I LEZIONE
FARMACOLOGIA:
aspetti generali
e
farmacocinetica
(fino ad assorbimento)
…”Il medico adopererà bene le medicine quando
lui conoscerà che cosa è omo, che cosa è vitae
complessione, che cosa è sanità”…
(Leonardo da Vinci)
Ruolo farmacologo / concetto di farmaco
Farmacologia (medica o tossicologica):
• Vicina alla fisiologia
• Legata alla patologia generale
• Molto affine alla chimica
• Ponte tra ricerca di base e clinica
Branche della farmacologia
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Farmacologia generale
Farmacologia cellulare e molecolare
Farmacogenetica
Farmacogenomica
Farmacoeconomia
Farmacovigilanza
Chemioterapia
Tossicologia
Farmacologia generale
Dosage
Plasma Site of
Concen. Action
Effects
…”Ciò che il Corpo fa all’
Organismo e l’Organismo
fa al Corpo”… (Bunt)
Pharmacokinetics
Pharmacodynamics
Tropismo: concentrazione F in organi ≠ da quella in plasma in ragione del ≠ grado di
Irrorazione (cervello + di muscoli + di tessuto adiposo)
F somministrati x via
interstiziale (i.m. o s.c.),
assorbimento ostacolato
solo da cellule endoteliali
F somministrati x altra via,
superamento anche di
barriera epiteliale che separa
l’ext dall’interstizio
Livelli plasmatici di F
max ottenibili
FARMACOCINETICA
DISTRIBUTION
LOCUS OF ACTION
“RECEPTORS”
Bound
ABSORPTION
Free
TISSUE
RESERVOIRS
Free
Bound
Free Drug
Bound Drug
SYSTEMIC
CIRCULATION
BIOTRANSFORMATION
EXCRETION
PRINCIPIO
L’assorbimento, la distribuzione e l’ eliminazione di un farmaco sono
qualitativamente simili in tutti gli individui; mentre, per diverse ragioni, gli
aspetti quantitativi possono differire considerevolmente. Ogni persona
deve essere considerata individualmente e le dosi devono essere
aggiustate II necessità e caratterizzazioni individuali.
Passaggio attraverso le membrane
Diffusione (passiva o facilitata)
Processi di endo- esocitosi
Trasporto mediato da carriers, simporti, antiporti e pompe
Coefficiente
di ripartizione
(CR)
CR › 1 lipofilo
CR  0 idrofilo
Indicatore capacità del F
di attraversare la
mb cellulare
Dipende dal pH della
soluzione in cui
il F è disciolto
(equazione di
Henderson-Hasselbach)
Diffusione
• Legge di Fick:
Flusso molare = (c1-c2) x D x A/d
• › è la variazione di conc., › sarà il flusso
• F ≠ hanno ≠ capacità di penetrazione
• Il flusso è  all’estensione della mb
• Il passaggio tra 2 compartimenti è tanto +
efficiente quanto + la barriera da superare è
sottile
Trasporto
• Passivo (le molecole attraversano la membrana per semplice
diffusione e il processo non richiede dispendio energetico. Le
molecole solubili diffondono attraverso i pori acquosi della
membrana, quelle non idrosolubili attraverso la componente
lipidica. La loro diffusione dipende: dalle dimensioni molecolari
dal grado di ionizzazione, dipendente, a sua volta, dal pKa e
dal pH della soluzione)
• Endo-, pino- o transcitosi
• Trasporto attivo contro gradiente (proteine trasportatrici o
scambiatrici)
• Trasporto mediato da carriers
• Passaggio attraverso pori o canali
ENDOCITOSI (x F idrofili)
VESCICOLE
ESOCITOSI
TRANSCITOSI
TRASPORTO ATTIVO
• Movimento soluti contro gradiente di 1 o +
sostanze: uniporto/cotrasporto (simporto,
antiporto)
• Turnover rate (numero max cicli trasporto
x molecole x secondo)
• Saturabilità e limite max di trasporto (™)
• Selettività e possibile competizione
• Possibile influenza da inibitori metabolici
Meccanismo di passaggio transmembranario
del F attraverso carriers
Combinazione, con conseguente formazione di complessi,
con strutture macromolecolari (carriers) presenti sulla
superficie delle mb cellulari
• Trasferimento complesso all’interno della membrana
• Rilascio della sostanza in esame (cinetica mista)
• Ritorno del carrier nella sede originaria per ripetere
il ciclo di trasporto
Nota: la differenza con la diffusione facilitata è che il substrato è trasferito contro un
gradiente elettrochimico o di concentrazione senza dispendio energetico, quindi
il processo non è influenzato dagli inibitori metabolici).
Caso valinomicina!!!
Ioni e farmaci idrofili o carichi
Cavità virtuali in cui sono esposti
residui amminoacidici carichi
(pori o canali
Influenza potenziale di mb e
differenza di concentrazione
Caso gramicidina!!!
Assorbimento
Processo attraverso cui i farmaci,
superando delle opportune barriere,
proprie dell’organismo,
entrano nel circolo sanguigno
Velocità ed efficacia dell’assorbimento
differiscono a seconda della via attraverso cui il
farmaco è introdotto nell’organismo
Vie di somministrazione
• Naturali (orale, sublinguale, rettale, cutanea ed inalatoria)
• Artificiali (endovenosa, intramuscolare, sottocutanea,
intradermica, intrarteriosa, endoaracnoidea)
• Enterali (orale, buccale, rettale)
• Parenterali sistemiche (intravascolare, intramuscolare,
cutanea)
• Altre vie: vie d’organo (inalatoria, intrarticolare, intratecale);
vie intracavitarie; via dermica o transcutanea; vie mucosali.
Somministrazione Orale
• Regolata da diffusione passiva
• Biodisponibilità orale
(% di dose somministrata che effettivamente entrerà in circolo)
Effetto di I passaggio
(casi isoproterenolo e trinitrina)
Amitriptilina,
diltiazem,
lidocaina, morfina,
propranololo
•Velocità di svuotamento gastrico
Riditta attività
farmacologica
x metabolizzazione
epatica
Assorbimento in tratto G.I.
•
Controllato da:
• Estensione superficie
• Irrorazione sanguigna
• Stato fisico del F
Concentrazione al sito di assorbimento
Influenzato da:
pKa-pH
(Aspirina: all’equilibrio si hanno conc. totali
di forma ionizzata circa 20.000 volte
superiori rispetto al lume = effetto lesivo
diretto su mucosa gastrica)
• Vantaggi: semplice, sicura,
economica, buona compliance
• Svantaggi: non adatta a situazioni
d’emergenza, non sfruttabile x farmaci
idrosolubili o degradati da enzimi intestinali,
effetti di primo passaggio,
interazione con alimenti
Inattivazione a livello del lume
e/o
Effetto di I passaggio
Scarsa biodisponibilità orale
•Via buccale (trinitrina, nitroglicerina)
•Via rettale (FANS, broncodilatatori)
NOTA: sangue refluo cavo buccale e plessi emorroidari inf. e medio giungono
al ventricolo dx senza passare attraverso il fegato.
Via buccale
• Vantaggi: rapida insorgenza effetto
(NO effetto I passaggio);
utile nei casi di emergenza (es. crisi anginose)
• Svantaggio: incertezza del dosaggio
Via rettale
•Vantaggi: utile in campo pediatrico ed in pz. con
alterazioni funzionali gastroenteriche
•Svantaggi: assorbimento erratico ed imprevedibile;
irritante
Via intravascolare
Immissione diretta in circolo,
quindi rapido raggiungimento del sito d’azione.
Via venosa
(emoderivati, F irritanti)
Via arteriosa
(elevate concentrazioni
di F in organo specifico
(chemioterapici, angiografia)
Bolo o fleboclisi
Vantaggi: effetto immediato nelle terapie d’urgenza (soprattutto
se bolo); entità dell’effetto continuamente modulabile (se
infusione); accuratezza di dosaggio; possibilità di somministrare
grandi volumi x lunghi periodi (se infusione); possibilità di
somministrare soluzioni irritanti.
Svantaggi: pericolosità x rapida insorgenza dell’effetto
farmacologico (se bolo soprattutto); maggior gravità di reazioni
allergiche; flebiti (in caso di terapie protratte o irritanti)
Via intramuscolare
• Diffusione semplice
(gradiente tra sito iniezione e plasma)
• Iniezione in muscolo gluteo
di V anche > 5ml di soluzioni acquose di F
• Irrorazione muscolo variabile (attività fisica)
• Piccole molecole direttamente in circolo,
proteine grosse dimensioni passano x circolo linfatico
• F insolubili a pH interstiziali o sospesi in soluzioni oleose =
assorbimento lento (preparazioni ritardo)
(procaina penicillina G assorbita in 24h; suo sale sodico in 2-3h)
Svantaggi:
• Dolore (distensione-irritazione muscolo)
• Lesioni vascolari o nervose (imperizia)
• Ascessi o necrosi (iniezione sostanze
irritanti o insufficiente ctrl asepsi)
Via cutanea
•Via intradermica
(0,1-0,2 ml)
(allergeni)
•Via sottocutanea
(fino a 2 ml)
(insulina)
+ adrenalina, ridotto
assorbimento
• Vantaggi: rapidità di assorbimento >
rispetto alla via orale; somministrazione
di preparati a rilascio prolungato
• Svantaggi: volumi troppo piccoli
Polmoni:
• Ddeposito x ≠ F, specie basi deboli
(non ionizzate al pH del sangue)
• Filtro x F somministrati e.v.
• Vie di eliminazione x sostanze volatili
• Luogo di assorbimento dei
F somministrati x via inalatoria
Eliminazione di I passaggio polmonare
Via inalatoria
A livello alveolare: Superf. Assorb. Di 100mq 
Vicinanza stretta tra epiteli alveolare ed
endoteliale
Somministrazione F ad uso topico
(ostruzioni bronchiali)
Somministrazione F ad uso sistemico
(anestetici generali)
F (broncodilatatori, cortisonici, antiallergici,
mucolitici ed antibiotici) somministrati sotto
forma di
gas o aereosol
Aereosol
• particelle superiori a 5mm (livello naso-faringeo)
• particelle tra 2 e 5 mm (livello tracheo-bronchiale con
clearence in 30-300 min)
• particelle inferiori a 1 mm (livello alveolare)
Particelle con 10d>1: affezioni bronchiolari ed alveolari
Particelle con d>20: patologie vie respiratorie superiori
Particelle con d1: esalate
Lo stato di ionizzazione e’ meno rilevante per l’ assorbimento per via inalatoria in quanto:
1) le sostanze ionizzate sono poco volatili;
2) la barriera epitelio polmonare-capillari è molto sottile;
3) per il flusso ematico molto veloce nei capillari polmonari.
Alcune sostanze, come il monossido di carbonio, vengono subito a contatto con l’
emoglobina, venendo veicolate rapidamente nel sangue. Le altre, si distribuiscono secondo
UN COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE SANGUE-GAS (legge di Hernry).
• Vantaggi: assorbimento molto rapido; utile
in anestesia generale e nei casi
d’emergenza (2-stimolanti x crisi
asmatiche)
• Svantaggi: richiesta applicazione di un
erogatore (erogatore x gas, aereosol,
nebulizzatore, micronizzatore); irritante
Via intrarticolare
(FANS, anestetici
locali ed antibiotici in
capsule articolari)
•Via intratecale: si by-passano le barriere EE ed EL; è sfruttata x infezioni
acute o tumori cerebrali (somministrazione in meningi e radici nervi spinali)
•Vie intracavitarie: iniezione in cavità peritoneale (uso sistemico) o
pleurica (uso topico).
Ampia superficie e ricca vascolarizzazione.
Pericolo lesioni interne
Via transdermica
• Applicazioni topiche per
efftetti locali
• Assorbimento influenzato
dall’esistenza di 3 ≠ siti di
accesso con caratteristiche
di permeabilità molto ≠:
• Strato corneo
• Ghiandole sudoripare
• Follicoli piliferi
Assorbimento per via cutanea
I farmaci hanno una discreta diffusibilità attraverso lo strato corneo
(quelli polari attraverso la fase acquosa interfilamentosa delle
proteine della matrice cheratinizzata,
quelli non polari attraverso la matrice lipidica).
Lo spessore dello strato corneo varia nelle diverse regioni del corpo.
E’ piu’ spesso (400-600 mm) nella pianta dei piedi e nelle regioni palmari delle
mani e piu’ sottile alle braccia, alla schiena,
nelle gambe e nell’ addome (8-15 mm).
I farmaci attraversano piu’ facilmente la pelle dello scroto (piu’ sottile e
diffusibile), meno quella dell’ addome (meno diffusibile e piu’ spessa),
e meno ancora quella della pianta dei piedi
(piu’ diffusibile ma molto piu’ spessa).
(Casi GTN ed anticinetopatici)
Influenzato da:
Età
Sede di applicazione
Presenza di patologie locali
Lo stato di idratazione
(normalmente l’ acqua e’ il 7% in peso dello strato corneo)
e la presenza di lesioni cutanee
(da caustici, da mostarde gassose che danneggiano lo strato
corneo oppure da processi infiammatori),
incidono sull’ assorbimento cutaneo dei farmaci.
• Vantaggi: utile x farmaci liposolubili;
assorbimento facilitato in caso di
medicazione occlusiva
o applicazione di cerotti
• Svantaggi: assorbimento ritardato;
sensibilizzazione cutanea
Via transmucosale
Mucose (nasali, congiuntivali, oro-faringee, vaginali ed uretrali)
NO strato corneo e ridotta stratificazione epiteliale
Effetti sistemici
Somministrazione oculare: assorbimento attraverso congiuntiva
e mucosa nasale (dopo drenaggio in dotto lacrimale); V max 20ml
Via nasale: somministrazione F vasocostrittori (decong.) o H
(calcitonina); possibili patologie della mucosa (caso cocaina).
Diverse modalità di somministrazione
Diffusione compartimento
somministrazione/ sangue
Velocità di assorbimento dipendente da:
• CR
• Dissolubilità del F
• Estensione, permeabilità e
vascolarizzazione superficie assorbente
Principali barriere cellulari
• Endotelio capillare (≠ in glomeruli renali, sinusoidi epatici
(no lamina basale e rivestimento endoteliale),
capillari cerebrali)
• Barriera ematoencefalica (scarsa eso-, endo- e transcitosi;
scarsa presenza pori grosso diametro
e rivestimento continuo cellule gliali)
• Barriera placentare (attivi in sincizio placentare diffusione
passiva e facilitata (x glucosio), trasporto attivo (x aa,
calcio e fosfati), endocitosi mediata da R
(x IgG, transferrina, ecc.)
• Dissolubilità (influenzabile dal pH)
• Estensione superficie assorbente (tanto più è
grande tanto più rapido sarà l’ass.)
• Permeabilità superficie assorbente (dipende dalla
stratificazione epiteliale) (epitelio intestinale
monostratif.; epitelio faringeo stratificato non
corneificato; epitelio cutaneo stratificato e
corneificato)
• Vascolarizzazione
(+ un tessuto è vascolarizzato + veloce sarà
l’assorbimento)
Cinetiche di assorbimento
• Cinetiche di I ordine
(meccanismi diffusionali e trasporti non saturati)
(flusso proporzionale a concentrazione)
(equilibrio assorbimento/eliminazione e picco
plasmatico)
• Cinetica di ordine 0
(velocità costante indipendentemente dalla
concentrazione)
THE
END