
Humira
alefacept
Amevive
Erytropoietin
Epogen
Etanercept
Enbrel
Infliximab
Remicade
trastuzumab
Herceptin
rheumatoid arthritis,
ankylosing
spondylitis, psoriatic
arthritis
chronic plaque
psoriasis
anemia arising from
cancer chemotherapy,
chronic renal failure,
etc.
rheumatoid arthritis,
ankylosing
spondylitis, psoriatic
arthritis, psoriasis
rheumatoid arthritis,
ankylosing
spondylitis, psoriatic
arthritis, psoriasis,
Crohn's disease
breast cancer
Technology
Mechanism of Action
immunoglobin CTLA-4
T-cell deactivation
fusion protein
monoclonal antibody TNF antagonist
immunoglobin G1
fusion protein
incompletely
characterized
recombinant protein
stimulation of red
blood cell production
recombinant human
TNF-receptor fusion
protein
TNF antagonist
monoclonal antibody TNF antagonist
humanized
HER2/neu (erbB2)
monoclonal antibody antagonist
Farmaci biotecnologici
•
Il numero di farmaci biotecnologici attualmente in
commercio supera i 250.
•
I farmaci biotecnologici che vengono utilizzati per 384
indicazioni di cui 200 sono nuove terapie
•
Attualmente ci sono più di 400 prodotti terapeutici
biotecnologici in trial clinici. I farmaci in studio sono per
la terapia di diversi tipi di neoplasie, Alzheimer, malattie
cardiovascolari, diabete, sclerosi multipla, AIDS e
artrite.
Nel 2006 sono stati lanciati 10 prodotti, 6 lanci sono
previsti per il 2007, sono stati approvati i primi farmaci
biosimilari
•
VENDITE COMPLESSIVE
600
524
566
665
640
605
12
11
10
500
8
6,5
6
5,5
300
4
200
100
2
0
0
2004
2005
2006
80
60
70
50
60
MLD US $
70
30
30
10
10
0
0
2004
2005
2006
2007
2006
2007
FARMACI SPECIALISTICI
250
40
20
2005
300
50
20
2003
2004
FARMACI BIOTECNOLOGICI
FARMACI GENERICI
40
2003
2007
MLD US $
2003
MLD US $
8
7
400
%
MLD US$
700
CRESCITA MERCATO COMPLESSIVO
200
150
100
50
0
2003
2004
2005
2006
2007
2003
2004
2005
2006
2007
La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80
L’ AZIONE DEI FARMACI
41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi,
canali ionici, ecc.
33% neuroeffettori
13% ormoni
12% molecole dell’infiammazione
9%
anti-tumorali
9%
sistema emopoietico
4%
immunomodulatori
4%
modulatori funzioni gastrointestinali
4%
modulatori funzioni renali/cardiache
3%
vitamine
2%
motilità uterina
New uses for old drugs
(CR Chong and DJSullivan Jr)
NATURE Commentary 9 August 2007
L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e
US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato
Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $)
dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30
composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di
farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che
“the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug”
James Black
Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità
note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni
con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco…
Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno
per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica
…l’importanza delle banche pubbliche di composti…..
LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000
utilizzo di nuove metodologie per
l’identificazione di nuovi farmaci
generazione di nuove modalità
terapeutiche
Le biotecnologie nel futuro dello sviluppo dei farmaci
L’identificazione di nuovi principi attivi
(genomatica, “system biology”)
Lo screening
Modelli di patologia più predittivi
(modelli cellulari, animali, system biology)
Identificazione di popolazioni umane geneticamente
omogenee
Nuove molecole terapeutiche
Nuovi sistemi cellulari
Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche
Programma Anno Accademico 2008/09
Introduzione:
Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive
- nella tradizione
- dopo l’avvento delle biotecnologie
Biotecnologie Farmacologiche:
i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco
- genoma umano
- bioinformatica
- ingegneria cellulare
- ingegneria animale
Identificazione di nuovi target farmacologici:
- recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer)
- trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB)
- malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento)
Screening di composti farmacologicamente attivi:
- gene profiling
- chip-on-chip analysis ed espressione genica
- sistemi reporter: cellulari e animali
Drug development:
- tossicologia
- proteine terapeutiche di prima e seconda generazione
- anticorpi ingegnerizzati
- vaccini
- terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici
- terapia genica e terapia cellulo-mediata
La nuova imprenditoria mondiale e lombarda
Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e
Biotecnologie Farmacologiche
Anno accademico 2008/09
 Corso ex cathedra
 Corso di laboratorio
 Modalità di esame
Adriana Maggi
Via Balzaretti 9
[email protected]
Telefono 02-50318375
ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì
mattina (9:00-12:00)