Università di Roma “Tor Vergata
Cattedra di Gastroenterologia
Corso di
Patologia Sistematica II
Lezione di Terapia Medica Epatologica
09.12.2008
Dott. Daniele Di Paolo
Steatoepatite
non
alcolica
Epatite B
Epatite C
Epatite
autoimmune
Cirrosi biliare
primitiva
Emocromatosi
Morbo
di Wilson
Colangite
sclerosante
primitiva
Deficit
di alfa
1-antitripsina
Epatite
alcolica
Amiloidosi
Ascite
Encefalopatia epatica
Sindrome epatorenale
CIRROSI
Epatocarcinoma
Peritonite batterica
spontanea
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche
Prevalenza dei diversi fattori eziologici in
Italia
Altro
15,7%
HBsAg+
9,9%
9997 soggetti
con
epatopatia,
2001
Alcol+HCV
12,1%
Alcol
6,2%
HBsAg (da solo o con altri fattori) = 13,5%
HCV (da solo o con altri fattori) = 70,3%
Alcol (da solo o con altri fattori) = 20,5%
HCV+
56,1%
Stima del numero di pazienti con
infezione virale cronica in Italia
HCV + 1.800.000
HBsAg+ 600.000
HIV+ 120.000
Terapia dell’epatite da virus
dell’epatite B (HBV)
Epatite B: epidemiologia
• 350-400 milioni di portatori cronici di HBV nel mondo
(>70% sono individui asiatici)
• L’africa ed alcuni paesi del Mediterraneo hanno una
endemicità intermedia fra Asia e paesi occidentali
• Negli ultimi 10 anni almeno 250.000 immigrati HBV+
sono entrati in Italia
• In Italia circa il 10% circa delle cirrosi è causato da
HBV
• Complessivamente in Italia i portatori di HBV sono
compresi tra l’1,5 ed il 2,5% della popolazione (con
maggiore incidenza a partire dalla 3a decade)
Infezione da HBV: l’epidemiologia che
cambia in Italia
1990
2000
% HBsAg positivi
37,2%
13,1%
% HBeAg positivi
63,6%
19,3%
Età media (anni)
33,4
44,3
Incidenza di epatite
acuta B/100.000
anni/persona
10,4
2
Coinfezione con HDV
23%
8,3%
16,1%
37,4%
Cirrosi
Epatite B: la malattia acuta
10-70 %
Infezione acuta
perinatale e dell’infanzia
Infezione acuta
dell’adulto
30 - 90 %
Guarigione
95 %
Guarigione
<5%
~1*
Infezione cronica
Epatite cronica
Lieve → moderata → severa
* incidenza per 100 persone/anno
2 - 5 * (wild type)
cirrosi
Scompenso
80-90%
(wild type)
Epatocarcinoma
morte/trapianto di fegato
Portatore
inattivo
Epatite B: terapia della epatite acuta B
Categorie di malattia e trattamento di prima linea:
1. Epatite acuta di prima insorgenza:
• Non trattamento
• Trapianto di fegato (nelle forme fulminanti)
2.
Riacutizzazione di epatite B cronica in paziente
immunocompetente:
• Interferone pegilato
• Analoghi nucleos(t)idici
3. Riacutizzazione di epatite B cronica in paziente
immunocompremesso:
• Analoghi nucleos(t)idici precocemente
4. Recidiva di epatite B post-trapianto:
• Analoghi nucleos(t)idici precocemente
Epatite B: la malattia cronica
• La storia naturale dell’epatite cronica B è generalmente
progressiva
• Il 20-40% dei pazienti sviluppa cirrosi
• Ogni anno il 3% dei cirrotici sviluppa scompenso o
epatocarcinoma
Epatite B: attività necroinfiammatoria
Epatite B: progressione della fibrosi
Epatite B: cirrosi
La fibrosi interessa
tutto l’organo e si
formano moduli di
rigenerazione
La massa funzionante si
riduce notevolmente e la
malattia si manifesta
con le complicanze della
cirrosi
Epatite B: epatocarcinoma
L’infezione da HBV aumenta molto il rischio di
epatocarcinoma. Il rischio diventa ancora più elevato se
l’HBV DNA è positivo ed è presente cirrosi
Epatite B: obiettivi terapeutici
Obiettivi terapeutici:
1. Guarigione definitiva
2. Controllo della
replicazione virale
3. Riduzione dell’attività
necroinfiammatoria
Sieroconversione
ad anti-HBs
Perdita
dell’HBsAg
Miglioramento
dell’istologia
Sieroconversione
ad anti-HBe
Perdita
dell’HBeAg
Riduzione
dell’HBV DNA
MIGLIORAMENTO
DELLA
SOPRAVVIVENZA
TEMPO
Epatite cronica B: quando trattare
• Transaminasi elevate (> valore normale)
• HBV DNA > 20.000 IU/L
• Presenza di fibrosi epatica (valutazione quantitativa
alla biopsia epatica)
• Cirrosi epatica compensata e scompensata
STATO DI MALATTIA
(Fibrosi epatica secondo Ishak)
Lieve
Moderato
Severo
Cirrosi
S0-S1
S2
S3 – S4
S5 – S6
Epatite B: farmaci disponibili
TERAPIA ANTIVIRALE
INTERFERONE
PEGILATO
ALFA 2a
ANALOGHI
NUCLEOS(T)IDICI
lamivudina
adefovir
entecavir
telbivudina
tenofovir
Epatite cronica B: farmaci disponibili
ANALOGHI
NUCLEOS(T)IDICI
INTERFERONE
PEGILATO
ALFA 2a
1. Epatite cronica
attiva
lamivudina
adefovir
entecavir
telbivudina
tenofovir
1. Epatite cronica
attiva non responsiva
a Interferone
2. Cirrosi epatica
compensata e
scompensata
Epatite cronica B: farmaci disponibili
TRATTAMENTO
CURATIVO
TRATTAMENTO DI
MANTENIMENTO
Peg-Interferone
Analoghi nucleos(t)idici
(lamivudina, adefovir,
entecavir, telbivudina,
tenofovir)
Trattamento a breve
termine (12 mesi) per
ottenere la guarigione
(perdita dell’HBsAg) o
la soppressione della
replicazione di HBV
senza terapia
Trattamento a lungo
termine per
mantenere la
soppressione della
replicazione di HBV
Epatite cronica B: terapia
• INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a
– Posologia: 180 mcg a settimana sottocute per 12
mesi
– Indicazioni: epatite cronica B attiva (NO CIRROSI)
– Obiettivi terapeutici:
• guarigione
(UNICO
INDURRE
LA
FARMACO
IN
GRADO
GUARIGIONE
DI
CON
SIEROCONVERSIONE HBsAg/HBsAb)
• controllo
della
malattia
(MANTENIMENTO
A
LUNGO TERMINE DI BASSI LIVELLI DI HBV DNA E
DELLA
NORMALIZZAZIONE
TRANSAMINASI)
DELLE
Epatite cronica B: terapia
• ANALOGHI NUCLEOS(t)IDICI
– LAMIVUDINA,
ADEFOVIR,
ENTECAVIR,
TELBIVUDINA, TENOFOVIR
– Posologia: dosaggio variabile secondo le molecole e
durata senza limiti
– Indicazioni: epatite cronica B attiva e cirrosi (anche
scompensata)
– Obiettivi terapeutici:
• controllo della malattia (MANTENIMENTO A
LUNGO TERMINE DI HBV DNA NEGATIVITA’ E
DELLA
NORMALIZZAZIONE
DELLE
TRANSAMINASI)
• prevenire lo scompenso della cirrosi epatica
• permettere il trapianto di fegato nel paziente
cirrotico candibile al trapianto
Epatite cronica B: efficacia
dell’interferone pegilato alfa 2a
Normalizzazione delle transaminasi e
soppressione virologica a 4 anni dalla fine del
trattamento
30
Pazienti (%)
25
27%
20
24%
17%
15
10
5
0
Transaminasi normali
HBV DNA<20.000 copie/ml
HBV DNA<400 copie/ml
Epatite cronica B: efficacia
dell’interferone pegilato alfa 2a
Aumento progressivo della perdita dell'HBsAg nei
4 anni dalla fine del trattamento
Pazienti con perdita dell'HBsAg (%)
12
11%
10
8
8%
6
6%
4
2
3%
0
1
2
3
Anni dopo la sospensione della terapia
4
Epatite B: efficacia degli analoghi
nucleos(t)idici
• Elevata efficacia nell’inibire la replicazione di HBV
(HBV DNA negativo entro 3-6 mesi di terapia)
• Elevata tollerabilità anche nel paziente con cirrosi
scompensata
• Permettono il trapianto di fegato nei pazienti con
cirrosi scompensata ed attiva replicazione virale
• Si assumono per orale
• Riducono il rischio di progressione di malattia e di
sviluppo di epatocarcinoma
• Migliorano la funzione epatica e lo stadio di malattia
nella cirrosi scompensata
Epatite B: efficacia degli analoghi
nucleos(t)idici
Limiti della terapia con analoghi nucleos(t)idici:
- incidenza di sviluppo di resistenza virale elevata per
lamivudina e non trascurabile per adefovir
- Rischio
di
dipendente
sviluppo
di
resistenza
virale
tempo-
- Rischio di
riattivazione di
malattia e
scompenso nel
paziente con cirrosi
in caso di sviluppo
di resistenza al
farmaco
- Non efficaci per
eliminare HBV
Terapia dell’epatite da virus
dell’epatite C (HCV)
Epatite C: epidemiologia
• L’infezione da HCV è oggi la causa o la concausa più
frequente di malattia cronica del fegato, di cirrosi e di
epatocarcinoma nel mondo occidentale
• Causa del 60-75% delle cirrosi in Italia
• HCV scoperto nel 1989; in Italia la diagnosi mediante la
determinazione
di
anticorpi
anti-HCV
si
è
resa
effettuabile dalla seconda metà degli anni 90
• 180 milioni di portatori cronici nel mondo di cui 1,5
milioni in Italia e 5-10 milioni in Europa
• Il 60-70% dei pazienti sviluppano una epatite cronica a
transaminasi elevate e potenzialmente posso sviluppare
cirrosi ed epatocarcinoma
Epatite cronica C: tempo di progressione a
cirrosi
Istologia
cirrosi
5% dei casi
60% dei casi
severa
moderata
35% dei casi
mite
minima
5
10
15
20
anni
25
30
35
40
Epatite cronica C: fattori che influenzano
la progressione di malattia
Epatite C: genotipi virali HCV
• Complessa variabilità genetica di HCV:
– 6 genotipi maggiori
• genotipi 1– 6 (In Italia 1 - 4)
– Multipli sottotipi
• a, b, c ecc
– Quasispecie
• I
genotipi
influenzano
la
risposta
al
trattamento
antivirale:
– Genotipi 1 e 4 definiti “DIFFICILI” da trattare
– Genotipi 2 e 3 definiti “FACILI” da trattare
Epatite C: genotipi virali HCV
1a, 1b
2a, 2b, 2c,
3a
1a, 1b
2a, 2b,
3a
2a
4
4
1b,
3a
1b
1b,
6
3b
1a, 1b,
2b, 3a
5a
1b,
3a
Epatite C: genotipi virali HCV
Genotipo 4,5,6
4%
Genotipo 2,3
22%
USA: > 1a
Europa: > 1b
Genotipo 1
74%
Epatite cronica C: terapia antivirale
Indicazioni al trattamento antivirale:
• Transaminasi persistentemente al di sopra dei valori
normali (richieste almeno 2 misurazioni l’anno)
• Paziente naive (mai trattato in passato) o relapse
(trattato con risposta durante la terapia e ritorno della
replicazione nel periodo post-trattamento)
Controindicazioni al trattamento antivirale:
• Non risposta a precedenti trattamenti con la terapia
attuale
• Presenza di cirrosi in fase avanzata (CHILD B e C)
Epatite cronica C: terapia attuale
• INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a
– Posologia: 1 dose da 180 mcg a settimana sottocute
per 12 mesi
O
• INTERFERONE PEGILATO ALFA 2b
– Posologia: 1 dose da 1,5 mcg/Kg a settimana
sottocute per 12 mesi
+
• RIBAVIRINA
– Posologia: 800 mg/die (genotipi 2/3) - 1000 mg o
1200 mg (genotipi 1/4) per via orale
Epatite cronica C: terapia antivirale e
definizioni di risposta al trattamento
• Risposta virologica sostenuta (SVR): mantenimento della
negatività dell’HCV RNA sierico oltre il 6° mese dal
termine del trattamento
• Non responder: presenza di HCV RNA positività al 6°
mese
di
trattamento
(il
trattamento
deve
essere
interrotto per non risposta)
• Relapse: ritorno della positività dell’HCV RNA dopo il
termine del trattamento (negatività ottenuta entro il 6°
mese di trattamento)
Epatite cronica C: efficacia della terapia
attuale
Risposta virologica sostenuta (SVR) %
100
90
80
80%
70
70%
60
50
60%
40
45%
30
20
10
0
Complessiva
Genotipo 1/4
Genotipo 2
Genotipo 3
Epatite cronica C: terapia antivirale
Fattori che riducono la percentuale di guarigione:
- grado crescente di fibrosi epatica (la presenza di cirrosi
in fase iniziale dimezza la percentuale di successo del
trattamento antivirale)
- genotipi “difficili” (1 e 4)
- steatosi epatica di grado moderato e severo
- bassa aderenza al trattamento (riduzione delle dosi per
ridotta tollerabilità al trattamento)
- bassa
compliance
del
correttamente la terapia)
paziente
(non
assume
Terapia della cirrosi e delle
sue complicanze
Ascite: generalità
• Formazione di liquido libero nella cavità peritoneale
• Causata
da
direttamente
condizioni
il
peritoneo
morbose
(es.
che
tumori
colpiscono
primitivi
o
secondari, patologie infiammatorie ecc.) o che non
coinvolgono il peritoneo (cirrosi, scompenso cardiaco, s.
nefrosica ecc.)
• Non associata a malattie del peritoneo:
– Ipertensione portale: cirrosi (80%), insuff. cardiaca
congestizia, pericardite costrittiva, ostruzione v.
cava inf., s. di Budd Chiari, trombosi portale
– Ipoalbuminemia: cirrosi, s. nefrosica, malnutrizione
Ascite: generalità
• Nella cirrosi è conseguenza dell’ipertensione portale che
causa un aumento della pressione idrostatica nel letto
sinusoidale epatico e della sodio-ritenzione renale
• È di natura trasudatizia
• Segno prognostico negativo
• Sopravvivenza:
– 10 anni nel cirrotico compensato
– 2-3 anni nel cirrotico con ascite
– 6 mesi nel cirrotico con ascite refrattaria
– 2 mesi nel cirrotico con sindrome epatorenale
Ascite: generalità
• Causa più frequente di ricovero nel pazienti cirrotico
• Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa,
frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e
filtrato glomerulare)
• Gravità:
– lieve
– moderata
– tesa
– responsiva alla terapia diuretica
– refrattaria alla terapia diuretica
Classificazione secondo Child-Pugh
Punteggio
1
2
3
Encefalopatia
assente
lieve
severa
Ascite
assente
trattabile
refrattaria
Bilirubina (mg/dL)
<2
2-3
>3
Albumina (g/dL)
>3
2,5 - 3
< 2,5
Tempo di
protrombina (%)
> 70
40 - 70
< 40
CLASSE A punti 5 – 6
CLASSE B punti 7 – 9
CLASSE C punti 10 - 15
Ascite: paracentesi esplorativa
• Gradiente siero-ascite (albumina nel siero – albumina
nell’ascite)
>
1,1
g/dL
(indicativo
di
ipertensione
portale) < 1,1 g/dL (indicativo di di altre cause)
• Proteine totali, LDH e glucosio (< 1g/dL, normale, >50
mg/dl nella peritonite batterica spontanea) (> 1 g/dL,
elevato, <50 g/dL nelle peritoniti secondarie o nella
carcinomatosi)
• Conta dei neutrofili (>250/mmc in caso di peritonite
batterica spontanea)
• Citologia (nel sospetto di neoplasia)
• Esame colturale (per identificare l’agente infettante)
Ascite refrattaria
• Il versamento
nonostante:
peritoneale
non
viene
mobilizzato
– aderenza alla dieta iposodica e con restrizione idrica
– assunzione di spironolattone (antialdosteronico che
contrasta l’iperaldosteronismo che si innesca nella
cirrosi) fino a 400 mg/die (minor dosaggio in caso di
ridotta tollerabilità del farmaco)
– assunzione di furosemide (diuretico dell’ansa che
contrasta il riassorbimento di sodio nel tubulo
prossimale) fino a 160 mg/die (minor dosaggio in
caso di ridotta tollerabilità del farmaco)
• Cause: progressione della cirrosi, grave ipoalbuminemia
insufficienza renale, trombosi portale, occlusione delle
vene sovraepatiche
Ascite: terapia
• Riduzione dell’apporto di liquidi (1 L/die) e sodio (1000
– 1200 mg/die)
• Diuretici
– conservatori di K+: spironolattone, kanreonato di k,
canrenone (da 100 a 400 mg/die)
– dell’ansa: furosemide (da 25
torasemide (da 10 a 50 mg/die)
a
160
mg/die),
• Albumina ev. (se < 2,8 g/dL in presenza di ascite)
• Paracentesi evacuativa e riespansione plasmatica con
albumina (8 gr ogni litro di ascite rimosso)
• In caso di ascite refrattaria: ridurre o sospendere la
terapia diuretica e riespandere la volemia con albumina;
posizionamento di shunt trasngiugulare intraepatico
portosistemico (TIPS) nella cirrosi CHILD B (no se CHILD
C)
Peritonite batterica spontanea: generalità
• Infezione
del
liquido
ascitico
sostenuta
contaminazione
batterica
in
assenza
indraaddominali
primitive
(perforazioni
di
da
cause
intestinali,
ascessi, diverticolite, colecistite batterica ecc)
• Cause:
– traslocazione batterica di batteri intestinali (in
genere gram- come Escherichia Coli e Klebsiella
Pneumonie)
attraverso
la
mucosa
enterica,
i
linfonodi mesenterici, il torrente ematico ed i
sinusoidi epatici favorita dalla ipertensione portale
– compromissione del sistema reticolo-endoteliale e
difetto di difese antibatteriche nel liquido ascitico
Peritonite batterica spontanea: terapia
• Antibioticoterapia:
– Cefalosporine
(cefotaxime
2
gr
ogni
8-12
ore;
alternative: ceftriazone, cefocid ecc.)
– Chinolonici (ciprofloxacina 500 mg ogni 12 ore;
alternative: norfloxacina, levofloxacina)
• Profilassi primaria (primo episodio) solo in caso di
emorragia digetiva con norfloxacina 400 mg/die
• Profilassi
secondaria
norfloxacina
400
(dopo
il
mg/die
primo
o
episodio)
con
trimetoprim-
sulfametossazolo (800 mg/die per 5 gg/settimana)
Sindrome epatorenale: generalità
• Insufficienza renale prerenale (funzionale) che insorge in
pazienti con cirrosi ed è espressione estrema di quelle
alterazioni dell’emodinamica sistemica (vasodilatazione
arteriosa sistemica) e renale (vasocostrizione splancnica
e renale) che caratterizzano la cirrosi stessa (attivazione
di sistemi vasocostrittori endogeni)
• Si differenzia dalle altre forme di insufficienza renale
prerenale
perché
non
risponde
alle
manovre
di
espansione del volume plasmatico
• Si differenzia dall’insufficienza renale organica per la
normalità dei parametri che esplorano la funzione
tubulare
Sindrome epatorenale: generalità
• Creatininemia > 1,5 mg/dL
• Clearance della creatinina < 40 ml/min
• Mancata risposta alla sospensione dei diuretici ed
all’espansione
del
volume
plasmatico
l’infusione di 1,5 L di soluzione fisiologica
• Oliguria < 500 ml nelle 24 ore
• Riduzione della sodiuria < 10 mmol/L
• Iponatriemia < 130 mmol/L
• Rapporto osmolarità urinaria/plasmatica > 1
• Normalità del sedimento urinario
mediante
Sindrome epatorenale: generalità
• Tipo I: rapido e progressivo deterioramento della
funzione renale con raddoppio dei valori iniziali di
creatininemia o dimezzamento dei valori iniziali di
clearance della creatinina a distanza di 2 settimane (con
valori assoluti rispettivamente > 2,5 mg/dL o < 20
ml/min)
• Tipo II: andamento lentamente ingravescente (nell’arco
di mesi) dell’insufficienza renale
• Prognosi grave (sopravvivenza di poche settimane)
• L’unico trattamento è il trapianto di fegato (la terapia
medica può solo prolungare la sopravvivenza)
Sindrome epatorenale: terapia
• Obiettivi:
– vasocostrizione periferica (ma non renale) in grado
di aumentare la volemia e quindi la perfusione
renale
– aumento
della
volemia
mediante
la
somministrazione di plasma expander (es. albumina)
e la sospensione della terapia diuretica
• Sospensione della terapia diuretica
• Riespansione con alte dosi albumina endovena (al 20%
100 ml/die)
• Dopamina a dosi sub-pressorie (2-4 mcg/Kg/minuto) che
stimolando i recettori dopaminergici periferici aumenta
la perfusione renale e migliora la risposta ai diuretici
• Più efficace la Terlipressina somministrata in boli
endovena ripetuti
Encefalopatia epatica: generalità
• Sindrome neurologica caratterizzata da alterazioni dello
stato mentale e della funzione neuromuscolare
secondaria a cirrosi epatica in stadio avanzato
• Secondaria all’azione sul sistema nervoso centrale di
ione ammonio e altre sostanze di sintesi da parte dei
batteri intestinali (benzodiazepine endogene)
• Elevazione dell’ammoniemia
• Episodio acuto (in genere indotto da una causa
precipitante, es. sanguinamento da varici, infezione
sistemica,
uso
eccessivo
di
diuretici,
uso
di
benzodiazepine o oppioidi)
• Forma cronica subclinica (alterazione dei soli test
psicometrici) o ricorrente/continua (senza causa
scatenante evidente)
Encefalopatia epatica: generalità
Patogenesi:
• Mancata
trasformazione
epatica
di
ammonio
(in
ammoniaca) e altre sostanze (derivati del triptofano e
benzodiazepine endogene) di derivazione intestinale e
loro azione diretta sul sistema nervoso centrale (passano
in
modo
variabile
la
barriera
ematoencefalica)
o
indiretta attraverso l’aumento del tono GABAergici
• Passaggio diretto di sangue dal circolo portale a quello
sistemico saltando la normale perfusione epatica
Importante fattore predittivo di mortalità: sopravvivenza
del 20-40% a 3 anni
Encefalopatia epatica: generalità
Stadiazione dell’encefalopatia epatica secondo i criteri di
West Haven:
• GRADO 1: Lieve riduzione della consapevolezza, euforia
o
ansia,
riduzione
della
capacità
attentiva,
inadeguatezza nell’esecuzione di addizioni e sottrazioni
• GRADO 2: Letargia o apatia, disorientamento temporale,
palese cambiamento
di
personalità,
comportamento
inappropriato
• GRADO 3: Dalla sonnolenza al semistupor, responsivo
agli stimoli, confusione, grossolano disorientamento,
comportamento bizzarro
• GRADO 4: Coma epatico
Encefalopatia epatica acuta: terapia
• Sospensione dei diuretici
• Sospensione e proscrizione di farmaci psicoattivi (es.
benzodiazepine)
• Idratazione
• Somministrazione di aminoacidi ramificati endovena
fino alla remissione
• Correzione di squilibri idroelettrolitici
• Arresto dell’eventuale sanguinamento da varici
• Lattulosio per os e mediante clistere evacuativo
Encefalopatia epatica cronica: terapia
• Dieta a basso contenuto di proteine
• Lattulosio
(disaccaridi)
fino
ad
ottenere
almeno
2
evacuazioni al giorno
• Ridurre al minimo l’uso di diuretici
• Ridurre al minimo le paracentesi evacuative
• Uso di antibiotici ad azione intestinale non assorbibili
(es. paromomicina) a cicli brevi ed intermittenti
• Evitare farmaci psicoattivi (benzodiazepine, oppioidi)
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
• La rottura delle varici esofagee è la causa del 60-70%
delle emorragie digestive nella cirrosi (gastropatia
congestizia del 20% e varici gastriche del 5%)
• Mortalità del 20% ed elevato rischio di risanguinamento
(20% nelle prime 6 settimane)
• Il trattamento attivo consente il controllo del
sanguinamento in 80-90% in 24 ore
• Indicatori di rischio
– Child Pugh
– età
– abuso alcolico attivo
– trombosi portale
– pressione portale (misurato come gradiente portoepatico o HVPG)
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
• La valutazione di primo livello di un paziente con
sospetta ipertensione portale deve comprendere una
esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS)
• L’esame endoscopico è utile per:
– confermare il sospetto di ipertensione portale
– valutare
il
rischio
di
emorragia
digestiva
(dimensioni, segni rossi)
– definire la sorgente di una emorragia digestiva
– stimare e monitorare il rischio di sanguinamento
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (“North
Italian Endoscopic Club”)
Dimensioni:
- F1 lineari: varici di piccole dimensioni che possono
essere
ridotte
mediante
pressione
esercitata
dall’endoscopio
- F2 a rosario: varici di piccole dimensioni che non
possono essere ridotte mediante pressione esercitata
dall’endoscopio, tortuose che occupano meno di 1/3 del
lume
- F3 tortuose: varici confluenti, tortuose che occupano
fino alla metà del lume
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (“North
Italian Endoscopic Club”)
Colore:
- Blu (Cb): varici che assumono una colorazione più scura
della
circostante
mucosa
esofagea,
espressione
dell’assottigliamento dell’epitelio posto al di sopra delle
varici
- Bianco (Cw): varici che assumono lo stesso colore della
mucosa esofagea circostante
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (“North
Italian Endoscopic Club”)
Segni rossi:
- Macchie rosso ciliegia (cherry red spots [CRS]): piccole
dilatazioni cistiche di colore rosso poste al di sopra delle
varici; sono graduate in rapporto alla loro frequenza
- Ematocisti (hematocystis spots [HCS]): simili come
forma alle macchie rosso ciliegia, ma di maggior volume
- Strie rossastre “a colpo di frusta” (red wale marking
[RWM]): aree eritematose a decorso longitudinale,
definite anche varici sopra le varici
- Rossore diffuso (diffuse redness [DR]): colorazione rossa
diffusa della mucosa
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (“North
Italian Endoscopic Club”)
Sede:
- S: varici che iniziano sopra la biforcazione della trachea
- M: varici che iniziano dal 1/3 medio dell’esofago
- I: varici che iniziano dal 1/3 inferiore dell’esofago
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
Classificazione delle varici gastriche secondo Sarin:
• GOV 1 (varici cardiali): in continuità con le varici
dell’esofago e si estendono lungo la piccola curva; sono
lineari o tortuose
• GOV 2 (varici gastro-esofagee): in continuità con le
varici dell’esofago e si estendono attraverso la giunzione
esofagogastrica verso il fondo; sono lunghe e tortuose
• IGV 1 (varici isolate del fondo): localizzate solo nel corpo
gastrico
• IGV 2 (varici ectopiche): localizzate in ogni sede (anche
antrale)
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: generalità
Classificazione della gastropatia congestizia secondo
NIEC (“North Italian Endoscopic Club”):
• Pattern mosaico-simile (MPL): presenza di piccole aree
poligonali circondate da un bordo depresso biancogiallastro. Il mosaico è definito LIEVE quando l’aureola è
uniformemente rosa, MODERATO se il centro è rosso e
SEVERO se l’aureola è uniformemente rossa
• Punti rossi (RPLs): sono lesioni piccole (< 1 mm) piatte e
rosse
• Punti rosso-ciliegia: sono lesioni rotonde con diametro >
2 mm leggermente protrudenti nel lume dello stomaco
• Punti neri-marroni (BBs): sono lesioni piatte di forma
irregolare, nere o marroni, che persistono dopo lavaggio,
causate da emorragia intramucosa
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: CLASSIFICAZIONE
NIEC del rischio di prima emorragia
PARAMETRO
A. Classe di Child
+ B Grandezza varici
+ C Segni rossi
VALORE
PUNTI
A
6,5
B
13,0
C
19,5
F1
8,7
F2
13,0
F3
17,4
Assenti
3,2
Lievi
6,4
Moderati
9,6
Severi
12,8
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: CLASSIFICAZIONE
NIEC del rischio di prima emorragia
PUNTEGGIO
PROBABILITA’ DI EMORRAGIA AD
UN ANNO
0 - 20,0
1,6 %
20,1 – 25,0
11 %
25,1 – 30,0
14,8 %
30,1 – 35,0
23,3 %
35,1 – 40
37,8 %
> 40,0
61,9 %
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: profilassi del primo
sanguinamento
• No varici: ripetere l’endoscopia ogni 2 anni
• Varici piccole (F1): ripetere l’endoscopia ogni 12 mesi
• Varici
medie
(F2):
beta-bloccanti
non
selettivi
(propranololo da 40 a 160 mg/die fino ad ottenere una
frequenza cardiaca di 60 bpm)
• Varici grandi (F3): beta-bloccanti (legatura per via
endoscopica
nei
pazienti
intolleranza ai beta-bloccanti)
con
controindicazioni
o
Sanguinamento da varici esofagee: terapia
dell’emorragia acuta
• Farmaco vasoattivo appena possibile
somatostatina, octrotide) per 2-5 giorni
(terlipressina,
• Trasfusioni di emazie concentrate
• profilassi antibiotica (cefalosporina di III generazione)
• Endoscopia entro 12 ore dal sanguinamento
• Legatura delle varici per via endoscopica appena
possibile (l’associazione della terapia farmacologica ed
endoscopica è da preferire alla monoterapia medica o
endoscopica)
• TIPS nei pazienti in cui la terapia medica
endoscopica non hanno interrotto il sanguinamento
ed
Sanguinamento da varici
esofagee/gastriche: prevenzione
secondaria (del risanguinamento)
• Non in trattamento con beta-bloccanti: beta-bloccante +
legatura endoscopica
• Già
in
trattamento
con
beta-bloccanti:
legatura
endoscopica
• In caso di fallimento del trattamento farmacologico ed
endoscopico: TIPS
Sanguinamento da varici gastrice:
profilassi e terapia dell’emorragia acuta
• Profilassi primaria: come per le varici esofagee (non si
effettua la legatura endoscopica)
• Profilassi secondaria: come per le varici esofagee (si
possono legare solo le varici GOV 1)
• Trattamento del sanguinamento attivo: come per varici
esofagee (applicazione di adesivi tissutali al posto della
legatura elastica)
Trapianto di fegato
Trapianto di fegato
Trapianto ortotopico di fegato in Italia:
indicazioni per malattia
Trapianto ortotopico di fegato in Italia:
indicazioni generali
• Cirrosi Child Pugh B e C (score > 7)
• Età < 65 anni
• Assenza di malattia che elevano il rischio chirurgico
• Assenza di tumori non epatici
• Presenza di epatocarcinoma (fino a 3 noduli di massimo
3 cm di diametro o 1 nodulo di massimo 5 cm di
diametro)
• Assenza di trombosi portale completa
• In caso di malattia da HBV, se HBV DNA negativo (con o
senza farmaci antivirali)
Trapianto ortotopico di fegato in Italia:
sopravvivenza a 10 anni
100
90
80
73 %
70
60
%
50
40
HBV
ALCOOL
30
HCV
CRIPTOGENETICA
20
EPATITE FULMINANTE
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
10
EPATOARCINOMA
ALTRO
0
0
6
12
24
36
Mesi dal trapianto
60
84
120
Terapia delle epatiti
autoimmuni tipo I e II
Epatite autoimmune: generalità
• Malattia epatica colestatica o non, cronica, ad eziologia
sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria
• Si caratterizza per la presenza di epatite di interfaccia
ed infiltrato linfocitario dello spazio portale alla biopsia,
ipergammaglobulinemia e persistente elevazione delle
transaminasi e/o GGT
• Colpisce prevalentemente le donne (M/F=1/3,6)
• Il 50% circa dei pazienti evolve in cirrosi
• TIPO I: anticorpi anti-nucleos (ANA) e/o anticorpi antimuscolo liscio (ASMA) positività
• TIPO II: anticorpi anti microsomi di fegato e rene (AntiLKM 1)
• Indicazioni
al
trattamento:
persistentemente elevate ed evidenza
fibrosi epatica progressiva
transaminasi
istologica di
Epatite autoimmune: terapia
• Prednisone in monoterapia
– 60 mg (1a settimana)
– 40 mg (2a settimana)
– 30 mg (3a e 4a settimana)
– 20 mg (mantenimento fino all’obiettivo)
• Prednisone + azatioprina
– Pred 30 mg + Aza 50 mg (1a settimana)
– Pred 20 mg + Aza 50 mg (2a settimana)
– Pred 15 mg + Aza 50 mg (2a e 3a settimana)
– Pred 10 mg + Aza 50 mg (mantenimento fino
all’obiettivo)
• Si può sospendere il trattamento dopo almeno 6
settimane di completa normalizzazione di transaminasi
ed indici di colestasi
Terapia della cirrosi biliare
primitiva (CBP) e della
colangite sclerosante
primitiva (CSP)
Cirrosi biliare primitiva: generalità
• Malattia
epatica
colestatica
cronica
di
eziologia
sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria
• Interessa soprattutto le donne
• Caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intraepatici interlobulari, da infiammazione granulomatosa
portale, da colestasi intralobulare incompleta, positività
per gli anticorpi anti-mitocondrio (AMA+ nel 95% dei
soggetti affetti)
• Progressione variabile, ma generalmente più lenta delle
altre malattie croniche del fegato
• Diagnosi di certezza si ottiene con la biopsia epatica ed
il reperto di lesioni dei dotti interlobulari tipiche
Cirrosi biliare primitiva: generalità
• 2/3 dei pazienti asintomatici sviluppano sintomi (fatica,
prurito, ittero, e le complicanze maggiori della cirrosi)
• La sopravvivenza medio dei pazienti sintomatici è di 7
anni
• Criteri diagnostici: 2 criteri maggiori + 2 minori o 1
maggiore + 4 minori
CRITERI MAGGIORI
CRITERI MINORI
AMA positività
Prurito che richiede trattamento
Biopsia epatica con lesioni
caratteristiche
Ittero con normalità della coagulazione
Fosfatasi alcalina > 2 volte i v.n.
IgM > 2,8 g/L
Schirmer test + (< 10 mm di secrezione
lacrimale in 5 min
Cirrosi biliare primitiva: terapia
• Unico farmaco in grado di rallentare la progressione di
malattia:
– ACIDO URSODESOSSICOLICO (dosaggio di 13-15
mg/kg a tempo indefinito)
STADIO AVANZATO (bilirubina
< 10 mg/dL)
Nessun trattamento efficace
UDCA non indicato
PAZIENTI ITTERICI
(> 2 bilirubina < 10 mg/dL)
UDCA di dubbia utilità
Efficacia dubbia
PAZIENTI ASINTOMATICI
(con bilirubina < 2 mg/dL)
UDCA indicato
Efficacia dimostrata
PAZIENTI ASINTOMATICI
(con stadio istologico III-IV)
UDCA indicato
Efficacia dimostrata
PAZIENTI ASINTOMATICI
(con stadio istologico I-II)
UDCA utilità dubbia
Efficacia non dimostrata
Colangite sclerosante primitiva: generalità
• Malattia epatica colestatica cronica di
sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria
eziologia
• Si associa nel 50-75% dei casi a malattie infiammatorie
croniche intestinali (nei 2/3 dei casi a colite ulcerosa)
• Distruzione infiammatoria e fibrosi obliterativa dei dotti
epatici intra e/o extraepatici (in assenza di precedenti
interventi sulle vie biliari)
• Più frequente nel sesso maschile (M/F = 2/1)
• Età mediana alla diagnosi 35 anni
• Incidenza di colangiocarcinoma dal 6 al 36%
• Sopravvivenza mediana dalla diagnosi è di 12 anni
• Sospetto diagnostico: segni biochimici di colestasi
cronica (elevazione di GGT, fosfatasi alcalina, +/bilirubina)
Colangite sclerosante primitiva: generalità
• Ittero di tipo prevalentemente ostruttivo (bilirubina
diretta) ma variabile in relazione alla risoluzione degli
eventi ostruttivi e della ricanalizzazione delle vie biliari
• La persistenza dell’ittero elevato implica una prognosi
infausta a breve termine
• Positività degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili
(p-ANCA) nel 26-75% dei casi
• Diagnosi di certezza: colangio-RM o CPRE (colangiopancreatografia retrograda endoscopica)
• Stenosi segmentarie brevi ed anulari con interposti
normali o dilatati con aspetto a “catena di rosario” della
via biliare principale associate a dilatazioni non
uniformi e segmentarie delle vie biliari intraepatiche
Colangite sclerosante primitiva: generalità
• La biopsia è utile per la stadiazione istologica della
malattia:
– STADIO I: colangite o portite
– STADIO II: fibrosi periportale o epatite periportale
– STADIO III: fibrosi settale e/o necrosi a ponte
– STADIO IV: cirrosi biliare
• Esami richiesti nel follow-up:
– Colonscopia con biopsie per escludere la eventuale
concomitante malattia infiammatoria cronica del
colon
– CEA e Ca 19-9 periodicamente per la diagnosi
precoce di colangiocarcinoma
Colangite sclerosante primitiva: terapia
• Unico farmaco in grado di rallentare la progressione di
malattia:
– ACIDO URSODESOSSICOLICO (dosaggio di 13-15
mg/kg a tempo indefinito)
• In caso di stenosi dominanti della via biliare principale o
dei dotti biliari epatici maggiori è indicato il
posizionamento di endoprotesi biliari mediante CPRE
• Gli episodi di colangiti ricorrenti richiedono la terapia
antibiotica per batteri anaerobi, gram + (inclusi gli
enterococchi) e gram – (incluso lo Psedomonas
Aeruginosa)
Colangite sclerosante primitiva: terapia
• Colangite a severità clinica moderata:
– monoterapia con ureidopenicilline (mezlocillina o
piperacillina)
– monoterapia con cefoperazone
• Colangite a severità clinica elevata (con batteriemia):
– ureidopenicilline + aminoglicosidi + medronidazolo
– ureidopenicilline + tazopactam + metronidazolo
– ciprofloxacina
• Profilassi colangiti ricorrenti:
– cotrimossazolo (trimetoprim + sulfametossazolo)
– ciprofloxacina
Terapia delle malattie da
accumulo (emocromatosi e
morbo di Wilson)
Emocromatosi: generalità
• Malattia epatica genetica (autosomica recessiva) più
frequente
• Causata
dalla
deficienza
e/o
disregolazione
della
proteina EPCIDINA (ormone circolante che regola il
metabolismo del ferro)
• Aumento della saturazione della transferrina (>45%) e
della ferritinemia (>500 mcg/L)
• Mutazioni nel gene HFE (C282Y e H63D) cromosoma 6
• Aumento del deposito di ferro nel fegato ed in altri
organi (cuore, pancreas, cute, testicolo)
• Manifestazioni cliniche: cirrosi, diabete, ridotta fertilità,
pigmentazione nera della cute, miocardiopatia)
Emocromatosi: generalità
• 28,4% degli uomini e 1,2% delle donne omozigoti per
emocromatosi sono sintomatici
• Sospetto diagnostico: aumento saturazione transferrina
+ ferritinemia + epatomegalia + elevazione transaminasi
+ eventuali segni clinici
• Diagnosi: mutazione in omozigosi (gene HFE)
• Utile la quantificazione del ferro intraepatico con la
biopsia
Emocromatosi: generalità
Approccio clinico alla rilevazione di livelli aumentati di
ferritina:
– è un rilievo già presente in passato?
– è presente un aumento recente?
– vi è elevazione della saturazione della transferrina?
– è presente obesità?
– è presente un consumo alcolico significativo?
– è presente infiammazione?
– vi è una storia familiare di sovraccarico di ferro?
Emocromatosi: terapia
• SALASSO terapia:
– salassi con sedute multiple da 250-500 ml ciascuna
– fino ad ottenere un valore di ferritinemia<50 mcg/L)
• Chelanti del ferro:
– Desferioxamina (per somministrazione parenterale
durante la notte); scarsa tollerabilità per disfuzione
renale e citopenia
– Chelanti per via orale (non applicati perché costosi e
con numerosi effetti collaterali)
Morbo di Wilson: generalità
• Malattia genetica autosomica recessiva (cromosoma 13)
con difetto di produzione epatica del trasportatore
transmembrana
del
rame
(ATP7B)
utile
per
l’eliminazione del rame epatico nella bile
• Ne risulta accumulo di rame e danno cronico nel fegato
• Perdita di funzione di ATP7B comporta anche la
riduzione della secrezione della apoceruloplasmina
(proteina che veicola il rame nel sangue) dal fegato
(livelli più bassi nel sangue) con conseguente suo
accumulo nel fegato stesso
• Queste alterazioni comportano accumulo di rame anche
nel sistema nervoso centrale (degenerazione dei nuclei
della base) e nella cornea (anello corneale di KayserFleisher presente nel 50% dei pazienti)
Morbo di Wilson: generalità
• La malattia epatica (che può mancare pur in presenza di
quella neurologica) è presente soprattutto in età
infantile o giovanile
• Malattia a prognosi infausta se non si intraprende un
trattamento precocemente con chelanti del rame
• Esistono molte
mutazioni descritte (circa 100
polimorfismi) che a volte rendono impossibile la
diagnosi genetica
• Diagnosi clinica e biochimica difficile per l’aspecificità
dei reperti (può esordire anche con una forma
fulminante di malattia epatica)
• Malattia neurologica è più frequente nella 2a e 3a
decade e si caratterizza per una sindrome Parkisonsimile a rapida evoluzione associata a disturbi
psichiatrici
Morbo di Wilson: terapia
• Terapia di prima linea: Penicillamina (chelante del rame
che ne riduce l’assorbimento) per via orale fin dalla fase
asintomatica per tutta la vita
• Effetti collaterali della penicillamina: anemia aplastica,
leucopenia,
trombocitopenia,
s.
nefrosica,
s.
lupus
simile ecc.
• Alternative alla penicillamina: zinco, trientina (poco
disponibile, ma più indicata nella malattia neurologica o
epatica scompensata)
• Il trapianto di fegato che è curativo per il difetto
genetico è riservato solo ai casi di malattia epatica di
gradi severo (epatite fulminante o cirrosi)
Per ogni dubbio…..
Per ogni curiosità…..
Per ogni approfondimento…..
Dr. Daniele Di Paolo
Cattedra di Gastroenterologia
TORRE E SUD 5° piano
[email protected]
347.3665273