Principi di farmacocinetica
Descrittivi
- assorbimento e vie di somministrazione
- distribuzione
- metabolismo
- escrezione
- interazioni farmacocinetiche
Quantitativi
- processi cinetici
- modelli
- parametri
- monitoraggio delle concentrazioni ematiche
assorbimento
plasma
farmaco libero
depositi
tissutali
sede
d’azione
farmaco legato
metaboliti
escrezione
biotrasformazione
Principi di farmacocinetica
 Meccanismo d’azione
Farmacocinetica
Farmacocinetica (PK)
Conc vs tempo

Concentrazione
Farmacodinamica


Tempo

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
Principi di farmacocinetica
 Meccanismo d’azione
Farmacocinetica
Farmacocinetica (PK)
Conc vs tempo

Concentrazione
Farmacodinamica


Tempo

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
Assorbimento farmaci per os

Biodisponibilità:
frazione di farmaco che raggiunge il
circolo sistemico
Proprietà chimico-fisiche farmaco
Liposolubilità
Grado di ionizzazione
Effetto di primo passaggio
Condizioni fisiopatologiche pazienti
Malassorbimento
Curva concentrazione plasmatica-tempo
Concentrazione
farmaco (µg/mL)
Cmax
AUC
Cmin
Tempo (ore)
Assorbimento
• Diffusione semplice
• Trasporto
• Filtrazione
• Transcitosi
Assorbimento
Diffusione semplice
- c ai lati della membrana
- caratteristiche della membrana
- coefficiente di ripartizione lipidi/acqua
- grado di ionizzazione (pKa del farmaco e pH
del mezzo)
Assorbimento
Trasporto (unidirezionale)
Attivo *
contro gradiente (di concentrazione o elettrochimico)
Facilitato **
secondo gradiente
Esempi:* levodopa, glicoproteina P;
** gabapentina; acidi e basi (a livello renale).
Assorbimento
Filtrazione
(pori e giunzioni intercellulari) seguendo il
flusso dell’acqua
Vie di somministrazione
Enterali
orale
rettale
sublinguale
Parenterali
Invasive
endovenosa,intramuscolare,
intravascolare, sottocutanea,
intradermica, ecc.
Non invasive
polmonare, transcutanea,
transmucosa, aerosol, congiuntivale, ecc.
Vantaggi e svantaggi delle varie vie di somministrazione
rapidità
d’az
prati- inc. inter. tossicità farmacoc. cità
orale
+
rettale
+
eff.
Mx.
eff.
topici biod.. I pass.
+
+
(+)
sublinguale
(+)
endovenosa
+
+
+
intramuscolo
+
+
+
sottocutanea
+
+
+
polmonare
+
+
(+)
+
transcutanea
+
+
transmucosa
+
+
Fattori che condizionano l’assorbimento
per via extravascolare
Relativi al farmaco
caratteristiche chimico-fisiche
liposolubilità, idrosolubilità, coefficiente di
ripartizione lipidi/acqua, pKa
Relativi alla preparazione farmaceutica
formulazione
confetti, compresse, capsule, polveri, micronizzazione, soluzioni (acquose, alcooliche), gastroresistenti, a cessione controllata, deposito,
profarmaco
continua
Fattori che condizionano l’assorbimento
per via extravascolare
Relativi alla via di somministrazione
superficie assorbente (dimensione e struttura)
grado di vascolarizzazione
motilità dell’organo
presenza di alimenti
presenza di altre sostanze chimiche
effetto di primo passaggio
ricircoli
continua
Principi di farmacocinetica
 Meccanismo d’azione
Farmacocinetica
Farmacocinetica (PK)
Conc vs tempo

Concentrazione
Farmacodinamica


Tempo

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
Distribuzione
Fattori che condizionano la distribuzione
• peso molecolare
• caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
• legame farmaco proteico
• perfusione tissutale
• composizione dei tessuti
• presenza di barriere
• condizioni cliniche del paziente
Distribuzione
Perfusione tissutale
• Alta
polmoni
reni
fegato
cuore
cervello
• Media
cute
muscolo (a riposo)
• Minima
adipe
connettivo
Distribuzione
Legame farmacoproteico (debole, prontamente reversibile) *
• Albumina
farm. acidi (mx 6 molecole/1 molecola alb.)
• Globuline
(orosomucoide)
• Transcortina
farm. basici
• Lipoproteine
steroidi, vit. A e D, ciclosporina, chinidina,
alcuni pesticidi
corticosteroidi, tiroxina, vit. B12
* eccezionalmente addotti covalenti (betalattamici, captoprile,
e penicillamina; legami disolfuro). Meccanismo importante ai
fini immunogenetici
Redistribuzione
Distribuzione
• Farmaci altamente liposolubili abbandonano l’organo (bersaglio) ad elevata irrorazione per redistribuirsi a tessuti meno
irrorati ma a maggiore capacità ritentiva
Siti di accumulo
• Cheratina
(griseofulvina, arsenico)
• Fegato
(metalli pesanti, vit. B 12)
• Rene
(metalli pesanti, aminoglicosidi)
• Adipe
(steroidi, pesticidi)
• Tessuto osseo
(bifosfonati, piombo, stronzio)
Distribuzione
Composizione dei tessuti
Acqua
Neonato
Bambino
Adolescente
Adulto
Anziano
Anziano-anziano
Grasso
Fattori condizionanti
l’attraversamento di “barriere”
 Lipofilia
 Peso molecolare
 Legame proteine plasmatiche
Distribuzione
Barriere
Barriera emato-encefalica (BEE)
capillari fenestrati solo in corrispondenza di zona chemiocettrice, lobo posteriore dell’ipofisi ed eminenza mediana (consentono il passaggio di ormoni e neurotrasmettitori)
• mancano pori
• membrana basale circondata dai piedi terminali degli astrociti
• mancano vescicole transendoteliali  no transcitosi
• presenza di trasportatori
continua
Distribuzione
continua
Barriere
Barriera emato-liquorale
(plesso corioideo e organi periventricolari)
Barriera emato-placentare
(epitelio trofoblastico, connettivo corionico, endotelio capillare fetale)
• trasportatori
• transcitosi (transferrina, IgG)
Eliminazione
Escrezione
renale
polmonare
fecale
biliare
con il latte
Metabolismo
epatico
Farmaco
 Meccanismo d’azione
Farmacocinetica
Farmacocinetica (PK)
Conc vs tempo

Concentrazione
Farmacodinamica


Tempo

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
Escrezione renale
Filtrazione glomerulare (120-130 ml/min)
- sino a 20.000 Dalton
Secrezione tubulare
Trasporto attivo per anioni e diffusione facilitata
- acidi (PAI, cefalosporine, penicilline, salicilati,
acido urico)
- glicuro/solfoconiugati
- sulfamidici
- probenecide, ecc.
- concentrazione intracellulare (tox. aminiglicosidi,
cefalosporine, ecc.)
- antagonismo (probenecide, betalattamine)
continua
Escrezione renale
continua
Secrezione tubulare
Trasporto attivo per cationi
- composti quaternari d’ammonio
- chinina
- amiloride
- anti H2, ecc.
- glicoproteina P (membrana apicale tubulo contorto prossimale)
- digossina
- antibiotici antineoplastici, ecc.
Riassorbimento tubulare
Mediante trasporto attivo (tubulo prossimale)
glucosio
aminoacidi
vitamine liposolubili
levodopa
litio
acido urico
Mediante endocitosi
antibiotici aminoglicosidici
Mediante diffusione passiva
Clearance plasmatica di un farmaco

Volume di plasma che viene depurato dal
farmaco nell’unità di tempo (ml/min oppure
L/h)

Clearance totale
Clearance epatica (f. lipofili)
Clearance renale (f. idrofili)
Metodi per modificare l’escrezione renale dei farmaci
• Diuresi forzata
• Acidificazione/alcalinizzazione delle urine
• Emodialisi
• Emofiltrazione
• Emoperfusione
Escrezione polmonare
Farmaci volatili
• anestetici generali volatili
• alcooli
• aldeidi
• idrocarburi
Escrezione intestinale
Fecale (quota di farmaco non assorbita a livello intestinale)
Biliare
- diffusione passiva
- trasporto attivo * (PM > 400-500 Dal)
Intestinale
- (diffusione passiva) **
* ruolo importante di varie isoforme di glicoproteina P
** ciclosporina, digossina, alcuni antineoplastici vengono trasportati nel
lume intestinale dalla glicoproteina P
Ricircolo enteroepatico
Arteria
epatica
Fegato
Vena
epatica
* glucuronazione
(b-glucuronidasi)
*
Farmaco ( interazioni
Vena
porta
Colecisti
(svuotamento
intermittente)
Coledoco
Intestino
resine scambio ionico)
Glucuronide
(idrolisi batterica
steroidi)
*
Escrezione per altre vie
saliva
TDM
capelli
implicazioni medico-legali
latte umano tossicità per il lattante
concentrazione nel latte
pH plasma 7.4
pH latte 6.5
contenuto in grassi del latte (3-4%)
liposolubilità del farmaco
biodisponibilità orale nel latte
latte bovino (e prodotti caseari)
inquinanti vari
pesticidi
Meccanismi di salvaguardia degli organismi
viventi nei confronti di:
Micromolecole
biotrasformazione
Macromolecole
Cellule
Microorganismi
sistema immunitario
Metabolismo xenobiotici
Localizzazione: reticolo endoplasmatico liscio
Porte di ingresso
Intestino
Fegato
Polmoni
Barriere
Ematoencefalica
Placentare
Substrati preferenziali: sostanze lipofile
Inducibilità: (induzione/inibizione enzimatica)
 Meccanismo d’azione
Farmacocinetica
Farmacocinetica (PK)
Conc vs tempo

Concentrazione
Farmacodinamica


Tempo

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
Metabolismo (conseguenze)
Inattivazione
• metabolita incapace di interagire con il
recettore
• metabolita incapace di raggiungere la sede
d’azione
• metabolita eliminato più rapidamente (per
aumentata idrosolubilità)
Attivazione
• metabolita dotato di attività a differenza
del farmaco progenitore (profarmaco)
• mutageni e carcinogeni attivati dalla
microflora intestinale
Metabolismo
Reazioni di fase I
Ossidazioni microsomiali
(Citocromo P450)
Prodotto
● idrossilazione aromatica
OH-fenitoina
• epossidazione
CBZ-epossido
• sulfossidazione
CLPZ-sulfossido
• dealchilazione (codeina)
morfina
• desulforazione (tiopentale)
pentobarbitale
• deidrogenazione (paracetamolo)
N-acetilbenzochinoneimina
continua
Metabolismo
Reazioni di fase I
continua
Ossidazioni extramicrosomiali
(Fraz. solubile del citoplasma)
• alcool deidrogenasi *
• aldeide deidrogenasi
• MAO (A/B)
• xantino ossidasi
* Es. di substrati endogeni: retinolo, retinene
Es. di substrati esogeni: vari alcooli e aldeidi (tricloroaldeide,
ecc.)
continua
Metabolismo
continua
Reazioni di fase I
Riduzioni (riduttasi)
Prodotto
• aldeidi e chetoni
gruppo alcoolico
• chinone
idrochinoni
• glutatione riduttasi
GSH
continua
Metabolismo
Reazioni di fase I
continua
Idrolisi
• esterasi (esteri)
• epossido idrolasi (microsomi)
• peptidasi *
* aminopeptidasi, carbossipeptidasi (fluidi extracellulari,
suoperficie delle cellule, lisosomi)
Metabolismo
Coniugazione
Reazioni di fase II
• ac. glucuronico
UDP-glicuronil transferasi *
• zolfo
solfotransferasi
• glicina
N-aciltransferasi
• ac. acetico
N-acetiltransferasi
• metili
metiltransferasi
• glutatione
glutatione-S-transferasi
(reticolo)
* mutazioni geniche con deficit di coniugazione della bilirubina
(sidrome di Gilbert, sindromi di Crigler-Najjar I e II)
Citocromo P450 (CYP)
Superfamiglia di oltre 150 isoforme
Struttura emoproteica
Codificazione poligenica
Sovrapposizione di specificità di substrato
Biotrasformazione dei farmaci:
Ossido-riduzione da parte del sistema CYP450
 Il sistema microsomiale CYP450
è responsabile di molte biotrasformazioni di Fase I
 12 famiglie di
espresse nell’uomo
enzimi
sono
 Diverse tipi di farmaci sono
substrati del CYP450, ma tutti sono
caratterizzati da una notevole
liposolubilità
 Il CYP3A4 è la principale
isoforma
nell’uomo
con
una
considerevole espressione anche
nella parete intestinale
CYP 1A2
CYP 2E1
CYP 2C
CYP 2D6
CYP 3A4
Contributo relativo delle diverse isoforme
Esempi di metaboliti tossici
continua
Chinoni
paracetamolo
cyp 1A1
N-acetil-p-benzochinoneimina
glutatione
transferasi
Adotto con GS
continua
Esempi di metaboliti tossici
continua
Radicali liberi
Doxorubicina
riduttasi mitoc.
Rad. semichinonico libero
O2
H2O
SOD °
HOOH
O2•
(rad. anion.
superossido) *
* necrosi cellulare da stress ossidativo (miocardio: basso livello
SOD)
° superossido dismutasi
GPO = glutatione perossidasi
CAT = catalasi
Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci
• genetici (polimorfismo)
• ambientali
• interazioni
Polimorfismo metabolico
continua
Polimorfismo genetico
Colinesterasi plasmatica (pseudocolinesterasi o butirrilcolin-
esterasi)
• succinilcolina
• conseguenze: abnorme prolungamento (ore) dell’azione*
* numero di dibucaina (percentuale di inibizione dell’attività idrolitica ad
opera dell’anestetico locale); valori normali > 60; inferiori con la variante
atipica (omo ed eterozigote)
Induzione enzimatica
• sostanza induttrice (auto1 – eteroinduzione)
• esposizione continua
• latenza
breve (24-48 ore) con rifampicina
più lunga (7 giorni) con fenobarbitale
• durata alla sospensione lunga (~ 30 giorni) con fenobarbitale
(parecchie settimane) con idrocarburi policlici aromatici
• conseguenze ridotta efficacia del farmaco indotto
produzione di metaboliti tossici
1
carbamazepina, ifosfamide, idrocarburi policiclici aromatici
Induzione: eventi macro/microscopici
> volume del fegato
> flusso ematico attraverso il fegato
> flusso biliare
> reticolo endoplasmatico
> proteine enzimatiche
proliferazione perossisomi 1
1
strutture vescicolari intracellulari contenenti enzimi ossidativi responsabili della b-ossidazione degli acidi grassi con
formazione di H2O2 ed eventualmente radicali liberi
Esempi di induttori enzimatici
Antibiotici
rifampicina
grieseofulvina
Anticonvulsivanti
fenobarbitale
primidone
fenitoina
carbamazepina
Steroidi anabolizzanti
Idrocarburi policiclici aromatici
Esempi di inibitori enzimatici
Antibiotici
CAF, macrolidi, chinoloni
Antimicotici azolici
Anticonvulsivanti
valproato
Psicofarmaci
cloropromazina, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina
Antistaminici
cimetidina, clorfeniramina
Cardiovascolari
chinidina, diltiazem, verapamile
Inibizione enzimatica
A carico delle colinesterasi
Anticolinesterasici
A carico delle MAO
Anti MAO
A carico della GABA T
continua
Vigabatrin
A carico delle L-aminoacidoaromatico decarbossilasi
Inibitori delle dopa-decarbossilasi
FIRST-PASS EFFECT (biotrasformazione ~ 50%
prima di entrare nel circolo sistemico)
FANS (ASA, paracetamolo)
Narcotici ed antagonisti (morfina, buprenorfina, pentazocina,
meperidina, naloxone, naltrexone, ecc.)
Anestetici locali (lidocaina)
TCAS e neurolettici (fenotiazine)
a - b bloccanti (alprenololo, propranololo, ecc.)
Catecolamine
Steroidi (testosterone, ecc.)
Fattori condizionanti il metabolismo dei farmaci
Età
Sesso
Stati parafisiologici
Interazioni cinetiche
Epatopatie
Pneumopatie
Insufficienza cardiaca
Insufficienza renale
Aspetti farmacocinetici condizionanti
la scelta del regime posologico

Età
anziani (< clearance renale; Vd > per farmaci liposolubili; >
t1/2 )
bambini ( variabilità Vd e clearance)

Obesità
> Vd per f. lipofili = dose su peso reale
< Vd per f. idrofili = dose su peso “magro”

Funzionalità renale (f. idrofili)

Funzionalità epatica (f. lipofili)
Farmacocinetica quantitativa

Studia la velocità con la quale decorrono i
processi da cui dipende la concentrazione
plasmatica di un farmaco:
 assorbimento
 distribuzione
 metabolismo
 escrezione


Cerca di individuare le relazioni tra
concentrazione plasmatica ed effetti clinici
Utilizza modelli matematici e formule che
consentono di predire livelli plasmatici per un
dato dosaggio, dosaggio individualizzato,
interazioni tra farmaci, etc.
Studio della velocità di un processo
v A B  k  C
In farmacocinetica:
n
A
– dove:
– k: costante di
velocità di
ordine n
– n: ordine del
processo
cinetico
processi di ordine primo (n = 1) = dose-indipendenti
processi di ordine zero (n = 0) = dose-dipendenti
processi misti
Processo di primo ordine (n=1)
v A B  k  C A
La velocità con cui decorre il processo è
direttamente
proporzionale
alla
concentrazione
I parametri farmacocinetici sono delle
costanti
caratteristiche
indipendenti dalla dose
del
farmaco,
Processo di ordine zero (n=0)
v AB  k
La velocità con cui decorre il processo è
costante
ed
indipendente
dalla
concentrazione (cinetica di saturazione)
I
parametri
farmacocinetici
non
sono
costanti caratteristiche del farmaco, ma
sono dipendenti dalla dose
Principali misure e parametri utilizzati in farmacocinetica
•
•
•
•
•
•
area sotto la curva o Area Under the Curve (AUC) (p/v x h)
biodisponibilità (F ) (%)
costante di assorbimento (ka) ( h-1 )
concentrazione massima (Cmax) (p/v)
tempo alla concentrazione massima (Tmax) (h)
costante di distribuzione (a ) (h-1)
•
•
•
•
•
•
tempo di dimezzamento della fase di distribuzione (t1/2 a ) (h)
tempo di dimezzamento della eliminazione (t1/2 ke; t1/2b) (h)
stato stazionario (C ss) (p/v)
volume di distribuzione (Vd) (l/p)
clearance renale (Cl r) (l/t)
clearance sistemica (Cl t) (l/t)
CALCOLO AUC SECONDO IL METODO DEI TRAPEZOIDI
Tempo Concentrazione
Concentrazione (mg/L)
1000
(C12h + C24h) x (t24h – t12h)
A =
100
0.25
0.5
1
2
3
4
5
6
7
9
12
24
36
48
60
2
C12h
10
C24h
1
A
t24h
0.1
0
12
t12h
24
36
Tempo (ore)
AUC = 860,43 mg/L·h
48
60
1.02
3.05
68.16
122.50
123.70
106.00
84.45
64.49
48.49
26.53
10.97
1.90
1.43
1.15
0.93
Definizione di biodisponibilità (F%)
Percentuale di farmaco immodificato presente in circolo
dopo somministrazione per la via in esame (os, i.m., ecc.)
rispetto a quella assicurata dalla via e.v. e velocità con la
quale tale processo si verifica
UniUD
AREA UNDER THE CONCENTRATION-TIME CURVE (AUC)
Dose EV
F E’ IL
Concentrazione
farmaco (µg/mL)
PARAMETRO
PK
CHE
CI
INFORMA
Dose OS
EV
SULL’ENTITÀ AUCDELL’
ESPOSIZIONE SISTEMICA
AUC OS
OTTENUTA
PER UNA
Fos DOPO
= SOMMISITRAZIONE
· 100
DETERMINATA
ENDOVENOSA
FARMACO
AUC RISPETTO
EV
VIA
AUC
OS
DI
UNA
STESSA
A
QUELLA
DOSE
DI
UniUD
Tempo (ore)
CALCOLO DELLA BIODISPONIBILITÀ ORALE
Concentrazione (mg/L)
EV
Fos = 100%
AUC
OS
= AUC
Fos = 66%
AUC
OS
= 2/3 AUC
Fos = 33%
AUC
OS
= 1/3 AUC
EV
EV
EV
UniUD
Tempo (ore)
MODELLI COMPARTIMENTALI
MONOCOMPARTIMENTALE
ka
ke
extravascolare
E.V.
[c]
ke
Tempo
[C]
ka
ke
Tempo
Modello monocompartimentale
Modello monocompatimentale
Prima della
somministrazione
Dopo la
somministrazione
MODELLI COMPARTIMENTALI
BICOMPARTIMENTALE
ka
k
12
k
21
b
extravascolare
E.V.
[c]
C0
[C]
b
Tempo
C0
ka
b
Tempo
Modello bicompartimentale
Modello
bicompatimentale
Prima della
somministrazione
Immediatamente
dopo la
somministrazione Dopo equilibrio di
distribuzione
Modello bicompartimentale (e.v.)
Fase a di distribuzione
Fase b di eliminazione
Modello bicompartimentale per via extravascolare
Tempo (ore)
Concentrazione (mg/L)
0.25
1,02
0.5
3,05
1
68,16
2
122,50
3
123,70
4
106,00
5
84,45
6
C = 1027
1000
Concentrazione (mg/L)
A = 500
100
10
B = 2,7
1
0.1
0
Tempo
(ore)
Conc.
(mg/L)
0.25
1,02
64,49
0.5
3,05
1
68,16
7
48,49
2
122,50
9
26,53
12
12
Ka = 0,70 h-1
24
36
48
60
24
36
Tempo (ore)
t1/2 α = 1,98 h
48
10,9760
1,90
1,43
1,15
0,93
t1/2 β = 38,51 h
3
4
=
-
123,70
106,00
5
84,45
6
64,49
7
48,49
9
26,53
12
10,97
24
1,90
36
1,43
48
1,15
60
0,93
Clearance plasmatica di un farmaco

Volume di plasma che viene depurato dal
farmaco nell’unità di tempo (ml/min oppure
L/h)

Clearance totale
Clearance epatica (f. lipofili)
Clearance renale (f. idrofili)
Volume di distribuzione (L/kg)
VOLUME DI DISTRIBUZIONE (D/Co)
Esempi
soluzione
l/kg
0.06
0.1
0.2
0.4
0.8
1.0
1.5
2.0
4.0
5.0
Co
C0
Vd Co
> Vd Co
Stato stazionario
Situazione nella quale due eventi di segno opposto
raggiungono l’equilibrio
Esempio
ingresso e uscita di un farmaco
dall’organismo
Stato stazionario
Concentrazione antibiotico (µg/mL)
•Raggiunto dopo circa 4 emivite di eliminazione
•Tempo per raggiungerlo indipendente dalla dose
2
Fluttuazioni
Proporzionali a
intervallo di
dosaggio /
emivita di
eliminazione
1
Concentrazioni di Stato Stazionario
•Proporzionali a dose / intervallo di dosaggio
•Proporzionali a biodisponibilità / clearance
0
0
6
1
2
3
4
Tempo (multipli dell’ emivita di eliminazione)
5
1000 mg OD
MTC
20
15
MEC
10
5
0
0
96
48
25
MTC
15
10
MEC
5
0
0
96
24
48
25
MTC
20
15
MEC
10
5
0
96
72
24
48
72
250 mg QID
35
30
20
30
0
72
333 mg TID
35
Concentrazione antibiotico
(µg/mL)
24
Concentrazione antibiotico
(µg/mL)
30
25
500 mg BID
35
Concentrazione antibiotico
(µg/mL)
Concentrazione antibiotico
(µg/mL)
35
30
25
MTC
20
15
10
MEC
5
0
0
96
24
48
72
Stato stazionario
Concentrazione antibiotico (µg/mL)
•Raggiunto dopo circa 4 emivite di eliminazione
•Tempo per raggiungerlo indipendente dalla
dose
2
Fluttuazioni
Dosi di
mantenimento
Proporzionali a
intervallo di
dosaggio /
emivita di
eliminazione
Dose da
carico
1
Concentrazioni di Stato Stazionario
•Proporzionali a dose / intervallo di dosaggio
•Proporzionali a biodisponibilità / clearance
0
0
6
1
2
3
4
Tempo (multipli dell’ emivita di eliminazione)
5