Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica – UNIFI
Corso di Farmacologia 2005
ANTIDISLIPIDEMICI
Statine
Fibrati
L’origine delle statine:
LA COMPACTINA ISOLATA DA Penicillium Citrinum
STATINE
derivate da funghi
sintetiche
ROSUVASTATINA
(3R, 5S)
O
HO
Ca
O
OH
F
CH 3
CH 3
N
N
H 3C
S
Gruppo
metan-sulfonico
O
N
O
CH 3
LE STATINE SONO ANALOGHI METABOLICI DEL
Idrossi-metil-glutaril- Coenzima A (HMG-CoA)
Le STATINE inibiscono la biosintesi del mevalonato e dei
suoi prodotti
HMG-CoA
HMG-CoA reduttasi
STATINE
Mevalonato
Squalene
Colesterolo
LE STATINE INDUCONO L’ESPRESSIONE dei RECETTORI PER LE LDL
NEGLI EPATOCITI
MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE
STATINE
Riduzione attività HMG CoA reduttasi
Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita
Aumento espressione
recettori LDL epatici
Aumento clearance
LDL circolanti
Diminuita produzione
di VLDL
Alterata composizione
delle VLDL
I FIBRATI INTERAGISCONO CON I RECETTORI PPAR
Fibrates
Glitazone
s
9cis-Retinoic Acid
Prostanoid
s
PPAR
PPAR
RXR
NUCLEUS
PPAR
DNA
RXR
PP Responsive Element
• induction of lipoprotein-lipase expression
• induction of apoA-1 and apoA-2 expression
(HDL-C)
Modificata da: Staels B. et al.: Circulation 98, 2088, 1998
LA FAMIGLIA DEI RECETTORI PPAR
• Membri della famiglia dei recettori nucleari per gli ormoni che fungono da
fattori di trascrizione, capaci di trasmettere segnali da fattori liposolubili al
genoma.
• I recettori PPAR eterodimerizzano con il recettore X retinoide (RXR) e
riconoscono siti specifici del DNA (RE: responsive elements) ai quali si legano
inducendo repressione o attivazione di uno specifico gene bersaglio.
• Sono stati identificati, fino ad oggi, tre differenti geni che codificano per tre
diversi tipi di recettori PPAR: ,  (denominato anche , NUC 1 o FAAR) e .
• I recettori PPAR- sono espressi prevalentemente in tessuti che metabolizzano
notevoli quantità di acidi grassi, come fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico.
• L’espressione dei recettori PPAR- è elevata nel tessuto adiposo, dove
modulano la differenziazione degli adipociti ed inducono l’espressione di geni
critici per l’adipogenesi.
Concentrazioni inibenti (IC50) l’enzima HMG-CoA reduttasi
delle principali statine in microsomi epatici umani
IC50 (nM) (scala log)
Rosuva
5,4
Atorva
8,2
Ceriva*
10,0
Simva*
11,2
Fluva**
27,6
10
Prava**
44,1
100
* p<0,05 vs rosuvastatina; ** p<0,001 vs rosuvastatina
McTaggart F et al, Am J Cardiol 2001, 87: 28B-32B
Tipico profilo anti-dislipidemico delle statine
(l’esempio è la rosuvastatina x 12 settimane)
Variazione rispetto al basale (%)
10
C-LDL
C-HDL
TG
9,2 9,4 9,8 9,1 8,6
0
6,5
-10
9,4
-17
-20 -20
-17
-20
-20
-17
-21
-30
-40
-50
-60
-51 -50 -51
-48 -47 -48
-46
* P.A. >140/90 mmHg o assunzione di farmaci antipertensivi; ^BMI >30 kg/m2
Età >65 anni (n=195)
Donne (n=303)
Donne in postmenopausa (n=267)
Ipertensione* (n=282)
Aterosclerosi (n=221)
Diabete tipo 2 (n=32)
Obesità** (n=157)
Blasetto JW et al, Am J Cardiol 2003, 91:3C-10C
I PRINCIPALI TRIALS CLINICI CON LE STATINE:
LO STUDIO 4S (1994)
• Pazienti con angina pectoris o pregresso IMA nettamente
ipercolesterolemici (LDL-C in media = 188 mg/dl)
• Trattamento: simvastatina (dose 20-40 mg/giorno)
Follow up: 5,4 anni
• Riduzione dei livelli di LDL-C a 122 mg/dl
mediamente del 35%
• End point primario: mortalità totale - 30%
• Mortalità coronarica: diminuzione del 42%
• Incidenza di eventi coronarici gravi: -34%
SIMVASTATINA
(studio 4S)
riduzione relativa del rischio (RRR) = 34%
riduzione assoluta del rischio (RAR) = 7,68%
numero necessario da trattare (NNT) = 13
ANTIDISLIPIDEMICI e RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI EVENTI CARDIOVASCOLARI:
I PRINCIPALI STUDI CLINICI CONTROLLATI
Simvastatina (4S)
Pravastatina (CARE)
Pravastatina (LIPID)
Pravastatina (WOSCOPS)
Lovastatina (AFCAPS)
Gemfibrozil
0
P.S. C-LDL 188
P.S. C-LDL 139
P.S. C-LDL 150
P.P. C-LDL > 155
P.P. C-LDL 150
P.S. C-HDL 32
5 10 15 20 25 30 35 40
RRR %
Stime tratte dallo studio “LIPID”
su 1000 pazienti trattati in un periodo di 6,1 anni
30 decessi
28 infarti miocardici non fatali
6 strokes non fatali
23 interventi di by-pass coronarico
20 interventi di angioplastica
82 ricoveri per angina instabile
La diminuzione dei livelli di LDL- colesterolo non
rappresenta l’unico meccanismo d’azione delle statine
Le statine esercitano effetti:
• sulla funzione endoteliale
• sulla parete vasale
• sulla funzione macrofagica
• sullla reattività piastrinica
• anti-infiammatori ed immunomodulanti
IL “CROCEVIA” DEL MEVALONATO
HMG-CoA
HMG-CoA reduttasi
Mevalonato
STATINE
Geranyl-difosfato
Geranylgeranyl difosfato
Farnesyl-difosfato
Ubiquinone
Squalene
Colesterolo
Dolicololo
IL RUOLO DEGLI ISOPRENOIDI
Farnesyl difosfato
Geranylgeranyl difosfato
geranylgeranyl
transferasi
farnesyltransferasi
Prenilazione di proteine
PROTEINE RAS
stimolazione della
proliferazione e
differenziazione
cellulare
PROTEINE RHO
citoscheletro
citochinesi
invasività cellulare
fagocitosi
Da ROGERS M.J.
Statins: lower lipids and better bones ?
Nature Medicine 6, 21, 2000
Principali effetti “pleiotropici” delle statine
funzione endoteliale
funzione linfocitaria
eNOS ; t-PA
attivazione e proliferazione
STATINE
cellule muscolari lisce
migrazione e proliferazione
funzione piastrinica
adesione - aggregazione
funzione macrofagica
metalloproteasi
accumulo esteri del colesterolo
ossidazione LDL
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Da: New Engl.J.Med. 342, 101, 2000
Modificata da: N.Engl.J.Med. 340,115,1999
migrazione
cellule
muscolari
lisce
formazione
cellule
schiumose
cellule
T
adesione ed
aggregazione
piastrinica
adesione ed
infiltrazione
leucocitaria
Semplificata da: LAUFS U. & LIAO J.K.
Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors.
Trends Cardiovasc. Med. 10, 143-148, 2000
GDP-
RHO
(inattiva)
GTP-
inibizione di
RHO
RHO
RHO-chinasi
(attiva)
(attiva)
+
RHO-chinasi
(inattiva)
eNOS
UP-REGULATION DELLA NO-SINTETASI INDOTTA DA STATINE
IN CELLULE ENDOTELIALI IN COLTURA
Da Laufs U. et al: Circulation 97, 1129, 1998
Azioni anti-infiammatorie delle statine
KWAK BR et al: Autoimmunity Reviews 2, 332-338, 2003
Statine
modulazione dell’espressione genica
molecole di adesione
Inibizione dell’espressione di molecole di adesione
sui leucociti (CD11, LFA-1)
e sulle cellule endoteliali
(ICAM-1, P-selectina, CD40)
macrofagi
Diminuita secrezione di citochine pro-infiammatorie
(IL-6, IL-8)
Inibizione della liberazione della chemochina MCP-1
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI
ANTIDISLIPIDEMICI
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STATINE – TOLLERABILITA’
 L’effetto sulla funzione epatica è dose-dipendente,
si manifesta entro i primi tre mesi e la sua incidenza
è valutata intorno al 1 – 3 % (Farmer J. & Torre Amione G.: Drug
Saf. 23, 197, 2000).
 Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare
e incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato
essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia.
Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale
considerevolmente nei pazienti trattati con le
posologie più elevate di statine (Christian U. et al. Pharmacol.Ther.
80, 1, 1998).
STATINE –TOLLERABILITA’
FATTORI DI RISCHIO di MIO-TOSSICITA’
(Rosenson RS – Am J Med 116,408, 2004)
Fattori legati al paziente:
età avanzata, sesso femminile, disfunzione
epatica, insufficienza renale, ipotiroidismo, dieta
(succo di pompelmo), politerapia.
Fattori legati alle statine:
alti livelli sistemici, elevata lipofilia, alta
biodisponibilità, ridotto legame alle proteine
plasmatiche, meccanismi di bio-inattivazione
(citocromi)
STATINE :INTERAZIONI E TOLLERABILITA’
 L’incidenza di miopatia sale dallo 0,1% fino al 3% nei
pazienti trattati con associazione statina-acido nicotinico, al
5% nei pazienti trattati con gemfibrozil e statine, ed addirittura
al 28% in caso di associazione statina-gemfibrozilciclosporina. Il rischio è particolarmente evidente nei soggetti
trattati con alte dosi di statine (Christian U. et al., Pharmacol.Ther. 80, 1,
1998).
 Nel caso di associazione di questo tipo, è opportuno
monitorizzare i pazienti con storia clinica e determinazione dei
livelli di CPK ad intervalli di sei settimane (Goodman & Gilman’s: The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996).
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News
Bayer decides to withdraw cholesterol lowering drug
Fred Charatan, Florida
Cerivastatin (Baycol in the United States, Lipobay in the United Kingdom), a cholesterol
lowering drug made by Bayer Corporation and initially approved in the US in 1997, has
been withdrawn by the manufacturer. There have been 31 deaths in the US from severe
rhabdomyolysis in patients taking the drug. Twelve patients were taking concomitant
gemfibrozil, which lowers blood concentration of triglycerides.
Rhabdomyolysis, a serious and potentially fatal adverse effect of all statin (cholesterol
lowering) drugs, is about 10 times more common with cerivastatin than with other statins,
according to Dr John Jenkins, director of the office of drug evaluation at the US Food and
Drug Administration (FDA).
Fatal rhabdomyolysis after cerivastatin treatment has been reported most frequently
when the drug is given at high doses, when it is used in elderly patients, and particularly
when it is prescribed with gemfibrozil.
In a letter to health professionals dated 8 August 2001, Bayer said that its data indicated
"an increased reporting rate of rhabdomyolysis at the 0.8 mg dose of Baycol alone." The
FDA agreed with and supported Bayer's decision to withdraw cerivastatin from the US
market……………
© BMJ, August 18, 2001
TOSSICITA’ MUSCOLO-SCHELETRICA DA STATINE
 è dipendente dalla dose e dai livelli plasmatici
 il meccanismo è verosimilmente correlato all’inibizione della
via biosintetica del mevalonato (dolicololo, ubiquinone, prenilazione di
proteine ras ?)
 è potenziata da interferenze farmacologiche sui processi di
degradazione metabolica delle statine (interazioni di tipo farmacocinetico;
es. ciclosporina)
 è potenziata da altri farmaci dotati di effetti tossici sul muscolo
scheletrico (interazioni di tipo farmacodinamico; es. gemfibrozil)
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“CROSS-TALK BETWEEN STATINS AND PPAR”
Semplificata da: Martin G. et al. J.Clin.Invest. 107, 1423, 2001
HMG-CoA
STATINE
HMG-CoA reduttasi
MEVALONATO
Geranyl-geranyl difosfato
Prenilazione di proteine
SQUALENE
Colesterolo
PROTEINE RHO
inibizione attività PPAR
TOSSICITA’ MUSCOLO SCHELETRICA DA STATINE
La lezione della cerivastatina
Dosaggi elevati : rischio dose-dipendente
Interazione con i fibrati
Interazioni farmacologiche a livello del sistema
dei citocromi (CYP 3A4)
INTERAZIONE FRA SUCCO DI POMPELMO E
LOVASTATINA IN VOLONTARI SANI
Da Kantola T. et al: Clin Pharmacol. Ther 63, 397, 1998
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CYP3A4
• è deputato al metabolismo di quasi il 50 % dei
farmaci in uso e degli ormoni steroidei
• la sua attività rappresenta circa il 60 %
dell’intera capacità metabolica del fegato ed il
70% circa di quella dell’intestino
SUBSTRATI DEL CYP-3A4
Ciclosporina A
Nefazodone
Eritromicina
Ketocanozolo
Felodipina
Triazolam
CYP3A4
Lidocaina
Verapamil
Midazolam
Warfarin
Lovastatina
Atorvastatina
Cerivastatina Simvastatina
Da Christians U. et al.: Pharmacol. Ther. 80, 1-34, 1998
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE:
le principali classi di farmaci a rischio







INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
Ciclosporina
Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi
Antifungini azolici (ketoconazolo e simili)
Calcio-antagonisti
Acido nicotinico
Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine
Anticoagulanti cumarinici (warfarin)
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
 Gemfibrozil – fibrati
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STATINE: incidenza di rabdomiolisi/milione di prescrizioni
(Stati Uniti, dati fino al 2001)
Rosenson R.S. Am J Med 116, 408, 2004
Rhabdomyolysis per 10000 person-years
of therapy with lipid-lowering drugs
used as monotherapy or as
combination therapy with another drug
David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585
Differenze farmacocinetica delle statine:
metabolismo epatico
Pravastatina
Rosuvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Simvastatina Cerivastatina
Atorvastatina
50 – 80%
<5%
CYP2C9
CYP3A4
Prodotti di degradazione attivi o inattivi
CYP2C8
Caratteristiche fisico-chimiche delle statine:
lipofilia/idrofilia
2.0
1.5
1.0
Cerivastatina
Simvastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
0.5
0.0
-0.5
-1.0
Rosuvastatina
Pravastatina
* log D con pH 7,4
McTaggart F et al, Am J Cardiol 2001, 87: 28B-32B
ROSUVASTATINA
inibizione della sintesi di colesterolo negli
epatociti rispetto a quella nei fibroblasti
Mc Taggart F, 2003
Distribuzione della rosuvastatina in vari tessuti
Autoradiografia tissutale dopo somministrazione di 5mg/kg di rosuvastatina marcata nel ratto
Prostata
Testicoli
Surrene
Tiroide
Cervello
Cervelletto
Occhio
Milza
Ileo
Cuore
Polmone
Rene
Fegato
trasporto attivo per alta affinità
con un sistema organo-specifico
(OATPs :Organic Anion Transport Proteins)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
CLUptake (mL/min/g tessuto)
Nezasa K et al; Drug Metabolism and Disposition, 30:1158-1163, 2002
DIAPOSITIVE NON UTILIZZATE A LEZIONE
Da SIRTORI C.R.: Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis. 8, 392, 1998
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Effetto inibitorio delle statine sulla crescita di cellule
muscolari lisce e reversione da mevalonato
Fonte: Corsini A. et al. Pharmacol. Ther. 84, 413, 1999
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Inibizione della secrezione
di metalloproteasi
(gelatinasi)
indotta dalla fluvastatina
in macrofagi umani
Da Bellosta et al:
Arterioscl. Thromb.Vasc.Biol.
18, 1671, 1998
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Baycol Withdrawn From Market
Bayer Pharmaceutical Division voluntarily withdrew its statin medication Baycol
(cerivastatin) from the market on August 9, 2001, because of reports of sometimes
fatal rhabdomyolysis, according to the US Food and Drug Administration (FDA). A
story in the August 9, 2001, New York Times said the move was made because of 31
deaths that had been linked to the cholesterol-lowering medication.
It is believed that >700 000 people in the United States took the drug to lower
cholesterol. Those at highest risk for developing rhabdomyolysis were also taking a
drug called Lopid or were taking the 0.8 mg dose of Baycol. The FDA advised those
patients to discontinue the drug.
Bayer had attempted to make warnings about combining the 2 drugs or going
immediately to the higher dose more apparent, but they apparently decided that the
new labeling was not doing its job. Baycol will continue to be available in Japan,
where neither the high dose nor Lopid is used.
Although rhabdomyolysis is known to occur in rare instances with other statins, the
FDA, in a released statement, said it occurred more frequently with Baycol than with
other drugs in its class. "We are not considering any regulatory action with regard to
the other statins," John Jenkins, director of the agency’s drug evaluation office, told
the Washington Post.
SoRelle R. Circulation, August 21, 2001
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CASI FATALI DI RABDOMIOLISI DA STATINE
REGISTRATI DALLA F.D.A. PRIMA DEL GIUGNO 2000
(Fonte: Staffa J.A.: N Engl J Med 346, 539, 2002)
CERIVASTATINA - CASI TOTALI 31 comprendenti:
12 casi in associazione con gemfibrozil
12 casi in monoterapia con 0,8 mg
6 casi in monoterapia con 0,4 mg
1 caso con dosaggio ignoto
INCIDENZA PER MILIONE DI PRESCRIZIONI
TUTTE LE STATINE INSIEME : 0,15
CERIVASTATINA : 3,16
ALTRE STATINE : 0,04 – 0,19
CERIVASTATINA / ALTRE STATINE
>
16-80
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CERIVASTATINA:
DATI DELLA FARMACOVIGILANZA ITALIANA
Fonte: Boll. Informazione Farmaci n° 4-5, 2001
Reazioni avverse segnalate al 29/08/2001 : 122
Casi di rabdomiolisi: 21
Casi di mialgia/miopatia : 49
Altri eventi (cefalea, gastralgia, ecc) : 52
Eventi occorsi in associazione a gemfibrozil : 11
Eventi occorsi in associazione a ciclosporina : 1
Casi mortali : 4
3 dei quali per sospetta rabdomiolisi
ed 1 per infarto
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
CONFRONTO FRA LA POTENZA IN VITRO (IC50)
DI DIVERSE STATINE
(Christian U. et al., Pharmacol. Ther. 80, 1, 1998)
Molecola
IC50
Rapporto
Cerivastatina
1,1 nM/L
___
Simvastatina
66 nM/L
1/60
Lovastatina
77 nM/L
1/70
Pravastatina
176 nM/L
1/160
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
DAL PUNTO DI VISTA DEL METABOLISMO EPATICO
LE STATINE POSSONO ESSERE DIVISE IN TRE GRUPPI
Lovastatina, simvastatina atorvastatina e cerivastatina:
substrati del CYP3A; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti
dal fegato. Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati noti del
CYP3A possono interferire con la farmacocinetica di queste statine.
Fluvastatina:
substrato prevalente del CYPC9; più del 90% della dose è eliminata come
metaboliti inattivi dal fegato. Potenziali interazioni soprattutto con i
substrati del CYPC9 (alprenololo, diclofenac, tolbutamide, warfarin, ecc
).
Pravastatina:
mancanza di significativa eliminazione CYP3A-dipendente; la maggior
parte della dose è eliminata in forma immodificata.
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
J.A. Farmer: Learning from cerivastatin experience. Lancet 358, 1383, October 2001
The tragic rate of rhabdomyolysis with cerivastatin, which seems to be
at least ten-fold higher than with first generation statin, indicates
weakness in post-release regulation and surveillance of drugs with
potential for rare but potentially lethal adverse effects.
The recent experience with troglitazone underscores problems with
recognizing adverse clinical outcomes and translating this information
to clinicians in a manner that would circumvent or minimize adverse
outcomes..……..
……appropriate measures to reduce risk of adverse drug effects should
include efforts to delineate the mechanisms by which the toxic effects
are produced……In addition, education of physicians on risk-benefit
ratios, drug interactions and dosing issues should be intensified……..
F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Da: Maron D.J. Circulation 101, 207, 2000
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
STATINE : FARMACOCINETICA
Christians U. et al: Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998
Biodisponibilità (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
F.Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
STATINE: PARAMETRI FARMACOCINETICI
Da: Sirtori C.R. et al. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 8,392,1998
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
STATINE – TOLLERABILITA’
Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors.
Drugs 61, 197, 2001
Nello studio 4S, fra i 2222 pazienti trattati con
simvastatina, si sono verificati 6 casi di aumento
delle CPK ed un solo caso di miopatia.
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
STATINE – TOLLERABILITA’
Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors.
Drugs 61, 197, 2001
Nello studio EXCEL, in oltre 4000 pazienti con
lovastatina, l’incidenza di miopatia è stata stimata
in 0,1% nei pazienti trattati con 40 mg al giorno e
di 0,2% in quelli trattati con 80 mg al giorno.
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE
Da Christians U. et al.: Pharmacol. Ther. 80, 1-34, 1998
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
“Simvastatin and rhabdomyolysis”
Ricerca su PUB MED – National Library of Medicine
Periodo 1990 - 2001
Dati aggiornati al settembre 2001
25 case reports
4 pazienti sottoposti a trapianto
3 pazienti con insufficienza renale e/o sottoposti ad emodialisi
1 paziente sottoposto a bypass coronarico
19 pazienti trattati con associazioni farmacologiche
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
“Simvastatin and rhabdomyolysis”
Ricerca su PUB MED – National Library of Medicine
Periodo 1990 - 2001
Associazioni farmacologiche
con simvastatina nei casi di
rabdomiolisi riportati nella
ricerca
Dati aggiornati al settembre 2001
Ciclosporina (5)
Gemfibrozil (4)
Ketoconazolo (2)
Mibefradil (2)
Claritromicina (1)
Verapamil (1)
Warfarin (1)
Diltiazem (1)
Altri (5)
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Farmacocinetica delle statine:
metabolismo epatico
Pravastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Simvastatina Cerivastatina
Atorvastatina
50 – 80%
CYP2C9
CYP3A4
CYP2C8
Prodotti di degradazione attivi o inattivi
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
Profili farmacocinetici di pravastatina e lovastatina (20 mg/die) In soggetti con trapianto renale trattati con
ciclosporina per 28 giorni.
Olbricht C. et al. Clin.Pharmacol. Ther. 62, 311, 1997
Pravastatina (n=22)
AUC > 5 volte rispetto a pazienti
non trattati con ciclosporina
Lovastatina (n=21)
AUC > 20 volte rispetto a pazienti
non trattati con ciclosporina
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI COLESTEROLO IN VARI TESSUTI:
Confronto FRA PRAVASTATINA () E SIMVASTATINA ()
Da Koga T. et al. Biochim.Biophys.Acta 1045, 115, 1990
F.Ledda - Dipartimento Farmacologia - UNIFI
Effetto di statine sulla sintesi di colesterolo e sulla
proliferazione in cellule muscolari lisce vascolari
Modificata da CORSINI A. et al: Atherosclerosis 101,117,1993
SINTESI
COLESTEROLO
PROLIFERAZIONE
CELLULARE
0,24
0,15
195
2,8
2,2
inefficace
0,03
15
0,5
inefficace
CELLULE DI RATTO
Simvastatina
Fluvastatina
Pravastatina
CELLULE UMANE
Simvastatina
Pravastatina
valori espressi come IC50 in mM
F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
STATINE - FARMACOECONOMIA
RAPPORTO COSTO/BENEFICIO
Semplificato da: Farmer A.: Am.J.Cardiol. 82, 26M, 1998
Dollari / anno di vita
salvato
Beta bloccanti - post-infarto
Statine - prevenzione secondaria
3600
12000
Idroclorotiazide - ipertensione
Statine - prevenzione primaria
Dialisi renale
25400
20000 - 40000
40000
F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
STATINE:
relazione fra dosaggio ed incremento dei valori di CPK
Rosenson RS: Am J Med 116,408,2004
NEW APPROACHES TO LIPID LOWERING
Torcetrapib
cholesteryl ester trasfer protein (CETP) inhibitor
Ezetimibe
inhibitor of intestinal cholesterol absorption
Avasimibe
acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase
(ACAT) inhibitor
Department of Pharmacology - UNIFI
Legame di Rosuvastatina a HMG-CoA reduttasi
alla cristallografia a raggi X
Istvan ES, Science 2001, 292: 1160-1164
Percentuale di pazienti che raggiungono il target di C-LDL
(National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel II: NCTP-ATP II)
dopo 52 settimane, in relazione al dosaggio
Raggiunto con 10mg
Raggiunto con 20mg
Pazienti che raggiungono
l'obiettivo (%)
100
Dose media (mg)
Raggiunto con 40mg
Raggiunto con 80mg
20,8
+5,2%
+5,2%
80
+18,1%
60
40
87,1%
Non raggiunto
13,4
+2,1%
+11,3%
+82,1%
+58,6%
96,2%
20
0
n=140
n=134
Atorvastatina
Rosuvastatina
Olsson AG et al, Am Heart J 2002, 144: 1044-1051
NOVEL APPROACHES TO LIPID LOWERING:
what is on the horizon ?
New approaches to lipid lowering include new uses of proven treatments
and development of novel agents.
Statins with increased LDL-C lowering potency, such as the new statin
Rosuvastatin have been developed.
New cholesterol transport inhibitors, such as ezetimibe, have been found
to produce significant reductions in intestinal cholesterol absorption.
Inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase (avasimibe),
which can reduce cholesterol storage in macrophages and thereby in
arterial lesions have also been developed.
Combination approaches hold considerable promise……………
Brown WV, Am J Cardiol. 87(suppl), 23B, 2001