TUMORI DEL COLON – RETTO
Classificazione
• TUMORI EPITELIALI
– Benigni (Adenomi)
– Maligni (Adenocarcinomi)
• TUMORI CARCINOIDI
• TUMORI NON EPITELIALI
– Lipomi, Angiomi, Miomi, Amartomi, ecc
ADENOCARCINOMA COLO-RETTALE:
DISTRIBUZIONE TOPOGRAFICA
SEDE
Retto
Retto-sigma
Sigma
Discendente
Trasverso o flessure
Ascendente
Cieco
Appendice
National Cancer Institute Report (USA)
%
22
10
25
6
13
8
15
1
57%
23%
ADENOCARCINOMA DEL COLON RETTO
Carcinoma sporadico
(75% dei CCR)
Carcinoma familiare
(20%)
FAP / AFAP
HNPCC
Malattie infiammatorie
intestinali
- 90% > 50 aa
- fattori ambientali
- fattori dietetici
- polipi adenomatosi
- < 50 aa
- familiarità per CCR
- mutazioni geniche
displasia
adenomatosa
FATTORI AMBIENTALI
CHE POSSONO INFLUENZARE
LA CARCINOGENESI DEL COLON
FATTORI FAVORENTI
• Dieta povera di fibre o in selenio, ricca in grassi
• Carcinogeni e mutageni ambientali:
- amine eterocicliche (da cibi fritti / cotti sul fuoco)
- prodotti del metabolismo batterico
• Consumo di alcool
• Fumo
• Sovrappeso
• Vita sedentaria
FATTORI AMBIENTALI
CHE POSSONO INFLUENZARE
LA CARCINOGENESI DEL COLON
•
•
•
•
FATTORI PROTETTIVI
Dieta ricca in fibre (frutta, verdura) e povera
di grassi
Vegetali cruciferi (cavoli, rape, broccoli,
ravanelli)
Cibi ricchi in carotene, calcio, selenio, acido
folico, vitamina C ed E
Consumo di aspirina - FANS ?
MORTALITA’ PER CANCRO DEL COLON
IN FUNZIONE DELL’APPORTO DI COLESTEROLO
ESOGENO E DELL’ASSUNZIONE DI FIBRE
(per 100.000 abitanti)
Colesterolo della dieta (mg/die)
Fibre
< 432
> 432
(% calorie)
26.3
34
< 40.2
Olanda, Svizzera,
Norvegia
> 40.2
USA, Canada,
Australia
20.4
33.3
Italia, Giappone,
Germania
Belgio, Francia,
Irlanda
Da Kiang Liu, modificata Lancet, 1979
RUOLO DEI COLESTEROLO
NEL CANCRO DEL COLON
Ipotesi eziopatogenetica
• Maggior turnover del pool degli acidi
biliari indotto dai grassi saturi
(colesterolo)
• Aumentata concentrazione nel colon
di acidi biliari che vengono deconiugati
e deidrossilati dalla flora batterica
acidi biliari secondari
(desossicolico e litocolico)
RUOLO DEI COLESTEROLO
NEL CANCRO DEL COLON
Ipotesi eziopatogenetica
• Danno diretto della mucosa del colon
da parte degli acidi biliari secondari
non riassorbiti
(effetto detergente)
- aumento della proliferazione cellulare
- promozione dei meccanismi di
carcinogenesi locale
RUOLO DELLE FIBRE
NEL CANCRO DEL COLON
IPOTESI PATOGENICA DI BURKITT
• Scarso apporto di fibre
• Ridotto volume fecale
• Tempo di transito prolungato
• Maggiore concentrazione fecale di
carcinogeni e prolungamento del
contatto feci – mucosa
• Innesco dei processi di carcinogenesi
Ma non è mai stata dimostrata con studi
controllati una correlazione tra
stipsi e cancro colo - rettale
FATTORI GENETICI
ASSOCIATI AL CANCRO DEL COLON
Le alterazioni geniche note che possono
indurre l’insorgenza di CCR sono di tre tipi:
• Attivazione di proto-oncogeni (K-Ras)
• Perdita dell’attività tumore-inibente di alcuni
geni (APC / SMAD 4 / p 53)
• Anomalie dei geni deputati alla riparazione
del DNA (hMLH1 / hMSH2)
ALTERAZIONI GENICHE NELLA SEQUENZA
MUCOSA NORMALE - ADENOMA - CANCRO
Inattivazione
APC
Attivazione K-RAS
Aneuploidia
Inattivazione
P 53 / SMAD 4
85%
Epitelio
normale
Adenoma
15%
Carcinoma
Mutazione geni MMR
Ipermetilazione hMLH1
Mutazione geni target
CpG Islands Methylator
Phenotype
Ipermetilazione DNA
Instabilità cromosomica
Instabilità microsatelliti
FATTORI DI RISCHIO PER
CARCINOMA COLO-RETTALE
RISCHIO GENERICO
• Età > 50 anni
RISCHIO ELEVATO
•
•
•
•
Familiarità per Poliposi adenomatosa familiare (FAP)
Appartenenti a famiglie con Cancro ereditario (HNPCC)
Storia familiare sporadica di cancro del colon
Storia familiare di adenomi del colon
• Storia personale di adenomi colo – rettali
• Storia personale di cancro
(Colon, Mammella Utero , Ovaio)
• Storia personale di Colite Ulcerosa o Crohn del colon
POLIPO DEL COLON
• Rilevatezza macroscopicamente visibile
della mucosa, di dimensioni variabili da
pochi mm ad alcuni cm
• La lesione può interessare la mucosa o
la sottomucosa
• Presenza di peduncolo (peduncolato)
Assenza di peduncolo (sessile)
Scarsa rilevatezza e base ampia (piatto)
• Può essere determinato da una lesione:
- infiammatoria
- neoplastica
- congenita
Adenoma piatto
Adenoma piatto
POLIPI DEL COLON
Classificazione istologica
Polipi mucosi non neoplastici
- iperplastici
- infiammatori
- fibrosi
- linfoidi
Polipi mucosi neoplastici
- adenomi (tubulare, tubulo-villoso, villoso)
- serrati (iperplastico-adenomatosi)
Lesioni sottomucose
- lipomi
- leiomiomi
- noduli linfoidi
- carcinoidi
ADENOMA DEL COLON
• Lesione pre-cancerosa: da essa si sviluppa
l’adenocarcinoma sporadico
• Rappresenta i 2/3 dei polipi del colon
• Presente in circa il 40% della popolazione
generale con età superiore a 60 anni
• La potenzialità maligna degli adenomi
dipende dalla displasia epiteliale,
caratterizzata da anomalie citomorfologiche
e dell’architettura criptica
RISCHIO DI TRASFORMAZIONE DEGLI ADENOMI
IN CARCINOMI IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI
E DEL TIPO ISTOLOGICO (2489 Casi)
%
Incidenza
%
Trasformazione
< 1 cm
59.4
1.3
1 –2 cm.
28.3
9.5
> 2 cm.
17.3
46
Adenoma tubulare
7.5
4
Adenoma tubulo-villoso
15.3
22.5
Adenoma villoso
9.7
40.7
Il rischio aumenta con l’aumentare del numero dei polipi
Adenoma cancerizzato
Volume > 2 cm
Consistenza
aumentata
Depressione centrale
Ulcerazioni
Non scollabilità dalla
sottomucosa
OSSERVAZIONI A FAVORE DELLA
SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA
• Prevalenza geografica ed abitudini alimentari
sono simili per l’adenoma e l’adenocarcinoma
• L’età media di incidenza dell’adenoma
anticipa di anni quella dell’adenocarcinoma
• Adenoma e adenocarcinoma presentano
analoga distribuzione nel colon
• Elevata frequenza di adenocarcinoma tra i
parenti di I grado dei probandi si osserva sia
per l’adenoma che per l’adenocarcinoma
• Nel 30% di operati per adenocarcinoma del
colon-retto sono presenti adenomi sincroni
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE
La FAP (Familial Adenomatous Polyposis) è
una rara sindrome ereditaria (autosomica
dominante con penetranza del 50-80%)
caratterizzata dalla presenza di almeno
cento polipi nel colon – retto e che evolve
obbligatoriamente verso la trasformazione
maligna
APC tumour suppressor gene
Gene inactivation
(deletion / mutation)
Abnormal cell growth
Hyperproliferative epithelium
Multiple adenomas
15 – 30 years
Adenocarcinoma
5 – 10 years
Familial Adenomatous Polyposis
Clinical diagnosis
Individuals with > 100 colon adenomas
Person who is a first-degree relative of a
person with known APC-gene mutation
and on the affected side of the family
Diffuse distribution
of adenomas
Mean age of presentation:
16 yr
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
Clinical presentation
Individuals with > 10 and < 50 (average 30)
colon adenomas
Person who is a first-degree relative of a
person with known APC-gene mutation and
on the affected side of the family
Proximal distribution
(splenic flexure and right colon)
Flat adenomas
Mean age of presentation 40 yr
Familial Adenomatous Polyposis
FAP / AFAP
Incidence : 1/8.000-10.000
Both sexes equally affected
Duodenal / periampullary adenomas (5-10%)
Increased risk for small bowel, pancreas,
thyroid adenocarcinoma
Association with Gardner’s and Turcot’s
syndrome
High risk for colorectal adenocarcinoma
FAP / AFAP
Why a screening / follow-up program ?
Lifetime colorectal
cancer risk
FAP
AFAP
100%
70%
Average age of onset 25-30 yrs 35-45 yrs
of colorectal cancer
Average age with
colorectal cancer
40 yrs
65 yrs
SINDROME DI LYNCH
Hereditary Non-Poliposis Colon
Cancer (HNPCC)
Questa condizione consiste in una patologia
ereditaria autosomica dominante che si può
presentare in due varianti cliniche:
• Lynch 1 : caratterizzata da sviluppo precoce
di carcinoma del colon in più componenti di
una stessa famiglia, in età giovanile (< 40
anni), non preceduta da poliposi
• Lynch 2 : Lynch 1 + sviluppo di
carcinomi anche nell’ovaio, endometrio,
stomaco, encefalo
CARATTERISTCHE CLINICHE DEL
CANCRO FAMILIARE NON SU
POLIPOSI (HNPCC)
Tumori primitivi sincroni del colon in circa il
20% dei casi
Sviluppo di tumori metacroni con incidenza
del 3% - 5% / anno
Tumori prossimali alla flessura splenica nel
60% - 80% dei casi
Sviluppo di adenocarcinoma mucinoso in
circa il 40% dei casi
CRITERI PER LA DEFINIZIONE DEL CANCRO
FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC)
International Collaborative group on HNPCC,
Amsterdam 1990
• Almeno tre componenti della famiglia affetti da
carcinoma colo-rettale (diagnosi istologica)
• Almeno due di essi parenti di I grado,
appartenenti a due generazioni diverse
(genitore/figlio)
• Almeno uno di essi con diagnosi di CCR prima
del 50° anno
• Elevata percentuale di mutazioni nei 4 geni
deputati al controllo degli errori di replicazione
del DNA
CARCINOMA COLO – RETTALE NELLA
RETTOCOLITE ULCEROSA
• Più frequente nelle forme
anatomicamente estese (pancolite)
• Si manifesta a distanza di tempo
dall’insorgenza dei sintomi
(> 7-10 anni)
• E’ caratterizzato dalla sequenza
displasia
carcinoma
piuttosto che
adenoma
carcinoma
(sviluppo su mucosa piatta piuttosto
che su polipo)
• Sono frequenti i carcinomi sincroni
CARCINOMA COLO-RETTALE
PREVENZIONE
Prevenzione primaria:
•
•
•
modificazione delle abitudini dietetiche
elevata assunzione di verdure
riduzione del colesterolo
Prevenzione secondaria:
•
screening di massa per individuazione dei
soggetti ad elevato rischio di CCR
• follow-up dei soggetti ad elevato rischio
per CCR
PREVENZIONE SECONDARIA NEI
SOGGETTI A RISCHIO GENERICO
• Sono state proposte due metodologie di
screening riservate a persone di età
superiore ai 45-50 anni:
– Screening mediante ricerca del sangue
occulto fecale eseguito annualmente
– Screening mediante endoscopia:
- retto-sigmoidoscopia
- colonscopia
– Screening mediante CT colonografia ?
PREVENZIONE SECONDARIA NEI
SOGGETTI A RISCHIO GENERICO
Tipo di rischio
Rischio di CCR
Tipo di screening
Popolazione
generale
(dopo i 50 anni)
2% - 6%
SOF annuale +
sigmoidoscopia
ogni 5 anni
Colonscopia
ogni 10 anni
Presenza di
adenomi > 1 cm
(dopo diagnosi)
7% - 46%
Colonscopia
ogni 3-5 anni
SOF = ricerca sangue occulto nelle feci
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI
CON UN FAMILIARE DI 1° O 2 FAMILIARI DI 2°
PORTATORI DI CCR
Colonscopia
- come per popolazione
a rischio generico
- inizio a 40
- 10 anni prima del
riscontro di CCR nel
caso indice
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI
CON PREGRESSA POLIPECTOMIA
Colonscopia con
cadenza periodica in
funzione di:
- tipo istologico
- dimensioni
- numero degli
adenomi
- familiarità per
cancro colo-rettale
da ogni 6 mesi a ogni 3-5 anni
POLIPECTOMIA CURATIVA
IN PRESENZA DI FOCOLAIO DI
ADENOCARCINOMA
• La neoplasia non ha invaso la
sottomucosa (stadio m)
• La neoplasia ha invaso la sottomucosa:
- spazio di 2 mm tra margine di resezione
del peduncolo e carcinoma
- assenza di interessamento neoplastico
delle strutture vascolari del peduncolo
- carcinoma ben differenziato all’istologia
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI
PORTATORI DI MALATTIA INFIAMMATORIA
CRONICA INTESTINALE
Colonscopia
- ogni 1-3 anni
- dopo 10 anni
dall’esordio della
malattia,
- anche in presenza di
quiescenza clinica
PREVENZIONE SECONDARIA
IN SOGGETTI DI FAMIGLIE CON STORIA
DI HNPCC O FAP
Membri di famiglie con HNPCC:
Colonscopia:
- ogni 1-2 anni a partire da 25 aa
- con inizio 10 aa prima rispetto al caso
più giovane in famiglia
Membri di famiglie FAP:
Retto-sigmoidoscopia ogni anno a partire
da 10 anni fino al compimento del 40°
anno di età (dopo tale età è improbabile il
manifestarsi del fenotipo)
PREVENZIONE SECONDARIA
NEI SOGGETTI PORTATORI DI HNPCC
• Membri di famiglie HNPCC: controlli
periodici dal 25° anno di età o da una età
inferiore di 5 anni a quella del caso più
giovane di cancro colo-rettale nella
famiglia
• Membri di famiglie FAP: controlli periodici
dall’adolescenza al compimento del 40°
anno di età (dopo tale età è improbabile il
manifestarsi del fenotipo)
EVOUZIONE CLINICA
Fase presintomatica
Fase sintomatica preclinica
(sanguinamento occulto)
Fase clinica
PATOGENESI DEI SINTOMI E
PRESENTAZIONE CLINICA (I)
SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA
• Rettorragia
• Anemia da sanguinamento cronico
OSTRUZIONE MECCANICA DEL LUME
• Modifica improvvisa delle abitudini
dell’alvo
• Feci nastriformi
• Sindrome subocclusiva
PATOGENESI DEI SINTOMI E
PRESENTAZIONE CLINICA (II)
•
•
•
•
•
SVILUPPO DI FLORA PATOGENA SU
MUCOSA DANNEGGIATA
Febbre, sensibile ad antibiotici
Diarrea
DIMENSIONE DELLA MASSA
NEOPLASTICA
Massa palpabile
Dolore addominale
METASTASI A DISTANZA
Ittero da metastasi epatiche e/o altri
sintomi/segni
DIAGNOSI DI LABORATORIO
• Non esistono esami di laboratorio
patognomonici. Il laboratorio può fornire
indicazioni di tipo aspecifico (anemia
sideropenica, elevazione della VES ecc.)
• I markers neoplastici (CEA, CA 19-9)
sono utili esclusivamente nel follow-up
di pazienti operati che presentavano
elevati livelli dell’antigene prima
dell’intervento
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
• L’esame di elezione è la retto-colonscopia con
l’esecuzione di prelievi per istologia e citologia,
che fornisce anche preliminari indicazioni
prognostiche (istotipo)
• Il clisma opaco è un esame alternativo utile ad
una visione globale del colon ed alla
esplorazione di aree a monte di eventuali
stenosi parziali, non occlusive ma non valicabili
dal colonscopio
• L’eco-endoscopia, l’ultrasonografia, la
tomografia assiale computerizzata e la
risonanza magnetica sono indicate per la
stadiazione preoperatoria (linfonodi, metastasi,
ecc)
SINTOMATOLOGIA DI TIPO COLICO
STRATEGIA DIAGNOSTICA
• Poiché i sintomi intestinali possono
simulare patologia funzionale o patologica
“minore” ano-rettale, è opportuno
consigliare un esame endoscopico, o
almeno radiologico, indipendentemente
dall’indirizzo diagnostico
• Questa strategia si impone in pazienti di
età superiore ai 50 anni (con rischio
generico) o più giovani (con familiarità per
carcinoma o adenoma del colon)
PROCEDIMENTI CHIRURGICI
• I procedimenti chirurgici tengono conto
della sede del tumore e condizioni del
paziente
• Un intervento in elezione presenta meno
problemi di uno in urgenza, soprattutto in
caso di complicanze (come l’occlusione
intestinale), che spesso costituiscono
l’esordio della malattia
PROCEDIMENTI CHIRURGICI
• Resezione con anastomosi manuale (Terminoterminale, Latero-terminale, Termino-laterale)
o con cucitrice meccanica (Termino-terminale)
• Resezione, colostomia temporanea e
successiva anastomosi (specie in forme
complicate da occlusione o perforazione)
• Resezione o colostomia permanente (cancro
del retto distale)
• Il procedimento mini-invasivo (combinazione
laparascopia-laparotomia) rappresenta il
futuro immediato di questa chirurgia
TERAPIA ADIUVANTE
Chemioterapia e Radioterapia
CARCINOMA DEL COLON
• Chemioterapia post-operatoria nello stadio C
di Dukes: farmaco di riferimento il 5Fluorouracile associato o no a Levamisolo
CARCINOMA DEL RETTO
• Associazione chemio-radio post-operatoria
negli stadi B2 e C di Dukes. Negli ultimi anni è
stata dimostrata l’efficacia di cicli pre-operatori
di chemio-radioterapia (terapia neoadiuvante)
METASTASI EPATICHE
• Infusione portale di chemioterapici
CLASSIFICAZIONE DI DUKES,
MODIFICATA DA ASTLER-COLLER
Estensione del tumore
• A Limitato alla mucosa
• B1 Limitato alla muscolaris mucosae
• B2 Oltrepassa la muscolaris mucosae e
coinvolge la sottomucosa
• C1 Come B1 con metastasi ai linfonodi
regionali
• C2 Come B2 con metastasi ai linfonodi
regionali
• D Metastasi a distanza (per contiguità e/o
via ematogena)
SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI DOPO
RESEZIONE CHIRURGICA
STADIO (Dukes)
SOPRAVVIVENZA %
A
95
B1
60
B2
50
C1
40
C2
25
D
5
Blum et al, 1984
OBIETTIVI DELLA TERAPIA
CHIRURGICA
• Resezione del tratto neoplastico comprensivo
di adeguati margini di mucosa normale
• Asportazione dei linfonodi (linfoadenectomia)
che drenano il tratto neoplastico
• L’asportazione dei linfonodi ha un significato
sia diagnostico che preventivo della
diffusione metastatica
CARCINOMA COLO-RETTALE:
INCIDENZA ANNUA
(corretta per età) per 100.000 abitanti
USA - Connecticut
EU - Ginevra
Oxford
Torino
Varese
ASIA – Bombay
Miyagi
MASCHI
48.3
32.7
28.8
28.5
35.6
9
12.4
FEMMINE
37.2
21.5
23.1
24.6
26
5.9
10.4
CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA
DI BORRMAN
• TIPO I Carcinoma polipoide ben
circoscritto
• TIPO II carcinoma ulcerato a margini
rilevati
• TIPO III Carcinoma ulcerato a margini
elevati ed estesi
• TIPO IV Carcinoma diffuso infiltrante,
stenosante
CONCENTRAZIONI DI ALCUNI
STEROIDI FECALI
(In mg/g di feci secche)
CARCINOMA
ADENOMI
COLITE
ULCEROSA
CONTROLLI
Colesterolo
10.7
6
12.2
3
Coprostanolo
17.5
19.7
28.6
12.4
Coprostanone
3.6
4.2
2
2.1
Colestano
0.28
0.26
0.3
0.04
Reddy et al, 1977
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
AFAP
Autosomal dominant inherited/acquired
polyposis-cancer syndrome
APC-gene mutation in codons 3 and 4
(>90%)
Biallelic mutation in MYC gene
(25%)
FAP / AFAP
Screening recommendation
Family history for FAP / AFAP
with mutated APC-gene
Positive
APC-gene testing
in all first-degree
relatives
Negative
Colonoscopy at diagnosis
Sigmoidoscopy at age 10-12 yrs
Colonoscopy at age 15-17 yrs
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
FAP / AFAP
Screening recommendation
Family history for FAP / AFAP with positive APC-gene test
APC-gene test
Positive
APC-gene test
Negative
Adenomas No lesions
Adenomas No lesions
Surgery
Endoscopic
resection
Follow-up
FAP / AFAP
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
Follow-up
average-risk
population
Familial Adenomatous Polyposis
Endoscopic Follow-up
Sigmoidoscopy
every year
starting at 10-12 yrs
until age of 40 yrs
Adenomas
No lesions
Colectomy
Proctocolectomy
Colonoscopy
every 3-5 yrs
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
Endoscopic Follow-up
Colonoscopy
every year
starting at 10-17 yrs
until age of 40 yrs
Adenomas
Endoscopic resection
Colectomy
No lesions
Colonoscopy
every 3-5 yrs
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
FAP / AFAP
Endoscopic Follow-up
EGDS
every 1-3 yrs
starting at 30 yrs
Adenomas
Adenocarcinoma
Endoscopic
resection
Surgery
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
CARCINOMA DEL COLON E DEL RETTO
Entità Unica?
• Quando si fa riferimento al cancro del colon
ci si riferisce a tutto il grosso intestino,
compreso cieco e retto. Tuttavia, alcune
rilevazioni epidemiologiche portano ad
ipotizzare che il cancro del retto sia diverso
da quello del colon
• A favore: fattori predisponenti comuni
(Adenomi, Rettocolite ulcerosa)
• A sfavore: non sempre il carcinoma del
colon e del retto presentano caratteristiche
epidemiologiche sovrapponibili
SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA
L’adenoma si forma per espansione del
compartimento proliferativo che non è più
limitato a un segmento della cripta ghiandolare
(come nel normale) ma coinvolge tutta la cripta
e l’epitelio ghiandolare
Mucosa normale
Adenoma
Carcinoma