Corso Aggiornamento
• Trombofilia e
• Gravidanza
•
Dr Aversano Vincenzo
• Capua, Settembre 2012
Quale paziente è a rischio?
Rischio di cosa?
• Le complicanze tromboemboliche sono una delle più
comuni cause di mortalità e morbilità materna negli
Stati Uniti e in Europa
• Le trombofilie, congenite e acquisite, contribuiscono
ai processi fisiopatologici che sono alla base di severe
complicanze ostetriche come: l’abortività ricorrente, la
MEF, lo IUGR severo e la preeclampsia
• La conoscenza di questi meccanismi permette
una
corretta diagnosi e un management adeguato della
gravidanza, con una riduzione delle complicanze
materne e fetali
LA TROMBOSI
E’ UN FENOMENO PATOLOGICO RISULTANTE DA UNA INAPPROPRIATA RISPOSTA
EMOSTATICA
Virchow’s triade 1856
Anomalia dell’ENDOTELIO
• Gravidanza
• Tumore
• estrogeni
• trauma
• chirurgia etc..
•Gravidanza
•Infiammazione
• trauma
• chirurgia
• catetere etc..
modificazioni
del
flusso ematico
• Gravidanza
•Immobilizz.
• CHF
• AF
• insuff. Venosa etc..
TROMBOFILIA DELLA
GRAVIDANZA
IPERCOAGULABILITA’
i fattori della coagulazione:
Fibrinogeno, V, VII, VIII,
IX, X, XII
gli inibitori naturali (proteina S)
APC RESISTANCE
ACQUISITA
Riduzione del tono
venoso
per effetto
estrogenico (precoce)
l’attivita’ fibrinolitica per aumento
del PAI 1 e del PAI 2 (placentare)
Stasi venosa
per compressione
dell’utero sulla
vena cava
Fattori di rischio per tromboembolismo in gravidanza e puerperio
Modif. da Royal College of Obstetricians and Gynaecologist
Precedente TEV
Procedure chirurgiche
Trombofilia congenita o acquisita
Iperemesi
Età superiore a 35 anni
Disidratazione
Obesità
Sindrome da iperstimolazione ovarica
Parità > 4
Infezioni severe
Estese varici venose
Pre-eclampsia
Paraplegia
Perdita di peso eccessivo
Malattie infiammatorie
Viaggi di lunga durata
Sindrome nefrosica
Travaglio prolungato
Malattie mieloproliferative
Immobilità dopo il parto
Drepanocitosi
RISCHIO DI TEV AUMENTA
DI 2-6 VOLTE IN GRAVIDANZA
E DI 20 VOLTE IN PUERPERIO
Mc Coll MD et al,1997;
Toglia MR et al, 1996;
Lindqvst P et al, 1999;
Gherman RB et al,
1999
Il rischio è aumentato in donne sopra i 35 anni
ed in donne con obesità, alterazioni
trombofiliche,pregresso TEV, e nel parto
operativo
Eldor A. J Thromb Thrombolysis 2001 Sep;12(1):23-30.
RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN
GRAVIDANZA PER LE DONNE CON
TROMBOFILIA
Zotz, Gerhardt, Scharf. 2003 ,Best Practice
and Research Clin Haematol Vol.16
RR
Probabilità di trombosi
in gravidanza
Deficit di AT III
Deficit di proteina C e S
13-50
1:3, 1:40
Fattore V Leiden - eterozigosi
- omozigosi
4-16
20-80
1:500
1:70
Mutazione F II Protrombina
2-16
1:200-500
F V Leiden + Mutazione F II
84
1:25
… ma la donna
in gravidanza,
con
trombofilia, è
a
maggior
rischio
solo
per TEV ?
TROMBOFILIA EREDITARIA IN
GRAVIDANZA: RISCHIO OSTETRICO
ABORTO
RIPETUTO
PRE-ECLAMPSIA
ECLAMPSIA
MORTE
FETALE
DISTACCO
DI
PLACENTA
MORTE
ENDOUTERINA
RITARDO
DI CRESCITA
(IUGR)
La poliabortività del 1°
trimestre è fortemente
associata con APS
Nella IUGR il più alto
rischio è stato trovato
in
donne
con
omozigosi per fattore
ABORTO
V Leiden
seguito da
RIPETUTOper
eterozigosi
G20210A.
La
pre-eclampsia
è
l’unica
patologia ostetrica per cui sia
stata trovata un’associazione
significativa con l’omozigosi per
MTHFR C677T, ma sono state
trovate
anche
correlazioni
Il più alto
La presenza
di rischio d
significative conIlAPS,
eterozigosi
65%
delle donne
abruptio
V Leiden
o placentae
V Leiden e G20210A.
con pre-eclampsia,
è presente
G20210A
è più nelle
PRE-ECLAMPSIA
ECLAMPSIA
IUGR,
morte donne
frequente
nella con
PERDITA
endouterina perdita
oeterozigosi
per
fetale
FETALE
seguito
abruptio placentae
delG20210A,
II tr
è portatrice di unada eterozigosi V
forma congenita o Leiden ed
iperomocisteinemia
acquisita
di
trombofilia
DISTACCO
DI
PLACENTA
il deficit di Prot S è
fattore di alto rischio per
MORTE
morte endouterina del
ENDOUTERINA
III° trimestre
RITARDO
DI CRESCITA
(IUGR)
NORMALE CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE
Cellule endoteliali Trombomodulina
Proteina C
Proteina S
Inattivazione
del fattore V
Proteina C attivata
Proteina S
Inattivazione
del fattore VIII
La sintesi della trombina
è controllata dal sistema
proteina C-proteina S
PROTROMBINA
La trombina è neutralizzata
dal complesso
Antitrombina+Eparina
TROMBINA
CASCATA COAGULATIVA
COAGULAZIONE
TROMBOFILIA EREDITARIA
aPC Resistance / FV R506Q
Protein C deficiency
Protein S deficiency
Antithrombin deficiency
Dysfibrinogenemia
Dysplasminogenemia
HCII deficiency
Increased PAI levels
Increased HRG levels
Prothrombin G20210A
Hyperhomocysteinemia
Increased factor VIII levels
Factor XIII polymorphisms
Increased factor XI levels
Increased factor IX levels
ACE polymorphism
EPCR polymorphism
Thrombomodulin polymorphisms
TROMBOFILIA EREDITARIA: MECCANISMI D’AZIONE
Fattore V Leiden,
Mutazione G20210A della Protrombina,
deficit della Proteina C e della Proteina S
RIDUCONO IL CONTROLLO
SULLA SINTESI DELLA TROMBINA
PROTROMBINA
TROMBINA
CASCATA COAGULATIVA
Il deficit di Antitrombina
determina la RIDUZIONE
DELLA NEUTRALIZZAZIONE
DELLA TROMBINA
TROMBOSI
DIFETTO DI ANTITROMBINA
EPIDEMIOLOGIA
. Trasmissione autosomica dominante
• Prevalenza nella popolazione generale:
0.02%
• Prevalenza in pazienti con VTE: 0.5-1%
• Aumento del rischio trombotico negli
eterozigoti di 8-50 volte
Possibile riduzione acquisita per:
epatopatie, sindrome nefrosica, CID, VTE, trattamento
con eparina.
Invariata nella gravidanza fisiologica
DIFETTO DI PROTEINA C
EPIDEMIOLOGIA
• Prevalenza nella popolazione generale: 0.1-0.3%
• Prevalenza in pazienti con VTE: 2-5%
• Prevalenza in pazienti con VTE selezionati
(giovani, con ricorrenza, con familiarità): 10-15%
• Aumento del rischio trombotico negli
eterozigoti di 8 –15 volte
Possibile riduzione acquisita per:
epatopatie, CID, trattamento con dicumarolici.
Invariata nella gravidanza fisiologica
DIFETTO DI PROTEINA S
EPIDEMIOLOGIA
• Prevalenza nella popolazione generale: non nota
• Prevalenza in pazienti con VTE: 2-5%
• Prevalenza in pazienti con VTE selezionati (giovani, con
ricorrenza, con familiarità): 6%
Possibile riduzione acquisita per:
epatopatie, CID, trattamento con dicumarolici. presenza
di anticorpi antifosfolipidi, terapia ormonale
SI RIDUCE (ANCHE FINO AL 25-30%)
NELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA
RESISTENZA ALLA PROTEINA C-ATTIVATA
E FATTORE V LEIDEN
•
•
•
•
Prevalenza nella popolazione generale: 2-16%
Prevalenza in Italia: 1.3-2.7%
Prevalenza in pazienti con VTE 20-40%
Aumento del rischio trombotico di 2-7 volte
negli eterozigoti e di 80 volte negli
omozigoti
Altre cause di aPCr:
gravidanza, terapia ormonale, altre mutazioni FV,
presenza di LAC, aumentati livelli di fattore VIII
MUTAZIONE G20210A DELLA PROTROMBINA
• La mutazione determina un aumento dei livelli
di Protrombina
VTE (?)
• Prevalenza nella popolazione generale: 2%
• Prevalenza in pazienti con VTE: 7%
• Aumento del rischio trombotico di 3 volte
negli eterozigoti
IPEROMOCISTEINEMIA
Difetti genetici
• Omocistinuria: deficit per mutazione in omozigosi della CBS
(cistationina-b-sintetasi) o della MTHFR, associata a
patologia trombotica grave e precoce
• Iperomocisteinemia lieve (18-20mmol/l): mutazione C677T
della MTHFR in omo- o eterozigosi
Carenza di vitamine
• Acido folico, Vit B12, Vit B6
Altre cause
• Insufficienza renale, ipotiroidismo, età, fumo
Problemi diagnostici
 D-dimero (prodotti di degradazione della fibrina)
Nella popolazione generale ha scarsa specificità; viene talvolta utilizzato ,
quando è negativo, come test di esclusione di evento tromboembolico
 In gravidanza:
2.00
1.50
• aumenta progressivamente con il progredire dell’età
gestazionale
1.98
mcg/ml
1.46
1.11
1.00
0.50
0.46
I
0.69
II
PRE PARTO
POSTPARTUM
III
0.00
• aumenta ulteriormente nelle gravidanze complicate da
travaglio prematuro, ipertensione gestazionale, distacco di
placenta
• Lo screening di trombofilia non è
indicato nelle donne
asintomatiche senza storia
familiare di TEV…
… è indicato nelle donne
-
asintomatiche con storia familiare di TEV
con familiarità per trombofilia congenita
con pregresso TEV
con aborti ricorrenti
con pregressa pre-eclampsia, HELLP,
abruptio placentae, IUGR
RACCOMANDAZIONI POSSIBILI...
Screening pre-concezionale per trombofilia
nelle donne con pregressa tromboembolia
Profilassi in gravidanza e puerperio per le
donne con trombofilia e pregresso evento
tromboembolico
Profilassi farmacologica al Taglio Cesareo
nelle donne con più fattori di rischio associati
...E PROBLEMI APERTI
Le
donne con trombofilia, asintomatiche,
devono essere sottoposte a profilassi?
A partire da quale epoca?
Quali
farmaci e quale dose per la
profilassi in gravidanza?
Nelle
donne con trombofilia la profilassi
eparinica può modificare anche l’esito della
gravidanza oltre che prevenire le complicanze
tromboemboliche?
OPZIONI TERAPEUTICHE IN GRAVIDANZA
• Eparina (UFH) ( MW:13000-15000 D)
• Eparine a basso peso molecolare (LMWH) (MW
3000-5000 D)
non attraversano la placenta:
risultano quindi sicuri per il feto
• Anti vitamina K : Warfarin
(rischio I trimestre)
Anti Vitamina K (Warfarin)
nel I trim: ipoplasia nasale e calcificazioni nasali discontinue
Anti Vitamina K
• L’ embrio e feto tossicità, connessa al
passaggio transplacentare, che condiziona
anche l’azione anticoagulante sul feto,
diretta e non monitorabile, ne sconsigliano
l’uso in gravidanza.
• L’utilizzo degli anti vit. K è compatibile
con l’allattamento
PVM IN TAVK
Dosi aggiustate di
EBPM ogni 12 h o ENF
durante tutta la
gravidanza o tali
farmaci fino alla 13°
settimana e poi…
COUMADIN
SINTROM
… e infine ritorno a EBPM o ENF
fino al parto
ENF
EBPM
Sindrome APLS
• Le donne con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi e pregressi
episodi trombotici devono ricevere una profilassi
antitrombotica durante tutta la gestazione perché il rischio di
recidiva in gravidanza è elevato (22-69 %).
• Per tutta la gravidanza e il puerperio (4-6 settimane)
Aspirina (75 mg/die) più
EBPM s.c. (circa 2000-4000 UI ogni 24h)
oppure Eparina calcica s.c. (5000 UI ogni 12h)
In puerperio, in alternativa: AVK
• Donne con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi ma senza
pregressi episodi trombotici devono ricevere dosi di eparina
inferiori oppure nessuna terapia con una sorveglianza clinica
…IN SINTESI LA PROFILASSI EPARINICA…
(da raccomandazioni FCSA 2005)
• Donne senza precedenti eventi tromboembolici ma con
“trombofilia grave”
• Donne con precedenti eventi tromboembolici spontanei
• Donne con deficit eredo-familiare di AT
• Donne con APS
• Donne con precedenti complicanze ostetriche e stato
trombofilico noto
• Donne con precedente, documentata, trombosi
placentare