Ossido nitrico e funzione
erettiva
Prof. Luigi Schips
UO Urologia – Ospedale “S. Pio”
ASL Lanciano-Vasto (CH)
Un po’ di storia
Ascanio Sobrero a
Torino scopre la
nitroglicerina, o
trinitrina, nel 1847.
Sobrero riferiva che
violente cefalee erano il
risultato di una piccola
quantità di sostanza
assunta sulla lingua.
Un po’ di storia
Constantin Hering nel 1849 testò la
nitroglicerina sui volontari e ipotizzò
che la sostanza potesse dare sollievo a
talune cefalee secondo il concetto che
il “simile cura il simile”.
Nel 1867 William Murrell per primo usa
la nitroglicerina per trattare l’angina
(Lancet 1879).
Un po’ di storia
Nel 1867 Alfred Nobel
inventa la dinamite
(nitroglicerina + farina
fossile).
Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel
Un po’ di storia
Industria multinazionale multimiliardaria e
istituzione del premio Nobel
Un po’ di storia
 Nel 1977, Ferid Murad scoprì il rilascio
dell’ossido nitrico dalla nitroglicerina,
causando il rilascio della muscolatura liscia.
 Nel 1980, Robert Furchgott scopre una
sostanza vasodilatatrice battezzandola
‘fattore endoteliale’.
 Louis Ignarro nel 1998 vince il premio
Nobel 1998 per la medicina identificando
l’ossido nitrico come il ‘fattore endoteliale’
Che cos’è l’ossido nitrico?
 Prima descrizione nel 1979 come tra i più potenti
rilassanti della muscolatura vascolare periferica.
 Molecola di segnale, trasmettitore, in animali e piante.
 E’ neurotrasmettitore, vasodilatatore (agente ipotensivo)
e battericida.
 Nell’ambiente è annoverato tra gli inquinanti.
 E’ il primo gas descritto come un messaggero di
informazioni biologiche.
 E’ rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio
in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola
l’omeostasi del tono e della pervietà vascolare.
La struttura e la natura
dell’ossido nitrico
N
O
L’ossido nitrico a un radicale libero diatomico
formato da un atomo di ossigeno ed uno di
azoto
E’ liposolubile e piccolissimo per un veloce
passaggio tra le membrane cellulari
Corta emivita, viene degradato o agisce in pochi
secondi (2-3sec)
La sua forma naturale è un gas
La sintesi dell’ossido nitrico
Precursore: L-arginina
Reazione catalizzata dal nitric oxide synthase (NOS)
COO-
COO-
COO-
+ O2
+H3N C
H
NADPH
(CH2)3
C
NH2+
H2N
Arginina
+H3N C
H
+H3N C
(CH2)3
NOS
NH
NAD+
C
(CH2)3
NOS
NH
NH
+
N OH
H
H2N
N-w-Idrossiarginina
H
C
O
NH2
Citrullina
+
NO
Quanti tipi di NOS
 NOS I
Neuroni centrali e periferici
Ca+2 dipendenti, usata per la comunicazione neuronale
 NOS II
Molte cellule nucleate, perticolarmente macrofagi
Indipendente dal Ca+2 intracellulare
Inducibile in presenza di citochine infiammatorie
 NOS III
Cellule vascolari endoteliali
Ca+2 dipendenti
Regolazione del tono vascolare
Attivazione delle NOS
 Neurotrasmettitori (glutammato su NMDA receptor)
 Ca++ channels si aprono, afflusso di calcio, contrazione
 Attivazione della calmodulina, che attiva NOS
 NOS produce NO, decontrazione
 Le NOS, nelle cellule endoteliali,nei polmoni e nei
neuroni, usano NADPH e O2 come cosubstrati
Le NOS catalizzano una ossidazione a 5 eletroni dell’arginina a
NO e L-citrullina usano NADH come fonte di elettroni
Le NOS producono NO in risposta all’aumentodi calcio ionizzazto
intracellulare
Http://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-06.htm
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Nerve terminal
blood vessel wall
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Stimulated nerve
releases
acetylcholine
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Acetylcholine binds to
receptors on
endothelial cells
Endothelial cell
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Activate NO synthase
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Arg
NO
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
NO diffuses across
membranes
Arg
NO
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Smooth muscle cell
Arg
NO
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
NO binds to guanylyl
cyclase
Arg
NO
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
GTP
Arg
NO
cGMP
Meccanismo d’azione/signalling
dell’ossido nitrico
Relaxation of smooth muscle
GTP
Arg
NO
cGMP
Azione dell’ossido nitrico
Il Dott. Jonathan Stamler della Duke University descrisse le
virtù dell'ossido nitrico come segue:
“Fa tutto, dappertutto. Non si può citare una risposta cellulare
importante o effetto fisiologico in cui l’arginina, (dalla quale
deriva l'ossido nitrico) non sia implicata...
È coinvolta nei cambiamenti del comportamento nel cervello,
rilassamento delle vie aeree, battito del cuore, dilatazione
dei vasi sanguigni, regolazione del movimento intestinale,
funzione delle cellule del sangue, sistema immunitario e,
persino, nel movimento degli arti”.
Kass, D. A. et al. Cardiovasc Res 2007 75:303-314;
doi:10.1016/j.cardiores.2007.02.031
Qual è il ruolo dell’ossido
nitrico nel corpo umano?
5 funzioni (meccanismi non sempre
perfettamente conosciuti)
Sistema nervoso
Apparato cardiovascolare
Sistema muscolare
Sistema immunitario
Apparato digestivo
Qual è il ruolo dell’ossido
nitrico nel corpo umano?
5 funzioni (meccanismi non sempre
perfettamente conosciuti)
Apparato digestivo
L’ossido nitrico è coinvolto nel rilassamento adattativo e promuove lo
stretching dello stomaco in risposta al riempimento
Quando lo stomaco diventa pieno, i recettori di parete regolano
il rilassamento (ed in definitiva il tono) delle cellule muscolari
lisce di parete attraverso la produzione di ossido nitrico da parte
dei neuroni
Qual è il ruolo dell’ossido
nitrico nel corpo umano?
5 funzioni (meccanismi non sempre
perfettamente conosciuti)
Sistema immunitario
Le NOS II producono NO utilizzato nella reazione di difesa
Tale attivazione è Ca+2 indipendente
La sintesi avviene specificamentre nei macrofagi
NO è un potente inibitoredella replicazione virale ed è un
battericida
Qual è il ruolo dell’ossido
nitrico nel corpo umano?
5 funzioni (meccanismi non sempre
perfettamente conosciuti)
Sistema nervoso
•Neurotrasmetitore atipico, agisce sull’inibizione della
contrazione delle cellule muscolari lisce, il rilassamento
adattativo e la vasodilatazione localizzata.
•Ritenuto giocare un ruolo importante nella memoria a lungo
termine.
•Ritenuto coinvolto nello sviluppo di un carattere aggressivo.
•Modula la percezione del dolore: l’ossido nitrico è tra i
mediatori dell’azione morfina e ossicontina!!
Qual è il ruolo dell’ossido
nitrico nel corpo umano?
5 funzioni (meccanismi non sempre
perfettamente conosciuti)
Apparato cardiovascolare
Vasodilatatore rilasciato in risposta a Acetilcolina e bradichinina e
incrementodelflusso ematico
Effetti estremamente localizzati e brevi
L’ossido nitrico partecipa agli scambi gassosi tra emoglobina e cellule
(Hb è vasocostrittore, il ferro spazza NO, NO è protetto dai gruppi
cisteinici quando O2 si lega all’Hb, durante la cessione di O2, NO
dilata localmente i vasi per facilitare gli scambi gassosi, l’eccesso di
NO è sequestrato dalla carbossiHb)
Antiaggregante piastrinico e leucocitico
Qual è il ruolo dell’ossido
nitrico nel corpo umano?
5 funzioni (meccanismi non sempre
perfettamente conosciuti)
Sistema muscolare
L’ossido nitrico inibisce la contrazione delle cellule muscolari lisce
Ca+2 è rilasciato dal lume vascolare e attiva NOS
NO è sintetizzato dalle NOS III nelle cellule endoteliali vascolari
Questo comporta l’attivazione della guanylyl cyclase che
produce cGMP
Un incremento del cGMP causa l’attivazione delle pompe del
Ca+2, che riducono le concentrazioni del Ca+2 intracellulare
Rilassamento muscolare
Ossido nitrico e
disfunzione erettile
Ma che cos’è la
disfunzione erettile?
DISFUNZIONE ERETTILE (DE)
-DSM-IV: “persistente o ricorrente incapacità
di ottenere o mantenere una erezione
peniena adeguata per il completamento
della attività sessuale”
DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994
-NIH Consensus Development Panel on
Impotence: “inabilità ad ottenere o
mantenere una erezione adeguata per una
soddisfacente attività sessuale”
NIH Consensus Developmente Panel on Impotence, JAMA 1993, 270:83
D. E. : EPIDEMIOLOGIA
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
48,3
26,8
15,7
2,1
1,9
18-29
30-39
4,8
40-49
50-59
60-70
>70
Prevalenza di DE in Italia, in 2010 uomini, suddivisi per fascia di età
MMAS: Incidenza di DE
nuovi casi/anno/1000 maschi
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
26
Pop. Generale
42.5
Ipertesi
50.7
Diabetici
58.3
Cardiopatici
Derby CA, Urology, 56:302, 2000
Fattori di rischio per DE
Cardiopatia
2x
Ipertensione
1.5 - 2x
Diabete
3 - 4x
Depressione
2 - 3.5x
Sintomi urinari
1.5 - 2x
Disoccupazione
2x
Basso HDL-C
4x
Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544.
Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12: 305-11.
La disfunzione erettile è frequente,
si associa a comorbidità
cardiovascolari, condivide la
stessa fisiopatologia, dunque è
opportuno parlare di …
… disfunzione endoteliale
Disfunzione cuore/pene
Cardiopatia
Aterosclerosi
Fumo
Ipertensione
Stress ossidativo
Diabete
Disfunzione Endoteliale
Disfunzione rettile
=
Ischemia cardiaca
La fisiologia dell’erezione
e l’ossido nitrico
Fisiologia dell’erezione
1. Stimolo
dell‘erezione
4. Rilassamento della
muscolatura liscia
cGMP
3. Attivazione
cellulare
2. Iniziazione
neuronale
Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary
hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.
Fisiologia dell’erezione
Rilassamento sfinteri arteriolari penieni
Aumento del flusso arterioso
Riempimento dei corpi cavernosi
Fisiologia dell’erezione
Fisiologia erezione
Strozzatura delle vene subtunicali
emissarie (meccanismo veno-occlusivo)
Erezione persistente – coito
Fisiologia dell’erezione
Fisiologia dell’erezione
Fisiologia erezione
Ejaculazione
Scarica adrenergica
Spasmo sfinteri arteriolari
Riduzione afflusso arterioso
Apertura vene emissarie
Detumescenza
Flaccidità
D. E. : CLASSIFICAZIONE
PSICOGENA
Farmaci
Vascolare Visione Neurogena
esemplificata
ORGANICA
Psicogena
MISTA
Cavernosa
Malattie
sistemiche
Endocrina
Azione sinergica sul
cardiovascolare e muscolare
dell’ossido nitrico
Il rilascio di NO dai nervi cavernosi
autonomici nel pene determina
vasodilatazione ed erezione.
L’inibizione della degradazione del
mediatore della vasodilatazione cGMP ad
opera dei farmaci inibitori delle
fosfodiesterasi 5 determina prolungamento
del tempo di erezione
Azione sinergica sul cardiovascolare e
muscolare dell’ossido nitrico
Il rilascio di NO dai nervi cavernosi
autonomici nel pene determina
vasodilatazione ed erezione.
L’inibizione della degradazione del
mediatore della vasodilatazione cGMP ad
opera dei farmaci inibitori delle
fosfodiesterasi 5 determina prolungamento
del tempo di erezione
Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary
hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.
Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento
della disfunzione erettile – Chi
O
O
N
H3C
S
C H3
N
N
HN
O
N
N
O
H
O
CH
C H3
Sildenafil
O
N
S
CH3
N
3
N
N
H
O
H3C
sono?
O
N
Vardenafil
O
C H3
HN
N
H
N
N
O
O
C H3
C H3
O
Tadalafil
Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento
della disfunzione erettile – Sono
efficaci?
80% totale (placebo 20%)
Depressione—76%
Cardiopatia ischemica—75%
Ipertensione, in terapia—70%
Diabete—45-55%
Lesione spinale—50-80%
Chirurgia prostatica—40-80%
Non associare a nitrati
Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento
della disfunzione erettile - Conclusioni
1. Gli inibitori della fosfodiesterasi tipo 5
(PDE5i) sono il trattamento di prima scelta
per la DE
2. I PDE5i sono molto efficaci (75-80% dei casi
di DE) e sono un trattamento sicuro
Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento
della disfunzione erettile - Conclusioni
3. Il Vardenafil è molto simile al Sildenafil;
Tadalafil ha un profilo farmacocinetico
peculiare
4. I “non-responders” ai PDE5i rappresentano
un problema ancora aperto la cui causa può
essere varia (androgeni, polimorfismo geni
specifici, disfunzione endoteliale, organicità,
inadeguata informazione, etc.)
Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento
della disfunzione erettile – Dubbi?
..... World Wide Web
Virgilio
967.000 siti con nitric oxide
150.000 siti con nitric oxide drugs
50.300 siti con nitric oxide erectile
Pubmed
87.583 citazioni
11.646 reviews
In internet dicono che ....
http://www.anagen.net/
Una lista di alcuni dei benefici scientificamente dimostrati dell'ossido nitrico derivato dall’arginina potrebbe essere la seguente:
- potrebbe aumentare l'energia, la vitalità ed il senso di benessere
- assicurerebbe il flusso sufficiente di sangue al cervello
- contribuirebbe a potenziare la memoria a lungo termine
- agirebbe da vasodilatatore riducendo il rischio di attacchi cardiaci
- distenderebbe i vasi sanguigni e riduce la pressione sanguigna riportandola a valori normali. È stato usato come ipotensivo naturale e non
ha effetti collaterali
- l'arginina stimolerebbe il rilascio dell'ormone della crescita, che potrebbe ricostruire la pelle, le fasce muscolari e gli organi interni
- aumenterebbe il flusso di sangue nei genitali di uomini e donne. Potrebbe ristabilire la funzione erettile anche dopo un periodo prolungato
di impotenza con un uso prolungato potrebbe contribuire a guarire le lesioni dei vasi sanguigni che causano impotenza, aumentando la
fermezza e la durata delle erezioni
- nelle donne l'arginina sosterrebbe la funzione della vagina e degli organi genitali durante il sonno, ossigenando e mantenendo le funzioni
a livelli ottimali
- il sistema immunitario utilizza ADNO per distruggere i batteri, i virus e le cellule cancerogene
- potrebbe aumentare la massa muscolare ed ossea
- potrebbe ridurre l’adipe corporeo
- regolerebbe il tono delle vie aeree e può impedire o alleviare l'asma
- controllerebbe la secrezione dell'insulina nel pancreas e può ridurre il rischio di diabete
- potrebbe abbassare il tono rettale ed alleviare le emorroidi
- contribuirebbe al controllo dei radicali liberi
- abbasserebbe il colesterolo totale ed il colesterolo “cattivo” LDL, lasciando immutati i valori di colesterolo “buono” HDL
- ridurrebbe il rischio di danni cardiovascolari anche se il colesterolo è significativamente elevato - riducendo gli effetti tossici dei grassi
- potrebbe avere un ruolo nel migliorare le funzioni mentali nella malattia di Alzheimer e nella Malattia di Parkinson
- potrebbe contribuire a guarire ed invertire il danneggiamento delle arterie del cuore, cervello o qualunque altro tessuto del corpo
Nuove idee sull’ossido nitrico
Approfondire il suo ruolo nello sviluppo
neuronale
Comprendere il meccanismo di azione inibendo le
differenti NOS
Diazeniumdiolati come farmaci che aumentano il
rilascio di NO
Eccessivo NO come causa di danno cerebrale
dopo ictus
....