I fattori di rischio
Il rischio cardiovascolare globale
Le linee guida per la prevenzione
cardiovascolare
Francesco Angelico
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Day-Servce di Medicina Interna e Malattie Metaboliche
CCLB
Caso clinico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Impiegato di 58 anni
Indice di massa corporea: 27.5
Circonferenza vita: 105 cm
PA: 135/84
Fumo: 15 sigarette
Colesterolo totale: 225 mg
Colesterolo HDL: 46 mg
Trigliceridi: 180 mg
Glicemia: 112 mg
• Familiarità positiva per diabete nella madre
• Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre
EPIDEMIOLOGIA CARDIOVASCOLARE
Studi epidemiologici
Osservazionali
Trasversali
Intervento
Longitudinali
Prevenzione primaria
Prevenzione secondaria
Unifattoriale
Unifattoriale
Multifattoriale
Multifattoriale
Studi trasversali
Studi longitudinali
Trials clinici
controllati
Linee Guida
Identificazione dei
possibili fattori di
rischio
Definizione dei fattori
di rischio (ruolo causale)
Dimostrazione della
reversibilità del rischio
Indicazioni per la
prevenzione nella
medicina pratica
Fattori di rischio cardiovascolare
NON MODIFICABILI
MODIFICABILI
• Età
• Sesso maschile
• Storia familiare
•
•
•
•
•
Colesterolemia
Pressione arteriosa
Fumo
Peso corporeo
Diabete
Caratteristiche associate al rischio cardiovascolare
STILE DI VITA
Abitudini alimentari
Fumo
Attività fisica
CARATTERISTICHE CLINICHE
E BIOCHIMICHE
CARATTERISTICHE INDIVIDUALI
Pressione arteriosa
Colesterolo (LDL e HDL)
Trigliceridi
Glicemia / Diabete
Obesità
Fattori trombogenici
Markers infiammatori
Sindrome metabolica
Età
Sesso
Storia familiare di CVD
Storia personale di CVD
Markers genetici
FATTORI DI RISCHIO
DELL’ATEROSCLEROSI
Percentuale di calorie da grassi saturi
Seven Countries Study
Finlandia
20
USA
18
Olanda
19
Italia
10
Yugoslavia
10
Grecia
7
Giappone
3
0
5
10
15
%
20
25
Percentuale di soggetti con colesterolemia >250 mg
Seven Countries Study
Finlandia
56
USA
39
Olanda
32
Italia
13
Yugoslavia
7
Grecia
14
Giappone
7
0
10
20
30
%
40
50
60
Incidenza/10.000 di cardiopatia coronarica
in 5 anni
Seven Countries Study
Finlandia
198
USA
177
Olanda
139
Italia
100
Yugoslavia
53
Grecia
32
Giappone
18
0
50
100
150
200
250
Rischio relativo di un primo infarto miocardico, nel
corso di 25 anni, in uomini di età iniziale 40-59
anni, a parità degli altri fattori di rischio (7C-StudyItalia)
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
160
180
200
220
240
260
280
Colesterolemia totale (mg/dl)
300
320
Rischio di CHD in 14 anni e colesterolemia
The Framingham Study
Rischio di CHD
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1°
2°
3°
4°
Quartili della colesterolemia
esclusi i soggetti con fattori di rischio non lipidici
tutti
Rischio relativo
Rischio di CHD e colesterolemia in 356.222
soggetti screenati nel Multiple Risk Factor
Intervention Trial
5
4
4
3
3
2
2
1
1
0
1°
2°
3°
4°
5°
6°
7°
8°
Decili della colesterolemia
9°
10°
Aggregazione di fattori di rischio
Men
4+ RFs
8%
Women
None
19%
3 RFs
22%
4+ RFs
12%
None
17%
3 RFs
20%
2 RFs
25%
1 RF
26%
Kannel WB. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):3S-10S.
1 RF
27%
2 RFs
24%
IL RISCHIO GLOBALE
Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in
soggetti non fumatori. MRFIT.
7,2
2,7
4,2
5,5
1,5
III
2,6
1,6
2,3
I
II
3,9
II
I
III
terzili della colesterolemia
terzili della
pressione
diastolica
IL RISCHIO GLOBALE
Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in
soggetti fumatori. MRFIT.
12,5
14,6
7,3
9,8
4,2
6,5
8,3
4
III
II
4,4
I
I
II
III
terzili della colesterolemia
terzili della
pressione
diastolica
Priorità per la prevenzione
cardiovascolare
 PREVEZIONE PRIMARIA
Soggetti asintomatici con elevato rischio di
sviluppare le manifestazioni cliniche
dell’arteriosclerosi
 PREVENZIONE SECONDARIA
Pazienti con manifestazioni cliniche di
arteriosclerosi coronarica, cerebrovascolare e
periferica
Categorie di pazienti a rischio di eventi
cardiovascolari
Post infarto/Angina
Prevenzione
secondaria
Altre manifestazioni di
arterioslerosi
Arteriosclerosi subclinica
Prevenzione
primaria
Fattori di rischio
multipli
Basso rischio
Nell’era della medicina basata sulle evidenze, i trials
clinici controllati sono indispensabili per potere
introdurre una nuova terapia nella pratica clinica.
Senza i risultati di un trial clinico il medico non è in
grado di potere fornire una terapia adeguata al suo
paziente
TRIALS DI PREVENZIONE PRIMARIA
Prevenzione primaria
UNIFATTORIALE
MULTIFATTORIALE
Dieta
Farmaci
Dieta, attività fisica, fumo, PA
LA Veterans Administration Study
WHO Cooperative Study
Oslo Study
1969
dieta con basso contenuto in colesterolo
ed elevato rapporto polinsaturi/saturi
1978
1981
clofibrato
dieta, fumo
Finnish Mental Hospital Study
LRC-CPPT
1972
dieta con basso contenuto in colesterolo
ed elevato rapporto polinsaturi/saturi
1984
1982
colestiramina
dieta, colesterolo, pressione
placebo
MRFIT
placebo
Helsinki Heart Study
European Collaborative Trial
1987
1986
gemfibrozil
dieta, colesterolo, trigliceridi, fumo,
pressione, attività fisica, obesità
placebo
WOSCOPS
1995
pravastatina
placebo
Finnish Mental Hospitals Study
• Due ospedali psichiatrici di Helsinki
• Trial di intervento dietetico con cross-over dopo sei anni
• Trattatamento: dieta con basso contenuto in colesterolo
ed elevato rapporto polinsaturi/saturi
RISULTATO PRINCIPALE
• Diminuzione significativa degli eventi ECG maggiori e
delle morti per infarto miocardico
• Assenza di eccesso di mortalità non-cardiovascolare
WHO European Collaborative Trial
Belgio, Italia, Gran Bretagna, Polonia, Spagna
• 80 comunità lavorative randomizzate a controllo o a
trattamento multifattoriale (60.881 uomini di età 40-59)
• Intervento su dieta, colesterolo, trigliceridi, pressione,
sedentarietà, obesità, fumo della durata di 6 anni
RISULTATO PRINCIPALE
• Riduzione dell’infarto fatale del 6.9%, dell’infarto nonfatale del 14.8% e della mortalità generale del 5.3%
• Notevole differenze dei risultati tra i Centri partecipanti
• Basso controllo dei fattori di rischio in Gran Bretagna e Polonia
Los Angeles Veterans Administration Study
Prevenzione primaria con la dieta ricca in polinsaturi
• 846 soggetti ospedalizzati seguiti per 7 anni
• Trattati: dieta con ridotto colesterolo e P/S=2
• Controlli: dieta normocolesterolemica con P/S=0.9
RISULTATO PRINCIPALE
• Colesterolo totale -13%
• Mortalità coronarica -31
•
•
Risultati migliori nei soggetti più giovani
Aumento della mortalità non -cardiovascolare (cancro) nel gruppo trattato
Multiple Risk Factor Intervention Trial
• 12.866 uomini ad alto rischio sulla base della
pressione, colesterolemia e fumo
• Trattati: intervento multifattoriale attivo ( “special
care”)
• Controlli: “usual care” presso i medici di famiglia
RISULTATO PRINCIPALE
• Mortalità per infarto ridotta del 7% nei trattati rispetto
ai controlli
• Significativa riduzione dei fattori di rischio nel gruppo di controllo
• Elevata mortalità tra i soggetti ipertesi con anomalie ECG nel
gruppo a trattamento (effetto avverso dei farmaci
antipertensivi?)
PREVENZIONE PRIMARIA
pravastatina
New England Journal of Medicine
1995; 333:1301-7
West of Scotland Coronary Prevention Study
(WOSCOP)
Prevenzione primaria con Pravastatina
• 6.595 soggetti ipercolesterolemici esenti da storia di
infarto miocardico (LDL-C >155mg/dl)
• Trattatamento: pravastatina 40 mg o placebo
• Follow-up medio di 4.9 anni
RISULTATO PRINCIPALE
• Colesterolo totale - 20 %
• Colesterolo LDL - 26%
Colesterolo HDL + 5%
• Rischio di infarto fatale o non fatale - 31.0%
West of Scotland Coronary Prevention Study
WOSCOP
Prevenzione primaria con Pravastatina
Mortalità totale
22
Stroke
11
Cancro
11
PTCA + by-pass
37
Infarto non fatale
31
Infarto fatale
28
0
10
20
30
Riduzione percentuale del rischio
40
PREVENZIONE SECONDARIA
simvastatina
Scandinavian Simvastatin Survival Study
4S
Scandinavian Simvastatin Survival
Study Group
The Lancet 1994; 344: 1383-1389
ALLHAT
U.S. Department of
Health and Human
Services
National Institutes
of Health
Major Outcomes
in Moderately
Hypercholesterolemic,
Hypertensive Patients
Randomized to
Pravastatin vs Usual Care*
The ALLHAT Collaborative Research Group
National Heart, Lung,
and Blood Institute
Sponsored by the National Heart, Lung, and
BIood Institute (NHLBI)
*JAMA, December 18, 2002 – Vol. 288, No. 23, pp 2998 - 3007
hps
Heart Protection Study
American Heart Association
Scientific Sessions
Anaheim, 13 Novembre 2001
The Lancet, 360: 7-22; 2002
La piramide dell’evidenza
Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio
Colesterolo molto elevato con
cardiopatia o infarto
Colesterolo moderatamente elevato in
soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto
Colesterolo normale con
cardiopatia o infarto
Colesterolo alto con assenza
di cardiopatia o infarto
4S
PLAC I/II, KAPS, REGRESS
CARE
WOSCOP
AFCAPS/TexCAPS
Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi
di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi
Time evolution of NCEP guidelines
1970s
 Framingham
 MRFIT
 LRC-CPPT
 Coronary
Drug Project
 Helsinki
Heart Study
 CLAS (angio)
ATP I
ATP II
ATP III
1988
1993
2001
 Angiographic
Trials
• (FATS, POSCH,
SCOR, STARS,
Ornish, MARS)
 Meta-Analyses
• (Holme,
Rossouw)
 4S, WOSCOPS,
CARE, LIPID,
AFCAPS/TexCAPS,
VA-HIT, others
National Cholesterol
Education Program
Adult Treatment Panel III
(ATP III) Guidelines
ATP III: NUOVE LINEE GUIDA NCEP
Focus sui fattori di rischio multipli
• I pazienti diabetici non cardiopatici sono equiparati alla
categoria di rischio dei pazienti cardiopatici
• Utilizzo delle proiezioni di rischio assoluto
cardiovascolare a 10 anni derivate dallo studio
Framingham
• I soggetti con fattori di rischio metabolici multipli
(sindrome metabolica) sono candidati a cambiamenti
terapeutici intensivi dello stile di vita
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.
European Guidelines
European guidelines on cardiovascular
disease prevention in clinical practice
Third Joint Task Force of European and
other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice
Eur Heart J (Sept. 2003) 24, 1601-1610
• Le strategie per la prevenzione e il
trattamento delle malattie
cardiovascolari devono basarsi su
valutazioni del rischio globale piuttosto
che sul livello o la presenza di singoli
fattori di rischio
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
CARDIOVASCOLARE GLOBALE
FATTORI DI
RISCHIO
CLASSICI
CARTE DEL
RISCHIO
Età
Età
Sesso
maschile
Sesso
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
Colesterolo
totale
Pressione
arteriosa
Fumo
=
RISCHIO CARDIOVASCOLARE
GLOBALE
Carte per la definizione del rischio
assoluto in 10 anni
• Linee-guida US
– Rischio assoluto di IM o CHD fatale >20%
(endpoint coronarico composito)
• Linee-guida Europee
– Rischio assoluto di evento cardiovascolare
fatale > 5%
(ogni tipo di evento cardiovascolare fatale)
CHD RISK CALCULATOR
From The Framingham Heart
Study
Enter Values
Here
CHD(MI and Coronary Death) Risk Prediction
Risk Factor
Units
Gender
M or F
F
Age
years
70
Total Cholesterol
mg/dL
180
HDL
mg/dL
60
Systolic Blood Pressure
mmHg
119
Treatment for Hypertension {Only if
SBP>120}
yes (y) or no (n)
n
Current Smoker
yes (y) or no (n)
y
10 years
12
Time Frame for Risk Estimate
NON DIABETICI
UOMINI
DONNE
Colesterolo LDL
• La riduzione del colesterolo LDL deve
essere il primo obiettivo della terapia per
la prevenzione degli eventi cardiovascolari
Colesterolo-LDL
= col. totale – (col.HDL + 1/5 trigliceridi)
Quando il valore dei trigliceridi supera 400 mg/dl, la formula
di Friedewald non è attendibile ed è pertanto necessario
eseguire la determinazione del colesterolo LDL con
metodiche di ultracentrifugazione
Obiettivi di colesterolo-LDL nelle
differenti categorie di rischio globale
Categoria di rischio
LDL-C da raggiungere
CHD e equivalenti di
rischio coronarico
<100
Multipli (2+) fattori di
rischio
<130
Nessuno o 1 fattore di
rischio
<160
PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE
• dal concetto di
rischio cardiovascolare globale
• al concetto di
rischio cardiometabolico globale
Rischio cardiovascolare residuo nei pazienti
trattati con statine
The MRC/BHF Heart Protection Study
% Pazienti
30
20
Placebo
Statina
Riduzione del rischio =24%
(p<0.0001)
Il 19.8% dei pazienti
Trattati con statine
hanno avuto un
Evento cardiovascolare
Maggiore in 5 anni.
10
0
0
1
2
3
4
Anni di follow-up
Heart Protection Study Collaborative Group (2002)
5
6
DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO
FATTORI TRADIZIONALI
FATTORI EMERGENTI
?
?
Fumo
?
Ipertensione
+
Diabete
Obesità
viscerale
Resistenza
insulinica
Colesterolo
?
?
?
Adiposità intra-addominale: una causa
della malattia cardiovascolare
L’adiposità intra-addominale è caratterizzata da un accumulo di
grasso intorno e dentro gli organi addominali
Obesità addominale
(Aumentata circonferenza della vita)
Fattori di rischio
cardiovascolare
Adiposità
Intra-addominale
Eventi
CVD
Sindrome metabolica
______________________________
Sindrome metabolica
• Obesità viscerale
• Dislipidemia aterogena
• Pressione arteriosa elevata
• Iperglicemia
• Insulino resistenza
• Stato pro-trombotico
• Stato pro-infiammatorio
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo
il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III – ATPIII), 2002
______________________________________________________
3 o più dei seguenti disordini:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88
cm, Femmine)
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110
mg/dl)
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
SINDROME
METABOLICA
FATTORI DI
RISCHIO
Obesità viscerale
Età
TG ↑
Sesso
maschile
HDL ↓
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
+
IFG
LDL piccole/dense
Infiammazione
Trombosi
Insulino resistanza
Pressione arteriosa ↑
=
RISCHIO CARDIOMETABOLICO
GLOBALE
Rischio cardiometabolico
globale
• Rischio globale di sviluppare il
diabete tipo 2 e le malattie
cardiovascolari.
• E’ associato ai fattori di rischio
tradizionali e a quelli emergenti
legati alla presenza dell’obesità intraaddominale
Obiettivi per il controllo del rischio
cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze
metaboliche correlate (sindrome
metabolica)
Identificazione dei soggetti con elevato
rischio cardiometabolico
La misura della circonferenza della vita deve diventare una
procedura di routine indispensabile per la valutazione
del rischio cardiovascolare e metabolico.
La misura della circonferenza della vita deve far parte di
ogni esame medico standard.
La misura della circonferenza della vita
 Place a tape measure around the
bare abdomen, just above the hip
bone
 Be sure the tape is snug, but
does not compress the skin
 The tape should be parallel to the
floor, midway between the top of
the iliac crest and the lower rib
margin on each side
 The patient should relax and
exhale while the measurement is
made
Correlazione fra circonferenza vita e
grasso intra-addominale
300
Avanti
r = 0.80
AAI (cm2)
Grasso viscerale
200
100
Grasso sottocutaneo
Dietro
0
60
80
100
120
Circonferenza vita (cm)
AAI : adiposità intra-abdominale
Pouliot et al 1994; Després et al 2001
Circonferenza vita e rischio di eventi
cardiovascolari
Studio HOPE
Circ. vita
(cm):
Rischio relativo
1.4
Uomini
Terzile 1 <95
Terzile 2 95–103
Terzile 3 >103
1.29
1
1
1.35
1.27
1.17
1.2
Donne
<87
87–98
>98
1.16
1
1.14
1
0.8
Mortalità CVD
IM
Mortalità totale
Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale
Dagenais et al 2005
Perchè l’obesità addominale è
pericolosa?
 Obesità addominale
è spesso associata con altri fattori di rischio ed è
un fattore di rischio cardiovascolare
indipendente
 Adipociti
sono un organo endocrino metabolicamente attivo
e non un semplice deposito di grassi
Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti
↑ Lipoprotein lipasi
Infiammazione
↑ Angiotensinogeno
↑ IL-6
↑ TNFα
Ipertensione
↑ Insulina
↑ FFA
Adipose
↑ Resistina
tissue
↑ Leptina
↑ Adiposina
↑ Lattato
↓ Adiponectina
Dislipidemia
aterogena
↑
PAI-1
Aterosclerosi
Trombosi
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
Diabete
Tipo 2
Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli
adipociti sulla resistenza insulinica
Adiposità
intra
addominale
 resistenza
insulinica
Circolazione
portale
 Output
epatico di
glucosio
 FFA
Lipolisi
 TG-rich
VLDL-C
CETP,
lipolisi
Circolazione
sistemica
FFA: free fatty acids
CETP: cholesteryl ester
transfer protein
Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005
 LDL
piccole e
dense
Basso
HDL-C
 Utilizzazione del glucosio
 Resistenza insulinica
Adiponectina:
Proprietà anti-aterogene:
 Espressione delle molecole di adesione
 Adesione dei monociti alle cellule endoteliali
 Uptake delle LDL ossidate
 Formazione di foam cell
 Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce
Proprietà anti-diabetiche:
 Sensibilità all’insulina
 Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA
 Produzione epatica di glucosio
 Trigliceridi intracellulari
Obiettivi clinici per i prossimi decenni
Futuri obiettivi clinici
Fattori di rischio classici
Nuovi fattori di rischio
Sindrome metabolica
HDL-C
Insulin
 LDL-C
 BP
Fumo
Glu
TNF IL-6
Obesità
viscerale
PAI-1
TG
T2DM
RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
Obiettivi per il controllo del rischio
cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze
metaboliche correlate (sindrome
metabolica)
Conclusioni
• Nonostante i progressi della terapia, le malattie
cardiovascolari rimangono la principale causa di
morte.
• Le attuali terapie hanno in genere come obiettivo i
singoli fattori di rischio e non propongono un
approccio complessivo al rischio cardiometabolico
globale.
• L’ aumentato rischio di sviluppare la patologia
cardiometabolica è legato alla presenza della
sindrome metabolica e dell’obesità addominale
(misurabile mediante la circonferenza della vita).
IERI: I lipidi come Target
Misurare i lipidi e, se elevati, iniziare la
terapia con statine.
Vantaggio solo per i pazienti con lipidi oltre i
valori “normali”
Iniziare la terapia con bassi dosaggi ed
aumentare in base ai risultati
L’obiettivo è raggiungere valori “normali”
Terapia basata su dati epidemiologici ed
osservazionali
OGGI: l’aterosclerosi come Target
• Identificare i pazienti con la malattia
cardiovascolare o a rischio globale elevato.
• Vantaggio per tutti i pazienti,
indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi.
• Iniziare la terapia con statine con i dosaggi
dimostrati efficaci nei trials.
• L’obiettivo è iniziare la terapia e continuarla nel
tempo fino al raggiungimento dei target di
LDL-C.
• Terapia basata sull’evidenza dei trials clinici
controllati
DOMANI: Il rischio
cardiometabolico come target
• Identificare i pazienti con la malattia
cardiovascolare o a rischio globale elevato e
quelli con la sindrome metabolica.
• Vantaggio per tutti i soggetti a rischio
cardiometabolico indipendentemente dal livello
iniziale dei lipidi.
• Usare le statine con i dosaggi dimostrati
efficaci nei trials.
• L’obiettivo è il controllo di tutti i fattori di
rischio cardiometabolico.
Caso clinico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Impiegato di 58 anni
Indice di massa corporea: 27.5
Circonferenza vita: 105 cm
PA: 135/84
Fumo: 15 sigarette
Colesterolo totale: 225 mg
Colesterlo HDL: 46 mg
Trigliceridi: 180 mg
Glicemia: 112 mg
• Familiarità positiva per diabete nella madre
• Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre
• Valutazione del Rischio Globale:
Rischio di evento o morte coronarica in 10
anni (algoritmo di Framingham): 17%
• LDL Col (Col Tot – HDL Col - TG/5)
143 mg
• Diagnosi: Sindrome metabolica
• Terapia ?
• Target di LDL Col?
=