La cellula neoplastica I
Trasformazione: salto da normale a maligno-passaggi intermedi non
identificabiliIl fenotipo maligno può essere caratterizzato da:
1) Comportamento in coltura
Immortalità: crescono in modo indefinito in netto contrasto con le cellule
normali che possono replicarsi esclusivamente un numero finito e definito di
volte-numero di Hayflick. Cellule HeLa (Henrietta Lacks morta nel 1951 di
carcinoma cervicale) crescono ancora in coltura.
Perdita della dipendenza dall’ancoraggio: le cellule normali crescono se
ancorate ad una superficie; le cellule trasformate crescono bene anche in un
mezzo semifluido come l’agar molle
Perdita della inibizione da contatto: le cellule normali crescono fino a
formare un monostrato compatto. Le cellule trasformate continuano a crescere
le une sulle altre in maniera del tutto disordinata.
Perdita dell’orientamento dipendente dal substrato: le cellule maligne che
crescono su un substrato dotato di una trama hanno perso in parte almeno la
capacità di allinearsi seguendo la trama.
sole
Diminuita necessità di fattori di crescita: generalmente se li producono da
Comportamento in coltura
La cellula neoplastica II
2) Differenze strutturali
Mancata differenziazione: le specifiche caratteristiche della cellula normale sono
espresse in modo incompiuto-si parla di anaplasia, sdifferenziazione o
dedifferenziazione. La cellula tumorale non diventa matura sdifferenziandosi, ma nasce
già come cellula poco differenziata e non differenzia o differenzia poco.
Crescita rapida:
- aumento della basofilia citoplasmatica (più RNA > più proteine)
- mitosi numerose e anomale (numero di mitosi proporzionale alla velocità di
crescita
Caratteristiche bizzarre: (importante perché l’atipia tende ad essere proporzionale
al grado di aggressività)
-dimensioni e forma delle cellule anomale (la cellula maligna è di solito tondeggiante
e irregolare)
- il nucleo è
cromosomiche)
-
grosso
(aumento
del
rapporto
nucleo/citoplasma;
alterazioni
superficie della cellula spesso pullula di microvilli
- Secrezioni diventano disordinate (cellule ad anello con castone di adenocarcinoma
mucoso)
Anomalie più disparate: comparsa di nuove strutture (complesso ribosoma lamella
nella leucemia a cellule capellute; Corpo di Auer nella leucemia mieloide acuta).
Anomalie morfologiche
Anomalie morfologiche
La cellula neoplastica III
3) Comportamento dopo il trapianto
Impiegando animali opportuni che non rigettino il trapianto, le cellule
trasformate se iniettate sotto cute danno luogo a tumori; quelle normali o muoino o
sopravvivono senza crescere.
4) Alterazioni funzionali e biochimiche
Motilità e chemiotassi: le cellule trasformate sono più mobili di quelle normali,
che di solito stanno ferme. Questa caratteristica spiega l’invasività (più sono mobili
e più sono invasive)
Alterazioni relative alla superficie cellulare:
-ridotta adesione intracellulare (invasività)
-comunicazioni intracellulari compromesse (gap junction)
-aumentata
laboratorio)
sensibilità
all’agglutinazione
mediata
da
lectine
(usato
in
-tendenza a rilasciare molecole di superficie (enzimi per farsi strada nella ECM,
coagulazione)-marcatori tumorali
Alterazioni biochimiche:
-aumentato fabbisogno di asparagina (si somministra asparaginasi)
-anomalie legate alla eccessiva crescita e immaturità
-teoria di Warburg (i tumori fanno glicolisi con produzione di acido lattico anche
in aerobiosi)
La cellula neoplastica: conclusioni
In conclusione, il fenotipo morfologico di una cellula maligna è quello di una
cellula diversa, ma non totalmente diversa o aberrante; la microscopia elettronica
non è riuscita a dimostrare differenze eclatanti, se non la occasionale presenza di
virus.
La biologia molecolare, d’altra parte ha permesso di evidenziare alterazioni e
livello genetico (oncogeni e onco-soppressori, geni espressi in modo abnorme)
caratteristici della cellula neoplastica in alcuni tipi di tumori. Si pensa che ci siano in
tutti i tumori ma ancora non sono noti.
I meccanismi della invasione locale
Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che si
espandono (spesso incapsulati)
La crescita delle neoplasie maligne, invece, si accompagna ad una
progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante.
I carcinomi in situ mostrano le caratteristiche citologiche di malignità
fatta eccezione per l’invasione della membrana basale. (fase precedente
cancro invasivo, carcinoma della cervice).
Dopo la capacità di dare metastasi, l’invasività è la più tipica delle
caratteristiche che differenziano i tumori maligni da quelli benigni.
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Fattori responsabili dell’invasività:
Perdita inibizione da contatto
Ridotta adesività omotipica
Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici
Produzione di acido lattico
Aumento della capacità di locomozione
Neovascolarizzazione (neo-angiogenesi) del tumore
I meccanismi della metastasi
Per metastasi si intende l’autotrapianto spontaneo delle cellule
neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie
modalità uno o più siti distanti da quello dove ha sede il tumore primario e vi si
impiantano dando origine alla formazione di tumori secondari.
Le metastasi identificano in modo inequivocabile un tumore come maligno,
in quanto le neoplasie benigne non danno metastasi.
Con poche eccezioni, tutti i cancri possono metastatizzare (gliomi,
carcinoma basocellulare della cute, altamente invasivi ma non metastatizzano)
Non è detto che capacità di metastatizzare sia correlata alla capacità di
invadere localmente.
In generale, più il tumore è aggressivo, cresce rapidamente
elevate dimensioni, più è probabile che metastatizzi o che
metastatizzato. Esistono però numerose eccezioni. Talvolta tumori
differenziati e a lenta crescita danno metastasi diffuse, mentre
crescono rapidamente possono rimanere localizzati per anni
e presenta
abbia già
piccoli, ben
tumori che
I meccanismi della metastasi
Vie di diffusione del tumore:
Diffusione locale per continuità e contiguità o seguendo
la via “di minore resistenza”
Impianto diretto in cavità o superfici del corpo
(transcelomatica),
peritoneo,
pleura,
pericardio;
es:carcinoma ovarico
Disseminazione per via linfatica. La disseminazione delle
metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio
linfatico. es carcinomi. Ruolo attivo dei linfonodi contro le
cellule del tumore.
Disseminazione per via ematica. Es sarcomi
Il tipo di diffusione può spiegare la preferenza per il
distretto di formazione delle metastasi (teoria dei filtri) in
alcuni casi ma non in altri; teoria del seme e suolo
I meccanismi della metastasi
Le vie della penetrazione in circolo delle cellule neoplastiche:
1.
Infiltrazione diretta da parte del
tumore
2.
Invasione da parte di singole cellule
3.
Rilascio all’interno di lacune vascolari
prive di rivestimento endoteliale
4.
Diapedesi inversa
5.
Penetrazione nei linfatici
Sedi di impianto delle metastasi
Sede del tumore primario
Sede di impianto delle metastasi
Mammella e prostata
ossa
Polmone
Ogni distretto, encefalo compreso
Colon-retto
Fegato-polmone
Testicolo
Polmone, fegato
Ovaio
Cavità addominale, peritoneo e
diaframma
La storia naturale del tumore
Gli effetti del tumore sull’ospite
Effetti locali (dovuti al distretto e ad effetti meccanici) e ormonali:
 tumori nel cranio (compressione)
 adenoma ipofisario (tumore benigno che può portare alla distruzione
dell’ipofisi e endocrinopatia molto grave)
 aumentata o alterata produzione di ormoni
 occlusione di una struttura tubulare (ventricoli cerebrali, intestino)
 distruzione dei tessuti
 ulcerazione dei tessuti (melena nei tumori gastointestinali; ematuria
nell’apparato urinario)
Gli effetti del tumore sull’ospite
Effetti sistemici:
 Cachessia (consunzione): deperimento progressivo dell’intero organismo che si
accompagna a:
•Dimagrimento: diminuzione del peso corporeo
•Anoressia: perdita di appetito e senso di sazietà non motivato dalla
quantità di cibo assunto (spesso aggravata da stato febbrile, dolore, ansia,
alterata sensibilità ad odori e sapori e trattamento con radio- e chemioterapici, ostruzioni e danni al digerente)
•Astenia: stanchezza
•Perdita della regolazione metabolica dei carboidrati, lipidi e proteine
•Anemia (emorragie, citotossicità da farmaci, anemie paraneoplastiche,
diffusione al midollo osseo dei tumori, mancanza di ferro disponibile)
•Perdita della immuno-competenza
Dovuta non tanto alle richieste “nutrizionali” del tumore, quanto, piuttosto
alla produzione di citochine da parte del tumore e dell’ospite (TNF; il
fattore di necrosi tumorale detto anche cachettina)
Gli effetti del tumore sull’ospite
 sindromi paraneoplastiche: quadri sintomatologici di pazienti affetti da
neoplasie maligne che non possono essere semplicemente dovute alla
localizzazione del tumore, alla formazione di metastasi o alla elaborazione
abnorme di ormoni. Possono essere utili per diagnosi dei tumori e devono essere
trattate.
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Endocrine: endocrinopatie
Neuromuscolari: neuromiopatie, neuropatie periferiche e miopatie
Mucocutanee:
Cardiovascolari
Ematologiche
(febbre, malattie reumatiche)
Epidemiologia dei tumori
Studio della distribuzione delle varie forme di tumore
nelle diverse (etnie, età, abitudini) popolazioni è utile
per mettere in relazione particolari condizioni
ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con
l’insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre
avere informazioni sulla eziologia (cause).
Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi
occidentali (22,3 %).
Epidemiologia dei tumori
Epidemiologia dei tumori
Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata incidenza del
cancro dello scroto riscontrato negli spazzacamini con l’esposizione cronica alla
fuliggine.
Epidemiologia dei tumori
Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei
tumori più frequenti
Epidemiologia dei tumori
Andamento nel tempo:I tassi di mortalità si sono modificati nel corso
degli anni.
Epidemiologia dei tumori
Fattori geografici ed ambientali:
carcinoma dello stomaco
Epidemiologia dei tumori
Abitudini di vita:
•tumori delle vie respiratorie
•Cancro della cervice uterina (età del
primo rapporto, numero di partnersHPV)
Epidemiologia dei tumori
Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni
tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età
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La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata.
Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono frequenti nell’infanzia
Epidemiologia dei tumori
Ruolo dell’attività lavorativa
Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause
ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini
sociali, fumo di sigaretta-30%-, esposizione a sostanze
tossiche derivate dall’industria)
Epidemiologia dei tumori
Ereditarietà: sono quelle in cui la trasmissione di un singolo gene mutato
aumenta fortemente il rischio di sviluppare la neoplasia
 Sindromi neoplastiche ereditarie (autosomiche dominanti): retiniblastoma
familiare, poliposi adenomatosa familiare del colon (FAP), sindrome da neoplasie
endocrine multiple (MEN)
 Forme di cancro familiari: carcinoma dell’ovaio, della mammella (geni BRCA-1 e
BRCA-2)
 Sindromi autosomiche recessive da difetti di riparazione del DNA: xerodema
pigmentoso, atassia-telangectasia
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Alterazioni preneoplasiche acquisite:
Iperplasia endometriale- carcinoma endometrio
Displasia della cervice – carcinoma della cervice
Metaplasia e displasia dell’epitelio bronchiale fumatori-carcinoma broncogeno
Cirrosi epatica (epatocarcinoma)