Plurimetabolic syndrome: association
of diabetes, dyslipidemia, and
arterial hypertension
FRANCESCO ANGELICO
I Clinica Medica
Università La Sapienza, Roma
LIPIDCLUB & Therapeutic Apheresis 2010
Roma, 7 maggio 2010
Origini
1940: J. Vague “obesità diabetogena”
1966: Camus “trisindrome metabolica”
1983: viene indagato per la prima volta il
“cluster” di fattori di rischio che
identificavano la sindrome metabolica
1988: Reaven introduce il concetto di sindrome
X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione
metabolismo lipidico; insulino-resistenza)
1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly
Quartet, Plurimetabolic Syndrome, sindrome
da resistenza insulinica, ecc.)
1998: WHO decide di utilizzare il termine di
Sindrome Metabolica
2001: ATP III (Adult Panel Protocol III)
definisce la SM come target secondario
nella riduzione del rischio
cardiovascolare, oltre la riduzione del
colesterolo-LDL
2005: Definizione dell’International
Federation of Diabetes e dell’American
Diabetes Association
DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA secondo l’O.M.S.
(1999)
Presenza di:
Alterata regolazione glicemica o diabete mellito di tipo 2
Resistenza insulinica
Ipertensione arteriosa (PA ≥ 140/90 mm/Hg
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
e/o ridotto Colesterolo HDL (<35 mg/dL, Maschi; < 39 mg/dL, Femmine)
Obesità centrale (Rapporto Vita/Fianchi >0.90, Maschi; >0.85, Femmine)
e/o Indice di Massa Corporea (BMI) >30
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo
il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002
3 o più dei seguenti disordini:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88, Femmine)
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl)
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME
METABOLICA secondo la International Federation of
Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005
Presenza di:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine)
+ 2 o più dei seguenti disordini:
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
LA SINDROME METABOLICA
• Obesità addominale
• Dislipidemia aterogena
• Ipertensione
• Insulinoresistenza +/- int. glucidica
• Stato proinfiammatorio
• Stato trombofilico
The Metabolic Syndrome: Genes &
Environment Interacting
Early Life
• Low birth weight
• Poor nutrition
Adult life
• Sedentary lifestyle
• Dietary factors
Metabolic
Syndrome
Genes
DIABETES
CARDIOVASCULA
R DISEASE
La sindrome metabolica
Obesità viscerale
Ipertensione
Resistenza
insulinica
Aterosclerosi
Iperinsulinemia
Diabete
Ipertrigliceridemia
LDL piccole dense
Basse HDL
Trombofilia
Disfunzione
endoteliale
Metabolic Syndrome as a Predictor of CHD and
Diabetes in WOSCOPS (5974 men)
CHD Death/Nonfatal MI
RR
No. of
factors:
4/5
14
RR
12
24.40
3.65
3
12
Onset of New DM
3.19
2
10
0
2.25
1.79
6
1.00
4
% With Event
% With Event
1
10
8
6
7.26
4
4.50
2
2.36
2
1.00
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.
Sattar N et al. Circulation. 2003;108:414-419.
0
1
2
3
Years
26.2% had metabolic syndrome;
4
5
6
La sindrome metabolica
Può essere sospettata clinicamente in:
-
individui con obesità addominale
-
con storia familiare di diabete tipo 2
con alterazioni glicidiche
con ipertensione e dislipidemia
in donne con ovario policistico
con steatoepatite non-alcolica
Identificazione dei soggetti con elevato
rischio cardiometabolico
La misura della circonferenza della vita deve diventare
una procedura di routine indispensabile per la
valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico.
La misura della circonferenza della vita deve far parte di
ogni esame medico standard.
Distribuzione del grasso viscerale
normale
Sindrome metabolica
Perchè l’obesità addominale è
pericolosa?
 Obesità addominale
è spesso associata con altri fattori di rischio ed è
un fattore di rischio cardiometabolico
indipendente
 Adipociti
sono un organo endocrino metabolicamente attivo
e non un semplice deposito di grassi
Abdominal obesity and increased risk of
cardiovascular events
The HOPE study
Adjusted relative risk
Waist
circumference (cm):
1.4
Tertile 1
Men
<95
Women
<87
Tertile 2
Tertile 3
95–103
>103
87–98
>98
1.29
1
0.8
1.27
1.17
1.2
1
1.16
1
CVD death
1.35
1.14
1
MI
All-cause deaths
Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-cholesterol, total-C;
CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index;
DM: diabetes mellitus; HDL: high-density lipoprotein cholesterol
Dagenais GR et al, 2005
Abdominal obesity is linked to an
increased risk of coronary heart disease
Waist circumference has been shown to be independently
associated with increased age-adjusted risk of CHD, even after
adjusting for BMI and other cardiovascular risk factors
3.0
Relative risk
2.5
p for trend = 0.007
2.31
2.44
2.06
2.0
1.5
1.27
1.0
0.5
0.0
<69.8
69.8<74.2
74.2<79.2 79.2<86.3
86.3<139.7
Quintiles of waist circumference (cm)
CHD: coronary heart disease; BMI: body mass index
Rexrode KM et al, 1998
Abdominal obesity increases the risk of developing
type 2 diabetes
24
Relative risk
20
16
12
8
4
0
<71
71–75.9
76–81
81.1–86
86.1–91 91.1–96.3
>96.3
Waist circumference (cm)
Carey VJ et al, 1997
Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti
↑ Lipoprotein lipasi
Infiammazione
↑ Angiotensinogeno
↑ IL-6
↑ TNFα
Ipertensione
↑ Insulina
↑ FFA
Adipose
↑ Resistina
tissue
↑ Leptina
↑ Adiposina
↑ Lattato
↓ Adiponectina
Dislipidemia
aterogena
↑
PAI-1
Aterosclerosi
Trombosi
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
Diabete
Tipo 2
Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli
adipociti sulla resistenza insulinica
Adiposità
intra
addominale
 resistenza
insulinica
Circolazione
portale
 Output
epatico di
glucosio
 FFA
Lipolisi
 TG-rich
VLDL-C
CETP,
lipolisi
Circolazione
sistemica
FFA: free fatty acids
CETP: cholesteryl ester
transfer protein
Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005
 LDL
piccole e
dense
Basso
HDL-C
 Utilizzazione del glucosio
 Resistenza insulinica
Insulin Resistance: Associated
Conditions
Rischio cardiometabolico
globale
• Rischio globale di sviluppare il
diabete tipo 2 e le malattie
cardiovascolari.
• E’ associato ai fattori di rischio
tradizionali e a quelli emergenti
legati alla presenza dell’obesità intraaddominale
DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO
FATTORI TRADIZIONALI
FATTORI EMERGENTI
?
?
Fumo
?
?
Ipertensione
+
Diabete
Colesterolo
Obesità
viscerale
Resistenza
insulinica
SINDROME
METABOLICA
?
?
?
?
?
?
SINDROME
METABOLICA
FATTORI DI
RISCHIO
Obesità viscerale
Età
TG ↑
Sesso
maschile
HDL ↓
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
+
IFG
LDL piccole/dense
Infiammazione
Trombosi
Insulino resistanza
Pressione arteriosa ↑
=
RISCHIO CARDIOMETABOLICO
GLOBALE
La Dislipidemia Metabolica
• Una dislipidemia molto aterogenica in
soggetti obesi e sedentari con “normali”
livelli di colesterolo LDL.
• La sindrome metabolica può rappresentare una
via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale
la malattia può svilupparsi in assenza di una
condizione di ipercolesterolemia.
La Dislipidemia metabolica
Le tre componenti maggiori sono:
 L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi
a digiuno e nella fase postprandiale
 La diminuzione del colesterolo HDL
 L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e
dense
La Dislipidemia Metabolica
Una quarta alterazione accompagna
frequentemente la triade lipidica. Essa è
l’aumento dell’apolipoproteina B.
 L’Apo B è la principale apoproteina delle LDL e
delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e
IDL).
 L’Apo B è il singolo migliore indicatore della
presenza di una dislipidemia aterogena.
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
Adipociti

FFA
IR X
Insulina
Fegato
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
Adipociti
Fegato
FFA
IR X
Insulin
 TG
 Apo B
 VLDL
VLDL
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
Adipociti
Fegato
FFA
IR X
CE
 TG
VLDL (CETP) HDL
 Apo B
 VLDL
TG
Apo A-1
Insulina
Rene
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
Adipociti
Fegato
FFA
IR X
CE
 TG
VLDL (CETP) HDL
 Apo B
 VLDL
TG
CE (CETP) TG
Apo A-1
Rene
Insulina
LDL
SD
LDL
(lipoprotein or hepatic lipase)
La dislipidemia nella sindrome
metabolica
Aumentati
Diminuiti
 Trigliceridi
 HDL-C
 VLDL
 Apo A-I
 LDL piccole e
dense
 Apo B
Rischio cardiovascolare residuo nei pazienti
trattati con statine
The MRC/BHF Heart Protection Study
% Pazienti
30
20
Placebo
Statina
Riduzione del rischio =24%
(p<0.0001)
Il 19.8% dei pazienti
Trattati con statine
hanno avuto un
Evento cardiovascolare
Maggiore in 5 anni.
10
0
0
1
2
3
4
Anni di follow-up
Heart Protection Study Collaborative Group (2002)
5
6
ATP III Guidelines
Benefit Beyond LDL-Lowering:
The Metabolic Syndrome as a
Secondary Target of Therapy
Obiettivi per il controllo del rischio
cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze
metaboliche correlate (sindrome
metabolica)
Obiettivi clinici per i prossimi decenni
Futuri obiettivi clinici
Fattori di rischio classici
Nuovi fattori di rischio
Sindrome metabolica
HDL-C
Insulin
 LDL-C
 BP
Fumo
Glu
TNF IL-6
Obesità
viscerale
PAI-1
TG
T2DM
RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
METABOLIC SYNDROME
Variables
NO
n=59
YES
n=53
p
Males (%)
71.2
69.8
ns
Age (yrs)
49.1±11.2
52.2±10.0
ns
Body mass index (kg/m2)
28.4±4.5
33.5±5.1
0.000
Waist circumference (cm)
100.5±12.5
111.4±11.4
0.000
Plasma glucose (mg/dl)
91.6±15.0
110.8±18.6
0.000
Insulin (μU/mL)
12.8±10.1
18.4±15.9
0.030
3.2±3.3
5.3±5.5
0.016
Total-cholesterol (mg/dL)
207.5±42.8
213.7±36.0
ns
HDL-cholesterol (mg/dL)
49.9±11.4
47.6±10.0
ns
LDL-cholesterol (mg/dL)
134.2±33.8
138.9±31.4
ns
Triglycerides (mg/dL)
117.1±96.4
133.2±65.3
ns
SBP (mm/Hg)
123.7±15.0
141.3±16.5
0.000
DBP (mm(Hg)
77.3±9.7
88.7±9.5
0.000
FMD %
8.0±4.5
5.3±2.2
0.000
0.68±0.43
0.95±0.16
0.000
HOMA-IR
IMT
Body weight reduction ≥ 5%
N=23
baseline
6 months
Δ%
96.05±18.3
89.5±17.6***
-6.8
Body mass index (kg/m2)
32.2±5.1
30.7±4.6***
-4,6
Waist circumference (cm)
109.9±10.9
104.6±11.3***
-4.8
Plasma glucose (mg/dl)
116.3±23.3
99.2±9.7**
-14.7
Hemoglobin A1c (%)
6.0±0.7
5.6±0.5***
-6.6
HOMA-IR
5.5±4.0
4.0±2.6**
-27.2
Total-cholesterol (mg/dL)
217.0±39.8
186.3±33.8***
-14.1
HDL-cholesterol (mg/dL)
49.4±12.8
49.0±11.9
+0.80
LDL-cholesterol (mg/dL)
141.8±37.4
114.4±30.6***
-19.3
Triglycerides (mg/dL)
126.3±65.5
114.1±44.3
-9.6
SBP (mm/Hg)
141.9±18.4
130±8.2**
-8.3
DBP (mm(Hg)
88.4±10.2
80.0±6.5***
-9.5
Variables
Body weight, (kg)
Variables
Hs-PCR (mg/dl)
Serum NOx (uM/ml)
Urinary 8-isoprostanes
(pmol/mL creatinine)
GP-91(Phox)
Adiponectine
FMD %
Body weight reduction ≥ 5%
N=23
baseline
6 months
5.4±3.5
8.3±8.0
Δ%
5.2±3.1
18.0±13.2**
-3.7
+116.8
144.1±55.3
87.8±53.6**
-39.0
42.2±22.7
4.3±1.0
5.22±1.74
32.8±24.6*
9.7±1.9***
6.51±1.40***
-22.2
+125.5
+24.7
Alcune critiche al concetto di
sindrome metabolica
• La sindrome metabolica non è una malattia bensì un cluster di
alterazioni/fattori di rischio
• I criteri diagnostici sono vaghi e i valori soglia discutibili
• La presenza dell’insulino-resistenza non è costante
• Il rischio cardiovascolare è variabile e dipendente dalla presenza dei
singoli fattori di rischio
• Il rischio associato alla “sindrome” non sembra essere maggiore di
quello delle sue singole componenti
• Occorre trattare tutti i fattori di rischio indipendentemente dalla
presenza dei criteri per la diagnosi di sindrome metabolica
Sindrome metabolica
•
•
•
•
Cosa è?
Quanto è importante?
Quanto è frequente?
Cosa bisogna fare?
Alcune critiche al concetto di
sindrome metabolica
Adiponectina:
Proprietà anti-aterogene:
 Espressione delle molecole di adesione
 Adesione dei monociti alle cellule endoteliali
 Uptake delle LDL ossidate
 Formazione di foam cell
 Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce
Proprietà anti-diabetiche:
 Sensibilità all’insulina
 Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA
 Produzione epatica di glucosio
 Trigliceridi intracellulari
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
CARDIOVASCOLARE GLOBALE
FATTORI DI
RISCHIO
CLASSICI
CARTE DEL
RISCHIO
Età
Età
Sesso
maschile
Sesso
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
Colesterolo
totale
Pressione
arteriosa
Fumo
=
RISCHIO CARDIOVASCOLARE
GLOBALE