Meccanismi di trasporto transmembrana di soluti
RUOLO DELL’ANIDRASI CARBONICA
Effetto netto:
Riassorbimento di
NaHCO3 ed H2O
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
ACETAZOLAMIDE: derivato della sulfanilamide
Potente inibitore dell’anidrasi carbonica sia di membrana che citosolica
Effetto sia sul tubulo prossimale che sul dotto collettore
EFFETTI RENALI
Aumento dell’eliminazione di HCO3- (max 35%)
Inibizione della secrezione di H+ e NH4+ (dotto collettore)
Aumento dell’eliminazione di Na+ (max 5%)
alcalinizzazione urine
acidosi metabolica (autolimita l’effetto diuretico)
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
EFFETTI SULL’EMODINAMICA RENALE
Attivazione riflesso tubulo-glomerulare
aumento resistenza arteriole afferenti
riduzione RBF e GFR
EFFETTI EXTRA-RENALI
OCCHIO:
riduzione pressione intraoculare
CNS:
parestesia, sonnolenza
azione antiepilettica (per acidosi?)
Aumento CO2 tessutale e riduzione CO2 espirata (per
effetto sugli eritrociti)
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
INDICAZIONI
Utilità a lungo termine ridotta da acidosi metabolica
Glaucoma
Alcalinizzazione delle urine
Malattia da alta quota (meglio in via preventiva)
Epilessia
Correzione di un’alcalosi metabolica
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
TOSSICITA’
Acidosi metabolica
Reazioni da ipersensibilità ai sulfamidici
Calcolosi renale
Ipopotassiemia
Iperammoniemia (controindicati nei pz. cirrotici)
Peggioramento di acidosi metaboliche o respiratorie
DIURETICI OSMOTICI
Liberamente filtrati, poco riassorbiti, relativamente inerti
Poco potenti: devono aumentare osmolalità
Siti d’azione: tratto ascendente ansa di Henle, dotto
collettore, tubulo prossimale
•
Ritenzione di H2O nel tubulo
Diluizione Na+
Riduzione gradiente per riassorbimento Na+
•
Aumento RBF midollare
Wash-out midollare
estrazione Na+ ed urea
•
Aumento escrezione urinaria di tutti gli elettroliti
•
Espansione liquido extracellulare
riduz. scambi controcorrente
DIURETICI OSMOTICI
MANNITOLO:
e.v.
Eliminazione renale
(20% metabolismo)
UREA
e.v.
Eliminazione renale
GLICERINA
anche per os
Metabolismo epatico
ISOSORBIDE
anche per os
Eliminazione renale
DIURETICI OSMOTICI
TOSSICITA’
•
Volume liquido extracellulare
edema polmonare
•Ipo- o iper-natremia, disidratazione
cefalea, nausea, vomito
CONTROINDICAZIONI
•Pz anurici per malattie renali
•Emorragie endocraniche
•Urea: in epatopatie
•Glicerina: in diabetici
DIURETICI OSMOTICI
INDICAZIONI
•Per diluire le urine (es. emolisi, rabdomiolisi)
•Ipertensione endocranica
•Ipertensione intraoculare
•Sindrome da disequilibrio da dialisi
•Necrosi tubulare acuta???
DIURETICI DELL’ANSA
(INIBITORI DEL SIMPORTO Na+-K+-2Cl-)
Elevato effetto
massimo:
•TAL riassorbe 25% del
Na+
•Tratti distali hanno
capacità limitata di
riaggiustamento
DIURETICI DELL’ANSA
EFFETTI RENALI
•
escrezione urinaria Na+ e Cl- (fino al 25% del filtrato!)
•
escrezione urinaria Ca2+ e Mg2+
•
escrezione urinaria K+ e H+
•Diminuita eliminazione acido urico (per uso cronico)
•Furosemide ha anche debole attività di inibitore anidrasi
carbonica
•Perdita capacità sia di concentrare che di diluire le urine
DIURETICI DELL’ANSA
ALTRI EFFETTI
•Stimolazione rilascio di renina
•Aumento capacitanza venosa
riduzione pressione telediastolica LV
•Inibizione trasporto elettroliti orecchio interno
DIURETICI DELL’ANSA
Furosemide, bumetanide: sulfamidici
Acido etacrinico, torsemide
Elevato legame alle proteine plasmatiche
Trasporto tubulare attivo
Emivita breve (tranne torsemide)
DIURETICI DELL’ANSA
EFFETTI COLLATERALI
Legati all’azione diuretica
Deplezione di Na+:
iponatremia
deplezione di fluido extracellulare
(ipotensione, ridotto GFR, collasso
circolatorio,tromboembolie)
Perdita di K+ e H+:
ipopotassiemia
alcalosi ipocloremica
Ipomagnesiemia
Ipocalcemia
DIURETICI DELL’ANSA
ALTRI EFFETTI COLLATERALI
Ototossicità (tinnito, ipoacusia, vertigini, senso di replezione)
Iperuricemia
Iperglicemia
Ipercolesterolemia
Reazioni da ipersensibilità
DIURETICI DELL’ANSA
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Interazioni farmacocinetiche
Anticoagulanti
Digitalici
Litio
Propranololo
Interazioni farmacodinamiche
FANS
Amfotericina B
Corticosteroidi
Tiazidici
Aminoglicosidi
DIURETICI DELL’ANSA
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
•Edema polmonare acuto
•Insufficienza cardiaca congestizia
•Sindrome nefrotica
•Ipertensione arteriosa
•Edemi, ascite
•Intossicazioni (diuresi forzata)
•Ipercalcemia (+ liquidi)
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
EFFETTI RENALI
escrezione urinaria Na+ e Cl- (max 5% del filtrato)
escrezione urinaria K+ e H+
Riduzione eliminazione Ca2+ (per uso cronico)
Riduzione eliminazione acido urico (per uso cronico)
Alcuni sono deboli inibitori dell’anidrasi carbonica
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
Clorotiazide, idroclorotiazide, bendroflumetatiazide,…..
indapamide, clortalidone, ….
Secrezione tubulare attiva
Caratteristiche farmacocinetiche variabili
(emivita compresa tra 2 e 48 h; biodisponibilità tra 50 e 100%, variabilità nel legame
alle proteine plasmatiche)
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
EFFETTI COLLATERALI
Legati all’azione diuretica
Deplezione volume extracellulare
Ipotensione
Ipopotassemia
Ipocloremia
Ipercalcemia
Ipomagnesemia
Iperuricemia
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
ALTRI EFFETTI COLLATERALI
Ridotta tolleranza al glucosio
Ipercolesterolemia
Reazioni da ipersensibilità ai sulfamidici
Disturbi centrali (vertigini, cefalea, parestesie)
Disturbi gastrointestinali
Disfunzioni sessuali
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Interazioni farmacocinetiche
Anticoagulanti
Digitalici
Litio
Interazioni farmacodinamiche
FANS
Diuretici dell’ansa
Sulfoniluree, insulina
Amfotericina B
Cortisonici
Chinidina
INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl(TIAZIDICI)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
•Edema
•Ipertensione arteriosa
•Nefrolitiasi da Ca++
•Osteoporosi
•Diabete insipido nefrogenico
•Intossicazione da Br-
INIBITORI DEI CANALI AL Na+
(RISPARMIATORI DI K+)
INIBITORI DEI CANALI AL Na+
(RISPARMIATORI DI K+)
Blocco dei canali al Na+ luminali nelle cellule
principali della parte finale del tubulo distale
e del dotto collettore
INIBITORI DEI CANALI AL Na+
(RISPARMIATORI DI K+)
EFFETTI RENALI
escrezione urinaria Na+ e Cl- (max 2% del filtrato)
escrezione urinaria K+, H+, Ca2+, Mg2+
Riduzione eliminazione acido urico (per uso cronico)
Amiloride, triamterene
Triamterene metabolizzato ad intermedio attivo
INIBITORI DEI CANALI AL Na+
(RISPARMIATORI DI K+)
EFFETTI COLLATERALI
Iperpotassemia
Nausea, vomito
Cefalea (amiloride)
Fotosensibilità (triamterene)
Ridotta tolleranza al glucosio (triamterene)
Deficit di folati (triamterene)
Crampi muscolari (triamterene)
Sonnolenza (triamterene)
Calcolosi renale (triamterene)
INIBITORI DEI CANALI AL Na+
(RISPARMIATORI DI K+)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
•Associazione ad altri diuretici: sinergismo
correzione ipopotassemia
•Fibrosi cistica (per via aerea)
•Diabete insipido nefrogenico da Li+ (blocco trasporto del Li+)
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(RISPARMIATORI DI K+)
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(RISPARMIATORI DI K+)
EFFETTI RENALI
escrezione urinaria Na+ e Clescrezione urinaria K+, H+, Ca2+, Mg2+
Entità dell’effetto è funzione dei livelli di aldosterone
ALTRI EFFETTI
Inibizione recettori per progesterone ed androgeni
Inibizione sintesi steroidi (ad alte dosi)
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(RISPARMIATORI DI K+)
Spironolattone
Alto legame alle proteine plasmatiche
Elevato metabolismo (effetto di primo passaggio)
Canrenone
Metabolita attivo dello spironolattone
Potassio canrenoato
Profarmaco. Convertito a canrenone
Eplerenone
Buona biodisponibilità
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(RISPARMIATORI DI K+)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
•Associazione ad altri diuretici: sinergismo
correzione ipopotassemia
•Iperaldosteronismo primario
•Edema refrattario associato ad iperaldosteronismo
secondario
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(RISPARMIATORI DI K+)
EFFETTI COLLATERALI: SPIRONOLATTONE
Iperpotassiemia
Ginecomastia, impotenza, irsutismo,irregolarità mestruali
Gastrite, ulcera peptica
Diarrea
Effetti CNS: sonnolenza, confusione mentale, cefalea
Rashes cutanei
Discrasie ematiche
Effetto cancerogeno????
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(RISPARMIATORI DI K+)
EFFETTI COLLATERALI: EPLERENONE
Iperpotassiemia
Gastrite, ulcera paptica
Diarrea
Non associare ad inibitori del CYP3A4!