Tubercolosi
LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE
• Prevalenza dell’infezione:
2 miliardi (1/3 della
popolazione mondiale)
• Nuovi casi per anno:
8 milioni
• Incidenza per anno:
60,6/100.000
• Morti per anno:
2 milioni (esclusi HIV)
• Morti evitabili:
~ 30%
WHO 2001
Excess US Morbidity, 1985-1992
Conditions
•Deficient
infrastructure
•HIV epidemic
•Immigration
•Institutional
transmission
•MDR TB
JAMA 1994; 272:536
The result of neglecting TB
•Tuberculosis cases increased from
1988 - 1992
•Outbreaks of multidrug resistant
(i.e., often incurable) tuberculosis
• This resurgence of tuberculosis cost
more than $1 billion in NYC alone
Institute of Medicine
If aggressive efforts to control and
eliminate TB are not maintained:
TB rates will begin to rise again
Multidrug resistant tuberculosis
will increase
Institute of Medicine
General Conclusions (1)
1. Elimination of TB is the goal
2. Maintain control while adapting to
declining incidence
3. Speed decline through increased
treatment of latent infection
Institute of Medicine
General Conclusions (2)
4. Develop tools needed for ultimate
elimination: diagnostic for latent infection
new drugs, vaccine
5. Increase US engagement in global efforts
6. Mobilize support and measure progress
Institute of Medicine
Tubercolosi
DEFINIZIONI
L’infezione latente da Mycobacterium tuberculosis
complex è un’infezione “sub-clinica” da bacilli
tubercolari senza segni clinici, batteriologici o
radiologici o sintomi di malattia manifesta.
Tipicamente:soggetto con test tuberculinico positivo
ed una radiografia del torace normale. Può essere
un contatto noto di un precedente caso di
tubercolosi.
WHO 2001
Tubercolosi
DEFINIZIONI
Si definisce Tubercolosi uno stato di
malattia manifesto dal punto di vista
clinico, batteriologico e/o radiologico.
WHO 2001
Principali cause di morte da agenti
infettivi
3,5
Over age five
Under age five
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Acute
respiratory
infections
(inlcuding
pneumonial
influenza
AIDS*
Diarrhoeal
diseases
TB
Malaria
Measles
*HIV-positive people who died with TB have been included
among AIDS deaths
SE Asia
W Pacific
Africa - high
HIV
Africa - low HIV
Eastern
Mediterranean
Latin Am erica
3
E Europe
Est Mkt
Econom ies
Estimated TB incidence (millions)
Stime di incidenza nel futuro
4
1995
1999
2005
2
1
0
CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000)
Casi per 100 000
0-9
10 - 24
25 - 49
50 - 99
Oltre 100
No dati
FIGURA 1
Pe
ru
Es
He
to
ni
na
a
n
(C
hi
na
)
Iv
an
La
ov
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na
oz
Ta
)
am
m
bi
il
qu
N
ad
e
u
(In
di
a)
%
CASI DI TBC MULTI-RESISTENTE
14
12
10
8
6
4
2
0
FIGURA 2
CASI DI TBC NEI PAESI
DELL’EX UNIONE SOVIETICA
Russia
80
Moldavia
60
Ucraina
20
98
92
90
88
86
84
82
0
96
Belarus
94
40
80
Tasso (x100.000)
100
Anno
FIGURA 3
CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)
% di casi di
origine straniera
<5
5-19
20-39
> 40
No dati
DISTRIBUZIONE PER DISTRETTO
ANNI 1995-2001
Tassi per 100. 000 abitanti
RANGE
5,0-9,9
10,0-14,9
DISTRETTO
CARPI
15,0-19,9
Casi TBC
74
MIRANDOLA
137
MODENA
184
SASSUOLO
67
PAVULLO
30
VIGNOLA
39
CASTELFRANCO
25
PROVINCIA
> 20,0
556
SUDDIVISIONE PER CLASSI DI ETÀ
Due sono le classi
di età in cui è più
diffusa la
tubercolosi:
300
250
270
242
200
150
2. Adulti stranieri con
età compresa tra i
25 e i 59 anni di
età
100
31
50
0
1. Anziani italiani con
età uguale o
maggiore a 65
anni
•
13
0-14
15-24
25-59
>60
Meno significativa
la presenza della
malattia nelle
classi più giovani
LA LOCALIZZAZIONE DELLA TBC
La Tubercolosi si
localizza in oltre il
70% dei casi nel
polmone (forma
classica).
70%
5%
11%
2%
1%
1%
4%
6%
Polmone
Pleura
Linfonodi
Genitali-Rene
Altri Extrapolm.
Peritoneo
Miliare
Cute-Osso
Altre localizzazioni:
principali sono quelle
linfonodali e
pleuriche.
Le rimanenti forme
superano di poco il
10% dei casi.
I FATTORI DI RISCHIO DELLA TBC
Carcerato
Tossicodipendente
Immunodeficienza
Altri motivi
Contatto TBC
Precedenti TBC
Altre Patologie
Immigrato
Non Riportato
I principali
fattori di rischio
sono
rappresentati
da:
4
8
1. Immigrazione
19
2. Presenza di
altre patologie
31
38
3. Precedente
tubercolosi
74
4. Contatto con
ammalato di tbc
96
122
179
5. Infezione da Hiv
AMMALATI ITALIANI E STRANIERI
40
32
30
20
100
16
17
21
22
1998
1999
26
10
10
STRANIERI
80
0
144 CASI
1995
1996
1997
2000
2001
ITALIANI
60
412 CASI
80
40
60
53
64
78
63
72
49
33
40
20
20
0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
IMMIGRAZIONE STRANIERI: DATI STORICI
35.000
25.553
29.933
700.000
21.567
28.000
18.312
13.846
14.000
8.610
5.608
9.591
10.412
600.000
11.542
C
6.441
500.000
7.000
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
5,0%
4,7%
400.000
300.000
4,0%
4,0%
3,0%
3,0%
1,9%
2,0%
1,0%
STRANIERI
RESIDENTI
15.937
21.000
0
ITALIANI
RESIDENTI
200.000
100.000
1,1%
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
0,0%
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
INCIDENZA NELLE AREE DI EMIGRAZIONE
0-9
10 - 24
25 - 49
50 - 99
100 o più
Nessun dato
Tassi per 100 000
Anno 2000
CENTRAMERICA: 500
NORD AFRICA: 11.500
EUROPA EST: 6.000
SUD AMERICA:
CENTRAFRICA: 4.000
ASIA:
500
TOTALE RESIDENTI STRANIERI: 29.933 (ANNO 2001)
5.500
PRINCIPALI NAZIONALITA’ DEI CASI DI TBC STRANIERI
4
Sudamerica
14
Europa est
35
Centrafrica
37
Asia
54
Nordafrica
0
10
20
30
40
50
60
Marocco
52
Pakistan
19
Somalia
9
Filippine
8
Ghana
7
Cina
6
Nigeria
5
Romania
4
Costa d'Avorio
3
Etiopia
3
Macedonia
2
Malawi
2
Thailandia
2
Senegal
2
Altri (1)
20
TOTALE
144
RESIDENTI STRANIERI : ADULTI E MINORENNI
Adulti
Minorenni
12.000
9.000
8.255
6.000
3.000
0
2.973
1.044
CAR
3.157
2.532
1.034
MIR
2.254
MOD
1.067
SAS
2.702
1.107
399
PAV
1.046
VIG
1.749
614
MINORENNI
ANNO 2001: 7.458 (25%)
CAST
6000
5000
762
4000
1196
844
1.036
3000
2181
2000
1000
0
590
1.899
1.009
FREQUENZA
SCOLASTICA
ANNO 2001: 4.788 (6%)
1990/1991
1996/1997
2001/2002
RESIDENTI STRANIERI: DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE
12000
10509
9000
6000
4224
4017
3748
3566
2363
3000
0
1506
CAR
MIR
MOD
SAS
PAV
VIG
CAST
DISTRETTO
NAZIONE
N° AREA/ N° TOTALE
CARPI
PAKISTAN
835
/
1.039
MIRANDOLA
CINA
851
/
1.539
MODENA
GHANA - FILIPPINE
1.312/2.668
SASSUOLO
MAROCCO
1.829
PAVULLO
MAROCCO
682
/
VIGNOLA
ALBANIA
558
/
2.531
CASTELFRANCO
TURCHIA
197
/
907
/
987/1.203
8.300
8.300
DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE : ITALIANI E STRANIERI
250
DISTRETTO
ITA
STR
CARPI
70%
30%
MIRANDOLA
82%
18%
MODENA &
CASTELFR
69%
31%
SASSUOLO
75%
25%
PAVULLO
90%
10%
VIGNOLA
69%
31%
PROVINCIA
74%
26%
Stran.
Italia
200
65
150
25
100
22
50
144
17
112
52
3
12
50
27
27
PAV
VIG
0
CAR
MIR
MOD
SAS
TASSI DI INCIDENZA : ITALIANI E STRANIERI
140,00
120,00
100,00
TASSO
100/100.000
TASSO ITALIANI
80,00
TASSO COMPOSTO
TASSO STRANIERI
60,00
40,00
TASSO
20/100.000
20,00
0,00
ANNO
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
MEDIA
TASSO ITALIANI
5,52
8,84
10,65
12,95
10,43
11,86
8,08
9,80
TASSO STRANIERI
138,62
72,22
106,67
114,68
102,01
101,75
106,91
106,10
TASSO COMPOSTO
8,04
10,27
13,14
15,96
13,58
15,49
12,72
12,70
ESITI: CONFRONTO TRA ITALIANI E STRANIERI
100%
75%
80%
67%
ITALIANI
STRANIERI
60%
32%
40%
19%
20%
6%
2%
EMILIA ROMAGNA
1996-1999
0%
FAVOREVOLI
SFAVOREV.
DECESSI
NAZIONALITA'
FAVOREVOLI
SFAVOREVOLI
DECESSI
TOTALE
ITALIANI
629
53
162
844
STRANIERI
151
72
4
227
IL PROFILO DEL MALATO DI TBC: ITALIANI E STRANIERI
PROFILO
PROBLEMATICHE
ITALIANO
STRANIERO
Maschio 54%
Anziano 67%
Modena 32%
Polmone 77%
Neoplasie/Hiv
Guarigione 75%
Decesso 19%
Maschio 60%
Giovane/adulto 95%
Modena 53%
Polmone 68%
Precedente/Contatto TB
Guarigione 67%
Trasferito 32%
Difficoltà diagnostica
Patologie collaterali
Terapia (interaz. farmaci)
Lingua
Abitazione
Clandestinità
Terapia (Follow up)
M. tuberculosis complex
Cole et al. Nature 1998; 393: 537-544
M. tuberculosis complex
M. Tuberculosis Complex
-M. tuberculosis hominis
-M. bovis
-M. africanum
-M. canetti
-M. microti
Caratteristiche:
-Acido-resistenza
-Lenta crescita
-Ricchezza in lipidi della
parete batterica
-Trasmissione interumana
Clifton E.B. Trends in Microbiology 2001, 9:237-241
INFEZIONE CON M. TUBERCULOSIS
MALATTIA
NESSUN SINTOMO
(O SINTOMI MINIMI CON
RISOLUZIONE SPONTANEA)
MORTE
GUARIGIONE
SPONTANEA
LATENZA
(CONTROLLO
IMMUNE DI MTB)
TRASMISSIONE
DEL CONTAGIO
RIATTIVAZIONE
DISTRUZIONE
DI MTB
(MACROFAGI)
REINFEZIONE
ESOGENA
Tubercolosi
INFEZIONE E MALATTIA
•L'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggetti
esposti anche ad un contatto isolato
•Entro 2 anni dal contatto, l’infezione può
causare malattia manifesta nel 5 - 10% dei
soggetti infettati. Rimane latente nel 90 95%, grazie alla capacità del sistema
immune di limitare la crescita di MTB.
•Dopo i primi 2 anni dal contatto, l’infezione
latente si può riattivare causando malattia
manifesta nello 0.1- 0.5% dei soggetti
infettati per anno
Tubercolosi
Relazione ospite
agente
M. tuberculosis
Sierotipi, invasine..
Ospite
Classici: alcool, droga, contatto,
chirurgia dello stomaco, diabete,
steroidi e terapia immunosoppressive,
silicosi, immigrazione, HIV, neoplasie
Genotipo: HLA-DR2 ed altri, RAMP1, deficit
recettoriali IFN- ed IL-12, polimorfismi
recettoriali vit. D
Ambiente
Luogo e durata dell’esposizione:
ventilazione, spazio, affollamento
Fattori sociali favorenti (criminalità,
malnutrizione, povertà)
Sistema sanitario debole
Tubercolosi
Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Prima infezione
Focolaio parenchimale e
linfadenite satellite
Polmonite “banale” con PMN e
macrofagi
Complesso primario
Tubercolosi
Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Immunità acquisita
Risposta di tipo Th1
Passaggi fondamentali:
- presentazione degli antigeni ai
linfociti T da parte dei macrofagi
- produzione di IL-12 e polarizzazione dei linfociti in Th1
-produzione di IFN- da parte dei
linfociti ed attivazione del killing dei
macrofagi e della formazione del
granuloma.
I.Orme & A.Cooper. Immunol. Today 1999; 20:307-311
Tubercolosi
Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Risposta Th1
Granuloma
Cellule di Langerhans e
macrofagi attivati
Linfociti
Quadro miliariforme
Tubercolosi
Immunopatologia ed Anatomia Patologica
Risposta inefficace
Flogosi polmonare con perdita
della struttura del granuloma
e fenomeni necrotici di tipo
“caseoso”.
Formazione di caverne nel polmone
per la fuoriuscita del caseum
attraverso un bronco di drenaggio.
Intradermoreazione tubercolinica
Documenta l’avvenuta infezione
da M. tuberculosis, non necessariamente la malattia.
Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate).
Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo 48-72 ore,
misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm,
negli immunodepressi > 5mm
NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI
IDENTIFICAZIONE DELL’INFEZIONE
TUBERCOLARE LATENTE
Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico) ha:
• bassa specificità: cross-reattività del PPD con
BCG e micobatteri ambientali;
• bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva;
non nota nell’infezione latente;
• necessita di visita di ritorno;
• variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura);
• bassa standardizzazione dei reagenti;
• inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.
T CELL-BASED APPROACHES
• ELISPOT (Enzyme-linked immunospot)
– Sandwich-capture ELISA for T cells
– Detects IFN-gamma release in the immediate vicinity
of the T cells from which it is secreted:
• read-out is individual T cells
• The most sensitive assay for antigen-specific T cells
– 6-18h incubation with ESAT-6 & CFP10
• QuantiFERON®-TB
– Whole blood rapid IFN-gamma ELISA
– Measures IFN-gamma released into the supernatant
(diluted whole blood) during a 24h stimulation by
PPD
QFT
•
•
•
•
•
vs.
in vitro
multiple antigens
no boosting
1 patient visit
minimal inter-reader
variability
• results in 1 day
• stimulate w/i 12 hrs
TST
•
•
•
•
•
in vivo
single antigen
boosting
2 patient visits
inter-reader
variability
• results in 2 - 3 days
• read in 48 - 72 hrs
Tubercolosi
Diagnosi
Esame diretto dei materiali patologici
Colorazione di Ziehl-Neelsen
Bacilli rossi su fondo blu
Metodica semplice,
veloce, poco costosa,
poco sensibile.
Importante per il grado di
contagiosità del caso.
La ricerca va eseguita su almeno 3 campioni
in tre giorni diversi.
Tubercolosi
Diagnosi
Tecniche di amplificazione genica
Basate sull’amplificazione
di sequenze specifiche del
M. tuberculosis.
Teoricamente basterebbe 1
bacillo per avere un esame
positivo.
Metodica rapida, di un certo
costo (1 prova = 50000£),
buona sensibilità.
Tubercolosi
Diagnosi
Ricerca su coltura
Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancora
il gold-standard per la diagnosi.
Tempi di crescita:
-terreni solidi: 40-60 giorni
-Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni
MGIT (fluorimetrico): 10 giorni
Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempi
Importante il controllo di qualità interno ed esterno.
Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo
Tubercolosi
Sintomatologia
“Il paziente tossisce frequentemente, il suo
espettorato è spesso ed a volte contiene
sangue. Il suo respiro è come un flauto. La sua
pelle è fredda, ma i piedi sono caldi. Suda molto
ed il suo cuore è agitato. Quando la malattia è
avanti, soffre di diarrea”
Biblioteca di Assurbanipal 668 a.C.
Ai sintomi generali possono associarsi sintomi
localizzati come dolore, tumefazione delle
linfoghiandole e dei tessuti, fistole cutanee.
La sintomatologia può essere insidiosa ed
essere limitata alla tosse.
Tubercolosi
Classificazione
Tubercolosi primaria:
Complesso primario polmonare
Tubercolosi post-primaria: Polmonare
Extrapolmonare: pleurica
linfonodale
meningite
urogenitale ect.
Disseminata
Tubercolosi polmonare
Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni.
Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e
contratto di lavoro)
Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni
Anamnesi familiare e patologica remota negativa
Giunge in ospedale per:
-Febbricola
da circa 6 mesi
-Astenia
-Anoressia e calo ponderale
-Comparsa di espettorato emoftoico
Tubercolosi polmonare
Esame obiettivo del torace:
- Apici ipoespandibili
- FVT aumentato nelle regioni
interscapolari
- Ipofonesi percussoria biapicale
- Rumori umidi e “soffi anforici”
Rx torace:
Vasti addensamenti ai campi
polmonari superiori e medi
Multiple lesioni cavitarie
ESAME DIRETTO DELLO
ESPETTORATO: BK+
Tubercolosi
extrapolmonare
Scrofola (linfadenite cervicale
con fistola cutanea)
Empiema necessitatis da
mediastinite tubercolare
Sintomi del paziente:
calo ponderale, profonda astenia, febbricola da diverse settimane, comparsa di tumefazioni
non dolenti in tre mesi circa
Tubercolosi disseminata
Trattamento della tubercolosi
PRINCIPI GENERALI
• Utilizzare sempre regimi con più farmaci
• Mai aggiungere un singolo farmaco ad un
regime che ha fallito
• La durata della terapia dipende dal farmaco
utilizzato
• Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la
base della moderna terapia breve
• E’ necessaria l’aderenza alla terapia
Vaccinazione con BCG
Vaccino con germe vivo
attenuato ottenuto dal M. bovis
coltivato per 273 volte su patata
biliata.
Calmette e Guerin ci lavorarono
dal 1908 al 1923, tutti i ceppi
oggi esistenti derivano dal loro
ceppo originario.
Non efficace sulla popolazione generale. Riduce dell’80% il rischio di forme
gravi (ma non di ammalare) e di morte nei bambini < 5 anni.
Effetti collaterali: sindrome simil-influenzale e linfoadenopatia satellite (rari)
BCGite (micobatteriosi disseminata) in immunodepressi gravi
TB multiresistente (MDR TB)
La TB da M. tuberculosis (MTB) resistente a rifampicina ed
isoniazide con o senza altre resistenze associate (TB da germi
multiresistenti o TB MDR) è una malattia gravata da una
notevole incidenza di fallimenti terapeutici, recidive e decessi,
rispetto alle forme di TB causate da germi sensibili.
Anche nel paziente immunocompetente, la
multiresistenza trasforma una malattia curabile
in una condizione pericolosa per la vita.
"Today in the developing world, multidrugresistant TB is usually a death sentence."
(M.Iseman).
Interesse scientifico per la TB
MDR
Multiresistenza
• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che
presentano resistenza almeno all’isoniazide (INH) ed alla
rifampicina (RIF). La contemporanea presenza di resistenza
ai due farmaci principali nel trattamento della TB, rappresenta
il fattore che influenza, in maniera significativa, la gestione e
la prognosi del caso clinico
Multiresistenza
• Il riscontro di una multiresistenza
primaria è un evento del tutto
infrequente
(1%),
nel
soggetto
immunocompetente.
• La stragrande maggioranza dei casi di
TB-MDR sono rilevati in soggetti già
sottoposti a uno o più trattamenti: MRD
secondaria.
Cause di insorgenza della
multiresistenza
Perché il fenomeno della multiresistenza possa
avere estrinsecazione clinica è necessario che
si aggiunga la pressione selettiva da parte di
una terapia inadeguata.
Requisiti di un farmaco anti-TB
Precoce attività battericida
Attività sterilizzante
Capacità di prevenire l’emergenza di
resistenze ai farmaci
d’accompagnamento
Fattori clinici correlati alla
MDR
Compliance terapeutica
La terapia medica dovrebbe associarsi ad
una sorta di “educazione” del paziente
riguardo la malattia ed i rischi connessi
a comportamenti arbitrari. I risultati
ottenuti con la DOT confermano
l’importanza di questo aspetto nella
prevenzione della MDR.
Fattori clinici correlati alla
MDR
Congruità terapeutica
I correnti schemi terapeutici sono in grado
di garantire una “cure rate” superiore al
95%.
L’errore medico più comune risulta essere
l’aggiunta di un singolo farmaco ad uno
schema che abbia comportato un
fallimento o in caso di “recidiva”
Fattori clinici correlati alla
MDR
Mancato riconoscimento di un paziente
non compliante
Insufficiente “educazione” del paziente
Errata prescrizione terapeutica
L’insorgenza della TB MDR è comunque
il risultato di una cattiva gestione del
caso clinico